KR100299419B1 - 가스트린및cck수용체리간드 - Google Patents

Abstract

하기 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)로 표시되는 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 염들은 CCK 및/또는 가스트린 수용체들과 결합하는 리간드들이다 :

(Ia)(Ib)(Ic)

여기에서 A는 2개의 고리가 연결된 기 또는 하기 일반식(Id)로 표시되는 기를 나타내며,

(Id)

R¹(m)은 치환체들을 6개 까지 나타내며, K는 -O-, -S-, -CH₂-, N(R²)- 또는 - N(COR)²-를 나타내며, 여기에서 R²는 H 또는 C₁∼C₃알킬기를 나타내고, W는 카르보닐, 술포닐 또는 술피닐기를 나타내며, W 및 X중 적어도 하나가 카르보닐을 포함하면 X는 카르보닐, 술포닐 또는 술피닐기를 나타내고, Y 및 Z는 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

[발명의 명칭]

가스트린 및 CCK 수용체 리간드

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 가스트린 및 CCK 수용체 리간드들에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 리간드들의 제조방법 및 이 제조방법에 사용되는 중간화합물에 관한 것이다.

가스트린 및 CCK는 위장조직 및 CNS에 존재하는 구조적으로 관련있는 신경펩타이들이다(Mutt V., Gastrointestinal Hormones, Glass G.B.J.,de., Raven Press, N.Y., p169 and Nisson G., ibid, p.127 참조).

가스트린은 위산분비를 자극하는 3개의 제1자극제들중의 하나이다. 가스트린의 여러 형태들은 최소활성단편인 C-말단 테트라펩타이드(TrpMetAspPhe-NH₂)와 함께 34-, 17- 및 14-아미노산들을 포함하고 있어 충분한 약리학적 활성을 갖는다고 보고되고 있다(참조 Tracey H.J. and Gregory R.A., Nature(London), 1964, 204,935). 구조와 활성간의 상관관계를 설명하기 위해서 상기 테트라펩타이드(및 N-보호 유도체인 BocTrpMetAspPhe-NH₂)의 유사물질들을 합성하기 위한 많은 연구가 진행되어 왔다.

천연 콜레시스토키닌은 33 아미노산 펩타이드(CCK-33)이며, 이 5개의 C-말단 아미노산들은 가스트린의 것과 동일하다. 또한 CCK-33의 C-말단 옥타펩타이드(CCK-8)도 자연적으로 존재하는 것이다.

콜레시스토키닌들은 식욕조절에 중요한 것으로 보고되고 있다. 이들은 장의 자동운동, 담낭수축 및 췌장효소분비를 자극하며, 췌장에 영양작용을 하는 것으로 공지되어 있다. 또한 이들은 위산공복을 억제시키며 CNS에서 다양한 효능을 가지고 있다.

콜레시스토키닌 및/또는 가스트린 수용체들에 결합한 화합물들은 천연 펩타이드들의 길항물질들로서 사용되는 그들의 약제학적 용도때문에 중요하다.

많은 가스트린 길항물질들은 가스트린 관련 장해들, 위장궤양, 졸린거-엘리슨 증후군, 앤트럴(antral) G세포 과형성 및 기타 가스트린 활성이 저하된 상태를 예방치료하는 데에 사용되어 왔다. 또한 이 호르몬은 세포들에 영양작용을 하므로, 길항물질은 암 치료, 특히 위암 및 결장암 치료에 유용할 수 있다.

콜레시스토키닌 길항물질들은 신경과민성 식욕부진과 같은 식욕 장해들의 조절 및 췌장염, 담도질환 및 다양한 정신장해들을 치료하는 데에 사용가능하다. 기타 아편제(예를들면 모르핀)의 무통증 및 암들, 특히 췌장암 치료에 사용가능하다. 또한, 뇌에 존재하는 콜레시스토키닌 수용체들의 리간드들은 불안 완화적 활성을 갖는 것으로 주장되어왔다.

본 발명에 따르면, 하기 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)로 표시되는 화합물들 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염들이 제공된다.

(Ia)(Ib) 또는(Ic)

여기에서 A는 비시클로기(2개의 고리가 연결된 기를 의미하며, 2개의 고리에 공통되는 원자들은 단일 또는 다중결합으로 연결되어 있다)를 나타내고, W 및 X는 인접한 원자들(매우 통상적으로는 인접한 탄소원자들)에 있는 수소와 대체된 것을 나타내거나, A는 하기 일반식(Id)로 표시되는 기이다.

(Id)

여기에서 W 및 Y는 인접한 탄소원자들에 있는 수소와 대체된 것을 나타내며,

R¹이 배타적으로 할로가 아니면, m은 2이하를 나타낸다는 조건하에서 m은 0∼6이며,

R¹은 할로겐, 아미노, 아미디노, 니트로, 시아노, 히드록시, 설파모일, 히드록시슬포닐, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 아미드화된 카르복시, 테트라졸릴, C₁∼C₆알킬(특히 C₁∼C₆알킬), 아릴, 치환된 아릴, C₁∼C₆히드록시알킬, C₁∼C₆할로알킬, C₁∼C₆알콕시, C₁∼C₆알킬카르복시아미노, HON=C-, R²⁷-SO₂-NH-, R²⁷-SO₂-NH-CO-, R²⁷-CO-, R²⁷-CO-NH-, R²⁷-CO-NH-SO₁₂- R²⁷-CO-NH-SO- 또는 R²⁸-NH-SO₂- 를 나타내며, 여기에서 R²⁷은 수소(R²⁷이 S에 결합된 경우는 제외), C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆할로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴기를 나타내고, R²⁸은 수소, C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, -OH 또는 -CN을 나타낸다(m이 2이상일때, 각각의 R¹은 상기한 기들로부터 독립적으로 선택된다).

K는 -O-, -S-, -CH₂-, -N(R²)- 또는 -N(COR²)- 를 나타내며, 여기에서 R²는 H또는 C₁∼C₃알킬기 이다.

W는 카르보닐, 슬포닐 또는 슬피닐기를 나타내고, W 및 X의 적어도 하나가 카르보닐기를 포함하면, X는 카르보닐, 슬포닐 또는 슬피닐기를 나타낸다.

Y가 -O-O- 기를 포함하지 않는다면, Y는 R³-N(R⁴)- 또는 R^3'-O- 를 나타낸다(여기에서, R³은 H 또는 C₁∼C₁₅하이드로카르빌(hydrocarbyl)이고, 상기 하이드로카르빌의 하나 이상의 수소원자들은 할로겐 원자들로 선택적으로 대체되며, 상기 하이드로카르빌의 2개까지의 탄소원자들은 질소, 산소 또는 황원자로 선택적으로 대체되고, R^3'은 C₆∼C₁₅하이드로카르빌이고, 상기 하이드로카르빌의 하나 이상의 수소원자들은 할로겐 원자들로 선택적으로 대체되며, 상기 하이드로카르빌의 2개까지의 탄소원자들은 질소, 산소 또는 황원자로 선택적으로 대체되고, R⁴는 H, C₁∼C₃알킬, 카르복시메틸 또는 에스테르화된 카르복시메틸기를 나타낸다).

Z는 하기 일반식 ⅰ), ⅱ), ⅲ) 또는 ⅳ) 로 표시된다.

ⅰ) -O-R⁵

여기에서 R⁵는 H, C₁∼C₅알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질기를 나타낸다;

ⅱ)

여기에서 Q는 H, C₁∼C₅하이드로카르빌 또는 -R⁶-U를 나타내며(여기에서 R⁶은 결합(bond)또는 C₁∼C₅(예를들면 C₁∼C₃) 알킬렌이고, U는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 해테로사이클릭 또는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실 또는 시클로헵틸기를 나타낸다),

ⅲ)

여기에서 a는 0이고 1이고 b는 0∼3이며,

R⁷은 H 또는 메틸을 나타내며,

R⁸은 H 또는 메틸이거나 ; 또는 R⁸은 CH₂=이고 Q'는 부재하거나 ; 또는 R⁷및 R⁸은 3내지 7원자고리를 형성하도록 연결되며,

R⁹은 결합(bond) 또는 C₁∼C₅하이드로카르빌렌을 나태내며,

G는 결합, -CHOH- 또는 -C(0)-를 나타내며,

Q'는 상기한 바와 같은 Q 또는 -R⁶-(C(0))_d-L-(C(0))_e-R⁵를 나타내거나(여기에서 R⁵및 R⁶은 상기한 바와 같고, L은 O, S 또는 -N(R¹⁰)- 이며(여기에서 R¹⁰은 상기한 R⁴와 같다), d+e (2이면 d 및 e는 0 또는 1을 나타낸다) ; 또는 Q' 및 R⁸은 그들과 결합하고 있는 탄소원자와 함께 3 내지 7원자고리를 형성하며,

Q는 상기한 바와 같거나 ; 또는 Q 및 R⁸은 -(CH₂)_f-V-(CH₂)g-를 형성하거나(여기에서 V는 -S-, -S(O)-, -S(0)₂-, -CH₂-, -CHOH- 또는 -C(0)- 를 나타내며, f는 0∼2이고 g는 0∼3이다) ; 또는 Q'가 -R⁶-U이고 U가 방향족기일때, Q는 U에 결합된 R⁶에 대하여 오르토 위치에 오도록 결합된 메틸렌을 부가적으로 나타낼 수도 있으며,

T는 H, 시아노, C₁∼C₄알킬, -CH₂OH, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 아미드화된 카르복시 또는 테트라졸릴을 나타내며 ;

ⅳ)

여기에서 R⁵및 R⁶은 상기한 바와 같고, R¹¹은 상기한 R⁴와 같고, R¹²및 R¹³이 고리내에 2∼4개의 탄소원자들을 제공한다면 R¹²및 R¹³은 독립적으로 결합 또는 C₁∼C₃알킬렌을 나타낸다.

본 발명의 어떤 화학물들은 다양한 레지오아이소머(regioisomer), 에난시오머(enantiomer), 토오토머(tautomer) 및 다이아스테레오머(diastereomer) 형태로 존재한다. 본 발명은 혼합물들뿐 아니라 서로 분리된 형태인 상이한 레지오아이소머들, 에난시오머들, 토오토머들 및 다이아스테레오머들을 포함한다.

여기에서 사용된 용어 "하이드로카르빌"은 탄소 및 수소로 이루어진 1가 기를 의미한다. 따라서, 하이드로카르빌기는 알킬, 알케닐 및 알키닐기(곧은 사슬 및 가지난 사슬 형태에서), 시클로알킬(폴리시클로알킬 포함), 시클로알케닐 및 아릴기들, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 시클로알킬아릴 및 시클로알케닐아릴기들과 같은 상기한 기들의 컴비네이션들을 포함한다.

여기에서 사용된 용어 "카르보사이클릭"기는 전부 탄소원자들로 이루어진 하나 이상의 닫히 사슬들 또는 고리들을 의미한다. 이러한 기들에는 알리사이클릭기들(시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸과 같은 기들), 알킬 및 시클로알킬 부분들을 포함하는 기들(아다만메틸과 같은 기들) 및 방향족기들(페닐, 나프틸, 인다닐, 플루오레닐, (1,2,3,4)-테트라하이드로나프틸, 인데닐 및 이소인데닐과 같은 기들)이 포함된다. 여기에서 사용된 용어 "아릴"은 상기한 것들을 포함하는 방향족 카르보사이클릭기들을 의미한다.

"헤테로사이클릭"기는 탄소이외의 다른 원자를 적어도 하나 갖는 하나 이상의 닫힌 사슬들 또는 고리들을 포함한다. 예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피룰릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 인돌릴, 옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 7-아자인돌릴, 이소인다졸릴, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 신노리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀸옥사디닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐 및 카르보리닐 등이 있다.

여기에서 사용된 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화학물에 있는 가장 통상적인 할로겐 치환기들로는 염소 또는 플루오르 치환기들이 있다.

여기에서 "치환된" 방향족기의 경우, 일반적으로 치환기의 수는 1∼3개(가장 통상적으로는, 1∼2개)이고 상기한 R¹으로부터 선택된다. 그러나, 할로치환기들은 5개 까지 가능하다.

바람직하게는 m은 0이다. 그러나, m이 0이 아닐 때, R¹은 할로, 아미노, 니트로, 시아노, 설파모일, 슬포닐, 트리플루오로메틸, C₁∼C₃알킬, 히드록시, C₁∼C₃히드록시알킬, C₁∼C₃알콕시, C₁∼C₃알킬카르복시아미노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 아미드화된 카르복시 및 테트라졸릴중에서 선택되는 것이 바람직하며, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, 설파모일, C₁∼C₃알킬 및 C₁∼C₃알콕시 중에서 선택되는 것이 가장 바람직하다. 상기한 바와 같이, m이 2이상일 경우 각각의 R¹기는 서로 독립적이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 2개의 상이한 R¹기들을 포함할 수 있다.

여기에서 사용된 "에스테르화된" 카르복시기는 -COOR¹⁴형태가 바람직하며, 여기에서 R¹⁴는 C₁∼C₅알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 인다닐 또는 하기 일반식으로 표시되는 것들 중의 하나를 나타낸다 : 가장 통상적으로는, R¹⁴는 C₁∼C₅알킬, 벤질 또는 치환된 벤질을 나타내며, 특히 C₁∼C₅알킬을 나타낸다.

"아미드화된" 카르복시기들은 알콕시아미도기들(특히 C₁∼C₆알콕시아미도기들)을 포함하지만, 보다 통상적으로는 -CONR¹⁵R¹⁶형태를 포함하며, 여기에서 R¹⁵는 H, C₁∼C₅알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질을 나타내고, R¹⁶은 -OH 또는 상기한 R¹⁵중에서의 하나를 나타낸다.

T 그룹의 경우, 바람직한 아미드화된 카르복시기들은 -CONR¹⁵R¹⁶형태(여기에서 R¹⁵및 R¹⁶은 상기한 바와 같다) 또는 하기 일반식으로 표시되는 형태를 갖는다.

여기에서 R¹⁵는 상기한 바와 같고, R¹⁷및 R¹⁸은 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내거나, R¹⁷및 R¹⁸은(그들이 결합한 탄소원자와 함께) 3 내지 7원자 카르보사이클릭기를 나타내고, J는 -OH, -O-R¹⁴또는 -NHR¹⁶을 나타내며, 여기에서 R¹⁴및 R¹⁶은 상기한 바와 같고 X는 0∼3을 나타낸다.

R⁷및 R⁸이 고리를 형성하도록 연결된 경우, 일반적으로 이러한 고리는 포화상태이고, 통상적으로는 카르보사이클릭 형태이다. 이와 유사하게, Q' 및 R⁸이 고리를 형성하도록 연결된 경우, 통상적으로 이러한 고리는 포화 및 카르보사이클릭 형태를 갖는다.

그룹 U를 형성할 수 있는 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭기들의 예로는 하기 일반식으로 표시되는 것들이 있다 ;

및

여기에서 R¹⁹는 상기한 R¹과 같고, h는 0∼3(또는 R¹⁹가 배타적으로 할로일 때 h는 0∼5까지를 나타낸다)을 나타내고,

여기에서 P는 H 또는 -COOR²⁰을 나타내며, 이때 R²⁰은 상기한 R¹⁵와 같다.

Z는 -NH₂, -O-R⁵또는 하기 일반식으로 표시되는 기가 바람직하다.

여기에서 i는 0∼4이며 j는 0∼3이고, R²¹및 R²²는 각각 H 또는 메틸이거나 R²¹및 R²²모두가 -(CH₂)_K-V'-CH₂- 형태의 기를 나타낸다(여기에서 V'는 -CH₂-, -CHOH- 또는 -C(0)- 이고 K는 0∼2를 나타낸다.) 가장 통상적으로는, i는 0또는 1이고 j는 0∼2를 나타낸다.

W가 슬피닐일 경우, Y는 R³-NH-가 바람직하다.

바람직하게는, R³은 곧은 또는 가지난 사슬인 C₆∼C₈알킬 또는 R²³-(CH₂)_P-를 나타내며, 여기에서 R²³은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌릴, 노르보닐, 아다만틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸중에서 선택되고, P는 0∼3을 나타낸다.

상기 일반식(Ia)내의 A를 형성하기에 적합한 비시클릭기들은 하기 일반식으로 표시되는 것들을 포함한다.

및

여기에서 R²⁴는 H, C₁∼C₈알킬 또는 R²⁵-CO-를 나타내며, 이때 R²⁵는 H 또는 C₁∼C₈(예를 들면 C₁∼C₃) 알킬을 나타내고, D 및 D'는 독립적으로 -CH=, -N= 또는 -SR²⁶=를 나타내며(R²⁶은 H 또는 C₁∼C₃알킬이거나, R²⁶이 부재하고 황원자가 양하전된다),

E는 -CH= 또는 -N= 을 나타내며,

M은 -CR²⁴=, -N= 또는 -C(NR²⁴R²⁵)= 을 나타내고(여기에서 R²⁴및 R²⁵는 상기한 바와 같다).

F는 -0-, -S-, -CH₂- 또는 -NR²⁴- 을 나타낸다(여기에서 R²⁴는 상기한 바와 같다).

바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 하기 일반식으로 표시된다 :

또는

(여기에서 W 및 X는 인접한 탄소원자들과 결합하고 있으며 ; R³²는 H, C₁∼C₃알킬 또는 C₁∼C₃알킬카르복시를 나타내고 ; L'은 -NR³²-, -0- 또는 -S-를 나타낸다).

