JP3980052B2 - ガストリンとcckレセプタリガンド - Google Patents
ガストリンとcckレセプタリガンド Download PDFInfo
- Publication number
- JP3980052B2 JP3980052B2 JP50630695A JP50630695A JP3980052B2 JP 3980052 B2 JP3980052 B2 JP 3980052B2 JP 50630695 A JP50630695 A JP 50630695A JP 50630695 A JP50630695 A JP 50630695A JP 3980052 B2 JP3980052 B2 JP 3980052B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- prepared
- compound
- adamantanemethylaminocarbonyl
- dicarboxyphenylaminocarbonyl
- benzimidazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 title claims description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 5
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 title abstract description 3
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 title abstract description 3
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 326
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- -1 and R 28 is H Chemical group 0.000 claims description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 7
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 claims 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 13
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract description 3
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 150
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- 239000000463 material Substances 0.000 description 109
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 24
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 23
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 23
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- MNTHWYVZOQAIQT-UHFFFAOYSA-N 1h-furo[3,4-f]indole-5,7-dione Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C=CN2 MNTHWYVZOQAIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- XSOHXMFFSKTSIT-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CN)C3 XSOHXMFFSKTSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- VDJWRMQQXQBYIO-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound C=1C(N)=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VDJWRMQQXQBYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101710089098 Cholecystokinins Proteins 0.000 description 10
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 9
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- LSJKEARWMQPUEK-UHFFFAOYSA-N 3h-furo[3,4-f]benzimidazole-5,7-dione Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1N=CN2 LSJKEARWMQPUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- PNVCIIKITUURBZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5,6-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC2=C1NC=C2 PNVCIIKITUURBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUCVZEYHEFAWHO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(F)=C1 AUCVZEYHEFAWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N benzo[f][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)OC(=O)C3=CC2=C1 IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- RIKUOLJPJNVTEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1F RIKUOLJPJNVTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- YGYLYUIRSJSFJS-MRVPVSSYSA-N benzyl (2r)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- VVCLBQFBKZQOAF-LLVKDONJSA-N benzyl (2r)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- NEDMOHHWRPHBAL-RFVHGSKJSA-N benzyl (2r)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CAOQEOHEZKVYOJ-UHFFFAOYSA-N cycloheptylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCCC1 CAOQEOHEZKVYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- KOSCAXVABIXSCN-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-f][1]benzofuran-5,7-dione Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C=CO2 KOSCAXVABIXSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHARCSTZAGNHOT-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 KHARCSTZAGNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UZDKQMIDSLETST-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F UZDKQMIDSLETST-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- NTWUXBKUDXGMHV-NSHDSACASA-N (2s)-3-(2-fluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1F NTWUXBKUDXGMHV-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VUKLDHLRNQUMQM-UHFFFAOYSA-N (8-acetyloxy-1,3-dioxobenzo[f][2]benzofuran-6-yl) acetate Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=CC(OC(=O)C)=CC(OC(C)=O)=C21 VUKLDHLRNQUMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIPQOFRJDBZPFR-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-5,6-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC2=C1NC=N2 PIPQOFRJDBZPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)(=O)=O GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPBZUKLDHPOCLS-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 MPBZUKLDHPOCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCMWCOPYWYERFV-UHFFFAOYSA-N 3h-furo[3,4-e]benzimidazole-6,8-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2NC=N1 LCMWCOPYWYERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-thiophenecarboxylic acid Natural products CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLEBOXYJKWIDKG-UHFFFAOYSA-N 5-nitrobenzo[f][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=CC2=C1C(=O)OC2=O QLEBOXYJKWIDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHTQLXJETLFRLH-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)O)C(C(O)=O)=C2 SHTQLXJETLFRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLBZJPOIZFFJQ-UHFFFAOYSA-N cholecystokinin 33 Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(C=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(CO)NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(C)NC(=O)C(N)CCCCN)C(C)CC)C(C)C)CC1=CNC=N1 QFLBZJPOIZFFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- VMCZLGPQSKPJTH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-amino-3-nitrobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC VMCZLGPQSKPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- ZLLMUGBKHWIFJC-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(N)=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C1 ZLLMUGBKHWIFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SDSWSVBXRBXPRL-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 SDSWSVBXRBXPRL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- MFUYKWVWCZSYDN-UHFFFAOYSA-N n-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)NC1=CC=CC=C1 MFUYKWVWCZSYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHNTXIDECQVMHH-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f][2]benzofuran-5,7-dione Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C=CS2 IHNTXIDECQVMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZDKQMIDSLETST-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F UZDKQMIDSLETST-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JNELGIOSRKVOJY-LLVKDONJSA-N (2r)-3-(2,4-difluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(F)C=C1F JNELGIOSRKVOJY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JQRFXXIFWMNGAG-LLVKDONJSA-N (2r)-3-(2,6-difluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=C(F)C=CC=C1F JQRFXXIFWMNGAG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NTWUXBKUDXGMHV-LLVKDONJSA-N (2r)-3-(2-fluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1F NTWUXBKUDXGMHV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FPCCREICRYPTTL-LLVKDONJSA-N (2r)-3-(3-fluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC(F)=C1 FPCCREICRYPTTL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XKMOOODKNPYTEE-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F XKMOOODKNPYTEE-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AJGJINVEYVTDNH-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AJGJINVEYVTDNH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JNELGIOSRKVOJY-NSHDSACASA-N (2s)-3-(2,4-difluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(F)C=C1F JNELGIOSRKVOJY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JQRFXXIFWMNGAG-NSHDSACASA-N (2s)-3-(2,6-difluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=C(F)C=CC=C1F JQRFXXIFWMNGAG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- TUUQJNHCVFJMPU-NSHDSACASA-N (2s)-3-(2-chlorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1Cl TUUQJNHCVFJMPU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FPCCREICRYPTTL-NSHDSACASA-N (2s)-3-(3-fluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC(F)=C1 FPCCREICRYPTTL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RCXSXRAUMLKRRL-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-fluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(F)C=C1 RCXSXRAUMLKRRL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JZLZDBGQWRBTHN-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-iodophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(I)C=C1 JZLZDBGQWRBTHN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DDROKKYSSQPXQO-FWEHEUNISA-N (3s)-4-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2s)-2-[[(2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 DDROKKYSSQPXQO-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXNCIAOLBRQAY-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxycyclohexyl)methanamine Chemical compound C1CC(CN)CCC1OCC1=CC=CC=C1 IPXNCIAOLBRQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSIEXZABIATEF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)-n-methylmethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CNC)C3 DQSIEXZABIATEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NLSCFLSNWRVGLP-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylmethanamine Chemical compound C1CC2C(CN)CN1CC2 NLSCFLSNWRVGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYMJFNUPGRETGR-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-5,6-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC2=C1SC=C2 ZYMJFNUPGRETGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC=CC=C1 XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWXCLRKSSPRHA-UHFFFAOYSA-N 1-methylfuro[3,4-f]benzimidazole-5,7-dione Chemical compound C1=C2N(C)C=NC2=CC2=C1C(=O)OC2=O LEWXCLRKSSPRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKURCQHAXCPPD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 3-aminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 LQKURCQHAXCPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADHKZSNGELMMAG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=C(F)C=CC=C1F ADHKZSNGELMMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDYXJUDBNYUBF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1I YNDYXJUDBNYUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(F)C=C1 CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPVZPNLMJDJFB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 HFPVZPNLMJDJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-SECBINFHSA-N 2-[[(2r)-2-azaniumyl-3-phenylpropanoyl]amino]acetate Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NYCRCTMDYITATC-QMMMGPOBSA-N 2-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UDXCWZGXVCGAIM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-furo[3,4-f]benzimidazole-5,7-dione Chemical compound C1=C2NC(C)=NC2=CC2=C1C(=O)OC2=O UDXCWZGXVCGAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUSAWEHOGCWOPG-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RUSAWEHOGCWOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVSHCOLUBRVQN-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl) 1-o-methyl 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C1 CFVSHCOLUBRVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C(O)=O MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJPJKBJLPHGODJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-nitrophthalic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O BJPJKBJLPHGODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZQGZQKISQRHJH-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzo[f][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C2=C1C=C1C=CC=CC1=C2C1=CC=CC=C1 LZQGZQKISQRHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)OC2=O ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUQGASMPRMWIW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylbenzimidazole Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1NC=N2 LJUQGASMPRMWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTPNQLNQBRLQF-QSZRTONLSA-N 6-hydroxycrinamine Natural products O(C)[C@H]1C=C[C@]23[C@H](O)CN([C@@H](O)c4c2cc2OCOc2c4)[C@H]3C1 ZSTPNQLNQBRLQF-QSZRTONLSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHMSTJUSJINGY-UHFFFAOYSA-N C(O)(O)=O.C(=C)(C)C1C(=O)NC(C1)=O Chemical compound C(O)(O)=O.C(=C)(C)C1C(=O)NC(C1)=O GPHMSTJUSJINGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYHRSYFTUYLBEV-UHFFFAOYSA-N CCC1OC(C)(C)CC1 Chemical compound CCC1OC(C)(C)CC1 WYHRSYFTUYLBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N Naphthalic anhydride Chemical compound C1=CC(C(=O)OC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 101100522110 Oryza sativa subsp. japonica PHT1-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101100522109 Pinus taeda PT10 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007156 Resistin Human genes 0.000 description 1