또한, 바람직한 본 발명의 화합물들에 있어서, -X-Y는 -CONR³R⁴를 나타내고(R³및 R⁴는 상기한 바와 같다),

-W-Z은 하기 일반식으로 표시된다.

(여기에서 R²⁹, R³⁰및 R³¹은 독립적으로 H 또는 C₁∼C₃알킬을 나타내며 ; U'는 (선택적으로 치환된) 방향족기를 나타내며 ; n은 1 또는 2이며 ; Y는 -CO₂H, 테트라졸릴, 에스테르화된 카르복시, 아미드화된 카르복시, R²⁷-SO₂-NH-, R²⁷-SO₂-NH-CO-, R²⁷-CO-, R²⁷-CO-NH-, R²⁷-CO-NH-SO₂-, R²⁷-CO-NH-SO- 또는 R²⁸-NH-SO₂-를 나타내며(이때 R²⁷및 R²⁸은 상기한 바와 같다), n이 2일때 각각의 Y는 상기한 것들로부터 독립적으로 선택되고 ; C는 0∼2를 나타낸다).

W가 카르보닐기이며, X는 카르보닐 또는 술포닐기이고 Z는 OH인 본 발명에 따른 화합물들은 일반식이 YH(즉, 알코올 또는 아민)인 화합물과 하기 일반식의 화합물이 반응하므로써 쉽게 제조될 수 있다.

(Ⅱ)

여기에서 B는 하기 일반식으로 표시된다.

또는

YH가 아민이면, 상기 반응은 DMAP와 같은 염기의 존재하에서 THF와 같은 용매내에서 수행되는 것이 바람직하다. YH가 알코올이면, 상기 반응은 높은 온도에서 피리딘내에서 수행될 수 있다.

Z는 OH가 아닌 경우의 화합물들은 적당히 보호된 유도체들이 통상적인 에스테르화반응 또는 아미드화 반응에 의해서 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 산화합물로부터 제조될 수 있다.

(Ⅲ)

"The Peptides, Vol. 1"(Gross and Meinenhofer, Eds., Academic Press, N.Y., 1979)에 적당한 아미드화 방법들이 기재되어 있다. 이 방법들은 카르보디이미드 방법(예를들면, 1, 3-디시클로헥실카르보디이미드[DDC] 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 [EDCI]을 사용하고, 라세미화를 방지하기 위하여 1-히드록시벤조트리아졸[HOBT]와 같은 첨가제를 선택적으로 사용한다), 아지드 방법, 혼합된 무수물 방법, 대칭적 무수물 방법, 애시드클로라이드 방법, 애시드브로마이드방법, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스 피닉클로라이드[BOP-C1]의 사용, PyBOP 또는 PyBrOP의 사용, 이소프로페닐숙신이미도 카르보네이트 방법 및 활성에스테르방법(예를 들면, N-히드록시숙신이미드 에스테르류, 4-니트로페닐 에스테르류 또는 2, 4, 5-트리클로로페놀 에스테르류를 사용한다)등을 포함한다. 일반적으로 커플링반응들은 질소 또는 아르곤 같은 비활성대기의 존재하에서 수행된다. 상기 반응에 적합한 용매들로는 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란[THF], 디메톡시에탄[DME] 및 디메틸포름아미드[DMF] 등이 있다.

본 발명에 따른 비스아미드류는 일반식(Ⅱ)의 화합물과 ZH의 적당히 보호된 유도체의 반응과 상기한 바와 같은 통상적인 아미드화 반응에 의해 택일적으로 제조될 수 있다.

하기 반응식 A에 도시된 바와 같이, W가 슬포닐이고 Y가 R³-0-인 본 발명의 화합물을 제조하는 데에 유사한 방법이 기초로 사용될 수 있다.

[반응식 A]

이러한 경우에는, 혼합된 무수물(Ⅳ)이 벤질알코올(ROH로 표시됨)과 같은 알코올에 의해 개방되면 상응하는 슬포닐에스테르(Ⅴ)가 생성된다. 이 슬포닐에스테르의 유리된 카르복실산기는 통상적인 방법들에 의해서 에스테르화된 다음, 생성물(Ⅵ)가 가수소분해반응에 의해서 바람직한 술폰산카르복실릭에스테르(Ⅶ)가 생성된다.

W가 슬포닐이고 Y가 R³-NH-인 본 발명의 화합물들은 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있으며, 화합물(Ⅴ)는 가수소분해반응에 앞서(에스테르화되기 보다는) 아미드화 된다.

하기 반응식 B에 도시된 바와 같은 방법이 택일적으로 사용될 수 있다 ;

[반응식 B]

상기 반응식에서, 화합물(Ⅶ)은 일반식이 R³-Hal인 화합물(여기에서 Hal은 할로겐원자를 나타낸다)과 반응하여 화합물(Ⅸ)을 생성하게 된다. 질소를 포함하는 고리는 알콕시드(예를 들면, 메탄올내의 소듐메톡사이드)에 의해서 개방되어 화합물(Ⅹ)을 생성하게 된다.

따라서, 본 발명은 W가 슬포닐이고 Y가 R³-NH-인 화합물의 제조방법을 또한 제공하며, 이 제조방법은 일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식이 R³-Hal인 화합물의 반응단계와 이 반응으로부터 생성된 화합물과 알콕시드의 반응단계를 포함한다.

W 또는 X가 슬폭시드기인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 C에 의해서 쉽게 제조될 수 있다.

[반응식 C]

화합물(ⅩⅡ)은 두가지 경로에 의해서 개방되어 술핀아미드애시드알킬에스테르(ⅩⅢ)와 술피닉애시드아미드(ⅩⅣ)로 생성할 수 있다. 유리된 술핀아미드산은 통상적인 방법들에 의해서 알킬에스테르(ⅩⅢ)로 부터 얻어질 수 있다.

따라서, 본 발명은 W 또는 X자 술폭시드인 화합물의 제조방법을 또한 제공하며, 이 제조방법은 일반식(ⅩⅠ)의 화합물과 일반식 R³-Hal의 화합물의 반응단계와 이 반응으로부터 생성된 화합물과 알콕시드의 반응단계를 포함한다.

상기 반응식 B 및 C에서는 유리된 술폰산 또는 술핀산화합물들이 생성되는 반면, 상응하는 에스테르 또는 아미드 유도체들은 통상적인 방법들에 의해서 유리된 산화합물들로부터 제조될 수 있다. 가장 통상적으로는, 술폰산 또는 술핀산 화합물들은 상응하는 술폰산 또는 술핀산 클로라이드를 거쳐서 커플링 된다.

본 발명의 산성 또는 염기성 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염들은 유리된 염기 또는 산과 최소 화학량의 바람직한 염형성산 또는 염기의 반응과 같은 통상적인 방법에 의해서 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 렉탈(rectal) 및 국소투여를 포함하는 경구 또는 비경구 투여가 가능하다.

경구투여의 경우, 일반적으로 본 발명의 화합물들은 정제 또는 캡슐 형태로 제공되거나 수용액 또는 현탁액으로 제공된다.

경구용 정제들은 비활성 희석제류, 붕해제류, 결합제류, 윤활제류, 감미제류, 향미제류, 착색제류 및 방부제류와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제류와 혼합한 활성 성분을 포함할 수 있다. 적당한 비활성 희석제류에는 소듐 및 칼슘카보네이트, 소듐 및 칼슘포스페이트 및 락토스 등이 있으며, 적당한 붕해제류에는 옥수수전분 및 알긴산이 있다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있으며, 윤활제로는 일반적으로 마그네슘스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크가 있다. 만약 원한다면, 정제들은 글리세릴모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되어 위장관내에서의 흡수를 지연시킬 수 있다.

경구용 캡슐제는 활성성분이 고체 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐제와, 활성성분이 물 또는 피넛오일, 액체파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐제를 포함한다.

근육 내, 복강 내, 피하 및 정맥 내 투여용인 경우, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 적정 pH 및 등장성(isotonicity)으로 완충시킨 무균 수용액 또는 현탁액으로 제공된다. 적당한 수용성 부형제는 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 본 발명에 따른 수용성 현탁액은 셀룰로오스 유도체들, 소듐알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 및 고무트라가칸트와 같은 현탁제 및 레시틴과 같은 습윤제를 포함할 수 있다. 수용성 현탁액에 적당한 방부제들은 에틸 및 n-프로필-p-하이드록시벤조에이트를 포함한다.

본 발명의 화합물들의 유효량은 통상의 방법들에 의해서 확인될 수 있다. 어떠한 특정 환자에게 요구되는 특수 투약량 판정 레벨은 환자의 체중 및 엄격한 치료조건을 포함하는 여러 인자들에 의해 좌우된다. 그러나, 일반적으로 1일용량(단일 약용량으로 투여되든지 분할 약용량으로 투여되든지간에)은 하루에 0.001∼5000㎎이며, 보통 통상적으로는 하루에 1∼1000㎎이다. 전형적인 체중당 복용량은 0.01㎍/㎏ 내지 50㎎/㎏, 예를들면 10㎍/㎏ 내지 10㎎/㎏이다.

다음의 실시예들을 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

[실시예 1]

3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-2-나프토에산

2,3-나프탈렌디카르복실산무수물(198mg, 1.0㎜ol)과 1-아다만탄메틸아민(176㎎, 1.0㎜ol)을 건성 THF(5㎖)에서 용해시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 두꺼운 흰색 침전물이 형성되었으며, 이 침전물을 여과법에 의해 분리한 후, 에테르로 세척하여 목적화합물(229㎎, 69%)을 얻었다.

또한 상기 목적 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다 :

실험치(%) : C, 62.36 ; H, 7.77 ; N, 4.60.

C₃₀H₄₂N₂O₈· H₂O 요구치(%) : C, 62.48 ; H, 7.69, N, 4.85.

[실시예 2]

2-(1S-메톡시카르보닐-에틸아미노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-2-나프토에산(229mg, 0.52mmole)(실시예 1의 화합물)과 PyBOP(312mg, 0.6mmole)를 건성 디클로로메탄(5ml)에서 반응시킨 다음, 휴니그(Hunigs) 염기(0.32ml, 1.5mmole)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 건성 아르곤 대기조건 하에서 교반하였다. 여기에 L-알라닌메틸에스테르하이드로클로라이드(80mg, 0.6mmole)를 첨가한 다음, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 유기층을 5% 포타슘하이드로젠설페이트(5ml), 소듐하이드로젠카보네이트(5ml) 및 포화소금물(5ml)로 세척하였다. 이어서, 건조, 여과 및 증발시켜서 얻어진 초기 목적화합물을 컬럼 크로마토그래피 분리법(실리카, 4% 메탄올 및 96% 디클로로메탄)으로 정제시켰다. 녹는점이 136∼138℃이고 흰색 고체인 목적화합물(194mg, 67%)을 얻었다.

실험치(%) : C, 69.68 ; H, 7.17 ; N, 6.04.

C₂₇H₃₂N₂O₄· H₂O 요구치(%) : C, 69.51 ; H, 7.34, N, 6.00.

[실시예 3]

3-(2R-카르복시피롤리디노-카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

a. 3-(2R-벤질옥시카르보닐-피롤리디노-카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

L-알라닌메틸에스테르하이드로클로라이드 대신에 D-프롤린벤질에스테르하이드로클로라이드를 기질로 사용하는 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다.

b. 3-(2R-카르복시-피롤리디노-카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

a단계에서 얻어진 생성물(195mg, 0.35mmol)을 THF(5ml)에 용해시킨 다음 목탄상의 10% 팔라듐(20mg)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소 대기조건 하에서 밤새도록 교반한 후 셀리트(celite)를 통하여 여과시키고 증발시켜 목적화합물(121mg, 76%)을 수득하였다.

또한, 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다 :

실험치(%) : C, 60.00 ; H, 7.60 ; N, 5.85

C₃₅H₄₉N₃O₉· 2.4H₂O 요구치(%) ; C, 60.12 ; H, 7.76 ; N, 6.00

[실시예 4]

2-(2S-카르복시피롤리디노-카르보닐]-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

a 단계에서 D-프롤린벤질에스테르하이드로클로라이드 대신에 L-프롤린벤질에스테르하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법으로 상기물질을 제조하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다 :

실험치(%) : C, 61.62 ; H, 6.98 ; N, 6.09

C₃₅H₄₄N₃O₉· 0.45DCM 요구치(%) : C, 61.35 ; H, 7.24 ; N, 6.05.

[실시예 5]

2-(1R-카르복시에틸아미노-카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

a 단계에서 D-프롤린벤질에스테르하이드로클로라이드 대신에 D-알라닌벤질에스테르하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다 :

실험치(%) : C, 61.52 ; H, 7.54 ; N, 6.92

C₃₃H₄₇N₃O₉· 0.9H₂O 요구치(%) : C, 61.87 ; H, 7.58 ; N, 6.56

[실시예 6]

2-(2S-메톡시카르보닐피롤리디노-카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

실시예 4의 화합물(88mg, 0.18mmol)을 디에틸에테르(30ml)에 용해시킨 다음, 디아조메탄의 에테르성 용액을 노란색이 남아 있을 때까지 첨가하였다. 반응을 억제시키기 위하여 아세트산을 첨가한 다음, 증발법에 의해 용매를 제거하고 디클로로메탄과 함께 공비혼합물로 미량성분들을 제거하였다. 이 고체를 진공계(in vacuo)에서 건조시켜 목적화합물(61mg, 67%)을 얻었다.

실험치(%) : C, 62.46 : H, 6.55 ; N, 5.19

C₂₉H₃₄N₃O₄· 1.22DCM 요구치(%) : C, 62.77 ; H, 6.35 ; N, 4.84

[실시예 7]

2-(2R-메톡시카르보닐피롤리디노-카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

실시예 4의 화합물 대신에 실시예 3의 화합물을 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예에 6과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

실험치(%) : C, 69.96 ; H, 7.06 ; N, 5.68

C₂₉H₃₄N₂O₄· 1.16H₂O 요구치(%) : C, 70.30 ; H, 7.39 ; N, 5.65

[실시예 8]

2-(1R-메톡시카르보닐에틸아미노-카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

실시예 4의 화합물 대신에 실시예 5의 화합물을 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 6과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

실험치(%) : C, 71.78 ; H, 7.37 ; N, 6.40

C₂₇H₃₂N₂O₄· 0.12H₂O 요구치(%) : C, 71.95 ; H, 7.21 ; N, 6.21

[실시예 9]

2-(2R-카르복시피롤리디노-카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸(N-메틸)아미노카르보닐)-나프탈렌

a. 3-(1-아다만탄메틸(N-메틸)아미노카르보닐)-2-나프토에산

1-아다만탄메틸아민 대신에 N-메틸-1-아다만탄메틸아민을 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

b. 2-(2R-카르복시피롤리디노-카르보닐)-3-(1-아다만탄-메틸(N-메틸)아미노카르보닐)-나프탈렌

a단계에서 실시예 1의 화합물 대신에 상기 a단계에서 제조된 화합물을 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다 :

실험치(%) : C, 61.17 ; H, 7.98 ; N, 5.14

C₃₅H₅₁N₃O₉· 1.3H₂O. 1.4 디옥산 요구치(%) : C, 61.19 ; H, 8.00 ; N, 5.15

[실시예 10]

2-(2R-(1R-카르복시에틸아미노카르보닐)피롤리디노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

a. 2-(2R-(1R-벤질옥시카르보닐에틸아미노카르보닐)-피롤리디노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

실시예 3의 화합물(100mg, 0.22mmole)과 PyBOP(113mg, 0.22mmole)을 건성 디클로로메탄(20ml)에서 반응시킨 다음 휴니그 염기(0.115ml, 0.66mmole)를 첨가시켰다. 이 반응혼합물을 건성아르곤 대기조건하에서 1시간동안 교반하였다. D-알라닌밴질에스테르 PTSA 염(76.3mg, 0.22mmole)을 첨가한 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 유기층을 5% 포타슘하이드로 젠설페이트(5ml), 소듐하이드로젠카보네이트(5ml) 및 포화 소금물(5ml)로 세척하였다. 이어서 건조, 여과 및 증발시켜서 얻어진 초기 목적화합물을 컬럼 크로마토그래피 분리법(실리카 및 에틸아세테이트)으로 정제시켰다. 흰색 고체의 목적화합물(119mg, 88%)을 얻었다.

b. 2-(2R-(1R-카르복시에틸아미노카르보닐)피롤리디노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

a단계에서 실시예 3의 생성물 대신에 상기 a단계에서 제조된 생성물을 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 b단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D클루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 11]

2-(2R-카르복시메틸아미노카르보닐피롤리디노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐]-나프탈렌

a단계에서 D-알라닌벤질에스테르의 4-톨루엔술폰산염 대신에 글리신벤질에스테르의 4-톨루엔술폰산염을 기질로써 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 12]

2-(2R-(1R-카르복시에틸아미노카르보닐)피롤리디노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸(N-메틸)아미노카르보닐]-나프탈렌

a단계에서 실시예 3의 화합물 대신에 실시예 9의 화합물을 산성기질로서 사용하는 것을 제외하고, 실시예 10과 동일한 방법으로 상기화합물을 제조하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다 :

실험치(%) : C, 53.90 ; H, 8.28 ; N, 6.52

C₃₉H₅₆N₄O₁₀· 7.2H₂O 요구치(%) : C, 53.82 ; H, 8.15 ; N, 6.44

[실시예 13]

2-(2R-(1S-카르복시에틸아미노카르보닐)피롤리디노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸(N-메틸)아미노카르보닐]-나프탈렌

a단계에서 D-알라닌벤질에스테르의 PTSA염 대신에 L-알라닌벤질에스테르의 PTSA염을 염기성 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 12와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다 :

실험치(%) : C, 55.36 ; H, 7.88 ; N, 6.40

C₃₉H₅₆N₄O₁₀· 5.7H₂O. 0.1 디옥산 요구치(%) : C, 55.52 ; H, 8.07 ; N, 6.57.

[실시예 14]

2-(2R-카르복시메틸아미노카르보닐피롤리디노-카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸(N-메틸)아미노카르보닐]-나프탈렌

a단계에서 D-알라닌벤질에스테르의 PTSA염 대신에 글리신벤질에스테르의 PTSA 염을 염기성 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 12와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다 ;

실험치(%) : C, 51.52 ; H, 7.81 ; N, 6.29

C₃₈H₅₄N₄O₁₀· 8.5H₂O 요구치(%) : C, 51.84 ; H, 8.13 ; N, 6.36

[실시예 15]

2-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐]-나프탈렌

a단계에서 D-프롤린벤질에스테르 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민(하기에서 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민의 제조

a. 3,5-디벤질옥시카르보닐-니트로벤젠

5-니트로-이소프탈산(21.1g, 0.1mol), 티오닐클로라이드(80ml) 및 DMF(10 방울)을 선명한 용액이 얻어질 때까지 약 1시간 동안 교반 및 가열시켰다. 여분의 티오닐클로라이드를 증발시켜 제거하고 잔류하는 애시드클로라이드를 디클로로메탄(2×100ml)으로 공증발(coevaporate)시켜 나머지 미량성분들을 제거하였다.

벤질알코올(21.6g, 0.2mol)과 트리에틸아민(30.03g, 0.3mol)을 디클로로메탄(200ml)에서 용해시킨 다음, 건성 질소 대기조건 하의 0℃에서 교반한후, 디클로로메탄(50ml)내의 애시드 클로라이드 용액을 20분 이상 적하하였다. 이 용액을 교반한 다음 1시간 동안 환류시킨 후 냉각시켰다. 유기층을 물(2×100ml), 쇼듐하이드로젠카보네이트 포화용액(100ml) 및 건성 마그네슘설페이트로 세척하였다. 이 용액을 여과 및 증발시켜서 목적화합물(39.1g, 100%)을 얻었다.

b. 3,5-디벤질옥시카르보닐-아날린

3,5-디벨질옥시카르보닐-니트로벤젠(3.91g, 10mol)을 에틸아세테이트(50ml)에 용해시킨 다음, 주석(Ⅱ)클로라이드디하이드레이트(11.27g, 50mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 교반하고 질소대기조건 하의 70℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 5% 소듐하이드로젠카보네이트용액(200ml)에 주의깊게 넣은 다음, 한 분액(aliquot)의 에틸아세테이트(100ml)를 첨가하였다. 혼합물을 흔들어준 다음 유기층을 분리하고 에틸아세테이트(50ml)로 물층을 추출하였다. 복합 유기층들을 소금물로 세척한 후 건조, 여과 및 증발시켜 담황색의 고체(3.25g, 90%)를 얻었다.

c. N-t-부틸옥시카르보닐-1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민

BOC-L-페닐알라닌(8.76g, 33mmol)을 건성 디클로로메탄(200ml)에 용해시킨 다음 건성 디이소프로필에틸아민(11.48ml, 66mmol)을 첨가하고, 이어서 PyBROP(15.33g 33mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 3,5-디벤질옥시카르보닐알라닌(7.22g, 20mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5분 더 교반한 다음, 2M 염산, 물, 소듐하이드로젠 카보네이트 포화용액 및 물로 연속적으로 세척한 후, 건조, 여과 및 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼크로마토그래피 분리법(90% 디클로로메탄 및 10% 에틸아세테이트)으로 정제시켜 흰색고체인 목적화합물(11.0g, 90%)을 얻었다.

d. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민

N-T-부틸옥시카르보닐-1s-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민(8.0g, 13mmol)을 트리플루오로아세트산(40ml)에 용해시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고 나머지는 건성 디클로로메탄(50ml)에서 반응시키고 디이소프로필에틸아민으로 염기화시켰다. 이어서, 이 용액을 후속 전환 반응에 사용하였다.

[실시예 16]

2-(2S-(1R-카르복시에틸아미노카르보닐메틸)-피롤리디노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

a단계에서 D-프롤린벤질에스테르 대신에 2S-(1R-벤질옥시카르보닐에틸아미노카르보닐메틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 70.34 ; H, 6.10 ; N, 5.36

C₄₂H₄₃N₃O₇· 1.0 메탄올 요구치(%) : C, 70.39 ; H, 6.45 ; N, 5.73

[실시예 17]

2-(1S-(3,5-디메톡시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

실시예 15의 화합물(479mg, 0.71mmol)을 메탄올(10ml)에 용해시킨 다음, 디에틸에테르내의 디아조메탄용액(4.74ml, 0.71mmol)을 5분 이상 적하하였다. 이 용액을 증발시키고 컬럼크로마토그래피 분리법(실리카, 7.5% 메탄올 및 92.5% 디클로로메탄)으로 분리하여 2가지의 생성물을 얻었다. 보다 극성이 작은 물질(rF 0.8)(70mg)을 이 실시예의 목적화합물로 지정하였다.

실험치(%) : C, 70.34 ; H, 6.10 ; N, 5.36

C₄₂H₄₃N₃O₇· 1.0 메탄올 요구치(%) : C, 70.39 ; H, 6.45 ; N, 5.73

[실시예 18]

2-(1S-(3-메톡시카르보닐-5-카르복시-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌

실시예 17에 따른 크로마토그래피 분리법에 의해서 분리된 보다 극성이 큰 물질을 이 실시예의 목적화합물로 지정하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다 :

실험치(%) : C, 57.31 ; H, 6.28 ; N, 4.50

C₄₈H₅₈N₄O₁₂· 1.8 디클로로메탄 · 1.9 디옥산 요구치(%) : C, 57.30 ; H, 6.43 ; N, 4.66.

[실시예 19]

(2R-카르복시피놀리디노-카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐메틸)-4,5-디클로로벤젠

a. 2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐메틸)-4,5-디클로로벤조산의 제조.

2,3-나프탈렌디카르복실산 무수물 대신에 4,5-디클로로프탈산 무수물을 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다.

b. (2R-카르복시피롤리디노-카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐메틸)-4,5-디클로로벤젠

a단계에서 실시예 1의 화합물 대신에 상기 a단계에서 얻어진 화합물을 기질로써 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 52.22 ; H, 7.20 ; N, 5.87

C₃₁H₄₅Cl₂N₃O₉· 2.3 H₂O 요구치(%) : C, 52.03 ; H, 6.98 ; N, 5.87.

[실시예 20]

1-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐메틸)-8-나프토에산

2,3-나프탈렌디카르복실산 무수물 대신에 1,8-나프탈렌디카르복실산 무수물을 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 62.95 ; H, 7.26 ; N, 4.86

C₃₀H₄₂N₂O₈· H₂O 요구치(%) : C, 62.48 ; H, 7.69 ; N, 4.86.

[실시예 21]

1/2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프토에산 레지오아이소머 1

2,3-나프탈렌디카르복실산 무수물 대신에 1,2-나프탈렌디카르복실산무수물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다. 레지오아이소머들(resioisomers)을 컬럼크로마토그래피(실리카 10% 메탄올 및 90% 디클로로메탄)로 분리하였다. 보다 극성이 작은 화합물을 이 실시예의 목적화합물로 지정하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 61.82 ; H, 7.74 ; N, 5.02

C₃₀H₄₂N₂O₈· 1.3 H₂O 요구치(%) : C, 61.96 ; H, 7.72 ; N, 4.81.

[실시예 22]

1/2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프토에산 레지오아이소머 2

실시예 21에 따른 크로마토그래피로 분리된 보다 극성이 큰 레지오아이소머를 이 실시예의 목적화합물로 지정하였다.

또한 상기 물질을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 60.93 ; H, 7.81 ; N, 5.00

C₃₀H₄₂N₂O₈· 1.75 H₂O 요구치(%) : C, 61.05 ; H, 7.77 ; N, 4.75.

[실시예 23]

2-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸-아미노카르보닐)-나프탈렌

a단계에서 D-프롤린벤질에스테르 대신에 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 물질을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 57.02 ; H, 7.00 ; N, 5.63

C₅₄H₇₃N₅O₁₇· 3.7 H₂O · 디옥산 요구치(%) : C, 57.21 ; H, 7.27 ; N, 5.87.

[실시예 24]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

a. 4-메틸-5-니트로-프탈산

이 화합물은 유기합성모음집 1권, P408에 기재되어 있는 바와 같이 4-메틸프탈산 무수물 및 발연질산으로 부터 제조되었다.

b. 디메틸-4-메틸-5-니트로-프탈레이트

a 단계에서 제조된 화합물(4.4g, 20mmol)을 메탄올(100ml) 및 진한황산(2ml)에서 현탁시킨 다음, 이 현탁액을 환류조건하에서 48시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 디클로로메탄(100ml)을 첨가한 다음, 유기층을 소듐하이도로젠카보네이트 포화용액으로 세척하였다. 물층을 디클로로메탄(100ml)으로 재추출한 다음, 복합유기층들을 소금물로 세척하고 건조시켰다. 용액을 여과 및 증발시키고 재결정 방법에 의해 뜨거운 메탄올로부터 정제시킨 흰색 고체를 수득하였다. 흰색 침상결정으로서 분리된 목적화합물(3.14g, 62%)을 얻었다.

c. 디메틸-4-(2N, N-디메틸아미노에틸렌)-5-니트로-프탈레이트

상기 b단계에서 제조된 디메틸에스테르(3.14g, 12.4mmol)를 DMF(10ml)에 용해시킨 다음, 디메틸포름아미드디메틸아세탈(4.43g, 37.2mmol)을 첨가하였다. 이 반응혼합물을 6시간동안 150℃에서 가열시킨 후 냉각시켰다. 이 용액을 에틸아세테이트(500ml)로 희석시킨 다음, 소금물(6 ×100ml)로 세척한 다음, 건조, 여과 및 증발시켜 진한 적색 고체인 목적화합물(3.70g, 97%)을 얻었다.

d 5,6-디메톡시카르보닐-인돌

c단계의 생성물을 톨루엔(200ml)에 용해시킨 다음, 목탄상의 10% 팔라듐을 적용하였다. 이 반응물을 실온의 수소 대기조건하에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과법으로 제거시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거하므로써 목적화합물(1.14g)을 얻었다.

e. 인돌-5,6-디카르복실산

에탄올 : 물이 5:1인 혼합물내의 d단계에서 제조된 디메틸에스테르(1.14g, 4.9mmol) 교반용액에 고체 수산화나트륨(0.49g, 12.4mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 완만한 환류조건으로 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각시키면서 염산으로 pH2가 될때 까지 산성화시키고 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올과 공비혼합시키고 이어서 톨루엔과 공비혼합시킨 다음, 진공상태에서 건조시켰다. 이어서 잔류물을 뜨거운 아세톤(5 ×20ml)으로 추출시킨 다음, 복합추출물을 증발시켜서 목적화합물(870mg)을 얻었다.

f. 인돌-5,6-디카르복실산 무수물

e단계의 생성물(870mg)을 진공상태에서 10분동안 히트건(heat gun)으로 강하게 가열시켜 목적화합물(800mg)을 얻었다.

g. 6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌-5-카르복실산

f단계의 생성물(2.61g, 14mmol)을 건성 THF(50ml)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(2.23ml, 16mmol)을 첨가하고 이어서 1-아다만탄메틸아민(2.5g, 15.2mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액의 부피를 30ml로 줄이고 이어서 2M염산(30ml)과 에틸아세테이트(30ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜서 레지오아이소머의 3:2 혼합물을 얻었으며, 이 중에서 주된 성분을 목적화합물로 지정하였다.

h. 5-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-2-나프토에산 대신에 상기 g단계에서 분리생성된 레지오아이소머 혼합물과, L-알라닌메틸에스테르하이드로클로라이드 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페틸에틸아민(실시예 15에서 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다. 컬럼크로마토그래피(실리카, 10% 에틸아세테이트 및 90% 디클로로메탄 내지 20% 에틸아세테이트 및 80% 디클로로메탄)로 분리된 레지오아이소머의 3:2혼합물을 얻었다. 보다 극성이 작은 물질을 목적화합물로 지정하였다.

i. 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸-아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

3-(2R-벤질옥시카르보닐-피롤리디노-카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌 대신에 h단계에서 제조된 디벤질에스테르를 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 b단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 58.05 ; H, 6.99 ; N, 7.88

C₅₂H₇₂N₆O₁₇H₂O 요구치(%) : C, 58.31 ; H, 6.96 ; N, 7.85.

[실시예 25]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a. 벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산

이 화합물은 J.Org.Chem. 1987, 52, 2934에 기재된 바와 같이 5,6-디메틸벤즈이미다졸로부터 제조되었다.

b. 벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산 무수물

인돌-5,6-디카르복실산 대신에 벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산을 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 24의 f단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

c. 5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸-6-카르복실산

실시예 24의 f단계에서 제조된 생성물 대신에 상기 b단계의 생성물을 사용한 것을 제외하고 실시예 24의 g단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

d. 5-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌-5-카르복실산 대신에 5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸-6-카르복실산을 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 24의 h단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, 레지오아이소머들이 전혀 분리되지 않았다.

e. 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

실시예 24의 h단계에서 제조된 생성물 대신에 d단계에서 제조된 디벤질에스테르를 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 24의 i단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.11 ; H, 7.09 ; N, 8.82

C₅₁H₇₁N₇O₁₇· 3.25 H₂O 요구치(%) : C, 55.06 ; H, 7.02 ; N, 8.81

[실시예 26]

6-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

실시예 24의 h단계에서 제조된 생성물 대신에 h단계에서 제조된 보다 극성이 큰 디벤질에스테르를 i단계의 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

[실시예 27]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, 이 단계에서 형성된 레지오아이소머 혼합물은 분리되지 않았다. 1S-(3,5-디벤질옥시-카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아민은 BOC-L-페닐알라닌 대신에 c단계에서 BOC-L-2-플루오로페닐알라닌을 사용한 것을 제외하고 실시예 15의 c 및 d 단계와 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.28 ; H, 7.09 ; N, 7.41

C₅₂H₇₁FN₆O₁₇· 3.33 H₂O 요구치(%) : C, 55.22 ; H, 6.92 ; N, 7.43

[실시예 28]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, 이 단계에서 형성된 레지오아이소머 혼합물은 분리되지 않았다. 1S-(3,5-디벤질옥시-카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸아민은 C단계에서 BOC-L-페닐알라닌 대신에 BOC-L-3-플루오로페닐알라닌을 사용한 것을 제외하고 실시예 15의 c 및 d 단계와 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) ; C, 55.80 ; H, 6.84 ; N, 7.25

C₅₂H₇₁FN₆O₁₇· 2.9 H₂O 요구치(%) : C, 55.59 ; H, 6.89 ; N, 7.48.

[실시예 29]

5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, 이 단계에서 형성된 레지아이소머 혼합물은 분리되지 않았다. 1R-(3,5-디벤질옥시-카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 c단계에서 BOC-L-페닐알라닌 대신에 BOC-D-페닐알라닌을 사용한 것을 제외하고 실시예 15의 c 및 d 단계와 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.51 ; H, 7.29 ; N, 7.34

C₅₂H₇₂FN₆O₁₇· 4.1 H₂O 요구치(%) : C, 55.44 ; H, 7.17 ; N, 7.46.

[실시예 30]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-(4-히드록시페닐)에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, 이 단계에서 형성된 레지오아이소머 혼합물은 분리되지 않았다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-히드록시페닐)에틸아민은 c단계에서 BOC-L-페닐알라닌 및 펜타메틸벤젠 대신에 BOC-L-티로신(0-벤질에테르)가 사용되고, d단계과정에서 BOC기 및 티로시닐벤질 보호기를 제거하기 위해 트리플루오로아세트산이 사용된 것을 제외하고 실시예 15의 c 및 d 단계와 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 53.41 ; H, 6.95 ; N, 6.85

C₅₂H₇₂N₆O₁₈· 5.9 H₂O 요구치(%) : C, 53.13 ; H, 7.19 ; N, 7.15.

[실시예 31]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-아미노페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-(4-니트로페닐)에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, 이 단계에서 형성된 레지오아이소머 혼합물은 분리되지 않았다.

최종 탈보호(deprotection) 단계에서 니트로기는 아미노기로 환원되었다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-니트로페닐)에틸아민은 c단계에서 BOC-L-니트로페닐알라닌 대신에 BOC-L-4-니트로페닐알라닌을 사용한 것을 제외하고 실시예 15의 c 및 d 단계와 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 모노-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 58.32 ; H, 6.73 ; N, 9.00

C₄₅H₅₆FN₆O₁₂· 3.0 H₂O 요구치(%) : C, 58.30 ; H, 6.74 ; N, 9.06.