- 108010047909 Resistin Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- ALIQZUMMPOYCIS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-disulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ALIQZUMMPOYCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDVDAZFXGGNIDQ-UHFFFAOYSA-N benzo[e][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)OC2=O IDVDAZFXGGNIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMHWGDKMJIEHH-DDWIOCJRSA-N benzyl (2r)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLMHWGDKMJIEHH-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- MLOTUKOKQINQPV-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-4-chlorobenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MLOTUKOKQINQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLQYUCHTKRSOPN-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-4-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PLQYUCHTKRSOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEQHIZMMDWDOV-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YQEQHIZMMDWDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGGSDMUYDNBLT-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 DXGGSDMUYDNBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZWYNUJLMTSMJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1=CC=CC=C1 SGZWYNUJLMTSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003743 cholecystokinin B receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- OMWUUBRWXSODRY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 2-aminobenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound NC1=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OMWUUBRWXSODRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQXLATCFINYICP-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 5-(2-phenylethylcarbamoylamino)benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1NC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 CQXLATCFINYICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSEMRKCGBAJZNF-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 5-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 DSEMRKCGBAJZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNVGUDVAOJPHT-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 5-[[2-amino-3-(2,4-difluorophenyl)propanoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1NC(=O)C(N)CC1=CC=C(F)C=C1F QGNVGUDVAOJPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOONALCFAKFTOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 5-[[2-amino-3-(2,6-difluorophenyl)propanoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1NC(=O)C(N)CC1=C(F)C=CC=C1F WOONALCFAKFTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRTHLECLLCHIDN-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate;dibenzyl 5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound C=1C(N)=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1.C=1C([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VRTHLECLLCHIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFKJWHJKGOYRMM-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylate;5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1.C=1C([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UFKJWHJKGOYRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRVPAXIXNQFHI-UHFFFAOYSA-N diethyl 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(N)=CC(C(=O)OCC)=C1 VQRVPAXIXNQFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGGTLNGFDMXLY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1h-benzimidazole-5,6-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1NC=N2 QKGGTLNGFDMXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZBWCKJMPVACOQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1h-indole-5,6-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1NC=C2 AZBWCKJMPVACOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXACRCLOCWXHDX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-trimethylsilyl-1-benzofuran-5,6-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1OC([Si](C)(C)C)=C2 LXACRCLOCWXHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTIIGHLJPVRGF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-amino-5-nitrobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)OC DGTIIGHLJPVRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVNOPJWEDMZDZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-hydroxy-3-iodobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(I)=C1C(=O)OC NSVNOPJWEDMZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOYSVOHQOQZDJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-methyl-5-nitrobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)OC PMOYSVOHQOQZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJHNQMDEPZZAPK-UHFFFAOYSA-N dioxan-4-ol Chemical compound OC1CCOOC1 JJHNQMDEPZZAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003151 isocoumarinyl group Chemical group C1(=O)OC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- IGZJLNNGWAZUGL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(benzylsulfonylmethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)CC1=C(SC=C1)C(=O)OC IGZJLNNGWAZUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLQWZGEQMIAQV-UHFFFAOYSA-N n-methyloctan-3-amine Chemical compound CCCCCC(CC)NC KBLQWZGEQMIAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N pentamethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(C)=C1C BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004911 serous fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003451 sulfinic acid amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
ガストリンとCCKは、胃腸組織とCNS(中枢神経系)に存在する構造的によく似た神経ペプチドである(Mutt V.,「Gastrointestinal Hormones,Glass G.B.J.編,Raven Press,N.Y.,第169頁およびNisson G.,同第127頁参照)。
ガストリンは、ガストリン酸の分泌を促進する三つの代表的な刺激薬のうちの一つである。ガストリンの構造は、炭素が末端にあるテトラペプチド(TrpMetAspPhe-NH2;十分な薬理学的効果を有すると報告されている[Tracey H.J.およびGregory R.A.Nature(London),1964年,第204号,第935頁参照])たる最小の活性フラグメントを有する34−、17−および14−アミノ酸種のものを含めていくつか発見されている。構造と活性の間の関係を明瞭にするため、このテトラペプチド(および窒素が保護された誘導体であるBoc-TrpMetAspPhe-NH2)類似体の合成には多くの努力が傾注されてきた。
天然のコレシストキニンは、33個のアミノ酸が連なったペプチド(CCK−33;そのうち末端が炭素である5個のアミノ酸はガストリンのそれと同じ)である。また、CCK−33については、末端が炭素のアミノ酸を8個含むCCK−8も天然の状態で発見されている。
コレシストキニン(CCK)は、食欲を制御する上で重要であるとの報告がある。すなわち、コレシストキニンは、腸の自発的運動、胆嚢の収縮、および酵素パンクレアチンの分泌を刺激し、膵臓の栄養に関する作用を司ることが知られている。CCKはまた、ガストリンが欠乏するのを阻害し、中枢神経系において種々の作用をなす。
CCKおよび/またはガストリンレセプタに結合する化合物は、天然のペプチドの拮抗薬として薬剤となる可能性があるため、重要である。これまで、ガストリンに関係する障害、胃腸潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、腔G細胞の増殖、およびガストリン活性の低下が望ましい他の条件の防止を含む種々の治療用として、多数のガストリン拮抗薬が提案されてきた。ホルモンもまた、細胞に対して栄養作用を有することが明らかにされたことから、拮抗薬も癌、特に胃と結腸の癌の治療に有効であると期待される。
コレシストキニン拮抗薬の治療用途としては、拒食症などの食欲障害の制御、パンクラチン炎症、胆管症および種々の神経障害の治療がある。他の用途として、アヘン(モルヒネ)による無痛覚の相乗作用、および癌、特に膵臓癌の治療がある。さらに、脳におけるコレシストキニンレセプタ(いわゆるCCKBレセプタ)用リガンドは、抗不安薬活性を有するとの主張がある。
本発明によれば、下記の式による化合物が提供される。
式中、Aは二環基(すなわち二つの環に共通な原子が単結合または多重結合により結合している二つの縮合環を有する基)であり、WとXは隣接する原子(通常は炭素原子)上の水素に置き換わる。またAは式
で表される基でもよい。
また、mは0ないし6の整数[ただしR1がハロゲン基でないときは2より大きくはない。
R1はハロゲン、アミノ、アミジノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ヒドロキシスルホニル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、テトラゾリル、炭素数1〜3のアルキル、アリール、置換アリール、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルキルカルボキシアミノ、HON=C−、R27−SO2−NH−、R27−SO2−NH−CO−、R27−CO−、R27−CO−NH−、R27−CO−NH−SO2−、R27−CO−NH−SO−、R27−NH−SO2−[ここでR27はH〔R27がイオウ−原子と結合している場合を除く〕、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、またR28はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、−OHもしくは−CN〔mが2以上のとき、R1基は上述の各基から独立に選択される〕]である。
Kは−O−、−S−、−CH2−、−N(R2)−もしくは−N(COR2)−(ここでR2はHもしくは炭素数1〜3のアルキルである)、
Wはカルボニル、スルホニルもしくはスルフィニル基[ただしWとXの少なくとも一方はカルボニルである]である。
YはR3−N(R4)−もしくはR3'−O−(ここでR3はHもしくは炭素数1〜15のヒドロカルビル、ハロゲン原子で置換されることのあるヒドロカルビル部分における一個以上の水素原子、窒素、酸素もしくはイオウ原子で置換されることのあるヒドロカルビル部分における二個までの炭素原子、R3'は炭素数6〜15のヒドロカルビル、ハロゲン原子で置換されることのあるヒドロカルビル部分における一個以上の水素原子、窒素、酸素もしくはイオウ原子で置換されることのあるヒドロカルビル部分における二個までの炭素原子、R4はH、炭素数1〜3のアルキル、カルボキシメチルもしくはエステル化カルボキシメチル[ただしYは−O−O−基とはならない]である。
Zは、
i)−O−R5[R5はH、炭素数1〜5のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置換ベンジル];
ii)
[ここでQはH、炭素数1〜5のヒドロカルビルもしくは−R6−U−〔R6は単なる結合線もしくは炭素数1〜5のアルキレン、そしてUはアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環もしくはシクロアルキルである〕];
iii)
[式中、aは0もしくは1、bは0〜3の整数、
R7はHもしくはメチル、
R8はHもしくはメチル、またはR8がCH2=でQ’が存在しないか、またはR7とR8が三員環から七員環までを形成するよう結合し、R9は単なる結合線、−CHOH−もしくは−C(O)−、
Q’は上述のQと同じかもしくは−R6−(C(O))d−L−(C(O))e−R5〔ここでR5とR6は上述の通り、LはO、Sもしくは−N(R10)−{ここでR10は上述のR4と同じ}、dとeは0もしくは1{ただしd+e<2}〕;またはQ’とR8はともに三員環から七員環までを形成するよう結合している炭素原子であり、
Qは上述の通りであるか;またはQとR8はともに式−(CH2)f−V−(CH2)g−の基を形成するか;〔ここでVは−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CH2−、−CHOH−もしくは−C(O)−、fは0〜2の整数、gは0〜3の整数〕;またはQ’が−R6−Uで、Uが芳香族のとき、QはさらにUと結合するメチレン鎖のこともある〔このメチレン鎖はR6とUの結合に対してオルト位をなす〕、
TはH、シアノ、炭素数1〜4のアルキル、−CH2OH、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシもしくはテトラゾリル];または
iv)
[式中、R5とR6は上述の通り、R11は上述のR4と同じ、R12とR13は独立に単なる結合線もしくは炭素数1〜3のアルキレン〔ただしR12とR13は一緒になって式中の環に2〜4個の炭素原子を与える〕]である)である。これら化合物の薬理学的に許容可能な塩も、本発明により提供される。
本発明の化合物のうちいくつかは、異なる種々の部分異性体、エナンチオマー、互変異体、ジアステレオマーの形をとる。本発明はこれらの形態で互いに隔離されても、また混合物の形でも存在し得ることは理解されるであろう。
本明細書においては、「ヒドロカルビル」の語は、炭素および水素からなる1価の化合物を意味する。したがって、このヒドロカルビルには、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの各基(直鎖および分枝鎖の両方を含む)、シクロアルキル(ポリシクロアルキルを含む)、シクロアルケニルおよびアリールの各基、ならびにアルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、シクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール等これらの基の組合せが含まれる。
本明細書においては、「カルボシクロ(carbocyclic)」の語は、すべて炭素原子からなる一個もしくはそれ以上の閉鎖もしくは環を意味する。したがって、この基には、脂環基(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなど)、アルキルとシクロアルキル成分を含む基(アダマンタンメチルなど)、および芳香族基(フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、(1,2,3,4)−テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニルなど)が含まれる。本明細書においては、「アリール」の語は、上述の各基を含む芳香族カルボシクロ基を指す。
「ヘテロシクロ」基とは、炭素以外の原子を少なくとも一個含む一個もしくはそれ以上の閉鎖あるいは環のことである。このヘテロシクロ基の例としては、ベンジミダゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニルの各基がある。
本明細書では、「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれをも指す。ただし、本発明の化合物における最も一般的なハロゲン置換基は、塩素置換基またはフッ素置換基である。
本明細書において「置換」芳香族基という場合、置換基は通常、1個ないし3個(最も一般的には1個または2個)であり、上述のR1基から選択される。しかし、ハロゲン置換基の場合は、5個まであり得る。mは好ましくは0である。しかし、mが0でない場合、R1は好ましくは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、スルホニル、トリフルオロメチル、炭素数1〜3個のアルキル、ヒドロキシ、炭素数1〜3個のアルコキシ、炭素数1〜3個のアルキルカルボキシアミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、およびテトラゾリルの各基から選ぶのがよい。なかでも好ましいのは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、炭素数1〜3のアルキル、および炭素数1〜3のアルキシである。上述のように、mが2以上の場合、各R1基は他とは独立である。すなわち、本発明の化合物は、二つの異なるR1基を含むことができる。
本明細書においては「エステル化」カルボキシ基は、−COOR14(R14は炭素数1〜5のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、インダニルの各基、あるいは次の二つの基のいずれかであるのが好ましい:
最も一般的には、R14は、炭素数1〜5のアルキル、ベンジルあるいは置換ベンジルであるが、とりわけR14は、炭素数1〜5のアルキルが好ましい。
「アミド化」カルボキシ基は、アルコキシアミド基(特に炭素数1〜6のアルコキシアミド基)を含むが、通常は−CONR15R16(R15はH、炭素数1〜5のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、R16は−OHまたはR15として挙げた各基の一つ)の形をとる。
さて、T基の場合、好ましいアミド化カルボキシ基は、−CONR15R16(R15とR16は上述の通り)の形あるいは次式の形をとる:
式中、R15は上述の通り、R17とR18は独立にHもしくはメチルであり、またR17とR18は(これが結合する炭素原子とともに)一緒になって三員環ないし七員環を形成することもできる。Jは−OH、−O−R14もしくは−NHR16(R14とR16は上述の通り)、そしてXは0ないし3である。
R7とR8が環を形成するため結合しているときは、この環は一般に飽和しており、また通常カルボシクロ環である。同様に、Q’とR8が環を形成するよう結合しているときは、この環は通常飽和したカルボシクロ環である。
U基を形成するカルボシクロ環とヘテロシクロ環には、
(式中、R19は上述のR1で定義した通り、hは0〜3[ただしR19がハロゲンであるときは5までの整数])および
(式中、PはHもしくは−COOR20(R20は上述のR15で定義した通り)が含まれる。
Zは好ましくは−NH2、−O−R5あるいは
(式中、iは0〜4、jは0〜3、R21とR22は独立にHもしくはメチル、またはR21とR22がいっしょになって式−(CH2)k−V’−CH2−(ここでV’は−CH2−、−CHOH−または−C(O)−、そしてkは0〜2)がよい。最も一般的にはiは0または1、そしてjは0〜2である。
Wがスルフィニルであるときは、YはR3−NH−が好ましい。
R3は炭素数6〜8の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはR23−(CH2)p−(式中R23はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インドリル、ノルボルニル、アダマンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの各基であり、pは0〜3である)が好ましい。
上述の式(Ia)中のA基を構成するのに好ましい二環は、
(式中,R24はH、炭素数1〜8のアルキル、またはR25−CO−[R25はH、炭素数1〜8〔例えば炭素数1〜3〕のアルキル]、
DとD’は独立に−CH=,−N=または−SR26=[R26はH、もしくは炭素数1〜3のアルキル、またはR26は存在せず、イオウ原子が正の電荷を有する]、
Eは−CH=または−N=、
Mは−CR24=、−N=または−C(NR24R25)[R24とR25は上述の通り]、そして
Fは−O−、−S−、−CH2−または−NR24−[R24は上述の通り])を含む。
本発明の化合物は、次の式のものであるのが好ましい。
(式中、WとXは隣接する炭素原子に結合する;R32はH、炭素数1〜3のアルキルまたは炭素数1〜3のアルコキシ;L’は−NR32−、−O−または−S−)
また、上記の式において、−X−Yが−CONR3R4(R3とR4は上述の通り)、そして−W−Zは
(式中、R29、R30およびR31は独立にHまたは炭素数1〜3のアルキル;U’は[置換されることのある]芳香族基;nは1または2;Yは−CO2H、テトラゾリル、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、R27−SO2−NH−、R27−SO2−NH−CO−、R27−CO−、R27−CO−NH−、R27−CO−NH−SO2−、R27−CO−NH−SO−、R27−NH−SO2−[R27とR28は上述の通り]、nが2の場合各Yは上述の各基から独立に選択される;cは0〜2)である化合物も好ましい。
Wがカルボニル、Xがカルボニルまたはスルホニル、そしてZがOHである本発明の化合物は、式YH(すなわちアルコールまたはアミン)を、次の式(II)の化合物と反応させると、都合よく調製することができる。
もしYHがアミンなら、反応は、DMAPのような塩基の存在下でTHFなどの溶媒中で行うとうまく行く。一方、YHがアルコールのときは、反応は、高温の下ピリジン中で行うのがよい。
ZがOH以外の化合物は、もちろん次式(III)の酸化合物から、
適当に保護された誘導体についての公知のエステル化あるいはアミド化反応によって調製することができる。適当なアミド化法は、「The Peptides,Vol.1」,GrossとMeinenhofer編,Academic Press(N.Y.)1979年に詳細に説明してある。このアミド化法は、カルボジイミド法(例えば1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド[DDC]あるいは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド[EDCI]、そしてラセミ化を防ぐため1−ヒドロキシベンゾトリアゾール[HOBT]のような添加剤を適宜用いる)、アジド法、混合無水物法、対称無水物法、酸塩化物法、酸臭化物法、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド[BOP−Cl]の使用、PyBOPまたはPyBrOPの使用、イソプロペニルスクシンイミドカーボネート法の使用、活性エステル法(例えばN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、4−ニトロフェニルエステルあるいは2,4,5−トリクロロフェノールエステルを用いる)を含む。カップリング反応は通行、窒素あるいはアルゴンのような不活性雰囲気下で行われる。反応体に適当な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)およびジメチルホルムアミド(DMF)がある。
本発明によるビスアミドは、式(II)の化合物と適当に保護されたZHの誘導体を反応させ、上述の公知のアミド化を行っても調製することができる。
本発明のWがスルホニルでYがR3−O−の化合物を調製する場合は、調製の基礎として、以下の反応スキームAに示す類似の方法も用いることができる。
このスキームにおいて、混合無水物(IV)は、生成物が対応するスルホニルエステル(V)になるよう、ベンジルアルコール(ROHで表す)のようなアルコールで開環される。このスルホニルエステルの遊離カルボン酸基は、ついで公知の方法によってエステル化され、生成物(VI)の水添分解によって所望のスルホン酸のカルボキシルエステルが得られる。
本発明のWがスルホニルでYがR3−NH−の化合物は、化合物(V)が水添分解の前に(エステル化よりむしろ)アミド化される類似の方法によって調製することができる。その他、以下の反応スキームBによって示される方法も用いることができる。
このスキームにおいて、化合物(VIII)は、式R3−Hal(Halはハロゲン原子を表す)の化合物と反応させて、化合物(IX)を生成する。窒素含有環は、ついでアルコキシド(例えばメタノール中のナトリウムメトキシド)を用いて開環され、目的の化合物(X)を得る。
本発明はまた、本発明に係るWがスルホニルでYがR3−NH−の化合物を調製する方法を提供する。この方法は、式(VIII)の化合物を、式R3−Halの化合物と反応させ、ついで得られた生成物をアルコキシドと反応させるというものである。
WまたはXがスルホキシド基という本発明の化合物は、下記の反応スキームCに示す経路を介して都合よく調製することができる。
このスキームにおいて、化合物(XII)は、スルフィナミド酸アルキルエステル(XIII)を与える経路と、スルフィン酸アミド(XIV)を与える経路のどちらの方法によっても開環することができる。遊離スルフィナミド酸は、アルキルエステル(XIII)から公知の方法によって得ることができる。
そこで、本発明はまた、式(XI)の化合物を式R3−Halの化合物と反応させ、ついでこの反応の生成物をアルコキシドと反応させる工程を含む前記WまたはXがスルホキシドの化合物を調製する方法も提供する。
上述の反応スキームBとCは、遊離スルホン酸またはスルフィニン酸化合物の生成につながるものであるが、対応するエステルまたはアミド誘導体が、この遊離酸化合物から公知の方法で調製できることは理解できるであろう。最も一般的には、スルホン酸またはスルフィニン酸化合物のカップリングは、対応するスルホン酸またはスルフィニン酸塩化物を経由して行われる。
本発明に係る酸性またはアルカリ性化合物の薬理学的に許容される塩も、遊離塩基または酸を少なくとも化学量論的量の所望の塩形成酸または塩基と反応させるなど、公知の方法によって調製できる。
本発明の化合物は、経口または、静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸および局所注射を含む非経口投与することができる。
経口投与用の錠剤は、不活性な希釈剤、砕解剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香料、着色料、保存料などの薬理学的に許容される賦形剤と混合された薬効成分を含む。不活性な希釈剤として適当なものは、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよびラクトースである。またコーンスターチとアルギニン酸は砕解剤にふさわしい。さらに、結合剤としては澱粉とゼラチンが好ましく、潤滑剤を用いる場合はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが通常用いられる。望むならば、錠剤は、その胃腸管での吸収を遅らせるため、モノステアリン酸グリセリルや二ステアリン酸グリセリルのような材料で塗布することもできる。
経口投与用のカプセルには、薬効成分を固体希釈剤と混合した固いゼラチンカプセルや、薬効成分を水または、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合した柔らかいゼラチンカプセルが用いられる。
静脈、筋肉、腹腔内および皮下注射をする場合は、本発明の化合物は一般に、緩衝液を使って適当なpHと等張性を有するようにした殺菌済の水溶液もしくは懸濁液の形で投与される。適当な水溶性担体としては、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム水溶液がある。本発明で用いられる水溶性の懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムなどの懸濁剤、およびレジチンなどの湿潤剤を含む。水溶性懸濁液に適した保存料は、パラヒドロキシ安息香酸エチルおよびn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエートである。
本発明に係る化合物の有効量は、公知の方法で求めることができる。特定の患者用の特定の適正量は、治療すべき状態の切迫度や患者の体重など多くの要因によって決まる。しかし、一般には、一日の投与量(一度にあるいは分割して投与するかを問わない)は、0.001〜5000mgであり、最も普通には1〜1000mg/日である。単位体重当りの一定期間内投与量で表した場合は、典型的な投薬量は、0.01μg/kg〜50mg/kg、例えば10μg/kg〜50mg/kgである。
以下に、本発明を実施例によって詳しく説明する。
<実施例1>3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−2−ナフトエ酸
2,3−ナフタレンジカルボン酸無水物(198mg,1.0mmol)と1−アダマンタンメチルアミン(176mg,1.0mmol)を乾燥したTHF(5ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。厚い白色の沈殿物が堆積したため、濾過によって単離し、エーテルで洗浄して、標題にある化合物を得た。(229mg,69%),1H NMR(d6−DMSO)δ12.9(1H,s),8.3(2H,s),8.1(2H,t),7.9(1H,s),7.6(2H,m),2.9(2H,d),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,62.36;H,7.77;N,4.60%であることが分った。C30H42N2O8・H2Oの場合、C,62.48;H,7.69;N,4.85%となることが必要である。
<実施例2>2−(1S−メトキシカルボニル−エチルアミノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフトエ酸(実施例1の化合物;229mg,0.52mmol)とPyBOP(312mg,0.6mmol)を乾燥したジクロロメタン(5ml)に溶解し、Hunig塩基(0.32ml,1.5mmol)を加えた。反応混合物は、乾燥したアルゴン中で1時間撹拌した。L−アラニンメチルエステル塩化水素塩溶液(80mg,0.6mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。有機相は5%の硫酸水素カリウム溶液(5ml)、炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)および飽和ブライン(5ml)で洗浄した。洗浄物は乾燥して、濾過し、溶媒を蒸発させたところ、標記の粗生成物が得られた。粗生成物はさらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ、4%のメタノールおよび96%のジクロロメタン)で精製した。標記の化合物(194mg,67%)は、白色の固体として単離され、融点は136〜138℃であった。測定値:C,69.68;H,7.17;N,6.04%。C27H32N2O4・H2Oの場合、C,69.51;H,7.34;N,6.00%が必要である。1H NMR(CDCl3)δ8.0(1H,s),7.9(2H,m),7.6(3H,m),7.0(1H,t),4.8(1H,m),3.8(3H,s),3.2(2H,m),2.0(3H,s),1.8(6H,q),1.6(6H,s),1.5(3H,d)。
<実施例3>3−(2R−カルボキシピロリジノ−カルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
a.3−(2R−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジノ−カルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
この物質は、基質としてL−アラニンメチルエステル塩化水素塩の代わりにD−プロリンベンジルエステル塩化水素塩を用いることを除いて、ほぼ実施例2の化合物と同じようにして調製される。
b.3−(2R−カルボキシ−ピロリジノ−カルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
工程aの生成物(195mg,0.35mmol)をTHF(5ml)に溶解し、木炭(20mg)に10%のパラジウムを付着させたものを添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、ついでセライトを通して濾過し、さらに溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物(121mg,76%)が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ12.6(1H,s),8.4(1H,t),8.2-7.5(6H,m),4,3(1H,m),3.6-2.2(6H,m),2.0(2H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,60.00;H,7.60;N,5.85%であることが分った。C35H49N3O9・2.4H2Oの場合、C,60.12;H,7.76;N,6.00%となることが必要である。