[실시예 32]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오드페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만메틸아미노-카르보닐)-인돌

a. 3,5-디-t-부틸옥시카르보닐-니트로벤젠

5-니트로이소프탈산(4.22g, 20mmol)을 디클로로메탄(80ml)에서 현탁시킨 다음 진한 황산(1ml)을 첨가하였다. 이 용액을 교반시키고 이소부틸렌 기체로 포하시켰다. 반응용기를 마개로 박고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 용액을 여과시킨 다음, 여과액에 무수 포타슘카보네이트를 첨가하였다. 이 용액을 여과 및 증발시키고 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜서 흰색 고체의 목적 화합물(2. 2g)을 얻었다.

b. 3.5-디-t-부틸옥시카르보닐-아닐린

a 단계에서 제조된 니트로화합물(2.2g, 6.8mmol)을 THF(50ml)와 메탄올(50ml)의 혼합물에 용해시킨 다음, 목탄상의 10% 팔라듐(100mg)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소대기조건 하에서 밤새도록 교반하였다. 촉매를 여과법에 의해서 제거시키고 증발법에 의해서 분리된 목적화합물(1.94g)을 얻었다.

c. N-(9-플루오르닐메톡시카르보닐)-1S-(3,5-디-t-부틸옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오도페닐)에틸아민

FMOC-L-4-요오도페닐알라닌(3.85g, 7.5mmol) 및 PyBROP(3.5g, 7.5mmol)를 디클로로메탄(25ml)과 디이소프로필에틸아민(2.63ml, 15mmol)의 혼합물에서 5분동안 교반하였다. 디클로로메탄(15ml)내의 3,5-디-t-부틸옥시카르보닐-아닐린 용액(1.94g, 6.6mmol)을 첨가하고 이어서 DMAP(5mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 용액을 2M염산(2 ×25ml) 및 소금물(25ml)로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 부터 재결정시켜 흰색 고체의 목적화합물(1. 91g)을 얻었다.

d. S-(3,5-디-t-부틸옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오도페닐)에틸아민

c 단계에서 생성된 FMOC 유도체(1.7g)를 디에틸아민(20ml)에 용해시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 증발시키고 이어서 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카, 50%디클로로메탄 및 50% 에틸아세테이트)로 정제시켜 목적화합물을 얻었다.

e. 5-(1S-(3,5-디-t-부틸옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오도페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

d단계의 생성물(220mg, 0.35mmol) 및 실시예 24의 g단계의 생성물(73mg, 0.35mmol)을 건성 DMF(3ml)에 용해시킨 다음, DCCI(73mg, 0.35mmol), HOBT(50mg, 0.35mmol) 및 DMAP(5mg)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 DCU를 여과법으로 제거시키고 디클로로메탄으로 세척하였다. 또한 이 여과액을 디클로로메탄으로 희석시키고 이어서 2M 염산(2 ×10ml), 소금물(10ml) 및 물(10ml)로 세척하고, 건조(마그네슘설페이트) 및 증발시켜서 인돌고리의 위치 5 및 6에서 레지오아이소머 혼합물을 얻었다. 이 레지오아이소머들을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 80% 디클로로메탄 및 20% 에틸아세테이트)로 분리하여 보다 극성이 작은 물질을 목적화합물(55mg)로 지정하였다.

f. 5-(1S-3,5-디-카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오도페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

e 단계의 생성물(50mg)을 TEA(1ml)에 용해시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과 및 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 여러번 공증발(co-evaporate) 시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄한 다음, 여과 및 건조시켰다. 흰색 고체의 목적화합물을 얻었다.

[실시예 33]

5-(1S-(3,5-디피발로일옥시메틸옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

실시예 24의 화합물(331mg, 0.5mmol)을 DMF(2.5(ml)에 용해시킨 다음, 세슘카보네이트(168mg, 0.5mmol) 및 피발로일옥시메틸클로라이드(0.144ml, 1.0mmol)를 첨가하였다. 30분후, 실온에서 이 반응혼합물을 에틸아세테이트(30ml) 와 2M 염산(30ml) 사이에서 분배하였다.

유기층을 물(3 ×20ml)로 세척한 다음, 건조(마그네슘 설페이트) 및 증발시켜서 흰색 거품(foam)을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 80% 디클로로메탄 및 20% 에틸아세테이트)로 정제시켜 목적화합물을 얻었다.

실험치(%) : C, 67.29 ; H, 6.61 ; N, 6.28

C₅₀H₅₈N₄O₁₁요구치(%) : C, 67.40 ; H, 6.56 ; N, 6.29

[실시예 34]

5-(1S-(3,5-디히드록시아미노카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

실시예 24의 화합물(300mg, 0.45mmol)을 DMF(5ml)에 용해시켰다. 펜타플루오로페놀(184mg, 1.0mmol) 및 DCCI(206mg, 1.0mmol)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과시킨 다음, 히드록실아민하이드로클로라이드(100mg, 1.4mmol) 및 트리에틸아민(0.2ml)을 첨가하였다. 이 용액을 밤새도록 교반하고 이어서 증발시켰다. 잔류물질을 에틸아세테이트와 2M 염산 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시키고 여러 몫의 디에틸에테르로 분쇄한 고체를 얻었다. 상기 과정에 의해서 얻어진 흰색 고체를 여과 및 건조시켰다. 이어서 핵산 및 에틸아세테이트의 1:1 혼합물로부터 재결정시켜서 목적 화합믈(110mg)을 얻었다.

[실시예 35]

5-(1S-(3,5-디메톡시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

실시예 24의 화합물(155mg, 0.23mmol)을 메탄올(5ml)에 용해시켰다. 헥산(1ml)내의 트리메틸실리디아조메탄의 2M 헥산용액을 첨가한 다음, 30분동안 교반하였다. 황색 용액을 증발시킨 다음 잔류물을 에틸아세테이트와 물사이에서 분배하였다. 에틸아세테이트로 수상을 추출한 다음 복합된 유기 추출물을 건조(마그네슘 설페이트), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정시켜 목적 화합물을 얻었다.

실험치(%) : C, 66.00 ; H, 6.10 ; N, 7.91

C₄₀H₄₂N₄O₇· 1.9 H₂O 요구치(%) : C, 66.27 ; H, 6.37 ; N, 7.73

[실시예 36]

5-(1S-(3,5-카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-N-메틸-인돌

a. 5-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-N-메틸-인돌

실시예 24의 h단계의 목적화합물인 5-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌(211mg, 0.25mmol)을 건성 THF(1ml) 및 건성 DMF(0.5ml)에 용해시켰다. 이 반응혼합물을 건성 질소대기조건 하에서 교반한 다음 수소화나트륨(15mg, 0.23mmol)을 첨가하였다. 약 5분동안 수소기체를 발생시킨 다음, 메틸요오디드(0.04ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 소금물(20ml)로 희석시키고, 디클로로메탄(20ml)으로 추출하였다. 유기층을 소금물(2 ×20ml)로 세척한 다음, 건조(마그네슘 설페이트) 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 85% 디클로로메탄 및 15% 에틸아세테이트)로 정제시켜 목적화합물(90mg)을 얻었다.

b. 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-N-메틸-인돌

3-(2R-벤질옥시카르보닐-피롤리디노-카르보닐)-2-(1-아다만탈메틸아미노카르보닐)-나프탈렌 대신에 상기 a단계의 생성물을 기질로써 사용한 것을 제외하고, 실시예 3의 b단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 59.47 ; H, 7.24 ; N, 7.79

C₅₃H₇₄N₆O₁₇요구치(%) : C, 59.65 ; H, 6.99 ; N, 7.88.

[실시예 37]

6-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-N-메틸-인돌

a단계에서 5-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 대신에 실시예 24에서 제조된 보다 극성이 큰 디벤질에스테르를 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 36과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.77 ; H, 7.22 ; N, 7.61

C₅₃H₇₄N₆O₁₇· 3H₂O 요구치(%) : C, 56.77 ; H, 7.19 ; N, 7.50.

[실시예 38]

5-(1S-(3,5-메톡시아미노카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디메톡시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, DCCI/HOBT 커플링 조건이 사용되고, 이단계에서 형성된 레지오아이소머 혼합물은 분리되지 않았다. 1S-(3,5-디메톡시카르보닐페닐 아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 실시예 15의 C단계의 생성물의 수소화반응으로 생성된 이산(diacid)을 PyBROP 및 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 O-메틸-히드록사믹애시드하이드로클로라이드의 처리에 의해서 제조되었다.

실험치(%) : C, 61.86 ; H, 6.70 ; N, 10.83

C₄₀H₄₄N₆O₇· 3.15 H₂O 요구치(%) : C, 61.79 ; H, 6.52 ; N, 10.81.

[실시예 39]

5-(1S-(3-메톡시카르보닐-5-피발로일옥시메틸옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

h단계에서 1S-(3,5-디메톡시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 38과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3-메톡시카르보닐-5-피발로일옥시메틸옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린 대신에 3-메톡시카르보닐-5-피발로일옥시메틸옥시카르보닐-아날린을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 15의 c단계와 동일한 방법으로 제조되었다. 이 화합물은 세슘카보네이트 및 클로로메틸파이발레이트로 모노메틸-5-니트로이소프탈레이트를 처리한 다음 촉매 수소화 반응에 의해서 제조되었다.

실험치(%) : C, 68.01 ; H, 6.42 ; N, 6.84

C₄₅H₅₀N₄O₉요구치(%) : C, 68.34 ; H, 6.37 ; N, 7.08

[실시예 40]

5-(1S-(3-메톡시카르보닐-5-카르복시-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

메탄올내의 암모니아 포화용액(20ml)으로 실시예 39의 화합물(300mg)을 처리하여다. 이용액을 1시간 동안 교반한 다음, 증발시킨 즉시 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카 95% 디클로로메탄 및 5% 메탄올)로 정제시켜서 목적화합물(52mg)을 얻었다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 60.71 ; H, 6.96 ; N, 7.89

C₄₆H₅₇N₅O₁₂· 2 H₂O 요구치(%) : C, 60.85 ; H, 6.77 ; N, 7.71.

[실시예 41]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸-N-메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

g단계에서 1-아다만탄메틸아민 대신에 N-메틸-1-아다만탄메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였으며, 레지오아이소머는 h단계의 말기에 분리되지 않았다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 59.76 ; H, 7.04 ; N, 7.68

C₅₃H₇₄N₆O₁₇요구치(%) : C, 59.65 ; H, 6.99 ; N, 7.88.

[실시예 42]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-시클로헵탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

g단계에서 1-아다만탄메틸아민 대신에 시클로헵탄메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였으며, h단계의 말기에 레지오아이소머들이 분리되지 않았다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 54.09 ; H, 7.17 ; N, 7.41

C₄₉H₇₀N₆O₁₇· 4.3 H₂O 요구치(%) : C, 53.85 ; H, 7.25 ; N, 7.69.

[실시예 43]

5-(1S-(3,5-디아미노페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸-N-메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

a. N-t-부틸옥시카르보닐-1S-(3,5-디니트로페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민

3,5-디니트로아닐린(3,44g, 18.7mmol) 및 BOC-L-페닐알라닌메틸-에스테르(5.24g, 18.7mmol)를 1,2-디클로로에탄(50ml)에 용해시킨 다음, -10℃로 냉각시켰다. 트리메틸알루미늄(3.6ml, 37.4mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온으로 될때까지 데우고 10일동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨용액(20ml)을 첨가한 다음, 이 반응혼합물을 셀리트(celite)를 통하여 여과시키고, 소금물로 세척한 다음, 마그네슘설페이트 3 분액(aliquot) 목탄 및 셀리트로 처리하였다. 증발시킨 후, 잔류물질을 크로마토그래피(실리카 그레디엔트(gradient) 5 10% 에틸아세테이트 및 디클로로메탄)로 분리시킨 다음, 디클로로메탄과 헥산의 혼합물로부터 재결정시켜 엷은 황색의 고체인 목적화합물(2.99g)을 얻었다.

b. 5-(1S-(3,5-디아미노페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸-N-메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머.

h단계에서, 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 BOC기가 트리플루오로아세트산에 의해서 제거된 후에 상기 a단계의 생성물을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였으며, 이 단계에서 형성된 레지오아이소머 혼합물은 분리되지 않았고, 아민기들은 최종 수소화 단계에서 형성되었다.

또한 상기 화합물을 디하이드로클로라이드염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 54.90 ; H,6.63 ; N, 10.88

C₃₆H₄₂Cl₂N₆O₃· 6 H₂O 요구치(%) : C, 55.18 ; H, 6.92 ; N, 10.73.

[실시예 44]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-N-아세틸-인돌

실시예 24의 h단계 말기에 단리시킨 다이아스테레오머들(diastereomers)의 비분리 혼합물(251mg, 0.3mmol)을 DMF(0.5ml)에 용해시킨 다음, 60% 수소화나트륨(14mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 이는 발포방법에 의해서 수행되었다. 황색용액에 아세틸클로라이드(0.026ml, 0.36mmol)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 전체 반응혼합물을 물(0.5ml)에 부어넣기 전에 몇방울의 물을 첨가하였다. 혼합물 수용액을 디에틸에테르(5×5ml)로 추출한 다음, 복합 유기층들을 건조(마그네슘 설페이트)시켰다. 생성물을 컬럼크로마토그래피(실리카 10% 에틸아세테이트 및 90% 디클로로메탄)로 최종적으로 정제시켜 목적화합물의 디벤질에스테르(92mg)를 얻었다. 이 화합물은 실시예 3의 b단계에서 제시된 바와 같은 수소화반응에 의해서 목적화합물로 전환되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.96 ; H, 7.11 ; N, 7.44

C₅₄H₇₄N₆O₁₈· 2.6 H₂O 요구치(%) : C, 56.79 ; H, 6.99 ; N, 7.36

[실시예 45]

5-(1S-3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-N-페닐술포닐-인돌

아세틸클로라이드 대신에 페닐술포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 44와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.23 ; H, 6.88 ; N, 6.72

C₅₈H₇₆N₆O₁₉S · 4.0 H₂O 요구치(%) : C, 56.07 ; H, 6.69 ; N, 6.64

[실시예 46]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(2,2-디메틸프로필아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

g단계에서 1-아다만탄메틸아민 대신에 2,2-디메틸-프로필아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였으며, h단계의 말기에 레지오아이소머들은 분리되지 않았다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 53.21 ; H, 7.12 ; N, 8.08

C₄₆H₆₆N₆O₁₇· 3.5H₂O 요구치(%) : C, 53.19 ; H, 7.09 ; N, 8.09

[실시예 47]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다. 이 단계를 거친후, 보다 극성이 작은 레지오아이소모가 수소화반응에 의하여 목적화합물로 전환되었다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐폐닐아미노카르보닐)-에틸아민은 c단계에서 BOL-L-페닐알라닌 대신에 BOC-L-알라닌을 사용하는 것을 제외하고 실시예 15의 c 및 d 단계와 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 53.04 ; H, 7.26 ; N, 8.05

C₄₆H₆₈N₆O₁₇· 3.6 H₂O 요구치(%) : C, 53.05 ; H, 7.27 ; N, 8.06

[실시예 48]

6-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

이 단계를 거친 후에 보다 극성이 큰 레지오아이소머가 수소화 반응에 의하여 목적화합물로 전환되는 것을 제외하고 실시예 47과 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.32 ; H, 7.27 ; N, 8.42

C₄₆H₆₈N₆O₁₇요구치(%) : C, 56.55 ; H, 7.02 ; N, 8.60

[실시예 49]

5-(1S-(트랜스 3,4-디메톡시카르보닐피롤리디노-카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(트랜스 3,4-디메톡시카르보닐피롤리디노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다. 레지오아이소머 혼합물은 분리되지 않았으며, 최종단계에서는 탈보호(deprotection) 단계가 요구되지 않는 것과 마찬가지로 수소화 반응도 일어나지 않았다.

[실시예 50]

5-(1S-(트랜스 3,4-디카르복시피롤리디노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체가 역전된 레지오아이소머

실시예 49의 물질(200mg, 0.3mmol)을 메탄올과 물의 1:1 혼합물(10ml)에 용해시킨 다음, 수산화리튬(28mg, 0.6mmol)을 첨가하였다. 반응용기의 온도를 2분동안 80℃까지 올린 다음, 반응혼합물에 냉각시킨 즉시 증발시키고, 2M염산으로 pH3이 될때까지 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 목적화합물(44mg)을 얻었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 58.27 ; H, 7.38 ; N, 8.06

C₅₀H₇₄N₆O₁₇요구치(%) : C, 58.24 ; H, 7.23 ; N, 8.15

[실시예 51]

3-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-카아바졸

e단계에서 인돌-5,6-디카르복실산의 디메틸에스테르 대신에 카아바졸-2,3-디카르복실산의 디메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다. 카아바졸기질은 J.chem.Res, 1990, 1991. 에 제시된 바와 같이 제조되었다.

[실시예 52]

2-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-카아바졸

e단계에서 인돌-5,6-디카르복실산의 디메틸에스테르 대신에 카아바졸-2,3-디카르복실산의 디메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고 실시예 26과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 카아바졸기질은 J.chem.Res, 1990, 1991 에 제시된 바와 같이 제조되었다.

[실시예 53]

3-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-5,7-디아세톡시-나프탈렌, 위치 2 및 3에서 레지오아이소머들의 임의 지정.

f단계에서 인돌-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 5,7-디아세톡시-나프탈렌-2,3-디카르복실산 무수물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 나프탈렌 기질은 나프탈렌-2,3-디카르복실산으로부터 여러단계를 거쳐 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.31 ; H, 6.62 ; N, 5.64

C₅₈H₇₇N₅O₂₁· 4.1 H₂O 요구치(%) : C, 55.54 ; H, 6.85 ; N, 5.58

[실시예 54]

2-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-5,7-디아세톡시-나프탈렌, 위치 2 및 3에서 레지오아이소머들의 임의 지정.

f단계에서 인돌-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 5,7-디아세톡시-나프탈렌-2,3-디카르복실산 무수물을 사용한 것을 제외하고 실시예 26과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 나프탈렌 기질은 나프탈렌-2,3-디카르복실산으로부터 여러단계를 거쳐 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 53.14 ; H, 6.75 ; N, 5.61

C₅₈H₇₇N₅O₂₁· 6.9 H₂O 요구치(%) : C, 53.40 ; H, 7.02 ; N, 5.40

[실시예 55]

3-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-5-니트로나프탈렌 및 위치 2 및 3의 기들이 역전된 그의 레지오아이소머

f단계에서 인돌-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 5-니트로나프탈렌-2,3-디카르복실산 무수물을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, h단계에서 레지오아이소머들은 분리되지 않았다. 니트로기의 환원반응없이 디벤질 에스테르의 탈보호는 수소원으로서 포름산을 사용하여 목탄상의 10% 팔라듐 표면에서 상 전이 수소화반응에 의해서 수행되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 51.97 ; H, 6.70 ; N, 6.12

C₅₄H₇₂N₅O₁₉· 3.5H₂O · 3.5 HCOOH 요구치(%) : C, 51.80 ; H, 6.50 ; N, 6.30.

[실시예 56]

3-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-1-페닐나프탈렌 및 위치 2 및 3의 기들이 역전된 그의 레지오아이소머

f단계에서 인돌-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 1-페닐나프탈렌-2,3-디카르복실산 무수물을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, h단계에서 레지오아이소머들은 분리되지 않았다. 나프탈렌 기질은 J.Het.Chem., 1974, 11(5), 687-90에 제시된 바와 같이 2-페닐프로피올산으로부터 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 65.46 ; H, 6.89 ; N, 5.41

C₅₃H₆₀N₄O₁₂· 1.7 H₂O 요구치(%) : C, 65.23 ; H, 6.55 ; N, 5.74.

[실시예 57]

3-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린

a.-N-t-부틸옥시카르보닐-3-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린

(±)-N-t-부틸옥시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산(831mg, 3mmol)을 디클로로메탄(30ml) 및 디이소프로필에틸아민(1.56ml, 9mmol)에 현탁시킨 후 PyBOP(500mg, 3mmol)를 첨가하였다. 5분동안 교반시킨 후, 1S(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민(실시예 15에 따라 제조됨)(1.52g, 3mmol)을 첨가하였다. 2시간동안 혼합물을 교반한 후, 유기용액을 5% 포타슘하이드로젠설페이트 용액(30ml) 및 소금물(30ml)로 세척한 다음, 마그네슘설페이트의 표면에서 건조시켰다. 이 유기용액을 여과 및 증발시켜 검(gum)을 얻었으며 컬럼 크로마토그래피(실리카 디클로로메탄 85% 및 에틸아세테이트 15%)로 정제시켜 목적화합물(1.87g)을 얻었다.

b. 3-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸-아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린

a단계의 생성물(1.87g)을 20분 동안 트리플루오로아세트산(20ml)으로 처리하였다. 증발시킨 후, 상기 물질을 5% 소듐하이드로젠카보네이트용액과 에틸아세테이트사이에서 분배시켰다. 여과시키고 진공상태에서 건조시켜서 불용성 흰색 고체(0.92g)를 얻었다.

c. 3-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린

b단계의 생성물(1.75g, 2.6mmol)을 디클로로메탄(40ml)에 용해시킨 다음, 1-아다만탄메틸이소시아네이트(0.6g, 3.1mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 용액을 2M 염산 및 소금물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 고체를 얻었으며, 이 고체를 에탄올로부터 재결정화 시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 디클로로메탄 80% 및 에틸아세테이트 20%)로 정제시켜 목적화합물을 얻었다.

d. 3-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸-아미노카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린

3-(2R-벤질옥시카르보닐-피롤리디노-카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-나프탈렌 대신에 c단계의 생성물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 3의 b단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 57.23 ; H, 7.42 ; N, 7.61

C₅₃H₇₆N₆O₁₇· 2.5 H₂O 요구치(%) : C, 57.13 ; H, 7.33 ; N, 7.54.

[실시예 58]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-에틸아미노카르보닐)-6-(시클로헵탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체들이 역전된 레지오아이소머.

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 42와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였으며, 이 단계의 말기에 레지오아이소머들은 분리되지 않았다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-에틸아민은 c단계에서 BOC-L-페닐알라닌 대신에 BOL-L-알라닌을 사용하는 것을 제외하고 실시예 15의 c 및 d 단계와 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 54.88 ; H, 7.16 ; N, 8.98

C₄₃H₆₆N₆O₁₇요구치(%) : C, 55.00 ; H, 7.09 ; N, 8.95.

[실시예 59]

5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-에틸아미노카르보닐)-6-(시클로헵탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체들이 역전된 레지오아이소머.

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-에틸아민 대신에 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 58과 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다. 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-에틸아민은 c단계에서 BOC-L-페닐알라닌 대신에 BOL-D-알라닌을 사용하는 것을 제외하고 실시예 15의 c 및 d 단계와 동일한 방법으로 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 52.76 ; H, 7.24 ; N, 8.60

C₄₃H₆₆N₆O₁₇· 2 H₂O 요구치(%) : C, 52.96 ; H, 7.24 ; N, 8.62.

[실시예 60]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-하이드록시페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸-아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노-카르보닐)-2-(4-하이드록시페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디벤질옥시-카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-하이드록시페닐)에틸아민은 실시예 30과 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.79 ; H, 6.75 ; N, 8.98

C₅₁H₇₁N₇O₁₈요구치(%) : C, 57.24 ; H, 6.69 ; N, 9.16.

[실시예 61]

5-(1ㄲ-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1R-(3,5-디벤질옥시-카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 실시예 29와 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 54.96 ; H, 7.33 ; N, 8.83

C₅₁H₇₁N₇O₁₇· 3.5 H₂O 요구치(%) : C, 54.79 ; H, 7.04 ; N, 8.77.

[실시예 62]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-시클로헵탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

c단계에서 1-아다만탄메틸아민 대신에 시클로헵탄메틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.48 ; H, 6.73 ; N, 9.40

C₄₈H₆₉N₇O₁₇요구치(%) : C, 56.74 ; H, 6.84 ; N, 9.65.

[실시예 63]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아민은 실시예 27과 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.19 ; H, 6.77 ; N, 8.66

C₅₁H₇₀FN₇O₁₈요구치(%) : C, 55.10 ; H, 6.75 ; N, 8.82.

[실시예 64]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-아미노페닐)-에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

g단계에서 인돌-5,6-디카르복실산무수물 대신에 벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산무수물을 사용한 것을 제외하고 실시예 31과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, 어떠한 레지오아이소머들도 분리되지 않았다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.83 ; H, 6.49 ; N, 10.79

C₄₄H₅₅N₇O₁₂· 3.0 H₂O 요구치(%) : C, 57.04 ; H, 6.62 ; N, 11.22.

[실시예 65]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-5-아미노펜틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체들이 역전된 레지오아이소머.

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-5-벤질옥시카르보닐아미노펜틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였으며, 이 단계에서 형성된 레지오아이소머 혼합물은 분리되지 않았다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-5-벤질옥시카르보닐-아미노펜틸아민은 c단계에서 BOC-L-페닐알라신 대신에-BOC--Z-라이신을 사용하는 것을 제외하고 실시예 15의 c 및 d 단계와 동일한 방법으로 제조되었다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 60.36 ; H, 7.02 ; N, 9.98

C₄₂H₅₈N₆O₁₂요구치(%) : C, 60.13 ; H, 6.97 ; N, 10.02.

[실시예 66]

5-(1S-(3,5-디에톡시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌 및 위치 5 및 6의 치환체들이 역전된 레지오아이소머.

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-에톡시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였으며, 이 단계에서 형성된 레지오아이소머 혼합물은 분리되지 않았다. 수소화반응은 전혀 요구되지 않았다. 1S-(3,5-에톡시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 c단계에서 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린 대신에 3,5-디에톡시카르보닐아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 15의 c 및 d 단계와 동일한 방법으로 제조되었다.

실험치(%) : C, 69.88 ; H, 6.59 ; N, 7.67

C₄₂H₄₆N₄O₇요구치(%) : C, 70.18 ; H, 6.45 ; N, 7.79.

[실시예 67]

5-(1S-(4-플루오로페닐메틸아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸-아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(4-플루오로페닐메틸아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하고 최종 탈보호 단계가 요구되지 않는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(4-플루오로페닐메틸아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 DME내의 4-플루오로벤질아민과 BOC-L-페닐알라닌의 커플링반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

실험치(%) : C, 71.14 ; H, 6.43 ; N, 11.39

C₃₆H₃₈FN₅O₃요구치(%) : C, 71.15 ; H, 6.30 ; N, 11.52.

[실시예 68]

5-(1S-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)-2-(페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-이다만탄메틸아미드카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(4플루오로페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하고 최종 탈보호 단계가 요구되지 않는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(4-플루오로페닐메틸아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 4-플루오로아닐린과 BOC-L-페닐-알라닌의 커플링반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

실험치(%) : C, 70.62 ; H, 6.26 ; N, 11.75

C₃₅H₃₆FN₅O₃요구치(%) : C, 70.81 ; H, 6.11 ; N, 11.8

[실시예 69]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-이미다졸릴)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미도카르보닐)-2-(2,4-이미다졸릴)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-이미다졸릴)에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 BOC-L-히스티딘(BOM기로 질소보호된 방향족 고리를 가짐)과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

[실시예 70]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(시클로헵탄메틸아미노-카르보닐)-벤즈이미다졸

c단계에서 1-아다만탄메틸아민 대신에 시클로헵탄메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 63와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.39 ; H, 6.85 ; N, 9.17

C₄₈H₆₈FN₇O₁₇요구치(%) : C, 55.75 ; H, 6.63 ; N, 9.48

[실시예 71]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미도카르보닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 BOC-L-알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 50.76 ; H, 7.23 ; N, 8.97

C₄₅H₆₇N₇O₁₇요구치(%) : C, 50.60 ; H, 7.27 ; N, 9.18.

[실시예 72]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-에틸아미노카르보닐)-6-(시클로헵탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

c단계에서 1-아다만탄메틸아민 대신에 시클로헵탄메틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 71과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 51.34 ; H, 7.29 ; N, 9.89

C₄₂H₆₅FN₇O₁₇· 2.5 H₂O 요구치(%) : C, 51.25 ; H, 7.16 ; N, 9.96.

[실시예 73]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐-N-(메틸)아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐-N-(메틸)-아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐-N-(메틸)-아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 N-t-부틸옥시카르보닐-1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민소듐하이드라이드 및 메틸요오디드로 처리하고 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.43 ; H, 7.25 ; N, 8.82

C₅₂H₇₃N₇O₁₇요구치(%) : C, 56.27 ; H, 7.05 ; N, 8.83.

[실시예 74]

N-메틸-5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸, 레지오아이소머 혼합물

c단계에서 벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산무수물 대신에 N-(메틸)-벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산 무수물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 이 화합물은 디메틸벤즈이미다졸-5,6-디카르복실레이트를 소듐메톡사이드 및 메틸요오디드로 처리하고, 이어서 수산화나트륨과의 비누화반응 및 아세트산무수물과의 무수물형성반응에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.64 ; H, 7.15 ; N, 8.81

C₅₂H₇₃N₇O₁₇· 3 H₂O 요구치(%) : C, 55.65 ; H, 7.10 ; N, 8.74.

[실시예 75]

5-(1S-(3-카르복시-4-플루오로-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸-아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3-벤질옥시카르보닐-4-플루오로-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3-벤질옥시카르보닐-4-플루오로-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 3-벤질옥시카르보닐-4-플루오로아닐린과 BOC-L-페닐알라닌의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 59.00 ; H, 7.08 ; N, 8.55

C₄₃H₅₃N₆O₁₀· 2.9 H₂O · 1.3 디옥산 요구치(%) : C, 56.27 ; H, 7.05 ; N, 8.83.

[실시예 76]

5-(2R-카르복시메틸아미노카르보닐피롤리디노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d 단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 2R-벤질옥시카르보닐메틸아미노카르보닐피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.93 ; H, 7.42 ; N, 10.76

C₃₄H₅₀N₆O₁₀· 1.4 H₂O 요구치(%) : C, 57.25 ; H, 7.48 ; N, 10.43.

[실시예 77]

5-(2S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-피롤리디노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 2S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 2S-(3,5-디벤질옥시카르보닐-페닐아미노카르보닐)-피롤리딘은 PyBrOP를 사용하는 3,5-벤질옥시카르보닐아닐린과 BOC-L-프롤린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.93 ; H, 7.42 ; N, 10.76

C₄₇H₆₉N₇O₁₇· 1.4 H₂O 요구치(%) : C, 57.25 ; H, 7.48 ; N, 10.43.

[실시예 78]

5-(1S-(2,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(2,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(2,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 2,5-디벤질옥시카르보닐아닐린과 FMOC-L-페닐알라닌애시드클로라이드의 커플링 반응에 이어서 피페리딘의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 59.00 ; H, 7.08 ; N, 8.55

C₄₃H₅₃N₆O₁₀· 2.9H₂O · 1.3 디옥산 요구치(%) : C, 59.03 ; H, 7.11 ; N, 8.57.

[실시예 79]

5-(1S-(3-카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a. 5-(1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸-6-카르복실산

실시예 25의 b단계의 생성물(1.32g, 6.5mmol) 및 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민(3.97g, 6.5mmol)을 아세토니트닐(50ml)에 용해시킨 다음, 교반시키고 1시간 동안 환류조건에서 가열시켰다. 냉각 후에 형성된 황색결정(Crystalline solid)을 여과법에 의해서 분리시키고, 아세토니트릴로 세척한 다음, 건조시켜 목적 화합물(3.65g)을 얻었다. 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐-아미노카르보닐)-2-페닐에테리아민은 PyBROP의 존재하에서 BOC-L-페닐알라닌 및 3-벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

b. 5-(1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐-에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계의 생성물(1.12g, 2mmol), 4-히드록시벤조트리아졸(270mg, 2mmol), EDC(409mg, 2mmol), 1-아다만탄메틸아민(495mg, 3mmol) 및 DMAP(20mg)를 건성 DMF(4ml)에 용해시켰다. 실온에서 밤새도록 교반시킨 후, 혼합물을 물(30ml)에 부어 넣은 다음, 생성된 흰색 침전물을 여과시키고 진공상태에서 건조시켜 목적화합물(1.51g)을 얻었다.

c. 5-(1S-(3-카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노-카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

실시예 24의 h단계의 생성물 대신에 상기 b단계에서 제조된 벤질에스테르를 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 24의 i단계와 동일한 방법으로서 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 60.70 ; H, 6.92 ; N, 9.89

C₄₃H₅₄N₆O₁₀· 2.0 H₂O 요구치(%) : C, 60.69 ; H, 6.87 ; N, 9.88.

[실시예 80]

5-(1S-(3,5-디테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a. 1S-(3,5-디테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민의 비스피발로일옥시메틸 유도체.

5-니트로이소프탈산은 비스 제1아미드를 거쳐 5-니트로-3-시아노-벤조니트릴로 전환되었다. POM 클로라이드로 유도된 비스 테트라졸을 뜨거운 DMF에서 아지화나트륨으로 처리하였다. 니트로기의 촉매 수소화반응으로 아닐린이 생성되었으며, 아닐린은 PyBROP를 사용하는 BOC-L-페닐알라닌과 커플링반응을 하고 트리플루오로아세트산으로 처리되어 목적화합물을 얻었다.

b.5-(1S-(3,5-디테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸의 비스 피발로일옥시메틸 유도체.

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 이 실시예의 a단계의 생성물을 기질로서 사용하는 것을 제외하고 실시예 79의 a및 b단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

c.5-(1S-(3,5-디테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

b단계에서 제조된 비스 POM 유도체(890mg)를 메타놀릭 암모니아 포화용액(20ml)에 용해시킨 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하므로써 그의 비스 암모늄염으로서의 목적화합물(740mg)을 얻었다.

실험치(%) : C, 57.36 ; H, 6.06 ; N, 27.17

C₃₇H₄₃N₁₅O₃· 1.5 H₂O 요구치(%) : C, 57.50 ; H, 5.99 ; N, 27.18.

[실시예 81]

5-(1S-(3,5-디메톡시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a 단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디메톡시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

[실시예 82]

5-(1S-(2-메틸-5-카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(2-메틸-5-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.87 ; H, 6.89 ; N, 9.08

C₄₄H₅₆N₆O₁₀· 5.2 H₂O 요구치(%) : C, 57.23 ; H, 7.26 ; N, 9.10.

[실시예 83]

5-(1S-(3-테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3-테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민의 POM 유도체를 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3-테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민의 POM 유도체는 상업적으로 시판중인 3-니트로벤조니트릴을 출발물질로서 사용하는 합성조작들이 수행되는 것을 제외하고 실시예 80의 a단계와 동일한 방법으로 제조되었다. 상기 화합물을 그의 암모늄염으로서 분리하고 실험하였다.