<実施例4>2−(2S−カルボキシピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
この物質は、実施例3の工程aにおけるD−プロリンベンジルエステル塩化水素塩の代わりに、L−プロリンベンジルエステル塩化水素塩を用いることを除いて、ほぼ実施例3の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ12.6(1H,s),8.4(1H,t),8.2-7.5(6H,m),4.3(1H,m),3.6-2.2(6H,m),2.0(2H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,61.62;H,6.98;N,6.98%であることが分った。C35H49N3O9・0.45DCMの場合、C,61.35;H,7.24;N,6.05%となることが必要である。
<実施例5>2−(1R−カルボキシエチルアミノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
この物質は、実施例3の工程aにおけるD−プロリンベンジルエステル塩化水素塩の代わりに、D−アラニンベンジルエステル塩化水素塩を用いることを除いて、ほぼ実施例3の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ12.6(1H,s),8.7(1H,d),8.3(1H,t),8.1-7.5(6H,m),4.4(1H,m),2.9(2H,2xdd),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,s),1.3(3H,d)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,61.52;H,7.54;N;6.92%であることが分った。C35H47N3O9・0.9H2Oの場合、C,61.87;H,7.58;N;6.56%となることが必要である。
<実施例6>2−(2S−メトキシカルボニルピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
実施例4の化合物(88mg,0.18mmol)を乾燥したエーテル(30ml)に溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を、先の溶液が黄色を保つようになるまで添加した。ついで、反応を停止させるため酢酸を添加し、さらに溶媒を蒸発によって除去して微量の残留液をジクロロメタンと共沸させた。残った固体は、真空乾燥させ、標記の化合物(61mg,67%)を得た。測定値:C,62.46;H,6.55;N,6.55%。C29H34N2O4・1.22DCMの場合、C,62.77;H,6.35;N,4.84%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ8.4(1H,t),8.2-7.5(6H,m),4.4(1H,m),3.7(3H,s),3.6-2.2(6H,m),2.0(2H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
<実施例7>2−(2R−メトキシカルボニルピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
この物質は、基質として実施例4の化合物の代わりに、実施例3の化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例6の化合物と同じようにして調製される。測定値:C,69.96;H,7.06;N,5.68%。C29H34N2O4・1.16H2Oの場合、C,70.30;H,7.39;N,5.68%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ8.4(1H,t),8.2-7.5(6H,m),4.4(1H,m),3.7(3H,s),3.6-2.2(6H,m),2.0(2H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
<実施例8>2−(1R−メトキシカルボニルエチルアミノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
この物質は、基質として実施例4の化合物の代わりに、実施例5の化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例6の化合物と同じようにして調製される。測定値:C,71.78;H,7.37;N,6.40%。C27H32N2O4・0.12 H2Oの場合、C,71.95;H,7.21;N,6.21%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ8.8(1H,d),8,3(1H,t),8.1(1H,s),7.8(2H,m),7.5(3H,m),4.4(1H,m),3.7(3H,s),2.9(2H,2 x dd),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,s),1.4(3H,d)。
<実施例9>2−(2R−カルボキシピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチル(N−メチル)アミノカルボニル)−ナフタレン
a.3−(1−アダマンタンメチル(N−メチル)アミノカルボニル)−ナフトエ酸
この物質は、基質として1−アダマンタンメチルアミンの代わりに、N−メチル−1−アダマンタンメチルアミンを用いることを除いて、ほぼ実施例1の化合物と同じようにして調製される。
b.2−(2R−カルボキシピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチル(N−メチル)アミノカルボニル)−ナフタレン
この物質は、基質として、工程aにおいて、実施例1の化合物の代わりに、上述の工程aで調製した化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例3の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ12.6(1H,s),8.1-7.3(6H,m),4.3(1H,m),3.6-2.2(6H,m),2.86と2.84(3H,2 x s),2.0(2H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,61.17;H,7.98;N,5.14%であることが分った。C36H51N3O9・1.3H2O・1.4ジオキサンの場合、C,61.19;H,8.00;N,5.15%となることが必要である。
<実施例10>2−(2R−(1R−カルボキシエチルアミノカルボニル)ピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
a.2−(2R−(1R−ベンジルオキシカルボニルエチルアミノカルボニル)ピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
実施例3の化合物(100mg,0.22mmol)とPyBOP(113mg,0.22mmol)を乾燥したジクロロメタン(20ml)に溶解し、Hunig塩基(0.115ml,0.66mmol)を加えた。反応混合物は、乾燥したアルゴン中で1時間撹拌した。D−アラニンベンジルエステルPTSA塩(76.3mg,0.22mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。有機相を5%の硫酸水素カリウム溶液(5ml)、炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)および飽和ブライン(5ml)で洗浄した。洗浄物は乾燥して、濾過し、溶媒を蒸発させたところ、標記の粗生成物が得られた。粗生成物はさらに、カラムクロマトグラフィー(シリカと酢酸エチル)で精製したところ、標記の化合物(119mg,88%)が、白色の固体として単離された。
b.2−(2R−(1R−カルボキシエチルアミノカルボニル)ピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
この物質は、基質として、工程aにおいて、実施例3の化合物の代わりに、上述の工程aで調製した化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例3の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ12.6(1H,s),8.6(1H,m),8.4(1H,t),8.3-7.5(6H,m),4.4-3.9(2H,m),3.6-3.2(4H,m),2.9(2H,m)2.0(2H,m)1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s),1.3(3H,d)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べた。
<実施例11>2−(2R−カルボキシメチルアミノカルボニルピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
この物質は、基質として、工程aにおいて、D−アラニンベンジルエステルの4−トルエンスルホン酸塩の代わりに、グリシンベンジルエステルの4−トルエンスルホン酸塩を用いることを除いて、ほぼ実施例10の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ12.6(1H,s),8.6(1H,m),8.4(1H,t),8.3-7.5(6H,m),4.4-4.2(1H,m),3.6-3.2(6H,m),2.9(2H,m),2.1(2H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べた。
<実施例12>2−(2R−カルボキシエチルアミノカルボニル)ピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチル(N−メチル)アミノカルボニル)−ナフタレン
この化合物は、工程aにおいて、酸性基質として、実施例3の化合物の代わりに、実施例9の化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例10の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ12.6(1H,s),8.3-7.5(7H,m),4.3-4.1(2H,m),3.6-2.7(6H,m),2.92と2.91(3H,2 x s),2.0(2H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,m),1.3(3H,d)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.90;H,8.28;N,6.52%であることが分った。C39H56N4O10・7.2H20の場合、C,53.82;H,8.15;N,6.44%となることが必要である。
<実施例13>2−(2R−(1S−カルボキシエチルアミノカルボニル)ピロリジノ−カルボニル)−3−(1−アダマンタンメチル(N−メチル)アミノカルボニル)−ナフタレン
この化合物は、工程aにおいて、塩基性基質として、D−アラニンベンジルエステルのPTSA塩の代わりに、L−アラニンベンジルエステルのPTSA塩を用いることを除いて、ほぼ実施例12の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ12.6(1H,s),8.3-7.5(7H,m),4.3-4.1(2H,m),3.6-2.7(6H,m),2.92と2.91(3H,2 x s),2.0(2H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,m),1.3(3H,2 x d)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.36;H,7.88;N,6.40%であることが分った。C39H56N4O10・5.7 H2O・0.1ジオキサンの場合、C,55.52;H,8.07;N,6.57%となることが必要である。
<実施例14>2−(2R−カルボキシメチルアミノカルボニルピロリジノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチル(N−メチル)アミノカルボニル)−ナフタレン
この化合物は、工程aにおいて、塩基性基質として、D−アラニンベンジルエステルのPTSA塩の代わりに、グリシンベンジルエステルのPTSA塩を用いることを除いて、ほぼ実施例12の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ12.6(1H,s),8.4-7.5(7H,m),4.3-4.1(2H,m),3.9-2.7(8H,m),2.92と2.91(3H,2 x s),2.0(2H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,51.52;H,7.81;N,6.29%であることが分った。C38H54N4O10・8.5H2Oの場合、C,51.84;H,8.13;N,6.36%となることが必要である。
<実施例15>2−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(フェニルアミノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
この化合物は、工程aにおいて、D−プロリンベンジルエステルの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン(調製法は後述)を用いることを除いて、ほぼ実施例3の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ13.3(2H,s),10.1(1H,s),9.0(1H,d),8.7(3H,m),8.2(2H,m),8.0(1H,m),7.9(1H,m),7.6(2H,m),7.4(1H,s),7.3(5H,m),4.8(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、ジN−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,57.02;H,7.00;N,5.63%であることが分った。C54H73N5O17・3.7H2O・0.7ジオキサンの場合、C,57.21;H,7.27;N,5.87%となることが必要である。
1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの調製
a.3,5−ジベンジルオキシカルボニル−ニトロベンゼン
5−ニトロ−イソフタル酸(21.1g,0,1mol),塩化チオニル(80ml)およびDMF(10滴)を撹拌して、透明な溶液が得られるまで、約1時間加熱した。過剰の塩化チオニルを溶媒を蒸発によって除去し、残留した酸塩化物をジクロロメタン(2×100ml)と共沸させ、最後の微量の残留物を除去した。
ベンジルアルコール(21.6g,0.2mol)とトリエチルアミン(30.03g,0.3mol)をジクロロメタン(200ml)に溶解し、0℃で乾燥した窒素雰囲気中において撹拌した。その間、酸塩化物のジクロロメタン(50ml)溶液を20分間かけて滴下した。溶液は撹拌し、約1時間還流させた後冷却した。有機相は水(2×100ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを使って乾燥させた。溶液は濾過して溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物(39.1g,100%)が得られた。1H NMR(CDCl3)δ9,0(3H,d),7.5(10H,m),5.5(4H,s)。
b.3,5−ジベンジルオキシカルボニル−アニリン
3,5−ジベンジルオキシカルボニル−ニトロベンゼン(3.91g,10mol)を酢酸エチル(50ml)に溶解し、塩化スズ(II)二水和物(11.27g,50mmol)を添加し、混合物を撹拌しながら窒素雰囲気下で1時間70℃で加熱した。反応混合物は注意深く5%の炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)に注ぎ、さらに酢酸エチル(100ml)を添加した。振盪後、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(50ml)で抽出した。一緒にした有機相はブラインで洗浄した後乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させたところ、薄い黄色の固体(3.25g,90%)が得られた。1H NMR(CDCl3)δ8.1(1H,d),7.5(12H,m),5.4(4H,s),3.8(2H,bs)。
c.N−tert−ブチルオキシカルボニル−1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン
BOC−L−フェニルアラニン(8.76g,33mmol)を乾燥したジクロロメタン(200ml)に溶解し、乾燥したジイソプロピルエチルアミン(11.48ml,66mmol)、さらにPyBROP(15.33g,33mmol)を添加した。反応混合物は室温で5分間撹拌し、ついで3,5−ジベンジルオキシカルボニル−アニリン(7.22g,20mmol)を添加した。溶液は室温でさらに5時間撹拌し、溶液は順番に、2Mの塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、最後に乾燥・濾過して溶媒を蒸発させたところ、油分が残った。この油分をカラムクロマトグラフィー(90%のジクロロメタンと10%の酢酸エチル)で精製したところ、標記の化合物が白色の固体(11.0g,90%)として得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ10.5(1H,s),8.5(2H,s),8.2(1H,s),7.3(15H,m),5.4(4H,s),4.3(1H,m),2.9(2H,m),1.3(9H,s)。
d.1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの調製
N−tert−ブチルオキシカルボニル−1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン(8.0g,13mmol)をトリフロオロ酢酸(40ml)に溶解し、室温で30分間撹拌した。溶媒は溶媒を蒸発によって除去し、他方残留物は乾燥したジクロロエタン(50ml)に取り出し、ジイソプロピルエチルアミンで塩基性にした。この溶液は、その後の転換に使用した。
<実施例16>2−(2S−(1R−カルボキシエチルアミノカルボニルメチル)−ピロリジノカルボニル)3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
この化合物は、工程aにおいて、D−プロリンベンジルエステルの代わりに、2S−(1R−ベンジルオキシカルボニル−エチルアミノカルボニルメチル)−ピロリジンを用いることを除いて、ほぼ実施例3の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ8.5(1H,m),8.2(2H,m),8.0(3H,m),7.6(2H,m),4.4-3.9(2H,m),3.5-2.7(8H,m),2.0(2H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,m),1.2(3H,2 x d)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,70.34;H,6.10;N,5.36%であることが分った。C42H43N3O7・1.0メタノールの場合、C,70.39;H,6.45;N,5.73%となることが必要である。
<実施例17>2−(1S−(3,5−ジメトキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
実施例15の化合物(479mg,0.71mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(4.74ml,0.71mmol)を5分間かけて滴下した。ついで、溶液を溶媒を蒸発させ、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、7.5%メタノールおよび92.5%ジクロロメタン)で分離して、二種類の生成物を得た。極性の小さい方の物質(rF 0.8)が本実施例に係る標記の化合物であった。測定値:C,70.34;H,6.10;N,5.36%。C42H43N3O7・1.0メタノールの場合、C,70.39;H,6.45;N,5.73%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,s),9.0(1H,d),8.7(3H,m),8.2(2H,m),8.0(1H,m),7.9(1H,m),7.6(2H,m),7.4(1H,s),7.3(5H,m),4.8(1H,m),3.9(6H,s),3.5-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
<実施例18>2−(1S−(3−メトキシカルボニル−5−カルボキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
実施例17において、カラムクロマトグラフィーから分離された極性の大きい方の物質(rF 0.3)は、本実施例に係る標記の化合物であった。1H NMR(d6-DMSO)δ10,2(1H,s),9.0(1H,d),8.7(1H,s),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(2H,m),8.0(1H,m),7.9(1H,m),7.6(2H,m),7.4(1H,s),7.3(5H,m),4.7(1H,m),3.8(3H,s),3.5-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,57.31;H,6.28;N,4.50%であることが分った。C48H58N4O12・1.8ジクロロメタン・1.9ジオキサンの場合、C,57.30;H,6.43;N,4.66%となることが必要である。
<実施例19>(2R−カルボキシピロリジノ−カルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニルメチル)−4,5−ジクロロベンゼン
a.2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニルメチル)−4,5−ジクロロ安息香酸の調製
この化合物は、基質として、2,3−ナフタレンジカルボン酸無水物の代わりに、4,5−ジクロロフタル酸無水物を用いることを除いて、ほぼ実施例1の化合物と同じようにして調製される。
b.(2R−カルボキシピロリジノ−カルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニルメチル)−4,5−ジクロロベンゼン
この化合物は、基質として、実施例1の化合物の代わりに、上述の工程aの化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例3の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ8.4(1H,t),7.907.4(2H,m),4.2(1H,m),3.6-2.7(6H,m),2.3(2H,m),2.0(3H,s),1.7(6H,q),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,52.22;H,7.20;N,5.87%であることが分った。C33H45Cl2N3O9・2.3H2)の場合、C,52.03;H,6.98;N,5.87%となることが必要である。
<実施例20>1−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−8−ナフトエ酸
この化合物は、基質として、2,3−ナフタレンジカルボン酸無水物の代わりに、1,8−ナフタレンジカルボン酸無水物を用いることを除いて、ほぼ実施例1の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ8.5(1H,m),8.4(1H,t),8.1-7.5(5H,m),2.9(2H,d),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,62.95;H,7.26;N,4.86%であることが分った。C30H42N2O8・H2Oの場合、C,62.48;H,7.69;N,4.86%となることが必要である。
<実施例21>1/2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフトエ酸部分異性体1
この物質は、基質として、2,3−ナフタレンジカルボン酸無水物の代わりに、1,2−ナフタレンジカルボン酸無水物を用いることを除いて、ほぼ実施例1の化合物と同じようにして調製される。部分異性体はカラムグロマトグラフィー(シリカ、10%メタノールおよび90%ジクロロメタン)によって分離した。極性が小さい方の物質を、本実施例の標記の化合物とした。1H NMR(d6-DMSO)δ8.4(1H,t),8.1-7.5(6H,m),2.9(2H,d),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,61.82;H,7.74;N,5.02%であることが分った。C30H42N2O8・1.3H2Oの場合、C,61.96;H,7.72;N,4.81%となることが必要である。
<実施例22>1/2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフトエ酸部分異性体2
実施例21のクロマトグラフィーで分離された極性が大きい方の部分異性体を本実施例の化合物とした。1H NMR(d6-DMSO)δ8.3(1H,t),8.1-7.5(6H,m),2.9(2H,d),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,60。93;H,7.81;N,5.00%であることが分った。C30H42N2O8・1.75H2Oの場合、C,61.05;H,7.77;N,4.75%となることが必要である。
<実施例23>2−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレン
この物質は、工程aにおいて、Dプロリンベンジルエステルの代わりに、1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いることを除いて、ほぼ実施例3の化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ13.3(2H,s),10.1(1H,s),9.0(1H,d),8.7(3H,m),8.2(2H,m),8.0(1H,m),7.9(1H,m),7.6(2H,m),7.4(1H,s),7.3(5H,m),4.8(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,57.02;H,7.00;N,5.63%であることが分った。C54H73N5O17・3.7H2O・0.7ジオキサンの場合、C,57.21;H,7.27;N,5.87%となることが必要である。
<実施例24>5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
a.4−メチル−5−ニトロ−フタル酸
この化合物は、4−メチルフタル酸無水物と発煙硝酸から「Organic Synthesis」,第1巻,第408頁に従って調製する。
b.ジメチル 4−メチル−5−ニトロ−フタレート
工程aで調製した化合物(4.4g,20mmol)をメタノール(100ml)と濃硫酸(2ml)中で懸濁させ、得られた懸濁液を48時間還流により加熱した。冷却後、ジクロロメタン(100ml)を添加し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相はジクロロメタン(100ml)で再抽出し、一緒にした有機相はブラインで洗浄した後乾燥した。溶液は濾過し、さらに溶媒を蒸発させたところ、白色の固体が得られたが、これは熱メタノールからの再結晶により精製した。標記の化合物は、白色の針状結晶として単離された(3.14g,62%)。
c.ジメチル 4−(2−N,N−ジメチルアミノエチレン)−5−ニトロ−フタレート
上述の工程cで調製したジメエチルエステルをDMF(10ml)に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.43g,37.2mmol)を添加した。反応混合物は、150℃で6時間加熱し、ついで冷却した。溶液は、酢酸エチル(500ml)で希釈し、さらにブライン(6×100ml)で洗浄した。そして、乾燥・濾過し、溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物が暗赤色の固体(3.70g,97%)として得られた。
d.5,6−ジメトキシカルボニル−インドール
工程cの生成物(1.50g)をトルエン(200ml)に溶解し、10%のパラジウムを含む木炭(150mg)を触媒として導入した。反応混合物は室温下、水素雰囲気の下で1時間撹拌した。触媒は濾過によって除去し、溶媒を溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物が得られた(1.14g)。
e.インドール−5,6−ジカルボン酸
工程dで生成したジメチルエステル(1.14g,4.9mmol)を5:1混合物に溶解した撹拌溶液に、水酸化ナトリウムの固体(0.49g,12.4mmol)を添加した。溶液は、穏やかに還流させながら、3時間撹拌した。溶液は、冷却が終わったすぐ後に、塩酸pH2まで酸性にし、ついで溶媒を蒸発させた。残留物はエタノール、ついでトルエンで共沸させ、その後真空中で乾燥させた。残留物はついで熱アセトン(5×20ml)で抽出し、その後抽出液は一緒にして溶媒を蒸発させ、標記の化合物(870mg)を得た。
f.インドール−5,6−ジカルボン酸無水物
工程e(870mg)の生成物を、真空中において熱銃で10分間強く加熱したところ標記の化合物(800mg)を得た。
g.6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール−5−カルボン酸
工程fの生成物(2.61g,14mmol)を乾燥THF(50ml)に溶解し、さらにトリエチルアミン(2.23ml,16mmol)および1−アダマンタンメチルアミン(2.5g,15.2mmol)を添加した。溶液は室温で1時間撹拌した。溶液は容量を約30mlまで減じ、2Mの塩酸(30ml)と酢酸エチル(30ml)の間で分配させた。そして、有機相は乾燥、濾過、そして溶媒蒸発により、標記化合物の部分異性体が主要成分である3:2の混合物を得た。
h.5−(1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この物質は、3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−2−ナフトエ酸の代わりに上述の工程gで単離された部分異性体を、またL−アラニンメチルエステル塩化水素塩の代わりに1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン(実施例15で調製されたもの)を用いることを除いて、ほぼ実施例2の化合物と同じようにして調製される。そして、カラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜20%の酢酸エチル、および90〜80%のジクロロメタンからなる)によって分離される部分異性体の3:2混合物を得た。極性の小さい方の物質が標記の化合物である。
i.5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この物質は、基質として3−(2R−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジノ−カルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレンの代わりに、工程hで調製したジベンジルエステルを用いることを除いて、ほぼ実施例3における工程bの化合物と同じようにして調製される。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.2(1H,s),8.7(1H,d),8.6(2H,s),8.4(1H,t),8.2(1H,s),7.7(1H,s),7.5(1H,s),7.2(6H,m),6.5(1H,s),4.8(1H,m),3.5(1H,m),3.0(3H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,m),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,58.05;H,6.99;N,7.88%であることが分った。C52H72N6O17・H2Oの場合、C,58.31;H,61.96;N,7.85%となることが必要である。
<実施例25>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
a.ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸
この化合物は、5,6−ジメチルベンズイミダゾールから、J.Org.Chem.,1987年,第52巻,第2934頁にある方法で調製した。
b.ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸無水物