실험치(%) : C, 62.48 ; H, 6.42 ; N, 19.72

C₃₆H₄₀N₁₀O₃· 1.8 H₂O 요구치(%) : C, 62.38 ; H, 6.34 ; N, 20.20

[실시예 84]

5-(1S-(3,5-디테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸-아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 BOC-L-페닐알라닌 대신에 BOC-L-2-플루오로페닐 알라닌을 사용하는 것을 제외하고 실시예 80과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 그의 비스 암모늄염으로서 분리하고 실험하였다.

실험치(%) : C, 54.97 ; H, 5.92 ; N, 26.06

C₃₇H₄₂FN₁₅O₃· 2.5 H₂O 요구치(%) : C, 54.94 ; H, 5.85 ; N, 25.97

[실시예 85]

(±)5-(1-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민대신에 (±)-1-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

(±)-1-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린과 BOC-2,4-플루오로페닐알라닌의 커플링반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 52.83 ; H, 6.76 ; N, 8.26

C₅₁H₆₉F₂N₇O₁₇· 4 H₂O 요구치(%) : C, 52.67 ; H, 6.68 ; N, 8.43

[실시예 86]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸-(N-메틸아미드)카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐-에틸-N-메틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸-N-메틸아민은 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린과 BOC-N-메틸-L-페닐알라닌의 커플링반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.69 ; H, 7.04 ; N, 8.65

C₅₂H₇₃N₇O₁₇· 2 H₂O 요구치(%) : C, 56.56 ; H, 7.03 ; N, 8.88

[실시예 87]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

실시예 26에서 사용된 혼합물 대신에 h단계에서 제조된 보다 극성이 작은 레지오아이소머에서 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 27과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.55 ; H, 6.89 ; N, 7.61

C₅₂H₇₁FN₆O₁₇· 2.8 H₂O 요구치(%) : C, 55.67 ; H, 6.89 ; N, 7.49

[실시예 88]

6-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

h단계에서 제조된 레지오아이소머들이 분리되고 보다 극성이 큰 레지오아이소머를 i단계에서 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 27과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.27 ; H, 7.03 ; N, 7.49

C₅₂H₇₁FN₆O₁₇· 3.3 H₂O 요구치(%) : C, 55.22 ; H, 6.92 ; N, 7.43

[실시예 89]

5-(2R-(1R-카르복시에틸아미노카르보닐)피롤리디노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌. 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐폐닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 2R-(1R-벤질옥시카르보닐에틸아미노카르보닐)피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 54.22 ; H, 7.28 ; N, 6.48

C₃₆H₅₃N₅O₁₀· 1.3 DCM · 2.8 디옥산 요구치(%) : C, 54.29 ; H, 7.33 ; N, 6.53

[실시예 90]

5-(1S-(3-카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐-에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌. 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

a단계에서 벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 인돌-5,6-디카르복실산 무수물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 61.67 ; H, 7.11 ; N, 7.90

C₄₄H₅₅N₅O₁₀· 2.5 H₂O 요구치(%) : C, 61.52 ; H, 7.04 ; N, 8.15.

[실시예 91]

5-(1R-(카르복시메틸아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌. 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 D-페닐알라닐-글리신의 벤질에스테르를 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 90과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 52.75 ; H, 7.77 ; N, 7.52

C₃₉H₅₅N₅O₁₀· 7.5 H₂O 요구치(%) : C, 52.81 ; H, 7.73 ; N, 7.89.

[실시예 92]

5-(1S-(3,5-디-메틸술포닐아미노페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌. 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

a. 1S-(3,5-디-메틸술포닐아미노페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민톨루엔내의 트리메틸알루미늄을 사용하면서 3,5-디니트로아닐린과 BOC-L-페닐알라닌메틸에스테르의 커플링반응에 이어서 촉매 수소화반응에 의해서 비스아닐린을 수득하였다. 메탄술폰산 무수물로 처리하고 이어서 TFA로 탈보호 단계를 거쳐 목적화합물을 얻었다.

b. 5-(1S-(3,5-디-메틸술포닐아미노페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 상기 a단계의 생성물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 24의 h단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

[실시예 93]

5-(1S-(3,5-디-트리플루오로메틸술포닐아미노페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

a단계에서 메탄술폰산 무수물 대신에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 92와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

실험치(%) : C, 51.34 ; H, 4.48 ; N, 9.49

C₃₈H₃₈F₆N₆O₇S₂· 1.1 H₂O 요구치(%) : C, 51.41 ; H, 4.55 ; N, 9.47

[실시예 94]

5-(1S-(3,5-디-트리플루오로메틸카르보닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

a단계에서 메탄술폰산 무수물 대신에 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 92와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

실험치(%) : C, 54.26 ; H, 5.66 ; N, 9.29

C₄₀H₃₈F₆N₆O₅· 5 H₂O 요구치(%) : C, 54.13 ; H, 5.46 ; N, 9.47

[실시예 95]

5-(1S-3,5-디-t-부틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

a. 1S-(3,5-디-t-부틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민

상기 화합물은 벤젠-1,3-디술포닐클로라이드를 출발물질로 하는 여러단계를 통하여 제조되었다. 상기 화합물을 발연질산으로 니트로화시켜 5-니트로-1,3-비스 술폰산 유도체를 생성하였다. 오염화인으로 비스술포닐클로라이드 화합물로 전환시킨 다음, t-부틸아민과의 반응에 의해 비스 t-부틸술폰아미드를 생성하였다. 수소화반응에 있어서 PyBROP를 사용하는 Z-L-페닐알라닌과 커플링반응에 의해서 Z-보호 유도체로서 목적화합물을 생성하였다. 이는 수소화반응에 의해서 목적화합물로 전환되었다.

b. 5-(1S-(3,5-디-t-부틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐-아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 상기 a단계의 생성물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 24의 h단계와 동일한 방법으로 목적화합물을 제조하였다.

실험치(%) : C, 54.39 ; H, 6.22 ; N, 8.07

C₄₄H₅₆N₆O₇S₂· 2 DCM · 0.3 에틸아세테이트 요구치(%) : C, 54.44 ; H, 6.04 ; N, 8.07

[실시예 96]

5-(1S-(3,5-디-아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

실시예 95의 화합물(30mg, 0.36mmol)을 트리플루오로아세트산(1ml)으로 처리한 다음 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 이어서 잔류물을 톨루엔(3 ×1ml)과 공비혼합시켰다. 디클로로메탄(2ml)에서 반응시킨 다음, 생성된 잔류고체를 여과시켜 분리하고, 디에틸에테르로 세척한 후 건조시켜 목적화합물(21mg)을 얻었다.

[실시예 97]

5-(1S-(3,5-디테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌.

b단계에서 벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 인돌-5,6-디카르복실산 무수물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 84와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 무수물 개방단계 후, 형성된 레지오아이소머 혼합물을 크로마토그래피(실리카 5% 메탄올 및 95% 디클로로메탄)로 분리시킨 다음, 1-아다만탄메틸아민과의 커플링반응 및 탈보호 단계를 거쳐서 보다 극성이 큰 레지오아이소머를 얻었다.

[실시예 98]

6-(1S-(3,5-디테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌.

무수물 개방단계 이후에 보다 극성이 작은 레지오아이소머를 후속 전환반응의 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 97과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

[실시예 99]

5-(1S-(3-트리플루오로아세틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

a. 1S-(3-트리플루오로아세틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민

이 화합물은 니트로벤젠-3-술포닐클로라이드를 출발물질로 하는 여러단계를 거쳐서 제조되었다. 이는 벤젠내 암모니아를 사용하여 술폰아미드로 전환되었다. 트리플루오로아세트산 무수물은 트리플루오로아세틸기를 술폰아미드에 도입하는 데 사용된다. 촉매수소화반응에 의하여 니트로기는 아미노기로 환원되고, PyBROP법을 사용하여 BOC-L페닐알라닌과 커플링반응을 하였다. 트리플루오로아세트산에 의하여 BOC기를 제거하였다.

b. 5-(1S-(3,5-디-t-부틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 상기 a단계의 생성물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 24의 h단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

[실시예 100]

5-(1S-(3-테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌.

벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 인돌-5,6-디카르복실산 무수물을 기질로서 사용하는 것을 제외하고 실시예 83과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 무수물 개방단계 후, 형성된 레지오아이소머 혼합물을 크로마토그래피(실리카 5% 메탄올 및 95% 디클로로메탄)로 분리한 다음, 1-아다만탄메틸아민과의 후속 커플링반응에 의해 보다 극성이 큰 레지오아이소머를 얻었다. 상기 화합물을 그의 암모늄염으로서 분리하고 실험하였다.

실험치(%) : C, 64.58 ; H, 6.51 ; N, 18.01

C₃₇H₄₁N₉O₃· 1.5 H₂O 요구치(%) : C, 64.71 ; H, 6.46 ; N, 18.35

[실시예 101]

6-(1S-(3-테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌.

무수물 개방단계 이후에 보다 극성이 작은 레지오아이소머를 후속 전환반응의 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 100과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

실험치(%) : C, 64.74 ; H, 6.46 ; N, 18.07

C₃₇H₄₁N₉O₃· 1.5 H₂O 요구치(%) : C, 64.71 ; H, 6.46 ; N, 18.35

[실시예 102]

5-(1S-(3-트리플루오로메틸술포닐아미노페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

a단계에서 3,5-디니트로아닐린 대신에 3-니트로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 93과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

실험치(%) : C, 61.42 ; H, 5.58 ; N, 9.65

C₃₇H₃₈F₃N₅O₅S 요구치(%) : C, 61.57 ; H, 5.31 ; N, 9.70

[실시예 103]

5-(1S-(3,5-디히드록시-N-(메틸)아미노카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

h단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시-N-(메틸)아미노카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 24와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, 이 단계에서 형성된 레지오아이소머 혼합물은 분리되지 않았다.

[실시예 104]

5-(1S-(3,5-디테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌

a단계에서 L-2-플루오로페닐알라닌 대신에 L-페닐알라닌을 사용하는 것을 제외하고 실시예 97과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, 레지오아이소머들은 최종 탈보호 단계에 앞서 컬럼크로마토그래피(실리카, 75% 디클로로메탄 및 25% 에틸아세테이트)로 즉시 분리되지 않았다. 보다 극성이 작은 레지오아이오머는 이 실시예의 화합물로 전환되었다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 105]

6-(1S-(3,5-디테트라졸릴페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌.

레지오아이소머들이 분리될때 분리된 보다 극성이 큰 레지오아이소머가 목적화합물로 전환되는 것을 제외하고 실시예 104와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 106]

5-(1S-(3,5-디-(시스-4-페닐-3,5-디옥사시클로헥산옥시카르보닐)-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌.

실시예 24의 생성물(100mg, 0.15mmol) 및 시스-4-페닐-3,5-디옥사시클로헥산올(54mg,0.3mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 다음, DCCI(69mg, 0.3mmol)를 첨가하고 이어서 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음, 형성된 DCU를 제거하기 위해서 여과시켰다. 증발에 이어서 컬럼크로마토그래피(실리카 50% 에틸아세테이트 및 50% 디클로로메탄)로 분리한 다음, 헥산 및 에탄올로 분쇄시켜 무색의 고체인 목적화합물(36mg)을 얻었다.

[실시예 107]

5-(1S-3,5-디-(5-인단올옥시카르보닐)-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌.

시스-4-페닐-3,5-디옥사시클로헥산을 대신해 5-인단올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 106과 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다.

실험치(%) : C, 73.48 ; H, 6.22 ; N, 6.17

C₅₆H₅₄N₄O₇요구치(%) : C, 73.52 ; H, 6.19 ; N, 6.12

[실시예 108]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸아미노카르보닐)-인돌.

a. 5-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐-인돌-6-카르복실산

인돌-5,6-디카르복실산무수물(1.87g, 10.0mmol) 및 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민(4.96g, 9.8mmol)을 아세토니트릴(100ml)에 용해시킨 다음, 30분동안 환류조건에서 교반 및 가열하였다. 냉각 후 형성된 황색 결정을 여과시켜 분리하고, 아세토니트릴로 세척한 다음 건조시켜 목적화합물(3.25g)을 얻었다. 이 화합물은 주로 목적 화합물의 레지오아이소머 이다. 모액을 증발시켰을때 주로 또 다른 레지오아이소머를 수득하였다. 이것은 이 실시예에서 사용되지 않았다.

b. 5-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸아미노카르보닐)-인돌

실시예 79의 a단계의 생성물 대신에 상기 a단계의 생성물을 사용하고 1-아다만탄메틸아민 대신에 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79의 b단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

c. 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸아미노카르보닐)-인돌

실시예 24의 h단계에서 생성물 대신에 상기 b단계에서 제조된 디벤질에스테르를 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 24의 i단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.61 ; H, 6.70 ; N, 9.40

C₄₂H₅₂N₆O₁₂요구치(%) : C, 55.74 ; H, 6.68 ; N, 9.29.

[실시예 109]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(4-하이드록시시클로헥산-메틸아미노카르보닐)-인돌, 이성질체 1(히드록시기가 메틸아미노카르보닐기에 대하여 시스형태인지 트랜스형태인지는 모름).

b단계에서 1-아자비시클로[2,2,2] 옥트-3-일메틸아민 대신에 4-벤질옥시시클로헥산메틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 108과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였으며, b단계의 말기에 지정되지 않은 시스 및 트랜스 이성질체들이 분리되었고, 보다 극성이 작은 이성질체를 이 실시예에서 사용하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 53.29 ; H, 7.02 ; N, 8.12

C₄₈H₆₈N₆O₁₈· 3.1 H₂O 요구치(%) : C, 52.93 ; H, 7.03 ; N, 7.71.

[실시예 110]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(4-드록시시클로헥산메틸-아미노카르보닐)-인돌, 이성질체 2(히드록시가 메틸아미노카르보닐기에 대하여 시스형태인지 트랜스형태인지는 모름).

C단계에서 보다 극성이 작은 물질 대신에 b단계에서 분리된 보다 극성이 큰 이성질체를 기질로써 사용하는 것을 제외하고, 실시예 109와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 51.93 ; H, 6.87 ; N, 8.01

C₄₈H₆₈N₆O₁₈· 4.8 H₂O 요구치(%) : C, 52.28 ; H, 7.08 ; N, 7.67.

[실시예 111]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸

a. 2-메틸-벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산 무수물.

발연질산과의 질소화반응에 의해 3,4-디메톡시카르보닐-아세타닐리드로부터 여러단계를 거쳐서 상기 화합물을 제조하였으며 설퍼릭산(sulphuric acid)의 처리에 의해서 선택적으로 아세틸기를 제거하였다. 촉매 수소화반응에 이어서 뜨거운 아세트산의 처리에 의해서 벤즈이미다졸 골격(skeleton)을 얻었다. 비누화반응에 이어서 이산의 가열에 의한 무수물을 형성하므로써 목적화합물을 얻었다.

b. 5-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-2-메틸-벤즈이미다졸-6-카르복실산.

인돌-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 상기 a단계의 생성물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 108의 a단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제거하였다.

c. 5-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸

실시예 108의 a단계의 생성물 대신에 상기 b단계의 생성물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 108의 b단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

d. 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸

실시예 108의 b단계의 생성물 대신에 상기 c단계의 생성물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 108의 c단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.75 ; H, 7.05 ; N, 8.62

C₅₂H₇₃N₇O₁₇· 3 H₂O 요구치(%) : C, 55.65 ; H, 7.10 ; N, 8.74.

[실시예 112]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-4-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸. 레지오아이소머 1(레지오아이소머의 지정은 불확정).

a. 벤즈이미다졸-4,5-디카르복실산 무수물.

두번째 고리형성 단계에서 3,4-디메톡시카르보닐-6-니트로아닐린 대신에 3,4-디메톡시카르보닐-2-니트로아닐린을 사용하고, 아세트산 대신에 포름산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 111의 a 단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 3,4-디메톡시카르보닐-2-니트로아닐린은 실시예 111의 a단계에 기재된 수소화 반응동안에 보다 소수의 생성물로서 분리되었다.

b. 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-4-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

b단계에서 벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 벤즈이미다졸-4,5-디카르복실산 무수물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 111의 b단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 반응이 진행되는 동안 형성된 두개의 레지오아이소머들은 c단계의 말기에 컬럼크로마토그래피(실리카 5% 메탄올 및 95% 디클로로메탄)에 의해 분리되었으며, 보다 극성이 작은 레지오아이소머를 목적화합물로 지정하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.29 ; H, 6.98 ; N, 8.93

C₅₁H₇₁N₇O₁₇· 3 H₂O 요구치(%) : C, 55.28 ; H, 7.00 ; N, 8.85.

[실시예 113]

4-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸. 레지오아이소머 2(레지오아이소머의 지정은 불확정).

크로마토그래피에 의해 분리된 보다 극성이 큰 레지오아이소머를 최종 탈보호단계에서 사용하는 것을 제외하고 실시예 112와 동일한 방법으로 상기 물질을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.22 ; H, 7.00 ; N, 9.03

C₅₁H₇₁N₇O₁₇· 2 H₂O 요구치(%) : C, 56.18 ; H, 6.93 ; N, 8.99.

[실시예 114]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-2-n-부틸벤즈이미다졸

a단계에서 아세트산 대신에 n-펜타노익산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 111과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 57.39 ; H, 7.62 ; N, 8.59

C₅₅H₇₉N₇O₁₇· 2 H₂O 요구치(%) : C, 57.63 ; H, 7.30 ; N, 8.55.