この化合物は、基質としてインドール−5,6−ジカルボン酸の代わりにベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸を用いたことを除いて、ほぼ実施例24の工程fにおける化合物と同じようにして調製した。
c.5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸
この化合物は、実施例24の工程fにおける生成物の代わりに、上述の工程bの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例24の工程gにおける化合物と同じようにして調製した。
d.5−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この化合物は、基質として、6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール−5−カルボン酸の代わりに、5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸を用いたことを除いて、ほぼ実施例24の工程hにおける化合物と同じようにして調製した。部分異性体の分離は必要なかった。
e.5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この化合物は、基質として、実施例24の工程hにおける化合物の代わりに、上述の工程dで得られたジベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例24の工程iにおける化合物と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,m),8.9(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,m),7.9(1H,br s),7.3(7H,m),4.7(1H,m),3.5(1H,m),3.0(3H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,m),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.11;H,7.09;N,8.82%であることが分った。C51H71N7O17・3.25H2Oの場合、C,55.06;H,7.02;N,8.81%となることが必要である
<実施例26>6−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、基質として、実施例24の工程hにおける生成物の代わりに、上述の工程dで得られたジベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同様にして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.2(1H,s),8.8(1H,d),8.6(2H,s),8.4(1H,t),8.2(1H,m),7.9(1H,s),7.5(1H,t),7.4-7.2(5H,m),7.0(1H,s),6.6(1H,s),4.7(1H,m),3.4と2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,m),1.3(6H,s)。
<実施例27>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例24の工程hにおける1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同様にして調製した。この工程中に形成された部分異性体の混合物は分離しなかった。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、工程cとdにおいて、BOC−L−フェニルアラニンの代わりに、BOC−L−2−フルオロフェニルアラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例15と同様にして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.8(1H,m),8.7(2H,s),8.5(1H,m),8.2(1H,s),7.9と7.8(1H,2 x s),7.5-7.0(6H,m),6.6と6.5(1H,2 x s),4.8(1H,m),3.4と2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,m),1.3(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.28;H,7.09;N,7.41%であることが分った。C52H71FN6O17・3.33H2Oの場合、C,55.22;H,6.92;N,7.43%となることが必要である。
<実施例28>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例24の工程hにおける1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同様にして調製した。この工程中に形成された部分異性体の混合物は分離しなかった。1S−(3,5−ジベンジルオキシ−カルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンは、工程cとdにおいて、BOC−L−フェニルアラニンの代わりに、BOC−L−3−フルオロフェニルアラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例15と同様にして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5と11.1(1H,2 x s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.8(1H,m),8.7(2H,s),8.4(1H,m),8.2(1H,s),7.9と7.7(1H,2 x s),7.5-7.0(6H,m),6.6と6.5(1H,2 x s),4.8(1H,m),3.4と2.9(4H,m),2.0と1.8(3H,m),1.5(6H,m),1.3(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.80;H,6.84;N,7.25%であることが分った。C52H71N6O17・2.9H2Oの場合、C,55.59;H,6.89;N,7.48%となることが必要である。
<実施例29>5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例24の工程hにおける1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−(フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同様にして調製した。この工程中に形成された部分異性体の混合物は分離しなかった。1R−(3,5−ジベンジルオキシ−カルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、工程cとdにおいて、BOC−L−フェニルアラニンの代わりに、BOC−D−フェニルアラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例15と同様にして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.8(1H,m),8.7(2H,s),8.4(1H,m),8.2(1H,s),7.9と7.7(1H,2 x s),7.5-7.0(7H,m),6.6と6.5(1H,2 x s),4.7(1H,m),3.4と2.9(4H,m),2.0と1.8(3H,m),1.5(6H,m),1.3(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.51;H,7.29;N,7.34%であることが分った。C52H72N6O17・4.1H2Oの場合、C,55.44;H,7.17;N,7.46%となることが必要である。
<実施例30>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例24の工程hにおける1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同様にして調製した。この工程中に形成された部分異性体の混合物は分離しなかった。1S−(3,5−ジベンジルオキシ−カルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンは、実施例24の工程cにおいて、BOC−L−フェニルアラニンの代わりに、BOC−L−チロシン(O−ベンジルエーテル)を用いたこと、ならびに工程dにおいてBOC基とチロシニルベンジル保護基を除去するためペンタメチルベンゼンとトリフルオロ酢酸を−緒に用いたことを除いて、ほぼ実施例15の工程およびdと同様にして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5と11.4(1H,2 x s),10.3と10.2(1H,2 x s),9.2(1H,br s),8.8(1H,m),8.7(2H,s),8,4(1H,m),8.2(1H,s),7.9と7.7(1H,2 x s),7.5(1H,m),7.2(3H,m),6.7(2H,m),6.6と6.5(1H,2 x s),4.6(1H,m),3.4と2.9(4H,m),2.0と1.8(3H,m),1.6(6H,m),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.41;H,6.95;N,6.85%であることが分った。C52H72N6O18・5.9H2Oの場合、C,53.13;H,7.19;N,7.15%となることが必要である。
<実施例31>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−アミノフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例24の工程hにおける1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同様にして調製した。この工程中に形成された部分異性体の混合物は分離しなかった。ニトロ基は、最終的な保護基除去工程において、アミノ基に還元した。1S−(3,5−ジベンジルオキシ−カルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミンは、実施例24の工程cにおいて、BOC−L−フェニルアラニンの代わりに、BOC−L−4−ニトロフェニルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例15の工程およびdと同様にして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,2 x s),10.2と10.1(1H,2 x s),8.8(1H,s),8.7(2H,s),8.4(1H,m),8.2(1H,s),7.9と7,7(1H,2 x s),7.5-7.0(4H,m),6.5(3H,2 x s),4.6(1H,m),3.2と2.8(4H,m),1.8(3H,m),1.5(6H,m),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,58.32;H,6.73;N,9.00%であることが分った。C45H56FN6O12・3.0H2Oの場合、C,58.30;H,6.74;N,9.06%となることが必要である。
<実施例32>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−インドフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
a.3,5−ジ−ブチルオキシカルボニル−ニトロベンゼン
5−ニトロイソフタル酸(4.22g,20mmol)をジクロロメタン(80ml)に懸濁させ、濃硫酸(1ml)を添加した。溶液は撹拌した後イソブチレンガスを飽和させた。反応容器を密栓し、室温で一晩撹拌した。その後、溶液を濾過し、濾液に無水炭酸カリウムを添加した。そして、サイド溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶させたところ、標記の化合物が白色の固体(2.2g)として得られた。
b.3,5−ジ−t−ブチルオキシカルボニル−アニリン
工程aで統制したニトロ化合物(2.2g,6.8mmol)をTHF(50ml)とメタノール(50ml)の混合物に溶解し、10%パラジウムを含む木炭(100mg)を添加した。反応混合物は水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物(1.94g)が得られた。
c.N−(9−フルオレニルメトキシカルボキシ)−1S−(3,5−ジ−t−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(4−インドフェニル)エチルアミン
FMOC−L−4インドフェニルアラニン(3.85g,7.5mmol)とPyBROP(3.5g,7.5mmol)をジクロロメタン(25ml)とジイソプロピルエチルアミン(2.63ml,15mmol)の混合物中で5分間撹拌した。ついで、3,5−ジ−t−ブチルオキシカルボニルアニリン(1.94g,6.6mmol)のジクロロメタン溶液(15ml)を添加し、さらにDMAP(5mg)を添加した。得られた溶液は、室温下で一晩撹拌した。溶液はついで、2Mの塩酸(2 x 25ml)とブライン(25ml)で洗浄し、さらに乾燥・濾過して溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから再結晶させたところ、標記の化合物が白色の固体(1.91g)として得られた。
d.S−(3,5−ジ−t−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(4−インドフェニル)エチルアミン
工程cで得たFMOC誘導体(1.7g)をジエチルアミン(20ml)に溶解し、さらに室温下で2時間撹拌した。溶液はついで溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカとジクロロメタン50%および酢酸エチル50%)で精製したところ、標記の化合物が得られた。
e.5−1S−(3,5−ジ−t−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(4−インドフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチル−アミノカルボニル)−インドール
工程dの生成物(220g,0.35mmol)と実施例24の工程gの生成物(73g,0.35mmol)を乾燥したDMF(3ml)とDCCI(73mg,0.35mmol)に溶解し、HOBT(50mg,0.35mmol)とDMAP(5mg)を添加した。溶液は室温下で4時間撹拌した。精製したDCUは濾過によって除去しジクロロメタンで洗浄した。濾液はさらにジクロロメタンで希釈し、ついで2Mの塩酸(2 x 25ml)、ブライン(25ml)および水(10mlで洗浄し、さらに乾燥(硫酸マグネシウムによる)、溶媒を蒸発させて、インドール環の5,6位についての部分異性体の混合物を得た。部分異性体をカラムクロマトグラフィー(シリカとジクロロメタン80%および酢酸エチル20%)で分離したところ、極性が小さい方の標記の化合物(55mg)が得られた。
f.5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−インドフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
工程eの精製物(50mg)をTFA(1ml)に溶解し、室温下で1時間撹拌した。溶液はついで濾過し、溶媒を蒸発させて、残留物を数回ジエチルエーテルと共沸させた。その後残留物をエーテルを使って砕き、固体を濾過し、乾燥したところ、標記の化合物が白色の固体として得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.7(1H,s),8.8(1H,d),8.5(1H,m),8.4(2H,s),8.2(1H,s),7.7(3H,s),7.5(2H,m),7.2(2H,m),7.0(1H,s),6.5(1H,s),4.7(1H,m),3.4と2.9(4H,m),1.9(3H,s),1.5(6H,m),1.3(6H,s)。
<実施例33>5−(1S−(3,5−ジピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
実施例24の化合物(331mg,0.5mmol)をDMF(2.5ml)に溶解し、炭酸セシウム(168mg,0.5mmol)と塩化ピバロイルオキシメチル(0.144ml,1.0mmol)を添加した。室温で30分間放置した後、藩王混合物を酢酸エチル(30ml)と2M塩酸(30ml)の間で分配した。有機相を水で洗浄し(3 x 20ml)、乾燥した(硫酸マグネシウムを用いる)後、溶媒を蒸発させたところ、白色の気泡が得られた。これをカラムクロマトグラフィー(シリカとジクロロメタン80%および酢酸エチル20%)で分離したところ、標記の化合物(55mg)が得られた。測定値:C,67.29;H,6.61;N,6.28%。C50H58N4O11の場合、C,67.40;H,6.56;N,6.29%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.3(1H,s),8.8(3H,s),8.5(1H,s),8.2(1H,s),7.7(1H,s),7.5(1H,m),7.5-7.2(5H,m),7.2(1H,s),6.5(1H,s),6.0(4H,m),4.7(1H,m),3.4と2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.6-1.3(12H,m),1.1(18H,s)。
<実施例34>5−(1S−(3,5−ジヒドロキシアミノカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
実施例24の化合物(300mg,0.45mmol)をDMF(5ml)に溶解した。ついでペンタフルオロフェノール(184mg,1.0mmol)とDCCI(206mg,1.0mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶液は濾過し、ヒドロキシルアミン塩化水素塩(100mg,1.4mmol)とトリエチルアミン(0.2ml)を添加した。その後溶液を一晩撹拌し、溶媒を蒸発させて、残った物質は酢酸エチル(30ml)と2M塩酸(30ml)の間で分配した。有機相を乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させたところ、白色の固体が得られた。これをジエチルエーテルを数度にわたって用いながら砕き、白色の固体を濾過によって単離し、乾燥した。そして、ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合物から再結晶させたところ、標記の化合物(110mg)が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ11.6(1H,s),11.2(2H,br s),10.2(1H,s),8.8(1H,d),8.5(3H,s),8.0-7.1(9H,m),6.5(1H,s),4.7(1H,m),3.4と2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.6(6H,m),1.3(6H,s)。
<実施例35>5−(1S−(3,5−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
実施例24の化合物(155mg,0.23mmol)をメタノール(5ml)に溶解した。ついでトリメチルシリルジアゾメタンをヘキサン(1ml)に溶解した2Mヘキサン溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。ついで、黄色となった溶液から溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチル(30ml)と2M塩酸(30ml)の間で分配した。水相は酢酸エチルで抽出し、他方まとめた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥させた後濾過し、溶媒を蒸発させた。そして残留物をメタノールから再結晶させたところ、標記の化合物が得られた。測定値:C,66.00;H,6.10;N,7.91%。C40H42N4O7・1.9H2Oの場合、C,66.27;H,6.37;N,7.73%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ9.9(1H,d),9.2(1H,s),8.7(2H,d),8.4(1H,t),7.5(1H,s),7.3(7H,s),6.7(1H,s),6.4(2H,m),5.0(1H,m),3.9(6H,s),3.4と2.9(4H,m).1.8(3H,s),1.6(6H,m),1.4(6H,s)。
<実施例36>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−N−メチル−インドール
a.5−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−N−メチル−インドール
実施例24における工程hの標記化合物である5−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール(211mg,0.25mmol)を乾燥したTHF(1ml)と乾燥したDMF(0.1ml)に溶解した。ついで、反応混合物を乾燥した窒素雰囲気下で撹拌し、水素化ナトリウム(15mg,0.3mmol)を添加した。約5分間水素ガスを発生させ、ついでヨウ化メチル(0.04ml)を添加した。混合物は、室温下で1時間撹拌し、ブライン(20ml)で希釈し、さらにジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機相は、ブライン(2 x 20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、さらに溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカと85%のジクロロメタンおよび15%の酢酸エチルを含む)で精製したところ、標記の化合物(90mg)が得られた。
b.5−(1S−(3,5−ジカルボオキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−N−メチル−インドール
この化合物は、基質として、3−(2R−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジノ−カルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレンの代わりに、上述の工程aの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例3の工程bにおける化合物と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,s),8.8(1H,d),8.7(2H,s),8.4(1H,t),8.2(1H,s),7.7(1H,s),7.5(1H,d),7.4-7.2(5H,m),7.1(1H,s),6.5(1H,d),4.7(1H,m),3.8(3H,s),3.4と2.9(4H,m),1.8(3H,m),1.5(6H,m),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,59.47;H,7.24;N,7.79%であることが分った。C53H74N6 O17の場合、C,59.65;H,6.99;N,7.88%となることが必要である。
<実施例37>6−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−N−メチル−インドール
この化合物は、実施例36の工程aにおける基質として、5−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールの代わりに、実施例24の工程hで調製したより極性の大きいジベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例36と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,s),8.7(2H,m),8.4(1H,t),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.5(1H,d),7.4-7.2(5H,m),6.8(1H,s),6.6(1H,d),4.7(1H,m),3.8(3H,s),3.4と2.9(4H,m),1.8(3H,m),1.5(6H,m),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.77;H,7.22;N,7.61%であることが分った。C53H74N6O17・3H2Oの場合、C,56.77;H,7.19;N,7.50%となることが必要である。
<実施例38>5−(1S−(3,5−メトキシアミノカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例24の工程aにおける基質として、5−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じようにして調製し、さらにDCCI/HOBTカップリング条件を用い、この工程中に生成した部分異性体の混合物は分離しなかった。1S−(3,5−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、実施例5における工程cの生成物を水素添加して調製し、得られた二酸を、PyBROPとジイソプロピルエチルアミンの存在下に、O−メチル−ヒドロキサミン酸塩化水素塩で処理した。測定値:C,61.86;H,6.70;N,10.83%。C40H44N6O7・3.15H2Oの場合、C,61.79;H,6.52;N,10.81%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.8(2H,br s),11.5(1H,s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.8(1H,m),8.5(3H,m),8.0-7.1(9H,m),6.6(1H.d),4.7(1H,m),3.7(6H,2 x s),3.6-2.7(4H,m),1.8(3H,m),1.5(6H,m),1.4(6H,s)。
<実施例39>5−(1S−(3,5−メトキシカルボニル−5−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、工程hにおいて、1S−(3,5−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3−メトキシカルボニル−5−ピヴァロイルオキシメチルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例38と同じようにして調製した。1S−(3−メトキシカルボニル−5−ピヴァロイルオキシメチルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、基質として、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンの代わりに、3−メトキシカルボニル−5−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−アニリンを用いたことを除いて、ほぼ実施例15の工程cと同様にして調製した。また、3−メトキシカルボニル−5−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−アニリンは、モノメチル−5−ニトロイソフタレートを炭酸セシウムおよびクロロメチルピバレートで処理し、さらに触媒を用いた水素添加によって調製した。測定値:C,68.01;H,6.42;N,6.84%。C45H50N4O9の場合、C,68.34;H,6.37;N,7.08%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.8(3H,m),8.5(1H,m),8.2(1H,s),7.9と7.7(1H,2 x s),7.5-7.0(7H,m),6.5(1H,m),5.9(2H,s),4.7(1H,m),3.9(3H,s),3.4と2.7(4H,m),1.8(3H,m),1.5(6H,m),1.4(6H,s),1.1(9H,s)。
<実施例40>5−(1S−(3−メトキシカルボニル−5−カルボキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
実施例39の化合物(300mg)をアンモニアをメタノール(20ml)に飽和させた溶液で処理した。溶液は1時間撹拌し、さらに溶媒を蒸発させてすぐに残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカと95%のジクロロメタンおよび5%のメタノールを含む)で精製したところ、標記の化合物(52mg)が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.8(3H,m),8.6(2H,m),8.2(1H,s),7.9と7.7(1H,2 x s),7.5-7.0(7H,m),6.8(1H,m),4.7(1H,m),3.8(3H,s),3.4と2.7(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,m),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,60.71;H,6.96;N,7.89%であることが分った。C46H57N5O12・2H2Oの場合、C,60.85;H,6.77;N,7.71%となることが必要である。
<実施例41>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチル−N−メチル−アミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この物質は、実施例24の工程gにおいて、1−アダマンタンメチルアミンの代わりに、N−メチル−1−アダマンタンメチルアミンを用いたこと、および工程hの最後に部分異性体を分離しなかったことを除いて、ほぼ実施例24と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5と11.3(1H,2 x s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.7(1H,m),8.6(2H,m),8.5(1H,m),8.2(1H,s),7.9と7.8(1H,2 x s),7.5-7.0(7H,m),6.5(1H,m),4.7(1H,m),3.2(4H,s),2.7(3H,m),1.8(3H,s),1.5(12H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,59.76;H,7.04;N,7.68%であることが分った。C53H74N6O17の場合、C,59.65;H,6.99;N,7.88%となることが必要である。
<実施例42>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(シクロヘプタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この物質は、実施例24の工程gにおいて、1−アダマンタンメチルアミンの代わりに、シクロヘプタメチルアミンを用いたこと、および工程hの最後に部分異性体を分離しなかったことを除いて、ほぼ実施例24と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.7(3H,m),8.6(2H,m),8.5(1H,m),8.2(1H,s),7.8と7.6(1H,2 x s),7.5-7.0(7H,m),6.5(1H,m),4.7(1H,m),3.2-2.7(4H,m),1.7-1.0(13H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,54.09;H,7.17;N,7.41%であることが分った。C49H70N6O17・4.3H2Oの場合、C,53.85;H,7.25;N,7.69%となることが必要である。
<実施例43>5−(1S−(3,5−ジアミノフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチル−N−メチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
a.N−tert−ブチルオキシカルボニル−1S−(3,5−ジニトロフェニルアミノ−カルボニル)−2−フェニルエチルアミン
3,5−ジニトロアミニリン(3.44g,18.7mmol)とBOC−L−フェニルアラニンメチルエステル(5.24g,18.7mmol)を1,2−ジクロロエタン(50ml)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリメチルアルミニウム(3.6ml,37.4mmol)を添加し、混合物を室温まで暖め、10日間撹拌した。2Mの水酸化ナトリウム溶液(20ml)を添加し、反応混合物をセライトを通して濾過し、その後ブラインで洗浄して、さらに硫酸マグネシウム、木炭およびセライトの各アリコートで処理した。溶媒蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカと95〜90%のジクロロメタンおよび5〜10%の酢酸エチルを含む)で精製し、さらにジクロロメタンとヘキサンの混合物から再結晶させたところ、淡黄色の標記の化合物(2.99g)が得られた。
b.5−(1S−(3,5−ジアミノフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチル−N−メチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この物質は、実施例24の工程hにおいて、BOC基をトリフルオロ酢酸とともに除去した後、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルアミノフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、上述の工程aの生成物を用いたこと、および工程中に生成した部分異性体を分離しなかったことを除いて、ほぼ実施例24と同じようにして調製した。アミン基は、最終的な水素添加工程において形成された。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),9.4(1H,dd),8.5(1H,dd),8.3(1H,m),7.8-6.5(9H,m),6.4(2H,dd),5.6(1H,d),4.7(1H,m),4.6(4H,br s),3.0-2.8(4H,m),2.7(3H,m),1.9(3H,m),1.6(6H,m),1.5(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ塩化水素塩形にして調べたところ、C,54.90;H,6.63;N,10.88%であることが分った。C36H42Cl2N6O3・6H2Oの場合、C,55.18;H,6.92;N,10.73%となることが必要である。
<実施例44>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−N−アセチル−インドール
実施例24の工程hの終わりに単離したジアステレオマー(251mg,0.3mmol)を分離しない混合物をDMF(0.5ml)に溶解し、60%の水酸化ナトリウム(14mg,0.36mmol)を添加した。すると、沸騰が起こった。この黄色の溶液に塩化アセチル(0.026ml,0.36mmol)を添加し、混合物を2時間室温下で撹拌した。全反応混合物を水(0.5ml)に注ぐ前に、水を2、3滴反応混合物に垂らした。この水性の混合物は、ジエチルエーテル(5 x 5ml)で抽出し、有機相はまとめて乾燥させた(硫酸マグネシウムを用いた)。生成物は最終的には、カラムクロマトグラフィー(シリカと90%のジクロロメタンおよび10%の酢酸エチルを含む)で精製したところ、標記の化合物のジベンジルエステル(92mg)が得られた。このエステルは、実施れ3の工程bで説明した方法により、水素添加によって標記の化合物に転換した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.3(2H,br s),10.2(1H,2 x s),8.9(1H,m),8.6(3H,m),8.1(1H,s),8.1-7.9(2H,s),7.4-7.1(6H,m),6.8(1H,m),4.7(1H,m),3.4-2.9(4H,m),2.7(3H,2 x s),1.9(3H,m),1.6(6H,m),1.5(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.96;H,7.11;N,7.44%であることが分った。C54H74N6O18・2.6H2Oの場合、C,56.79;H,6.99;N,7.36%となることが必要である。
<実施例45>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−N−フェニルスルホニルーインドール
この物質は、塩化アセチルの代わりに、塩化フェニルスルホニルを用いた以外は、ほぼ実施例44と同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.3(2H,br s),10.1(1H,2 x s),9.2と8.9(1H,2 x d),8.7-8.6(3H,m),8.2(2H,s),8.0(2H,m),7.9-7.1(10H,m),6.9(1H,m),4.7(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.9(3H,m),1.6(6H,m),1.5(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.23;H,6.88;N,6.72%であることが分った。C58H76N6O19・4.0H2Oの場合、C,56.07;H,6.69;N,6.64%となることが必要である。
<実施例46>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(2,2−ジメチルプロピルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この物質は、実施例24の工程gにおいて、1−アダマンタンメチルアミンの代わりに、2,2−ジメチル−プロピルアミンを用いたこと、および工程hの最後に部分異性体を分離しなかったことを除いて、ほぼ実施例24と同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.7(3H,m),8.5(1H,m),8.2(1H,s),7.8と7.7(1H,2 X s),7.5-7.0(7H,m),6.5(1H,m),4.7(1H,m),3.2-2.9(4H,m),0.8(9H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形に調べたところ、C,53.21;H,7.12;N,8.08%であることが分った。C46H66N6O17・3.5H2Oの場合、C,53.19;H,7.09;N,8.09%となることが必要である。
<実施例47>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この物質は、実施例24の工程hにおいて、1S−(3,5−ジベンジル−オキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じ方法で調製した。この工程の後、より極性の小さい部分異性体を取り出し、水素添加によって標記の化合物を得た。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−エチルアミンは、実施例15の工程cにおいて、BOC−L−フェニルアラニンの代わりに、BOC−L−アラニンを用いたことを除いて、実施例15の工程cおよびdとほぼ同様にして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.1(1H,s),8.7(3H,m),8.5(1H,m),8.2(1H,s),7.7(1H,s),7.6(1H,s),7.5(1H,s),6.5(1H,m),4.5(1H,m),2.9(2H,m),1.8(3H,s),1.5(15H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.04;H,7.26;N,8.05%であることが分った。C46H68N6O17・3.6H2Oの場合、C,53.05;H,7.27;N,8.06%となることが必要である。
<実施例48>6−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−エチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この物質は、この工程の後、より極性の大きい部分異性体を取り出し、水素添加によって標記の化合物を得たことを除いて、ほぼ実施例47と同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.2(1H,s),8.7(3H,m),8.4(1H,m),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.5(2H,s),6.6(1H,s),4.5(1H,m),2.9(2H,m),1.8(3H,s),1.5(15H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.32;H,7.27;N,8.42%であることが分った。C46H68N6O17の場合、C,56.55;H,7.02;N,8.60%となることが必要である。
<実施例49>5−(1S−(trans 3,4−ジメトキシカルボニルピロリジノ−カルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
この物質は、実施例24の工程hにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(trans 3,4−ジメトキシ−カルボニルピロリジノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じ方法で調製した。部分異性体の混合物は分離せず、保護基の除去が不要であったため、最終工程における水素添加も行わなかった。1H NMR(d6-DMSO)δ11.4(1H,m),9.9(0.5H,m),8.6(0.5H,m),8.2(1H,m),7.7-7.1(8H,m),6.5(1H,m),4.8と4.6(1H,2 x m),3.6(6H,s),3.2-2.9(8H,m),1.9(3H,s),1.8(2H,t),1.5(6H,m),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.32;H,7.27;N,8.42%であることが分った。C46H68N6O17の場合、C,56.55;H,7.02;N,8.60%となることが必要である。
<実施例50>5−(1S−(trans 3,4−ジカルボキシピロリジノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体
実施例49の化合物(200MG、0.3mmol)をメタノールと水(10ml)の1:1混合物に凹開始、水酸化リチウム(28mg,0.6mmol)を添加した。反応容器の温度を80℃に上げて2時間保ち、他方冷却と同時に溶媒を蒸発させ、2M塩酸を用いてpH3まで酸性にした。沈殿した物質を濾過し、乾燥したところ、標記の化合物(44mg)が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ12.7(2H,br s),11.4(1H,m),8.6(1H,m),8.2(1H,m),7.7-7.1(8H,m),6.5(1H,m),4.8(1H,m),3.2-2.9(8H,m),1.9(5H,s),1.5(6H,m),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,58.27;H,7.38;N,8.06%であることが分った。C50H74N6O17の場合、C,58.24;H,7.23;N,8.15%となることが必要である。
<実施例51>3−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−カルバゾール
この物質は、実施例24の工程eにおいて、インドール−5,6−ジカルボン酸のジメチルエステルの代わりに、カルバゾール−2,3−ジカルボン酸のジメチルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じ方法で調製した。カルバゾール基質は、「J.Chem.Res.」,1990年,第1919頁に従って調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(2H,br s),11.6(1H,s),10.2(1H,s),8.8(1H,d),8.7(2H,s),8.6(1H,t),8.2(1H,s),8.0(1H,d),7.7(1H,s),7.6(1H,t),7.5-7.3(7H,m),7.2(1H,t),4.8(1H,m),3.4と3.0(4H,m),1.9(3H,s),1.5(6H,m),1.4(6H,s)。
<実施例52>2−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−カルバゾール
この物質は、実施例24の工程eにおいて、インドール−5,6−ジカルボン酸のジメチルエステルの代わりに、カルバゾール−2,3−ジカルボン酸のジメチルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例26と同じ方法で調製した。カルバゾール基質は、「J.Chem.Res.」,1990年,第1919頁に従って調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.7(1H,s),10.3(1H,s),9.0(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.2(1H,m),7.9(1H,s),7.6-7.3(8H,m),7.0(1H,s),4.8(1H,m),2.8と2.5(4H,m),1.9(3H,s),1.5(6H,m),1.4(6H,s)。
<実施例53>3−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−5,7−ジアセトキシ−ナフタレン、2位と3位における部分異性体の任意の割り当て
この物質は、実施例24の工程fにおいて、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、5,7−ジアセトキシ−ナフタレン−2,3−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じ方法で調製した。ナフタレン基質は、ナフタレン−2,3−ジカルボン酸から数工程を介して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,s),9.0(2H,s),8.6-8.1(3H,m),7.6-7.1(9H,m),5.0(1H,m),3.2(4H,m),2.4(6H,dd),1.8(3H,s),1.6(12H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.31;H,6.62;N,5.64%であることが分った。C58H77N5O21・4.1H2Oの場合、C,55.54;H,6.85;N,5.58%となることが必要である。
<実施例54>2−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−5,7−ジアセトキシ−ナフタレン、2位と3位における部分異性体の任意の割り当て
この物質は、実施例26の工程fにおいて、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、5,7−ジアセトキシ−ナフタレン−2,3−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例26と同じ方法で調製した。ナフタレン基質は、ナフタレン−2,3−ジカルボン酸から数工程を介して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,s),9.0(2H,s),8.6-8.1(3H,m),7.6-7.1(9H,m),5.0(1H,m),3.2(4H,m),2.4(6H,m),1.8(3H,s),1.6(12H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.14;H,6.75;N,5.61%であることが分った。C58H77N5O21・6.9H2Oの場合、C,53.40;H,7.02;N,5.40%となることが必要である。
<実施例55>3−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−5−ニトロナフタレン、および2位と3位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例24の工程fにおいて、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、5−ニトロナフタレン−2,3−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じ方法で調製した。工程hにおいて、部分異性体の分離は行わなかった。ナフタレン基質は、ナフタレン−2,3−ジカルボン酸から数工程を介して調製した。ジベンジルエステルの保護基の除去は、ニトロ基の還元によってではなく、10%パラジウムを含む木炭上での相移行水素添加(水素源には蟻酸を用いた)によって行った。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,2 x s),9.0と8.8(1H,2 x d),8.6-8.0(4H,m),7.6-7.1(10H,m),4.7(1H,m),3.2(4H,m),1.8(3H,s),1.5(12H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,51.97;H,6.70;N,6.12%であることが分った。C54H72N6O19・3.5H2O・3.5HCOOHの場合、C,51.80;H,6.50;N,6.30%となることが必要である。
<実施例56>3−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−1−フェニルナフタレン、および2位と3位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例24の工程fにおいて、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、1−フェニルナフタレン−2,3−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じ方法で調製し、、部分異性体の分離は行わなかった。ナフタレン基質は、2−フェニルプロピリン酸からJ.Het.Chem.,(1974年),第11巻,第5号,第687〜690頁にある方法に従って調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.1(1H,s),9.0(1H,D),9.4(2H,s),8.2(1H,s),8.0-7.0(16H,m),4.8(1H,m),3.1(2H,m),2.4(2H,m),1.6(3H,s),1.4(6H,m),0.9(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,65.46;H,6.89;N,5.41%であることが分った。C53H60N4O12・1.7H2Oの場合、C,65.23;H,6.55;N,7.74%となることが必要である。
<実施例57>3−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
a.N-tert−ブチルオキシカルボニル−3−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
(±)−N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(831mg,3mmol)を(30ml)中で懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン(1.56ml,9mmol)とPyBOP(500mg,3mmol)を添加した。5分間撹拌した後、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン(実施例15に記載した方法で調製した)(1.52g,3mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した後、この有機溶液を5%の硫酸水素カリウム水溶液(30ml)とブライン(30ml)で洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、この有機溶液を濾過し、溶媒を蒸発させたところ、ガム状の物質が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカと85%のジクロロメタンおよび15%の酢酸エチル)で精製したところ、標記の化合物(1.87g)が得られた。
b.3−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
工程aの生成物(1.87g)をトリフルオロ酢酸(20ml)で20分間処理し、溶媒を蒸発させた後、残留物を5%の炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配させた。すると不溶性の白色固体が形成されたため、これを濾過して真空乾燥させたところ、0.92gの物質が得られた。
c.3−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
工程bの生成物(1.75g,2.6mmol)をジクロロメタン(40ml)に溶解し、1−アダマンタンメチルイソシアネート(0.6g,3.1mmol)を添加した。溶液はついで2Mの塩酸とブラインで洗浄し、さらに乾燥して溶媒を蒸発させたところ、固体が得られた。これをエタノールから再結晶させ、さらにカラムクロマトグラフィー(シリカと80%のジクロロメタンおよび20%の酢酸エチル)で精製したところ、標記の化合物(1.87g)が得られた。
d.3−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−1−フェニルナフタレン
この物質は、実施例3の工程cにおいて、基質として、3−(2R−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジノ−カルボニル)−2−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ナフタレンの代わりに、上述の工程cの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例3の工程cと同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.1(1H,2 x s),8.5(2H,2 x s),8.3と7.8(1H,2 x d),8.2(1H,s),7.3-6.8(9H,m),6.5と6.4(1H,2 x t),4.7-4.2(4H,m),3,2-2.7(6H,m),1.8(3H,m),1.5(6H,m),1.3(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,57.23;H,7.42;N,7.61%であることが分った。C53H76N6O17・2.5H2Oの場合、C,57.13;H,7.33;N,7.54%となることが必要である。
<実施例58>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−エチルアミノカルボニル)−6−(シクロヘプタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例42の工程hにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例42と同じ方法で調製した。ただし、この工程の終わりに部分異性体を分離することは行わなかった。3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−エチルアミンは、実施例15の工程cにおいて、BOC−L−フェニルアラニンの代わりに、BOC−L−アラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例15の工程cおよびdと同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.2(1H,s),8.7(4H,m),8.2(1H,s),7.6(3H,m),6.5(1H,s),4.5(1H,m),3.1(2H,m),1.6-1.0(16H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,54.88;H,7.16;N,8.98%であることが分った。C43H66N6O17の場合、C,55.00;H,7.09;N,8.95%となることが必要である。
<実施例59>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−エチルアミノカルボニル)−6−(シクロヘプタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例58の工程hにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−エチルアミンの代わりに、1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例58と同じ方法で調製した。1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−エチルアミンは、実施例15の工程cにおいて、BOC−L−フェニルアラニンの代わりに、BOC−D−アラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例15の工程cおよびdと同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.2(1H,s),8.7(4H,m),8.2(1H,s),7.6(3H,m),6.5(1H,s),4.5(1H,m),3.1(2H,m),1.6-1.0(16H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,52.76;H,7.24;N,8.60%であることが分った。C43H66N6O17・2H2Oの場合、C,52.96;H,7.24;N,8.62%となることが必要である。
<実施例60>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンは、ほぼ実施例30の方法に沿って調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,s),9.3(1H,br s),8.8(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.2(1H,s),7.1(2H,d),6.7(2H,d),4.6(1H,m),3.0-2.3(4H,m),1.8(3H,s),1.6(6H,m),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.79;H,6.75;N,8.98%であることが分った。C51H71N7 O18の場合、C,57.24;H,6.69;N,9.16%となることが必要である。
<実施例61>5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、ほぼ実施例29の方法に沿って調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.4(5H,s),7.1(2H,d),4.7(1H,m),3.5-2.6(4H,m),1.8(3H,s),1.4(12H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,54.96;H,7.33;N,8.83%であることが分った。C51H71N7O18・3.5H2Oの場合、C,54.79;H,7.04;N,8,77%となることが必要である。
<実施例62>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−シクロヘプタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程cにおいて、1−アダマンタンメチルアミンの代わりに、シクロヘプタンメチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(2H,br s),12.8(1H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,s),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),8.0(1H,m),7.4(5H,m),7.1(1H,d),4.7(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.7-1.4(13H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.48;H,6.73;N,9.40%であることが分った。C48H69N7O17の場合、C,56.74;H,6.84;N,9,65%となることが必要である。
<実施例63>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミンは、ほぼ実施例27の方法に沿って調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,s),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,d),7.4-7.2(4H,m),7.1(1H,s),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.6(6H,m),1.3(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.19;H,6.77;N,8.66%であることが分った。C51H70F N7O18の場合、C,55.10;H,6.75;N,8.82%となることが必要である。
<実施例64>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−アミノフェニル)−エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例31の工程gにおいて、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例31と同じ方法で調製した。本実施例の反応においては部分異性体が生じなかったため、これらを分離する必要はなかった。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(1H,br s),10.2(1H,s),8.8(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,d),7.3(1H,m),7.0(2H,d),6.6(2H,d),4.6(1H,m),3.3-2.8(4H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.2(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.83;H,6.49;N,10.79%であることが分った。C44H55N7O12・3.0H2Oの場合、C,57.04;H,6.62;N,11.22%となることが必要である。
<実施例65>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−5−アミノペンチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例24の工程hにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−5−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じ方法で調製した。また、この工程中に生じた部分異性体の混合物は分離しなかった。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−5−フェニルエチルアミンは、実施例15の工程cにおいて、BOC−L−フェニルアラニンの代わりに、α−BOC−ε−Z−リジンを用いたこと以外は、ほぼ実施例15の工程cとdの方法に沿って調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(1H,br s),11.5(1H,2 x s),10.2(1H,2 x s),8.8-8.2(4H,m),7.9-7.2(4H,m),6.5(1H,2 x s),5.3(1H,s),5,0(1H,s),4.5(1H,m),3.2(4H,m),2.0-1.0(21H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,60.36;H,7.02;N,9.98%であることが分った。C42H58N6O12の場合、C,60.13;H,6.97;N,10.02%となることが必要である。
<実施例66>5−(1S−(3,5−ジエトキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例24の工程hにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−エトキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じ方法で調製した。この工程中に生じた部分異性体の混合物は分離しなかった。また、水素添加も必要なかった。1S−(3,5−エトキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、実施例15の工程cにおいて、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンの代わりに、3,5−ジエトキシカルボニルアニリンを用いたこと以外は、ほぼ実施例15の工程cとdの方法に沿って調製した。測定値:C,69.88;H,6.54;N,7.67%。C42H46N4O7の場合、C,70.18;H,6.45;N,7.79%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.8(3H,m),8.5(1H,t),8.2(1H,s),7.9と7.2(1H,2 x s),7.5-7.2(6H,m),7.0(1H,2 x s),6.5(1H,2 x s),4.7(1H,m),4.4(4H,q),3.4と2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,m),1.4(6H,s),1.3(6H,t)。