[실시예 115]

2-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-3-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-5-아미노나프탈렌, 레지오아이소머 1(레지오케미스트리(regiochemistry)는 지정 않됨).

인돌-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 5-니트로나프탈렌-2,3-디카르복실산 무수물을 기질로써 사용한 것을 제외하고 실시예 24의 g∼i단계들과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 둘째 단계에서 분리된 보다 극성이 작은 레지오아이소머를 이 실시예의 화합물을 제조하는 데 사용하였다. 또한 최종 탈보호 단계에서 니트로기가 환원되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 56.90 ; H, 7.14 ; N, 7.42

C₅₄H₇₄N₇O₁₇· 3.3 H₂O 요구치(%) : C, 56.94 ; H, 7.14 ; N, 7.38.

[실시예 116]

3-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-2-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-5-아미노나프탈렌, 레지오아이소머 2(실시예 115와 반대인 레지오케미스트리).

최종단계에서 보다 극성이 큰 레지오아이소머를 수득한 것을 제외하고 실시예 115와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 51.21 ; H, 7.26 ; N, 6.76

C₅₄H₇₄N₇O₁₇· 10 H₂O 요구치(%) : C, 51.51 ; H, 7.52 ; N, 6.67.

[실시예 117]

5-(1S-(3,5-디아미노카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디아미노카르보닐-페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하고 최종 탈보호 단계가 필요치 않는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

실험치(%) : C, 54.67 ; H, 5.72 ; N, 12.58

C₃₇H₃₉N₇O₅· 2.2 CH₂Cl₂· 1.8 DMF 요구치(%) : C, 54.65 ; H, 5.76 ; N, 12.78

[실시예 118]

5-(1S-(3,5-디히드록시이미노메틸렌페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디아히드록시이미노메틸렌페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하고 최종 탈보호 단계가 필요치 않는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

실험치(%) : C, 63.18 ; H, 6.18 ; N, 14.01

C₃₇H₃₉N₇O₅· 2.3 H₂O 요구치(%) : C, 63.25 ; H, 6.25 ; N, 13.95.

[실시예 119]

5-(1S-(3,5-디히드록시메틸페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

a. 5-(1S-(3,5-디히드록시메틸페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸 디아세톡시 카보네이트 유도체.

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디히드록시메틸페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민의 디아세톡시카보네이트 유도체를 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 화합물을 제조하였다.

b. 5-(1S-(3,5-디히드록시메틸페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

상기 a단계의 생성물(1.91g, 2.5mmol)을 메탄올(210ml)에 용해시키고 물에서의 1% 포타슘 카보네이트 용액(105ml)으로 처리하였다. 밤새도록 교반한 후, 메탄올을 증발시켜 제거하고 생성된 고체를 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시켜 목적화합물을 얻었다.

실험치(%) : C, 69.69 ; H, 6.61 ; N, 11.19

C₃₇H₄₁N₅O₈요구치(%) : C, 69.90 ; H, 6.50 ; N, 11.02

[실시예 120]

5-(1S-(3,5-하이드로젠카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

실시예 119의 화합물을 용매로서 디클로로메탄을 사용하는 트리에틸아민 및 DMSO에서 옥살릴클로라이드로 처리하여 산화시키고, 이어서 스웬(swern) 산화 프로토콜에 의해서 45%의 수득률로 상기 화합물을 얻었다.

실험치(%) : C, 67.23 ; H, 6.08 ; N, 10.41

C₃₇H₃₇N₅O₅· 1.7 H₂O 요구치(%) : C, 67.13 ; H, 6.15 ; N, 10.58

[실시예 121]

5-(1S-(3,5-디-t-부틸카르보닐옥시메틸옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤조푸란, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물

a. 3,4-디메톡시카르보닐-2-요오도페놀

4-하이드록시프탈산의 디메틸 에스테르(4.20g, 20mmol)를 트리플릭산(15g, 100mmol)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. N-요오도숙신이미드(4.5g, 20mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 부어 넣고 물층을 디클로로메탄(3 ×75ml)으로 추출하였다. 복합 유기층들을 5% 소듐비설피트 용액 및 소금물로 연속적으로 세척한 다음, 건조, 여과 및 증발시켜 목적화합물(4.51g)을 얻었다.

b. 5,6-디메톡시카르보닐-2-트리메틸실릴-벤조푸란

a단계의 생성물(4.5g, 13.4mmol) 및 TMS-아세틸렌(1.71g, 17.4mmol)을 트리에틸아민(50ml)에 용해시킨 다음, 디옥산(80ml)을 15분동안 아르곤으로 탈기체화시켰다. 구리 Ⅰ요오디드(152mg, 0.8mmol)를 첨가하고, 이어서 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(564mg, 0.8mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 대기조건하의 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매들을 증발시켜 제거한 다음, 생성된 오일을 디클로로메탄에 재용해시킨 다음, 10% 시트르산 용액 및 소금물로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시키고, 짧은 실리카 컬럼을 통과시켜 목적화합물을 얻었다.

c. 벤조푸란-5,6-디카르복실산 무수물.

b단계의 생성물을 플루오르화수소/피리딘 복합체로 처리하여 실리콘기를 제거하고, 이어서 비누화반응시켜 이산을 발생시키므로써 상기 화합물을 제조하였다. 이산을 약 100℃까지 가열시켜 무수물고리를 형성하였다.

d. 6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤조푸란-5-카르복실산, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

인돌-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 벤조푸란-5,6-디카르복실산 무수물을 기질로서 사용하는 것을 제외하고 실시예 24의 g단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

e. 5-(1S-(3,5-디-t-부틸카르보닐옥시메틸옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤조푸란, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소모 혼합물.

6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌-5-카르복실산 대신에 6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤조푸란-5-카르복실산을 사용하고 1S-(3,5-디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디-t-부틸카르보닐옥시메틸옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 24의 h단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 이 단계에서 레지오아이소머들은 분리되지 않았다.

[실시예 122]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤조푸란, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물

a. 5-(1S-(3,5-디-알릴옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-1-벤조푸란, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

e단계에서 1S-(3,5-디-t-부틸카르보닐옥시메틸옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디-알릴옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 121과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

b. 5-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤조푸란.

팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀의 존재하에서 THF에서 디에틸아민의 처리에 의해서 상기 a단계의 생성물을 탈에스테르화시켰다. 생성물은 비스 디에틸아민염으로서 초기에 분리되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 69.29 ; H, 6.05 ; N, 5.86

C₅₂H₇₁N₅O₁₈요구치(%) : C, 69.45 ; H, 5.97 ; N, 6.07.

[실시예 123]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-2,3-디히드로-벤조푸란, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물

촉매로서 목탄상의 10% 팔라듐을 사용하여 실시예 122의 화합물의 디벤질에스테르의 수소화반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.84 ; H, 6.99 ; N, 6.61

C₅₂H₇₃N₅O₁₈· 3.0 H₂O 요구치(%) : C, 56.16 ; H, 7.18 ; N, 6.30.

[실시예 124]

5-(1S-(3,5-디메톡시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤조푸란

메탄올에서 암모니아로 실시예 121의 화합물을 처리하여 상기 화합물을 제조하였다.

[실시예 125]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤조티오펜, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물

a. 벤조티오펜-5,6-디카르복실산 무수물.

3-메틸-2-카르복시-티오펜을 출발물질로 하여 여러단계를 거쳐 상기 화합물을 제조하였다. 에스테르화 및 알릴자리브롬화반응에 의해서, 4-톨루엔술폰산의 나트륨염의 처리로 3-톨루엔술포닐메틸-2-메톡시카르보닐-티오펜을 생성하는 물질을 생성하였다. 메틸 에스테르는 초수소화물로 환원되고, 생성된 알콜올은 PDC를 사용하는 알데히드로 환원되었다. 염기로서 포타슘-t-부톡사이드를 사용하는 디메틸푸말레이트를 순환첨가하여 벤조티오펜-5,6-디카르복실산을 생성하였다. 이 화합물은 아세트산 무수물의 처리에 의해서 목적화합물로 전환되었다.

b. 5-(1S-(3,5-디-t-부틸옥시카르브닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤조티오펜

d단계에서 벤조푸란-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 벤조티오펜-5,6-디카르복실산무수물을 사용하고 e단계에서 1S-(3,5-디-t-부틸카르보닐옥시메틸옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디-t-부틸옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 121의 d 및 e단계들과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

c. 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노타르보닐)-벤조티오펜

b단계의 생성물을 2시간동안 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 디에틸에테르로 여러번 공비혼합시켜 목적화합물을 얻었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 126]

(±)-6-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-5-아자-벤즈이미다졸.

a. (±)-N-1,5-디-t-부틸옥시카르보닐-6-카르복시-4,5,6,7-테트라하이드로-5-아자-벤즈이미다졸

상기 화합물은 표준조건(Pictet-Spengler)에서 수용성 포름알데히드로 D/L-히스티딘을 처리하므로써 제조되었다. 생성물을 BOC 무수물로 처리하여 목적화합물을 얻었다.

b. (±)-N-1,5-디-t-부틸옥시카르보닐-6-(1S-(3,5-디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-5-아자-벤즈이미다졸.

상기 화합물은 1S-(3,5-디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 1당량 및 DCCI 1.2당량으로 a단계의 생성물을 처리하므로써 제조되었다. 이 생성물을 여과, 증발시키고, 컬럼크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트 : DCM = 1:2)로 분리하였다.

c. (±)-6-(1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-5-아자-벤즈이미다졸

상기 화합물은 b단계의 생성물을 TFA로 처리한 다음, DMAP의 존재하에서 1-아다만탄메틸이 소시아네이트 1당량으로 처리하므로써 제조되었다. 반응혼합물을 밤새도록 교반한 후 증발시킨 다음, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤:톨루엔 = 1:2)로 분리하였다. 가장 극성이 큰 생성물을 목적화합물로 지정하였다.

d. (±)-6-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-5-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-5-아자-벤즈이미다졸.

실시예 24의 h단계에서 생성물 대신에 상기에서 제조된 디벤질에스테르를 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 24의 i단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 53.86 ; H, 7.40 ; N, 9.53

C₅₀H₇₄N₈O₁₇· 3.5 H₂O 요구치(%) : C, 56.91 ; H, 7.28 ; N, 9.98.

[실시예 127]

5-(1S-(2-클로로-5-카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

d단계에서 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(2-클로로-5-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(2-클로로-5-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 2-클로로-5-벤질옥시카르보닐아닐린과 BOC-L-페닐알라닌의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 58.33 ; H, 6.49 ; N, 9.09

C₄₃H₅₃ClN₆O₁₀· 2.3 H₂O 요구치(%) : C, 58.01 ; H, 6.51 ; N, 9.44

[실시예 128]

5-(1S-(3-트리플루오로아세틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

b단계에서 실시예 24의 g단계의 생성물 대신에 실시예 25의 c단계의 생성물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 99와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제하였다.

실험치(%) : C, 55.01 ; H, 5.27 ; N, 10.33

C₃₇H₃₇F₃N₆O₆S · 2.3 H₂O 요구치(%) : C, 58.01 ; H, 6.51 ; N, 9.44

[실시예 129]

5-(3S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리노-2-카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 3S-(3,5-디벤질옥시페닐아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 3S-(3,5-디벤질옥시페닐아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 PyBROP의 존재하에서 BOC-3S-카르복시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 55.51 ; H, 6.89 ; N, 8.80

C₅₂H₇₁N₇O₁₇· 3.2 H₂O 요구치(%) : C, 55.58 ; H, 6.94 ; N, 8.73

[실시예 130]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐-6-(2-나프탈렌메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하고 b단계에서 1-아다만메틸아민 대신에 2-나프탈렌메틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 54.92 ; H, 6.35 ; N, 8.95

C₅₁H₆₃N₇O₁₇· 3.7 H₂O 요구치(%) : C, 55.06 ; H, 6.38 ; N, 8.81.

[실시예 131]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸아민은 PyBROP의 존재하에서 BOC-L-3-플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 132]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸아민은 PyBROP의 존재하에서 BOC-L-4-플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 133]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민은 PyBROP의 존재하에서 BOC-L-2-트리플루오로메틸페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 52.67 ; H, 6.57 ; N, 8.25

C₅₂H₇₀F₃N₇O₁₇· 3.5 H₂O 요구치(%) : C, 52.70 ; H, 6.55 ; N, 8.27.

[실시예 134]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오도페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a. 5-(1S-(3,5-디-알릴옥시페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오도페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디-알릴옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오도페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79의 a및 b단계드과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디-알릴옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오도페닐)에틸아민은 PyBROP의 존재하에서 BOC-L-4-요오도페닐알라닌과 3,5-디알릴옥시카르보닐아닐린의 커플링반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

b. 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오도페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

5-(1S-(3,5-디-알릴옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤조푸란 대신에 상기 a단계의 생성물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 122의 b단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 상기 화합물은 비스디에틸아민염으로서 분리되고 특징지워졌다.

[실시예 135]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-클로로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

a단계에서 1S-(3,5-디-알릴옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(4-요오도페닐)에틸아민 대신에 1S-(3,5-디-알릴옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2-클로로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 134와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디-알릴옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2-클로로페닐)에틸아민은 PyBROP의 존재하에서 BOC-L-2클로로페닐알라닌과 3,5-디알릴옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다. 목적화합물은 비스디에틸아민염으로서 분리되고 특징지워졌다.

실험치(%) : C, 62.21 ; H, 7.05 ; N, 11.22

C₄₅H₅₈CIN₇O₇· 1.5 H₂O 요구치(%) : C, 62.02 ; H, 7.06 ; N, 11.25

[실시예 136]

(±)-5-(1-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(펜타플루오로페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 (±)-1-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-펜타플루오로페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. (±)-1-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-펜타플루오로페닐에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 BOC-펜타플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 50.83 ; H, 6.04 ; N, 8.17

C₅₁H₆₆F₅N₇O₁₇· 3.3 H₂O 요구치(%) : C, 50.87 ; H, 6.08 ; N, 8.14.

[실시예 137]

5-(1S-(3-아세틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a. 1S-(3-아세틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민.

트리플루오로아세트산 무수물대신에 술폰아미드를 아실화반응시키는 데에 아세트산무수물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 99의 a단계와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

b. 5-(1S-(3-아세틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

b단계에서 1S-(3-트리플루오로아세틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 상기 a단계의 생성물을 기질로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 128과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

[실시예 138]

5-(1S-(3-아세틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

b단계에서 1S-(3-트리플루오로아세틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3-아세틸아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 99와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

[실시예 139]

5-(1S-(3-벤조일아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 아세트산 무수물 대신에 벤조일 클로라이드를 아실화제로써 사용하는 것을 제외하고 실시예 137과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

[실시예 140]

5-(1S-(2-메톡시-5-카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(2-메톡시-5-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(2-메톡시-5-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민은 PyBROP의 존재하에서 BOC-L-페닐알라닌과 2-메톡시-5-벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

실험치(%) : C, 59.15 ; H, 7.00 ; N, 9.41

C₄₄H₅₆N₆O₁₁· 2.75 H₂O 요구치(%) : C, 59.08 ; H, 6.93 ; N, 9.40.

[실시예 141]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(2-나프탈렌메틸아미노카르보닐)-인돌, 위치 5 및 6에서의 레지오아이소머 혼합물.

a단계에서 벤즈이미다졸-5,6-디카르복실산 무수물 대신에 인돌-5,6-디카르복실산 무수물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 130과 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 142]

(±)-5-(1-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 (±)-1-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. (±)-1-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 BOC-2,6-디플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 143]

5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1R-(3,5-디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1R-(3,5-디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아민은 PyBROP의 존재하에서 BOC-D-2-플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 144]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 BOC-L-2,4-디플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 145]

5-(1R-3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 BOC-D-2,4-디플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥사카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 146]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 BOC-L-2,6-디플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 147]

5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 BOC-D-2,6-디플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 148]

5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-펜타플루오로페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-펜타플루오로페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1S-(3,5-디벤질옥시카르보닐패닐아미노카르보닐)-2-펜타플루오로페닐에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 BOC-L-펜타플루오로 페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링반응에 이어서 트리플루오로 아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 149]

5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-펜타플루오로페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸.

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-펜타플루오로페닐에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1R-(3,5-디벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-펜타플루오로페닐에틸아민은 PyBrOP를 사용하는 BOC-펜타플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

[실시예 150]

5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸

a단계에서 1S-(3-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아민 대신에 1R-(3,5-디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 79와 동일한 방법으로 상기 화합물을 제조하였다. 1R-(3,5-디-벤질옥시카르보닐페닐아미노카르보닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸아민은 PyBROP의 존재 하에서 BOC-D-3-플루오로페닐알라닌과 3,5-디벤질옥시카르보닐아닐린의 커플링 반응에 이어서 트리플루오로아세트산의 처리에 의해서 제조되었다.

또한 상기 화합물을 디-N-메틸-D-글루카민염으로서 특징지우고 실험하였다.

상기 실시예들에 따른 화합물들에 대해서 쥐의 피질막에 있는 CCK_B수용체에서의 결합력을 방사성 리간드 결합분석법으로 측정하였다. 그 분석과정은 다음과 같다 :

수컷 쥐(CD1 22∼25g ; Charles River)들로 부터 뇌들을 제거하여 HEPES 10mM, NaCl 130mM, KCl 4.7mM, MgCl₂5mM, EDTA 1mM 및 바시트라신 0.25g · ℓ^-1을 함유하는 얼음처럼 차가운 완충제(pH 7.2 @ 21 ±3℃)에 담가두었다. 피질(Cortex)을 절개하고 무게를 잰 다음, 얼음처럼 차가운 완충제 40ml에서 균질기(Teflon-in glass homogeniser)를 사용하여 균질화시켰다. 균질화액을 4℃에서 20분동안 39,800g에서 원심분리한 다음, 상청액(Supernatant)은 버리고 펠렛(pellet)을 새로운 완충제에서 균질화시켜 재현탁시켰다. 균질화액을 재원심분리하고(39,800g ; 20분 @ 4℃에서20분동안 39,800g에서 원심분리한 다음, 상청액(Supernatant)은 버리고 펠렛(pellet)을 새로운 완충제에서 균질화시켜 재현탁시켰다. 균질화액을 재원심분리하고(39,800g ; 20분 @ 4℃), 최종 펠렛(pellet)을 HEPES 완충제에서 재현탁시켜 농도가 2mg · ml^-1(최초의 젖은 상태의 중량)인 조직을 얻었다. 대조군과 [¹²⁵I]-CCK8S(0.05ml ; 200pM NEN 2200Ci. mmol^-1)를 포함하는 HEPES 완충제와 함께 최종부피가 0.5ml인 상태에서 피질막들(400ml)을 21±3℃에서 150분동안 항온처리하였다. [¹²⁵I]-CCK8S의 전체 및 비특이성 결합은 0.05ml의 완충제 및 0.05ml의 10mM L-365, 260을 사용하여 한정시켰다. 결합분석은 브란델 세포 수확기를 사용하는 미리 침지된 와트만 GF/B 필터에 의한 신속한 여과로써 종결되었다. 필터를 얼음처럼 차가운 트리스-염산(pH 7.4 @ 4℃) 50mM로 세척한 다음 감마 계측기로 계산(1분)하여 한계 방사능을 결정하였다.

CCK_B분석법으로 얻은 결과들을 하기 표1에 나타내었다.

[표 1]

[표 1 계속]

또한 상기 실시예들에 따른 화합물들에 대해서, 어린쥐의 위에서의 가스트린 길항물질의 활성을 측정하였다. 그 측정과정은 다음과 같다 :

어린 쥐(33∼50g, Ca. 생후 21일)의 식도를 분문괄약근(cardiac sphincter)의 수준에서 결찰한 다음 십이지장 괄약근(duodenal sphincter)을 카뉼레 삽입시켰다. 위를 절제하고 완충되지 않은 생리식염수 Ca. 1ml를 관류시켰다. 기저부를 관통시키고 카뉼레삽입시켰다. 누수를 방지하기 위해서 완충되지 않은 용액 4∼5ml를 위에 관류시켰다. 37℃를 유지시키면서, 3 ×10^-8M의 5-메틸푸르메타이드를 함유한 완충용액 40ml를 포함하고 있는 자켓화된 조직배드(organ bath)안으로 위를 낮추고 95% O₂/5% CO₂로 가스를 발생시켰다. 100% O₂를 발생하는 완충되지 않은 용액을 1ml/분의 속도로 위에 뿌리고 관류액(perfusate)은 위로부터 12cm위에 고정된 내적으로 연관된 pH전극을 통과하고 있다.

안정화를 시키고 20분후에 약제들을 조직배드에 있는 융모막 용액에 직접 첨가한 다음 60분 경과후, 누적성 펜타가스트린 투여량-반응 커어브(curve)가 시작되었다. 산분비의 변화가 검사되고 커어브는 Black et. al.,Br. J. Pharmacol., 1985, 86, 581에 따라 분석되었다.

상기 가스트린 분석법으로부터 얻어진 결과를 하기 표2에 나타내었다.

[표 2]

[표 2 계속]

또한 상기 실시예들에 따른 화합물들에 대해서 다음과 같이 CCK_A결합력 실험을 하였다.

수컷 기니피그(200∼300g ; Dunkin Hartley)로부터 췌장(pancreatata)을 제거하고 얼음처럼 차가운 HEPES 완충제(pH 7.2 @ 21±3℃)에 담가두었다. 폴리트론(polytron)(Brinkmann, PT10, 10으로 맞춤) 4 ×1초를 사용하여 얼음처럼 차가운 HEPES 완충제 40ml에서 췌장을 균질화시켰다. 상청액을 제거한 다음, 펠렛(Pellet)을 20용적(V)의 새로운 완충제에서 균질기(Teflon-in glass homogeniser)로 재현탁시키고, 상기한 바와 같이 재원심분리시켰다.

최종 펠렛을 균질기를 사용하여 농도가 1mg/ml(최초 젖은 상태의 중량)인 조직이 되도록 재현탁시킨 다음, 공극크기가 500㎛인 여과기(Nytexmesh)를 통하여 여과시켰다.

대조군 및 [¹²⁵I]-CCK₈(S)(50㎕ : 200PM)를 포함하는 HEPES 완충제와 함께 최종부피가 0.5ml인 상태에서 막(400㎕ ; 0.375㎛의 PD134,308 포함)들을 21 ±3℃에서 150분 동안 항온 처리하였다. [¹²⁵I]-CCK₈(S)의 전체 및 비특이성 결합력을 50㎕의 완충제 및 50㎕의 100nM L-364,718을 사용하여 한정시켰다. 이 분석법은 브란델 세포 수확기를 사용하는 미리 침지된 와트만 GF/B 필터를 통한 신속한 여과에 의해 종결되었다. 상기 필터를 얼음처럼 차가운 50mM의 트리스 HCI(4℃에서 pH7.4)으로 세척한 다음, 한계 방사능은 감마계측기를 측정(1분)하므로써 결정되었다.

그 결과들을 하기 표3에 나타내었다.

[표 3]

[표 3 계속]

Claims (12)

1. 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염;

   여기에서, A는 비시클로기(2개의 고리가 연결된 기로서, 2개의 고리에 공통되는 원자들은 단일 또는 다중 결합으로 연결되어 있는 기를 의미한다)를 나타내고, W 및 X 는 인접한 탄소원자들에 있는 수소와 치환되어 있으며;

   m은, R¹이 배타적으로 할로가 아닌 경우에는 2이하만을 나타내고, 또한 A가 하기 식 중의 하나일 경우에는 A에 임의적으로 옥소, R²⁴, R²⁵또는 R²⁶에 의한 추가적인 치환이 있을 수 있다는 조건하에서 0∼6을 나타내며;

   (여기에서, R²⁴는 H, C₁∼C₃알킬 또는 R²⁵-CO-를 나타내고, R²⁵는 H 또는 C₁∼C₈알킬을 나타내며, D 및 D'는 각각 독립적으로 -CH=, -N= 또는 -SR²⁶- [여기서, R²⁶은 C₁∼C₃알킬을 나타낸다]를 나타내며, E는 -CH= 또는 -N=를 나타내며, M은 -CR²⁵=, -N= 또는 -C(NR²⁴R²⁵)=[여기서, R²⁴및 R²⁵는 위에서 정의한 바와 같다]를 나타내며, F는 -O, -S-, -CH₂- 또는 -NR²⁴- [여기서, R²⁴는 위에서 정의한 바와 같다]를 나타낸다)

   R¹은 할로, 아미노, 아미디노, 니트로, 시아노, 히드록시, 설파모일, 히드록시술포닐, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 아미드화된 카르복시, 테트라졸릴, C₁∼C₈알킬, 아릴, 치환된 아릴, C₁∼C₆히드록시알킬, C₁∼C₆할로알킬, C₁∼C₆알콕시, C₁∼C₆알킬카르복시아미노, HON=C-, R²⁷-SO₂-NH-, R²⁷-SO₂-NH-CO-, R²⁷-CO-, R²⁷-CO-NH-, R²⁷-CO-NH-SO₂-, R²⁷-CO-NH-SO- 또는 R²⁸-NH-SO₂-를 나타내고, 여기에서 R²⁷은 H(R²⁷이 황원자와 결합되어 있을 때는 제외), C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆할로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타내고, R²⁸은 H, C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, -OH 또는 -CN(m이 2 이상을 나타낼 때, 각각의 R¹은 상기한 기들로부터 독립적으로 선택된다)을 나타내며,

   W는 카르보닐, 술포닐 또는 술피닐기를 나타내고, W 및 X 중 적어도 하나가 카르보닐기를 포함할 것을 조건으로, X는 카르보닐, 술포닐 또는 술피닐기를 나타내며;

   Y가 -0-0-기를 포함하지 않는다면, Y는 R³-N(R⁴)- 또는 R^3'-0-를 나타내며(여기에서 R³는 H 또는 C₁∼C₁₅하이드로카르빌을 나타내고, 상기 하이드로카르빌의 하나 이상의 수소원자들은 할로겐 원자들로 선택적으로 대체되고, 상기 하이드로카르빌의 두개까지의 탄소원자들은 질소, 산소 또는 황원자로 선택적으로 대체되며, R^3'은 C₆∼C₁₅하이드로카르빌을 나타내며, 상기 하이드로카르빌의 하나 이상의 수소원자들은 할로겐 원자들로 선택적으로 대체되고, 상기 하이드로카르빌의 두개까지의 탄소원자들은 질소, 산소 또는 황원자로 선택적으로 대체되며, R⁴는 H, C₁∼C₃알킬, 카르복시메틸 또는 에스테르화된 카르복시메틸을 나타낸다);

   Z는 하기 일반식 ⅰ),ⅱ),ⅲ) 또는 ⅳ)로부터 선택되는 것이며;

   ⅰ) -O-R⁵

   여기에서 R⁵는 H, C₁∼C₅알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질을 나타내며;

   ⅱ)

   여기에서 Q는 H, C₁∼C₅하이드로카르빌 또는 -R⁶-U를 나타내고, 여기에서 R⁶는 결합 또는 C₁∼C₅알킬렌을 나타내며, U는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로 사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭 또는 시클로알킬을 나타내며;

   ⅲ)

   여기에서 a는 0 또는 1을 나타내고 b는 0~3을 나타내며,

   R⁷은 H 또는 메틸을 나타내며,

   R⁸은 H 또는 메틸을 나타내거나 ; 또는 R⁸은 CH₂=를 나타내고 Q'는 부재하거나 ; 또는 R⁷및 R⁸은 3 내지 7원자고리를 형성하도록 연결되며,

   R⁹는 결합 또는 C₁∼C₅하이드로카르빌렌을 나타내며,

   G는 결합, -CHOH- 또는 -C(O)-를 나타내며,

   Q'는 상기한 바와 같은 Q 또는 -R⁶-(C(O))_d-L-(C(0))_e-R⁵를 나타내거나(여기에서 R⁵및 R⁶는 상기한 바와 같고, L은 O,S 또는 -N(R¹⁰)-를 나타내며, 여기에서 R¹⁰은 상기한 R⁴와 같고, d+e<2이면 d 및 e는 0 또는 1을 나타낸다) ; 또는 Q'및 R⁸은 그들과 결합하고 있는 탄소원자와 함께 3 내지 7원자고리를 형성하며,

   Q는 상기한 바와 같거나 ; 또는 Q 및 R⁸은 일반식이 -(CH₂)_f-V-(CH₂)g-인 기를 함께 형성하거나(여기에서 V는 -S-, -S(O), -S(0)₂, -CH₂-, -CHOH- 또는 -C(O)-를 나타내며, f는 0∼2 이고 g는 0∼3을 나타낸다) ; 또는 Q'가 -R⁶-U 이고 U가 방향족기일 때, Q는 U에 결합된 R⁶에 대하여 오르토 위치에 오도록 U에 결합된 메틸렌을 부가적으로 나타낼 수도 있으며,

   T는 H, 시아노, C₁∼C₄알킬, -CH₂OH, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 아미드화된 카르복시 또는 테트라졸릴을 나타내며 ;

   ⅳ)

   여기에서 R⁵및 R⁶은 상기한 바와 같고, R¹¹은 상기한 R⁴와 같고, R¹²및 R¹³이 고리내에 2∼4개의 탄소원자들을 함께 제공한다면 R¹²및 R¹³은 독립적으로 결합 또는 C₁∼C₃알킬렌을 나타내며 ;

   여기에서, 방향족기와 관련하여 "치환된"은 할로, 아미노, 니트로, 시아노, 설파모일, 술포닐, 트리플루오로메틸, C₁∼C₃알킬, 하이드록시, C₁∼C₃하이드록시알킬, C₁∼C₃알콕시, C₁∼C₃알킬카르복시아미노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 아민화된 카르복시 및 테르라졸릴로부터 선택되는 3개이하의 치환기를 가진다는 것을 의미하며;

   "에스테르화된 카르복시"는, R¹⁴이 C₁∼C₅알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 인다닐 또는 하기 식 중의 하나일 때, 일반식 -COOR¹⁴로 표시하는 군을 의미하며;

   "아민화된 카르복시"는, T가 아민화된 카르복시기일 경우에는 하기 식의 형태를 취할 수 있다는 전제하에, C₁∼C₅알콕시아미도기 또는 R¹⁵가 H, C₁∼C₅알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이고, R¹⁶이 -OH 또는 R¹⁵로 언급된 것 중의 하나일 때 일반식 -CONR¹⁵R¹⁶으로 표시되는 기 중의 하나를 의미하며;

   (여기에서, R¹⁵는 위에서 정의한 바와 같으며, R¹⁷및 R¹⁸은 각각 독립적으로 H 또는 메틸기를 나타내거나, R¹⁷및 R¹⁸이 [그들이 결합된 탄소원자와 함께] 3∼7원자 카르보시클로기를 형성한 것을 나타내며, J는 -OH, -O-R¹⁴또는 -NHR¹⁶을 나타내며 [여기에서 R¹⁴및 R¹⁶은 위에서 정의한 바와 같다], x는 0∼3을 나타낸다)

   "아릴"기는 페닐, 나프틸, 인다닐, 플루오레닐, (1,2,3,4)-테트라하이드로나프틸, 인데닐 및 이소인데닐 중에서 선택되는 것이며;

   "헤테로사이클릭"기는 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 인돌릴, 옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 7-아자인돌릴, 이소인다졸릴, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프트리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀸옥사디닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐 및 카르보리닐로부터 선택되는 것이며;

   "시클로알킬"기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 아다만틸(바람직하기로는 시클로헥실 또는 시클로헵틸)로부터 선택되는 것이다.
2. 하기 일반식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 화합물 또느 약제학적으로 허용 가능한 그의 염;

   여기에서 W 및 X는 인접한 탄소원자들과 결합하고 있다.
3. 제 1항에 있어서,

   W는 카르보닐이고, X는 술포닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
4. 제 1항에 있어서,

   W는 카르보닐이고, X는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
5. 제 1항에 있어서,

   W는 술포닐이고 X는 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
6. 제 1항에 있어서,

   m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
7. 제 1항에 있어서,

   -X-Y-는 -CONR³R⁴(R³및 R⁴는 제1항에서 정의한 바와 같다)이고, -W-Z-는 하기 일반식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.

   (여기에서 R²⁹, R³⁰및 R³¹은 각각 H 또는 C₁∼C₃알킬기를 나타내며; U'는 (선택적으로 치환된) 방향족기를 나타내며 ; n은 1 또는 2이며 ; Y는 -CO₂H, 테트라졸릴, 에스테르화된 카르복시, 아미드화된 카르복시, R²⁷-SO₂-NH-, R²⁷-SO₂-NH-CO-, R²⁷-CO-, R²⁷-CO-NH-, R²⁷-CO-NH-SO₂, R²⁷-CO-NH-SO- 또는 R²⁸-NH-SO₂-를 나타내며(R²⁷및 R²⁸은 제1항에서 정의한 바와 같다) ; n이 2일 때 각각의 Y는 상기한 것들로부터 독립적으로 선택되고 ; C는 0∼2를 나타낸다).
8. 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸-아미노카르보닐)-인돌, 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-인돌, 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸, 5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸, 5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸, 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)-에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸, 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸, 5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-)3-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸-아미노카르보닐)-벤즈이미다졸, 5-(1R-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸, 5-(1ㄴ-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸, 5-(1S-(3,5-디카르복시페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(시클로헵탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸, 5-(1S-(3-벤조일아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-페닐에틸-아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸 및 5-(1S-(3-벤조일아미노술포닐페닐아미노카르보닐)-2-(2-플루오로페닐)에틸아미노카르보닐)-6-(1-아다만탄메틸아미노카르보닐)-벤즈이미다졸 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
9. 하기 일반식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염;

   여기에서 W 및 X는 인접한 탄소원자들과 결합하고 있으며; L'는 -NR³²-, -O- 또는 -S-를 나타내며, 여기서 R³²는 H, C₁∼C₃알킬 또는 C₁∼C₃알킬카르복시기를 나타낸다.
10. 하기 일반식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염;

    여기에서 W 및 X는 인접한 탄소원자들과 결합하고 있으며; R³²는 H, C₁∼C₃알킬 또는 C₁∼C₃알킬카르복시기를 나타낸다.
11. 제 1항 내지 제 2항 및 제15 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,

    R³은 C₆∼C₈의 직쇄 또는 분지 알킬 또는 R²³-(CH₂)_P-를 나타내며, 여기에서 R²³은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌릴, 노르보닐, 아다만틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 중에서 선택되고, P는 0∼3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
12. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 가스트린 및/또는 CCK의 활성에 대한 길항제 조성물.