<実施例67>5−(1S−(4−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(4−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。最終的な保護基除去の工程は必要なかった。1S−(4−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、BOC−L−フェニルアラニンNHSエステルをDME中の4−フルオロベンジルアミンとカップリングさせ、ついでトリフルオロ酢酸で処理することによって調製した。測定値:C,71。14;H,6.43;N,11.39%。C36H38F N5O3の場合、C,71.15;H,6.30;N,11.52%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.3(1H,br s),8.7(2H,m),8.5(2H,br s),7.8(1H,s),7.4-7.1(10H,m),4.6(1H,m),4.4(2H,m),3.4(2H,m),2.8(2H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.4(6H,s)。
<実施例68>5−(1S−(4−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(4−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。最終的な保護基除去の工程は必要なかった。1S−(4−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、BOC−L−フェニルアラニンを、PyBrOPを用いて4−フルオロアニリンとカップリングさせ、ついでトリフルオロ酢酸で処理することによって調製した。測定値:C,70.62;H,6.26;N,11.75%。C35H36F N5O3の場合、C,70.81;H,6.11;N,11.80%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(1H,br s),10.0(1H,br s),8.8(1H,m),8.6(1H,br s),8.4(1H,s),7.9(3H,m),7.8-7.1(8H,m),4,7(1H,m),3.5(1H,m),3.1(1H,m),2.9(2H,m),1.9(3H,s),1.6(12H,m)。
<実施例69>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−イミダゾリル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−イミダゾリル)エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−イミダゾリル)エチルアミンは、BOC−L−ヒスチジン(芳香族環の窒素がBOM基で保護されたもの)を、PyBrOPを用い3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンにカップリングさせ、ついでトリフルオロ酢酸で処理することによって調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.1(1H,br s),8.8(1H,m),8.6(2H,br s),8.5(1H,br s),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.6(1H,s),7.5(1H,s),6.9(1H,s),4.7(1H,m),3.2-3.0(4H,m),1.8(3H,s),1.5(12H,m)。
<実施例70>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−シクロヘプタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例63の工程cにおいて、1−アダマンタンメチルアミンの代わりに、シクロヘプタンメチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例63と同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,br s),8.9(1H,d),8.74(2H,s),8.7(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.8(1H,s),7.5-7.1(5H,m),4.8(1H,m),3.5(1H,m),3.3-3.1(3H,m),1.6-1.1(13H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.39;H,6.85;N,9.17%であることが分った。C48H68F N7O17の場合、C,55.75;H,6.63;N,9.48%となることが必要である。
<実施例71>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−(エチルアミノカルボニル)−6−(1−シクロヘプタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程cにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−エチルアミンは、PyBrOPを用いて、BOC−L−アラニンを3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンにカップリングさせ、その後トリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,br s),8.8(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.7(1H,m),4.5(1H,m),3.0(2H,m),1.8(3H,s),1.6-1.4(15H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,50.76;H,7.23;N,8.97%であることが分った。C45H67N7O17の場合、C,50.60,H,7.27;N,9.18%となることが必要である。
<実施例72>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−(エチルアミノカルボニル)−6−(1−シクロヘプタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例71の工程cにおいて、1−アダマンタンメチルアミンの代わりに、シクロヘプタンメチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例71と同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,br s),8.8(1H,d),8.7(2H,s),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.7(1H,m),4.5(1H,m),3.1(2H,m),1.8-1.1(16H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,51.34;H,7.29;N,9.89%であることが分った。C42H65F N7O17・2.5H2Oの場合、C,51.25;H,7.16;N,9.96%となることが必要である。
<実施例73>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニル−N−(メチル)アミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニル−N−(メチル)−アミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニル−N−(メチル)−アミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、N−t−ブチルオキシカルボニル−1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを水素化ナトリウムとヨウ化メチルで処理し、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),8.8(1H,d),8.4(2H,s),8.0(3H,m),7.7(2H,m),7.2(3H,m),6.9(2H,s),4.5(1H,m),3.3-2.8(7H,m),1.9(3H,s),1.6-1.4(12H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.43;H,7.25;N,8.82%であることが分った。C52H73N7O17の場合、C,56.27;H,7.05;N,8.83%となることが必要である。
<実施例74>N−メチル−5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾールおよび部分異性体の混合物
この物質は、実施例25の工程cにおいて、ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、N−メチル−ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。N−メチル−ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸無水物は、ジメチルベンズイミダゾール−5,6−ジカルボキシレートをナトリウムメトキシドとヨウ化メチルで処理し、さらにトリフルオロ酢酸で無水物を形成することにより調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(2H,br s),10.2(1H,s),8.8(1H,m),8.7(2H,s),8.6(2H,m),8.2(1H,s),8.0と7.9(1H,2 x s),7.4-7.0(6H,m),4.8(1H,m),3.9(3H,2 x s),3.6-2.5(4H,m),1.8(3H,s),1.6-1.4(12H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.64;H,7.15;N,8.81%であることが分った。C52H73N7O17・3H2Oの場合、C,55.65;H,7.10;N,8.74%となることが必要である。
<実施例75>5−(1S−(3−カルボキシ−4−フルオロ−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3−ベンジルオキシカルボニル−4−フルオロ−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。1S−(3−ベンジルオキシカルボニル−4−フルオロ−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、PyBrOPを用いてBOC−L−フェニルアラニンを3−ベンジルオキシカルボニル−4−フルオロアニリンで処理し、さらにトリフルオロ酢酸で処理することにより調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(1H,br s),12.8(1H,br s),10.1(1H,s),8.8(1H,d),8.6(1H,t),8.4(2H,m),8.1(1H,m),8.0(1H,m),7.4(4H,s),7.3(2H,m),7.1(1H,br s),4.5(1H,m),3.3-2.8(4H,m),1.9(3H,s),1.6-1.4(12H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,59.00;H,7.08;N,8.55%であることが分った。C43H53N6O10・2.9H2O・1.3ジオキサンの場合、C,56.27;H,7.05;N,8.83%となることが必要である。
<実施例76>5−(2R−カルボキシメチルアミノカルボニルピロリジノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、2R−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノカルボニルピロリジンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(1H,br s),12.5(1H,br s),8.7-7.5(5H,m),4.5(1H,m),3.9(1H,dd),3.6(2H,m),3.3(2H,m),2.9(1H,m),2.1-1.5(19H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.93;H,7.42;N,10.76%であることが分った。C34H50N6O10・1.4H2Oの場合、C,57.25;H,7.48;N,10.43%となることが必要である。
<実施例77>5−(2S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−ピロリジノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、2S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−ピロリジンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。2S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−ピロリジンは、PyBrOPを用いてBOC−L−フェニルアラニンを3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンで処理し、さらにトリフルオロ酢酸で処理することにより調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.1(1H,s),8.7(3H,m),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.6(1H,br s),4.6(1H,m),3.7-3.1(2H,m),3.0(2H,d),2.3と2.1(2H,m),1.8(3H,s),1,7-1.4(12H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.93;H,7.42;N,10.76%であることが分った。C47H69N7O17・1.4H2Oの場合、C,57.25;H,7.48;N,10.43%となることが必要である。
<実施例78>5−(1S−(2,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(2,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。1S−(2,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、FMOC−L−フェニルアラニンを2,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンで処理し、さらにピペリジンで処理することにより調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(2H,br s),11。7(1H,s),9.1(1H,d),9.0(1H,s),8.4(1H,s),8.0(2H,m),7.7(3H,m),7.4(3H,m),7.3(2H,m),7.2(1H,m),4.7(1H,m),3.4(1H,dd),3.1(2H,dd),2.8(2H,m),1.8(3H,s),1.6(6H,q),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,59.00;H,7.08;N,8.55%であることが分った。C43H53N6O10・2.9H2O・1.3ジオキサンの場合、C,55。03;H,7.11;N,8。57%となることが必要である。
<実施例79>5−(1S−(3−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
a.5−(1S−(3−ベンジルカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸
実施例25の工程bにおける生成物(1.23g,6.5mmol)と1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン(3.97g,6.5mmol)をアセトニトリル(50ml)に溶解し、1時間還流させて加熱・撹拌した。冷却後、黄色の結晶性の固体が形成されたが、この固体は濾過し、さらにアセトニトリルで洗浄し、乾燥したところ、標記の化合物(3.65g)が得られた。1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、PyBROPの存在下に、BOC−L−フェニルアラニンと3−ベンジルオキシカルボニルアニリンをカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。
b.5−(1S−(3−ベンジルカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
工程aの生成物(1.12g,2mmol)、4−ヒドロキシベンゾトリアゾール(270mg,2mmol)、EDC(409mg,2mmol)、1−アダマンタンメチルアミン(495mg,3mmol)とDMAP(20mg)を乾燥したDMF(4ml)に溶解した。一晩室温下で撹拌した後、反応混合物を水(30ml)に注ぎ、得られた白色の沈殿物を濾過し、真空乾燥したところ、標記の化合物(1.51g)が得られた。
c.5−(1S−(3−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例24の工程iにおいて、実施例24の工程iの生成物の代わりに、上述の工程bで調製したベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例24の工程iと同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(2H,br s),10.1(1H,d),8.9(1H,d),8.6(2H,m),8.4(1H,s),8.1(1H,s),7.9(1H,s),7.7(1H,m),7.4(6H,m),7.1(1H,s),4.8(1H,m),3.2-2.9(4H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,60.70;H,6.92;N,9.89%であることが分った。C43H54N6O10・2.0H2Oの場合、C,60.69;H,6.87;N,9.88%となることが必要である。
<実施例80>5−(1S−(3,5−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
a.1S−(3,5−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンのビスピヴァロイルオキシメチル誘導体
5−ニトロイソフタル酸を、ビス第一アミドを介して、5−ニトリ−3−シアノベンゾニトリルに転化させた。これを熱DMF中のアジ化ナトリウムで処理したところ、ビステトラゾールが得られ、これは塩化POMで誘導体に転化させた。この誘導体のニトロ基を触媒で水素添加したところ、アニリンが得られ、これをさらにPyBROPを用いて、BOC−L−フェニルアラニンとカップリングさせ、トリフルオロ酢酸で処理したところ、標記の化合物が得られた。
b.5S−(1S−(3,5−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)ベンズイミダゾールのビスピヴァロイルオキシメチル誘導体
この化合物は、実施例79の工程aにおいて、基質として、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりにこの実施例の工程aの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例79の工程aおよびbと同じようにして調製した。
c.5−(1S−(3,5−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
工程bで調製したビスPOM誘導体(890mg)をアンモニアの飽和メタノール溶液(20ml)に溶解し、室温下で5時間撹拌した。揮発性の物質は蒸発によって除き、標記の化合物をビスアンモニウム塩の形(740mg)で得た。測定値:C,57.36;H,6.06;N,27.17%であることが分った。C37H43N15O3・1.5H2Oの場合、C,57.50;H,5.99;N,27.18%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,d),8.8(1H,d),8.6(2H,d),8.4(2H.m),7.9(1H,s),7.4-7.2(7H,m),4.8(1H,m),3.5-3.0(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
<実施例81>5−(1S−(3,5−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例79の工程aにおいて、基質として、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例79の工程aおよびbと同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(1H,2 x s),10.3と10.2(1H,2 x s),8.9(1H,t),8.8(2H,s),8.6(1H,m),8.4(1H,s),8.2(1H,s),8.0と7.8(1H,2 X s),7.4(5H,m),7.2と7.1(1H,2 x s),4.8(1H,m),3.9(6H,s),3.4(1H,m),3.0(3H,m),1.8(3H,s),1.6-1.4(12H,m)。
<実施例82>5−(1S−(2−メチル−5−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例79の工程aにおいて、基質として、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(2−メチル−5−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例79の工程aおよびbと同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(2H,s),9.7(1H,m),8.9(1H,m),8.5(1H,s),8.4(1H,s),8.0(1H,m),7.7(2H,m),7.3(7H,m),4.7(1H,m),3.4-2.3(3H,s),1.8(3H,s),1.6-1.4(12H,m)。
<実施例83>5−(1S−(3−テトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)、ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例79の工程aにおいて、基質として、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンのPOM誘導体を用いたことを除いて、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンのPOM誘導体は、出発物質として市販の3−ニトロベンゾニトリルを用いて合成の操作を行った点を除いて、ほぼ実施例80の工程aと同じようにして調製した。化合物は単離し、アンモニウム塩として測定を行った。測定値:C,62。48;H,6.42;N,19。72%であることが分った。C36H40N10O3・1.8H2Oの場合、C,62.38;H,5.34;N,20.20%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ10.0(1H,s),8.8(1H,d),8.6(1H,d),8.5(1H,t),8.4(1H,s),7.9(1H,s),7.8(1H,m),7.7(1H,d),7.4-7.2(7H,m),4.8(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.9(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
<実施例84>5−(1S−(3,5−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例80の工程aにおいて、BOC−L−フェニルアラニンの代わりに、BOC−L−2−フルオロフェニルアラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例80と同じようにして調製した。化合物は単離し、アンモニウム塩として測定を行った。測定値:C,54.97;H,5.92;N,26.02%であることが分った。C27H42F N15O3・2.5H2Oの場合、C,54.94;H,5.85;N,25.97%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ10.1(1H,s),8.8(1H,d),8.4(5H,m),7.9(1H,s),7.5(1H,t),7.7(1H,t),7.3(3H,m),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
<実施例85>(±)−5−(1−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、(±)−1−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。(±)−1−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンは、BOC−2,4−ジフルオロフェニルアラニンを、PyBrOPを用いて3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、その後トリフルオロ酢酸で処理することにより調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(3H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,d),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,t),7.5(1H,m),7.3(2H,m),7.2(1H,s),7.1(1H,m),4.8(1H,m),3.5(1H,dd),3.0(3H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,52.83;H,6.76;N,8.26%であることが分った。C51H69F2N7O18・4H2Oの場合、C,52.67;H,6.68;N,8.43%となることが必要である。
<実施例86>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチル−(N−メチルアミノ)−カルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチル−N−メチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチル−N−メチルアミンは、BOC−N−メチル−L−フェニルアラニンを、PyBrOPを用いて3,5一ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、その後トリフルオロ酢酸で処理することにより調製した。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.69;H,7.04;N,8.65%であることが分った。C52H73N7O17・2H2Oの場合、C,56.56;H,7.03;N,8.88%となることが必要である。
<実施例87>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例27の工程hにおいて部分異性体を分離し、極性の小さい方の部分異性体を工程iにおける基質として用いたことを除いて、ほぼ実施例27と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.3(2H,br s),11.8(1H,s),10.2(1H,s),8.74(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.2(1H,s),7.8(1H,s),7.6-7.2(6H,m),6.5(1H,m),4.8(1H,m),3.6(1H,m),3.0(3H,m),1.9(3H,br s),1.6(12H,m)。この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.55;H,6.89;N,7.61%であることが分った。C52H71F N6O17・2.8H2Oの場合、C,55.67;H,6.89;N,7.49%となることが必要である。
<実施例88>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例26の工程iにおいて、基質として、実施例26で用いられた混合物の代わりに、工程hで調製したより極性の大きい部分異性体を用いたことを除いて、ほぼ実施例26と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.3(2H,br s),11.5(1H,s),10.3(1H,s),8.8(1H,d),8.7(2H,s),8.4(1H,t),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.5-7.2(5H,m),7.0(1H,s),6.6(1H,s),4.8(1H,m),3.6(1H,m),3.0(3H,m),1.8(3H,br s),1.6(12H,m)。この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.27;H,7.03;N,7.49%であることが分った。C52H71F N6O17・3.3H2Oの場合、C,55.22;H,6.92;N,7.43%となることが必要である。
<実施例89>5−(2R−(1R−カルボキシエチルアミノカルボニル)ピロリジノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例24の工程hにおいて、1−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、2R−(1R−ベンジルオキシカルボニルエチルアミノカルボニル)ピロリジンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.4(1H,2 x s),9.0-7.0(6H,m),6.5(1H,2 x s),4.5と4.2(2H,2 x m),3.6(2H,m),3.3(2H,m),2.9(1H,m),2.1-1.5(20H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,54.22;H,7.28;N,6.48%であることが分った。C36H53N5O10・1.3DCM・2.8ジオキサンの場合、C,54。29;H,7。33;N,6.53%となることが必要である。
<実施例90>5−(1S−(3−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例79の工程aにおいて、基質として、ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,br s),10.2と10.2(1H,2 x s),8.8(1H,m),8.5(2H,m),8.1(1H,m),7.9と7.7(1H,2 x s),7.7-7.4(8H,m),7.1と7.0(1H,2 x s),6.6と6.5(1H,2 x s),4.7(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,61,67;H,7.11;N,7.90%であることが分った。C44H55N5O10・2.5H2Oの場合、C,61.52;H,7.04;N,8.15%となることが必要である。
<実施例91>5−(1R−(カルボキシメチルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例90の工程aにおいて、基質として、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、D−フェニルアラニル−グリシンのベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例90と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.4(1H,2 x s),8.6(1H,m),8.5(1H,m),8.3(1H,m),7.8と7.6(1H,2 x s),7.5-7.1(7H,m),6.6と6.5(1H,2 x s),4.6(1H,m),3.9-2.9(6H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,52.75;H,7.77;N,7,52%であることが分った。C39H55N5O10・7.5H2Oの場合、C,52.81;H,7.73;N,7.89%となることが必要である。
<実施例92>5−(1S−(3,5−ジ−メチルスルホニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
a.1S−(3,5−ジ−メチルスルホニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン
この物質は、まずトリメチルアルミニウムのトルエン溶液を用いて、BOC−L−フェニルアラニンメチルエステルを3,5−ジニトロアニリンとカップリングさせ、その後触媒を使った水素添加によって数工程を経て、ビスアニリンとして生成する。その後メタンスルホン酸無水物で処理し、さらに保護基をTFAで除去すると、標記の化合物が得られる。
<実施例93>5−(1S−(3,5−ジ−トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例92の工程aにおいて、メタンスルホン酸無水物の代わりに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例92と同じようにして調製した。測定値:C,51.34;H,4.48;N,9.49%であることが分った。C38H38F6N6O7S2・1.1H2Oの場合、C,51.41;H,4.55;N,9.47%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11..5(1H,br s),10.1(1H,2 x s),8.7(1H,m),8.4(1H,m),8.1-6.5(14H,s),4.7(1H,m),3.5-2.7(4H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,m)。
<実施例94>5−(1S−(3,5−ジ−トリフルオロメチルカルボニルアミノフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例92の工程aにおいて、メタンスルホン酸無水物の代わりに、トリフルオロ酢酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例92と同じようにして調製した。測定値:C,54.26;H,5.66;N,9,29%であることが分った。C40H38F6N6O5・5H2Oの場合、C,54.13;H,5.46;N,9.47%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,br s),11.4(2H,br s),10.2(1H,2 x s),8.7(1H,m),8.5(1H,m),8.1-6.5(12H,m),4.8(1H,m),3.5-2.8(4H,m),1.8(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,m)。
<実施例95>5−(1S−(3,5−ジ−tert−ブチルアミノスルホニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
a.1S−(3,5−ジ−tert−ブチルアミノスルホニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン
この物質は、ベンゼン−1,3−ジスルホニルクロリドから出発して数工程を経て調製される。すなわち、この物質は、まずベンゼン−1,3,ジスルホニルクロリドを発煙硝酸でニトロ化して、5−ニトロ−1,3−ビススルホン酸誘導体を生成する。この誘導体を五塩化リンを用いてビススルホニルクロリドに転化させ、ついでtert−ブチルアミンと反応させてtert−ブチルスルホンアミドを得た。そして、このtert−ブチルスルホンアミドを水素添加し、さらにPyBROPを使ってZ−L−フェニルアラニンとカップリングさせたところ、標記の化合物がZが保護された誘導体として得られた。そこで、この誘導体を水素添加して、最終的に標記の化合物を得た。
b.5−(1S−(3,5−ジ−tert−ブチルアミノスルホニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例24の工程aにおいて、基質として、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、上述の工程aの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じようにして調製した。測定値:C,54.39;H,6.22;N,8.07%であることが分った。C44H56N6O7S2・2DCM・0.3酢酸エチルの場合、C,54.44;H,6.04;N,8.07%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.4(2H,m),8.7(1H,m),8.4-6.5(15H,m),5,4(1H,m),3.1-2.6(4H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,m),1.1(18H,m)。
<実施例96>5−(1S−(3,5−ジ−アミノスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
実施例95の化合物(30mg,0.36mmol)をトリフルオロ酢酸(1ml)で処理し、24時間室温下で撹拌した。その後溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン(3 X 1ml)と共沸させた。そしてジクロロメタン(2ml)中に取り出し、残った固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させたところ、標記の化合物(21mg)が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ11.8(1H,br s),11.4(2H,m),8.7(1H,m),8.4-6.5(16H,m),3.8(1H,m),3.1-2.6(4H,m),1.9(3H,m),1.6(6H,m),1.5(6H,m)。
<実施例97>5−(1S−(3,5−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例84の工程bにおいて、ベンズイミダゾール55,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例84と同じようにして調製した。無水物の開環後、部分異性体の混合物をクロマトグラフィー(シリカと5%のメタノールおよび95%のジクロロメタンを含む)で分離し、極性の大きい方の部分異性体を、続いて1−アダマンタンメチルアミンとカップリングさせ、さらに保護基を除去した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.2(1H,s),8.7(1H,d),8.6(2H,s),8.4(1H,s),8.3(1H,t),7.7(1H,s),7,5-7.0(6H,m),6.5(1H,s),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
<実施例98>5−(1S−(3,5−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例97において、無水物を開環した後に、続く転化用の基質として、極性の小さい方の部分異性体をを用いたことを除いて、ほぼ実施例97と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.3(1H,s),8.8(1H,d),8.6(2H,s),8.4(1H,s),8.3(1H,t),7.9(1H,s),7.5-7.0(6H,m),6.6(1H,s),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
<実施例99>5−(1S−(3,5−トリフルオロアセチルアミノスルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
a.1S−(3−トリフルオロアセチルアミノスルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン
この化合物は、ニトロベンゼン−3−スルホニルクロリドから出発して数工程を経て調製した。この化合物は、アンモニアのベンゼン溶液を用いてスルホンアミドに転化させた。スルホンアミドにトリフルオロアセチル基を導入するには、トリフルオロ酢酸無粋物を用いた。触媒を使った水素添加を行ったところ、ニトロ基がアミノ基に還元されたが、この還元された物質をPyBROP法を使って、BOC−L−フェニルアラナミンにカップリングした。BOC基の除去は、トリフルオロ酢酸を用いて行った。
b.5−(1S−(3,5−トリフルオロアセチルアミノスルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例24の工程hにおいて、基質として、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、上述の工程aの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1.5H,m),10.5-9.8(1.5H,m),8.5-7.0(14H,s),6.6と6.5(1H,2 x s),4.8(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.9(3H,s),1.7(6H,m),1.5(6H,m)。
<実施例100>5−(1S−(3−テトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例83において、基質として、ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例83と同じようにして調製した。無水物の開環の後、生成した部分異性体の混合物をクロマトグラフィー(シリカと5%メタノールおよび95%ジクロロメタン)で分離し、極性が大きい方の部分異性体を1−アダマンタンメチルアミンとカップリングさせた。
化合物は単離し、アンモニウム塩にして測定した。測定値:C,64.58;H,6.51;N,18.01%であることが分った。C37H41N9O3・1.5H2Oの場合、C,64.71;H,6.46;N,18.35%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.1(1H,s),8.7(1H,d),8.6(1H,s),8.5(1H,t),7.9(1H,d),7.7(2H,s),7.5(1H,t),7.4-7.2(7H,m),6.5(1H,s),4.8(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,m)。
<実施例101>6−(1S−(3−テトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例100において、無水物の開環後、転化用の基質として、極性が小さい法の部分異性体を用いたことを除いて、ほぼ実施例100と同じようにして調製した。測定値:C,64.74;H,6.46;N,18.07%であることが分った。C37H41N9O3・1.5H2Oの場合、C,64.71;H,6.46;N,18.35%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.1(1H,s),8.8(1H,d),8.6(1H,s),8.4(1H,t),7.9(2H,m),7.7(1H,d),7.5(1H,t),7.4-7.2(7H,m),6.6(1H,s),4.8(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,s)。
<実施例102>5−(1S−(3−トリフルオロメチルスルホニルアミノフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例93の工程aにおいて、3,5−ジニトロアニリンの代わりに、3−ニトロアニリンを用いたことを除いて、ほぼ実施例93と同じようにして調製した。測定値:C,61.42;H,5.58;N,9.65%であることが分った。C37H38F3N5O5Sの場合、C,61.57;H,5.31;N,9.70%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.7(1H,br s),11.5(1H,s),10.1と10.0(1H,2 x s),8.7(1H,m),8.5(1H,m),8.1(1H,m),7.9と7.8(1H,2 x s),7.8(1H,m),7.5(1H,m),7.4(6H,m),7.2-7.0(2H,m),6.6と6.5(1H,2 x s),4.7(1H,m),3.5-2.8(4H,m),1.9(3H,s),1.7(6H,q),1.5(6H,m)。
<実施例103>5−(1S−(3,5−ジヒドロキシ−N−(メチル)アミノカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例24の工程hにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシ−N−(メチル)アミノカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じようにして調製した。この工程中に生成した部分異性体の混合物は、分離しなかった。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.1(1H,s),8.7(1H,dd),8.5(1H,m),8.2(2H,s),7.9と7.7)1H,2 x s),7.2-6.5(9H,m),6.5(1H,s),4.7(1H,m),3.5-2.7(10H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.5(6H,m)。
<実施例104>5−(1S−(3,5−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例97の工程aにおいて、L−2−フルオロフェニルアラニンの代わりに、L−フェニルアラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例24と同じようにして調製した。部分異性体は、カラムクロマトグラフィー(シリカと75%のジクロロメタンおよび25%の酢酸エチルを含む)による最終的な保護基の除去の後直ちに分離した。そして、極性の小さい方の部分異性体を本実施例の標記の化合物に転化させた。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.4(1H,s),8.8(3H,m),8.5(2H,m),7.7(1H,s),7.5(1H,t),7.4-7.0(6H,m),6.5(1H,s),4.8(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.6(6H,q),1.3(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして測定を行った。
<実施例105>6−(1S−(3,5−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例104において、部分異性体を分離した後、極性の大きい方の部分異性体を用いて標記の化合物に転化させた。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.4(1H,s),8.8(3H,m),8.5(2H,m),7.9(1H,s),7.5(1H,t),7.4-7.0(6H,m),6.6(1H,s),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.3(6H,s)。この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして測定を行った。
<実施例106>5−(1S−(3,5−ジ−(ジス−4−フェニル−3,5−ジオキアシクロヘキサンオキシカルボニル)−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
実施例24の生成物(100mg,0.15mmol)とシス−4−フェニル−3,5−ジオキサシクロヘキサノール(54mg,0.3mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、DCCI(69mg,0.3mmol)を加え、さらにDMAPを添加した。反応混合物を室温下で一晩撹拌し、濾過して生成したDCUを除去した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカと50%の酢酸エチルおよび50%のジクロロメタン)で精製し、さらにヘキサンとエタノールで完全に粉砕したところ、標記の化合物が無色の固体(36mg)として得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.4(1H,s),8.9(2H,m),8.8(1H,d),8.4(2H,m),7.8-6.5(19H,m),5.7(2H,s),5.0(2H,s),4.8(1H,m),4.3(8H,q),3.5-2.8(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
<実施例107>5−(1S−(3,5−ジ−(5−インダノールオキシカルボニル)−フェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例106において、シス−4−フェニル3−,5−ジオキサシクロヘキサノールの代わりに、5−インダノールを用いたことを除いて、ほぼ実施例106と同じようにして調製した。測定値:C,73.48;H,6.22;N,6,17%であることが分った。C56H54N4O7の場合、C,73.48;H,6,19;N,6.12%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.3(1H,s),9.0(2H,d),8.5(1H,m),8.4(1H,t),7.8(1H,d),7.5-6.5(15H,m),4.8(1H,m),3.6-2.8(4H,m),2.5(12H,s),1.8(3H,m),1.5(6H,q),1.4(6H,m)。
<実施例108>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イルメチルアミノカルボニル)−インドール
a.5−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−インドール−6−カルボン酸
インドール−5,6−ジカルボン酸無水物(1.87g,10.0mmol)と1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン(4.96g,9.8mmol)をアセトニトリル(100ml)に溶解し、30分間還流させながら撹拌・加熱した。冷却すると、黄色結晶の固体が形成されたため、これを濾過して、アセトニトリリ洗浄し、乾燥したところ、標記の化合物(3.25g)が得られた。これは、主に標記の部分異性体からなる。母液を溶媒蒸発させたところ、もう一方の部分異性体が得られたが、これは本実施例では使用しなかった。
b.5−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イルメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例79の工程bにおいて、実施例79の工程aの生成物の代わりに上述の工程aの生成物を、また1−アダマンタンメチルアミンの代わりに1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イルメチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例79の工程bと同じようにして調製した。
c.5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イルメチルアミノカルボニル)−インドール
この化合物は、実施例24の工程iにおいて、基質として、実施例24の工程hにおける生成物の代わりに、上述の工程bで調製されたジベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例24の工程iと同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.5(1H,s),10.1(1H,2 x s),8.7(4H,m),8.2(1H,m),7.7-6.5(9H,m),4.8(1H,m),3.6-2.7(10H,m),2.4-1.5(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.61;H,6.70;N,9.40%であることが分った。C42H52N6O12の場合、C,55.74;H,6.68;N,9.29%となることが必要である。
<実施例109>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(4−ヒドロキシシクロヘキサンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび異性体1(ヒドロキシ基がメチルアミノカルボニル基に対してシスであるかトランスであるか不明)
この化合物は、実施例108の工程bにおいて、1−アザビシクロ[2.2.2]oct−3−イルメチルミンの代わりに、4−ベンジルオキシシクロヘキサンメチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例108の工程iと同じようにして調製した。シス形とトランス形は分離はしたが、工程bの終わりに識別はせず、極性の小さい方を本実施例において用いた。1H NMR(d6-DMSO)δ10.3(1H,s),8.7(3H,m),8.5(1H,t),7.7(1H,s),7.5-7.2(7H,m),6.5(1H,m),4.8(1H,m),3.7-2.7(5H,m),1.5と1.4(9H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.29;H,7.02;N,8.12%であることが分った。C48H68N6O18・3.1H2Oの場合、C,52.93;H,7.03;N,7.71%となることが必要である。
<実施例110>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(4−ヒドロキシシクロヘキサンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび異性体2(ヒドロキシ基がメチルアミノカルボニル基に対してシスであるかトランスであるか不明)
この化合物は、実施例109の工程cにおいて、極性の小さい方の物質の代わりに、工程bにおいて単離した極性の大きい方の異性体を用いたことを除いて、ほぼ実施例109と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,s),8.7(3H,m),8.5(1H,t),8.2(1H,m),7.7(1H,s),7.5(1H,t),7.4-7.2(7H,m),6.5(1H,s),4.8(1H,m),3.5-3.0(5H,m),1.7-1.0(9H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,51.93;H,6.87;N,8.01%であることが分った。C48H68N6O18・4.8H2Oの場合、C,52.28;H,7.08;N,7.67%となることが必要である。
<実施例111>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−2−メチルベンズイミダゾール
a.2−メチル−ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸無水物
この物質は、3,4−ジメトキシ−カルボニルアセタニリドから、発煙硝酸によるニトロ化および、アセチル基を選択的に除去するための硫酸での処理を含む数工程を経て調製される。触媒を使って水素添加し、さらに熱酢酸で処理したところ、ベンズイミダゾールの骨格が得られた。鹸化、ついで二酸とともに加熱して無水物化を行ったところ、標記の化合物が得られた。
b.5−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−2−メチルベンズイミダゾール−6−カルボン酸
この化合物は、実施例108の工程aにおいて、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、上述の工程aの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例108の工程aと同じようにして調製した。
c.5−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−2−メチルベンズイミダゾール−6−カルボン酸
この化合物は、実施例108の工程bにおいて、実施例18の工程aにおける生成物の代わりに、上述の工程bの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例108の工程bと同じようにして調製した。
d.5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−2−メチルベンズイミダゾール
この化合物は、実施例108の工程cにおいて、実施例18の工程bにおける生成物の代わりに、上述の工程cの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例108の工程bと同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,s),8.8(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.2(1H,m),7.8(1H,br s),7.4(5H,m),7.0(1H,s),4.8(1H,m),3.5(1H,m),3.0(3H,m),2.5(3H,s),1.8(3H,s),1.6(6H,m),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.75;H,7.05;N,8.62%であることが分った。C52H73N7O17・3H2Oの場合、C,55.65;H,7.10;N,8.74%となることが必要である。
<実施例112>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−4−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾールおよび部分異性体1(部分異性体の構造は不明)
a.ベンズイミダゾール−4、5−ジカルボン酸無水物
この物質は、実施例111の工程aにおいて、3,4−ジメトキシカルボニル6−ニトロアニリンの代わりに、3,4−ジメトキシカルボニル−2−ニトロアニリンを用いたことを除いて、ほぼ実施例111の工程aと同じようにして調製した。第2の環の形成に当っては、酢酸の代わりに、蟻酸を用いた。3,4−ジメトキシカルボニル−2−ニトロアニリンは、上述の実施例111工程aで説明した水素添加工程において副生成物として単離した。
b.5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−4−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例111の工程bにおいて、ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、ベンズイミダゾール−4,5−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例111の工程bないしdと同じようにして調製した。この反応で生成された二種の部分異性体は、工程cの最後にカラムクロマトグラフィー(シリカと5%のメタノールおよび95%のジクロロメタンを含む)によって分離し、極性が小さい方の部分異性体を標記の化合物とした。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(1H,br s),10.5(2H,m),8.6(4H,m),8.2(1H,s),7.9-7.1(7H,m),6.6(1H,m),4.8(1H,m),3.6-3.0(4H,m),1.9(3H,s),1.6(12H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.29;H,6.98;N,8.93%であることが分った。C51H71N7O17・3H2Oの場合、C,55.28;H,7.00;N,8.85%となることが必要である。
<実施例113>4−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾールおよび部分異性体2(異性体の構造は不明)
この物質は、実施例112における最終的な保護基除去工程において、クロマトグラフィーで単離した後極性の大きい方の部分異性体を用いたこと以外は、ほぼ実施例112と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(2H,br s),10.7と9.5(1H,2 x s),8.6(4H,m),8.2(1H,s),7.7(1H,br s),7.4(1H,m),7.3(6H,m),4.8(1H,m),3.6(1H,m),3.0(3H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.22;H,7.00;N,9.03%であることが分った。C51H71N7O17・2H2Oの場合、C,56.18;H,6.93;N,8.99%となることが必要である。
<実施例114>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−2−n−ブチルベンズイミダゾール
この物質は、実施例111の工程aにおいて、酢酸の代わりにn−ペンタン酸を用いたこと以外は、ほぼ実施例111と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,m),10.2(1H,s),8.8(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.2(1H,s),7.8(1H,br s),7.3(5H,m),7.0(1H,s),4.8(1H,m),3.5-2.7(6H,m),1.8-1.3(19H,m),0.9(3H,t)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,57.39;H,7.62;N,8.53%であることが分った。C55H79N7O17・2H2Oの場合、C,57.63;H,7.30;N,8.55%となることが必要である。
<実施例115>2−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−5−アミノナフタレンおよび部分異性体1(構造は不明)
この物質は、実施例24の工程gないしiにおいて、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、5−ニトロナフタレン−2,3−ジカルボン酸無水物を用いたこと以外は、ほぼ実施例24と同じようにして調製した。最後から2番目の工程において極性のより小さい部分異性体を単離して用い、標記の化合物を得た。最終的な保護基の除去は、ニトロ基を還元して行った。1H NMR(d6-DMSO)δ13.5(2H,br s),10.2(1H,s),8.8(1H,d),8.7(2H,d),8.5(1H,t),8.2(1H,d),8.0-6.8(10H,m),5.7(2H,br s),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.9-1.5(15H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.90;H,7.14;N,7.42%であることが分った。C54H74N7O17・3.3H2Oの場合、C,56.94;H,7.14;N,7.38%となることが必要である。
<実施例116>3−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−3−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−5−アミノナフタレンおよび部分異性体2(実施例115の異性体と構造が対称のもの)
この物質は、実施例115の最終工程において、極性のより小さい部分異性体を用いたこと以外は、ほぼ実施例115と同じ方法で調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.5(2H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,s),8.4(2H,m),8.2-6.8(10H,m),5.9(2H,br s),4.8(1H,m),3.5-2.8(4H,m),1.8-1.5(15H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,51.21;H,7.26;N,6.76%であることが分った。C54H74N7O17・10H2Oの場合、C,51。51;H,7.52;N,6。67%となることが必要である。
<実施例117>5−(1S−(3,5−ジアミノカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジアミノカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。最終段階での保護基の除去は必要なかった。測定値:C,54.67;H,5.72;N,12.58%であることが分った。C37H39N7O5・2.2CH2Cl2・1.8DMFの場合、C,54.65;H,5.76;N,12.78%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(1H,br s),10.2(1H,s),8.8(1H,d),8.5(1H,t),8.4(2H,m),8.1-7.9(5H,m),7.4-7.1(8H,m),4.8(1H,m),3.4(2H,m),2.9(2H,m),1.8(3H,s),1.4(6H,m),1.3(6H,m)。
<実施例118>5−(1S−(3,5−ジヒドロキシイミノメチレンフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジヒドロキシイミノメチレンフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例25と同じ方法で調製した。最終段階での保護基の除去は必要なかった。測定値:C,63.18;H,6.18;N,14.01%であることが分った。C37H39N7O5・2.3H2Oの場合、C,63.25;H,6.25;N,13.95%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(1H,br s),11.3(2H,s),10.0(1H,m),8.8(1H,d),8.6(1H,t),8.4(2H,m),8,1(4H,m),7.9(1H,m),7.5(1H,s),7.3(5H,m),7.2(1H,m),4.8(1H,m),3.5(1H,m),3.1-2.8(3H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,m),1.4(6H,m)。
<実施例119>5−(1S−(3,5−ジヒドロキシメチルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
a.5−(1S−(3,5−ジヒドロキシメチルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾールのジアセトキシカルボナート誘導体
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジヒドロキシメチルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンのジアセトキシカルボナート誘導体を用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じ方法で調製した。
b.5−(1S−(3,5−ジヒドロキシメチルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
工程aの生成物(1.91g,2.5mmol)をメタノール(210mlに溶解し、炭酸カリウムの1%水溶液(105ml)で処理した。一晩撹拌した後、メタンオールを蒸発させ、残った固体を酢酸エチルで抽出した。その後有機相をブラインで洗浄、乾燥し、さらに濾過して溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物が得られた。測定値:C,69.69;H,6.61;N,11.19%であることが分った。C37H41N5O8の場合、C,69.90;H,6.50;N,11.02%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(1H,br s),9.8(1H,s),8.8(1H,d),8.5(1H,t),8.4(1H,m),7.9(1H,m),7.7(2H,s),7.3(5H,m),7.1(1H,s),7.0(1H,s),5.2(2H,t),4.7(1H,m),4.5(4H,d),3.3(2H,m),2.9(2H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.5(6H,m)。
<実施例120>5−(1S−(3,5−ヒドロゲンカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
実施例119の化合物を、Swernの酸化手順に従って、ジクロロメタンを溶媒として使用し、塩化オキサリルをDMSOとトリエチルアミンに溶解したもので処理して酸化し、45%の収率で標記の化合物を得た。測定値:C,67.23;H,6.08;N,10.41%であることが分った。C37H37N5O5・1.7H2Oの場合、C,67.13;H,6.15;N,10.58%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(1H,br s),10.1(2H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,d),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.8(1H,s),7.4(5H,m),7.1(1H,s),4.8(1H,m),3.3(2H,m),3.0(2H,m),2.0(2H,s),1.6(6H,m),1.4(6H,m)。
<実施例121>5−(1S−(3,5−ジ−t−ブチルカルボニルオキシメチルオキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンゾフランおよび5位と6位が転位した部分異性体の混合物
a.3,4−ジメトキシカルボニル−2−ヨードフェノール
4−ヒドロキシフタル酸(4.20g,20mmol)のジメチルエステルをトリフリン酸(15g,100mmol)に溶解し、0℃に冷却した。ついでN−ヨードスクシンイミド(4.5g,20mmolを少しづつ添加し、室温下で2時間撹拌した。反応混合物は、氷と水の混合物に注ぎ入れ、水相はジクロロメタン(3 x 75ml)で抽出した。他方有機相はまとめて、5%の硫酸水素ナトリウム溶液とブラインで順次洗浄し、続いて乾燥、濾過、さらに溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物4.51gが得られた。
b.5,6−ジメトキシカルボニル−2−トリメチルシリル−ベンゾフラン
工程aの生成物(4.5g,13.4mmol)およびTMS−アセチレン(1.71g,17.4mmol)をトリエチルアミン(50ml)とジオキサン(80ml)に溶解したものを、アルゴンとともに15分間ガス抜きをした。ヨウ化第一銅(152mg,0.8mmol)を添加し、ついでビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(564mg,0.8mmol)を加えた。反応混合物は、アルゴン雰囲気下で60℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ついで10%のクエン酸溶液とブラインで洗浄した。有機相は、乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。そして、短いシリカカラムを通したところ標記の化合物が得られた。
c.ベンゾフラン−5,6−ジカルボン酸無水物
この物質は、工程bの生成物からシリコン基を除去するため、フッ化水素/ピリジン錯体による処理を含む数工程を経て調製され、さらに二酸を生成するため鹸化を行う。二酸を約100℃まで加熱すると、無水物環が形成された。
d.6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンゾフラン−5−カルボン酸および5位と6位が転位した部分異性体の混合物
この物質は、実施例24の工程gにおいて、基質として、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、ベンゾフラン−5,6−ジカルボン酸無水物を用いたこと以外は、ほぼ実施例24と同じ方法で調製した。
e.5−(1S−(3,5−ジ−t−ブチルカルボニルオキシメチルオキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルナミノカルボニル)−ベンゾフランおよび5位と6位が転位した部分異性体の混合物
この物質は、実施例24の工程hにおいて、6−(1−アダマンタンメチル−アミノカルボニル)−インドール−5−カルボン酸の代わりに、6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンゾフラン−5−カルボン酸を用い、1S−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジ−t−ブチルカルボニルオキシメチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例24と同じ方法で調製した。この時点では部分異性体を分離する操作は行わなかった。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,s),9.0(1H,d),8.8(2H,d),8.6(1H,t),8.2(2H,m),7.9(1H,2 x s),7.3(5H,m),7.1(2H,s),6.0(4H,s),4,7(1H,m),3.4(2H,m),2.9(2H,m),1.4-1.3(15H,m),1.2(18H,s)。
<実施例122>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンゾフランおよび5位と6位が転位した部分異性体の混合物
a.5−(1S−(3,5−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンゾフランおよび5位と6位が転位した部分異性体の混合物
この物質は、実施例121の工程eにおいて、1S−(3,5−ジ−t−ブチルカルボニルオキシメチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例121と同じ方法で調製した。
b.5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンゾフラン
上述の工程aの生成物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下に、ジエチルアミンのTHF溶液で処理して、鹸化した。生成物は、最初はビスジエチルアミン塩として単離した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,s),99.0(1H,d),8.8(2H,d),8.4(3H,m),8.1(2H,m),7.9(1H,2 x s),7.4-7.1(6H,m),7.0(1H,m),4.7(1H,m),3.4(1H,m),2.9(3H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,q),1.3(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,69.29;H,6.05;N,5.86%であることが分った。C52H71N5O18の場合、C,69.45;H,5.97;N,6.07%となることが必要である。
<実施例123>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフランおよび5位と6位が転位した部分異性体の混合物
この物質は、実施例122の化合物のジベンジルエステルを、触媒として10%のパラジウムを含む木炭を用い、水素添加して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.1(1H,2 x s),8.8と8.7(1H,m),8.5(2H,m),8.2(2H,m),7.5-7.2(6H.m),6.9(1H,m),4.7(1H,m),4.6(2H,m),3.4(2H,m),3.0(4H,m),1.8(3H,s),1.5(6H,m),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.84;H,6.99;N,6.61%であることが分った。C52H72N5O18・3.0H2Oの場合、C,56.16;H,7.18;N,6.30%となることが必要である。
<実施例124>5−(1S−(3,5−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンゾフラン
この物質は、実施例121の化合物を、アンモニアのメタノール溶液で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.2(1H,m),8.9(1H,m),8.8(2H,s),8.2(2H,m),8.0(1H,s),7.9(1H,2 x s),7.4-7.0(7H,m),4.7(1H,m),3.9(6H,m),3.4-2.9(4H,m),1.9(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
<実施例125>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンゾチオフェンおよび5位と6位が転位した部分異性体の混合物
a.ベンゾチオフェン−5,6−ジカルボン酸無水物
この物質は3−メチル−2−カルボキシ−チオフェンを出発物質として数工程を経て調製される。すなわち、この出発物質のエステル化とアリル臭素化により、4−トルエンスルホン酸ナトリウムで処理すると3−トルエンスルホニルメチル−2−メトキシカルボニル−チオフェンが生成する物質が生成される。メチルエステルを過水素化物で還元すると、生成するアルコールは、PDCを用いた酸化により、アルデヒドになる。塩基としてカリウムt−ブトキシドを用いてフマル酸ジメチルを環付加すると、ベンゾチオフェン−5,6−ジカルボン酸が得られる。そして、これを無水酢酸で処理すると、標記の化合物が得られる。
b.5−(1S−(3,5−ジ−t−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンゾチオフェン
この物質は、実施例121の工程dにおいて、ベンゾフラン−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、ベンゾチオフェン−5,6−ジカルボン酸無水物を用い、他方実施例121の工程eにおいて、1S−(3,5−ジ−t−ブチルカルボニルオキシメチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジ−t−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例121の工程dおよびeと同じ方法で調製した。
c.5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンゾチオフェン
工程bの生成物をトリフルオロ酢酸で2時間処理した。そして揮発性の物質を蒸発させ、他方残留物をジエチルエーテルとともに数回共沸させたところ、標記の化合物が得られた。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(2H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,m),8.7(2H,m),8.4(1H,m),3.3(2H,m),8.2(2H,m),8.0(1H,m),7.5-7.0(5H,m),4.8(1H,m),3.3-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.6(6H,q),1.4(6H,s)。
化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、特性を測定した。
<実施例126>(±)−6−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−5−アザ−ベンズイミダゾール
a.(±)−N−1,5−ジ−t−ブチルオキシカルボニル−6−カルボキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−5−アザ−ベンズイミダゾール
この物質は、D/L−ヒスチジンを標準的なPictet-Spengler条件の下で、ホルムアルデヒドの水溶液で処理することにより統制される。生成物をBOC無水物で処理したところ、標記の化合物が得られた。
b.(±)−N−1,5−ジ−t−ブチルオキシカルボニル−6−(1S−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−5−アザ−ベンズイミダゾール
この物質は、工程aの生成物を1当量の1S−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン1当量および1.2当量のDCCIで処理することにより調製した。生成物は濾過、溶媒蒸発およびカラムクロマトグラフィー(シリカと1:2の酢酸エチルおよびDCMを含む)を介して単離した。
c.(±)−6−(1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−5−アザ−ベンズイミダゾール
この化合物は、工程bの生成物をまずTFAで処理し、ついでDMAPの存在下に1当量の1−アダマンタンメチルイソシアネートで処理することにより調製した。一晩撹拌した後、反応混合物から溶媒を蒸発させ、残留物をクロマト(シリカと、アセトンおよびトルエンを1:2の割合で含む)に通した。一番極性の大きい物質を標記の化合物とした。
d.(±)−6−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−5−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−5−アザ−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例24の工程iにおいて、基質として、実施例24の工程hの生成物の代わりに、上述のジベンジルエステルを用いたこと以外は、ほぼ実施例24の工程iと同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ10.3(1H,m),8.4(1H,m),8.2(1H,s),8.0-7.7(1H,m),7.4(1H,m),7.2(6H,m),6.5(1H,m),5.1(1H,m),4.5(1H,m),4.2(1H,m),3.3-2.8(6H,m),1.8(3H,m),1.6(6H,q),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.86;H,7.40;N,9.53%であることが分った。C50H74N8O17・3.5H2Oの場合、C,53.91;H,7.28;N,9.98%となることが必要である。
<実施例127>5−(1S−(2−クロロ−5−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例25の工程dにおいて、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの生成物の代わりに、1S−(2−クロロ−5−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例25と同じようにして調製した。1S−(2−クロロ−5−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、BOC−L−フェニルアラニンを、PyBrOPを用いて2−クロロ−5−ベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(1H,br s),12.8(1H,br s),10.0(1H,s),8.9(1H,d),8.4(2H,s),8.2(1H,s),8.0-7.6(3H,m),7.4-7.1(6H,m),4.8(1H,m),3.4(1H,m),2.9(3H,m),1.8(3H,s),1.6(6H,q),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,58.33;H,6.49;N,9.09%であることが分った。C43H53ClN6O10・2.3H2Oの場合、C,58.01;H,6.51;N,9.44%となることが必要である。
<実施例128>5−(1S−(3−トリフルオロアセチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例99の工程cにおいて、実施例24の工程gにおける生成物の代わりに、実施例24の工程gにおける生成物を用いたこと以外は、ほぼ実施例99と同じようにして調製した。測定値:C,55.01;H,5.27;N,10.33%であることが分った。C37H37F3N6O6S・2.3H2Oの場合、C,58.01;H,6.51;N,9.44%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ10.1(1H,s),8.9(1H,d),8.5(5H,m),8.0-7.0(10H,m),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.5(6H,m)。
<実施例129>5−(1S−(3−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリノ−2−カルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、基質として、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、3S−(3,5−ジベンジルオキシフェニルアミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。3S−(3,5−ジベンジルオキシフェニルアミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは、BOC−3S−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを、PyBrOPを用いて3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),11.5と10.0(1H,2 x s),9.0-7.0(11H,m),5.4(1H,m),4.8-4.2(2H,m),3.5-2.8(4H,m),1.9(3H,m),1.5(6H,m),1.4(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.51;H,6.89;N,8.80%であることが分った。C52H71N7O17・3.2H2Oの場合、C,55.58;H,6.94;N,8.73%となることが必要である。
<実施例130>5−(1S−(3−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(2−ナフタレンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用い、他方工程bにおいて、1−アダマンタンメチルアミンの代わりに、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルナミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ12.9(1H,br s),10.1(1H,s),9.3(1H,t),8.9(1H,d),8.7(2H,s),8.4(2H,s),8.1(1H,s),8.0(1H,m),7.7(4H,m),7.4(8H,m),4.8(3H,m),3.0(2H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,54.92;H,6.35;N,8.95%であることが分った。C51H63N7O17・3.7H2Oの場合、C,55.06;H,6.38;N,8.81%となることが必要である。
<実施例131>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(3−フロオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1S−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンは、BOC−L−3−フルオロフェニルアラニンを、PyBrOPを用いて3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.4(1H,m),7.2(4H,m),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.7(6H,q),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にしてその特性を調べた。
<実施例132>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−フロオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(4−フルオロフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1S−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(4−フルオロフェニル)エチルアミンは、BOC−L−4−フルオロフェニルアラニンを、PyBrOPを用いて3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.4(2H,m),7.2(3H,m),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.7(6H,q),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にしてその特性を調べた。
<実施例133>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−トリフロオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−トリフルオロフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1S−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(4−トリフルオロフェニル)エチルアミンは、BOC−L−2−トリフルオロメチルフェニルアラニンを、PyBrOPを用いて3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,s),9.0(1H,d),8.7(2H,s),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.7(4H,m),7.2(1H,m),4.9(1H,m),3.8-3.0(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,52.67;H,6.57;N,8.25%であることが分った。C52H70F3N7O17・3.5H2Oの場合、C,52.70;H,6.55;N,8.27%となることが必要である。
<実施例134>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヨードフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
a.5−(1S−(3,5−ジ−アリルオキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヨードフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−ヨードフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1S−(3,5−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヨードフェニル)エチルアミンは、BOC−L−4−ヨードフェニルアラニンを、PyBrOPを用いて3,5−ジアリルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。
b.5−(1S−(3,5−ジ−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヨードフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例122の工程bにおいて、基質として、5−(1S−(3,5−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ゼンゾフランの代わりに、上述の工程aの生成物を用いたこと以外は、ほぼ実施例122の工程bと同じようにして調製した。この化合物はさらに、ビスジエチルアミン塩形にしてその特性を調べた。1H NMR(d6-DMSO)δ10.1(1H,s),8.8(1H,d),8.4(4H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.7(2H,m),7.3(1H,m),7.2(2H,m),4.7(1H,m),3.5-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.7(6H,q),1.5(6H,s)。
<実施例135>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−クロロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例134の工程aにおいて、基質として、5−(1S−(3,5−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヨードフェニル)エチルアミンの代わりに、5−(1S−(3,5−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−クロロフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例134と同じようにして調製した。5−(1S−(3,5−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−クロロフェニル)エチルアミンは、BOC−L−2−クロロフェニルアラニンを、PyBrOPを用いて3,5−ジアリルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。この化合物は単離し、さらにピスジエチルアミン塩形にしてその特性を調べた。測定値:C,62.21;H,7.05;N,11.22%であることが分った。C45H58ClN7O7・1.5H2Oの場合、C,62.02;H,7.06;N,11.25%となることが必要である。1H NMR(d6-DMSO)δ10.1(1H,s),8.8(1H,d),8.4(4H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.5-7.2(7H,m),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,s)。
<実施例136>(±)−5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(ペンタフルオロフェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、基質として、5−(1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−ペンタフルオロフェニルエチルアミンの代わりに、(±)−1−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−ペンタフルオロフェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。(±)−1−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−ペンタフルオロフェニルエチルアミンは、BOC−ペンタフルオロフェニルアラニンを、PyBrOPを用いて3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(2H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.6(2H,d),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,d),7.9(1H,s),7.4(1H,m),4.8(1H,m),3.5(1H,dd),3.2(1H,dd),3.0(2H,d),1.9(3H,s),1.5(6H,q),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,50.83;H,6.04;N,8.17%であることが分った。C51H66F5N7O17・3.3H2Oの場合、C,50.87;H,6.08;N,8.14%となることが必要である。
<実施例137>5−(1S−(3−アセチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
a.1S−(3−アセチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミン
この物質は、実施例99において、スルホンアミドをアシル化するのに、トリスルオロ酢酸無水物の代わりに、無水酢酸を用いたこと以外は、ほぼ実施例99と同じようにして調製した。
b.5−(1S−(3−アセチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例128の工程bにおいて、基質として、1S−(3−トリフルオロアセチルアミノスルホニルフェニルアミノ−カルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、上記工程aの生成物を用いたこと以外は、ほぼ実施例128と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ12.1(1H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.6(3H,m),8.0-7.2(10H,m),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.9(6H,m),1.5(6H,m)。
<実施例138>5−(1S−(3−アセチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール
この物質は、実施例99において、1S−(3−トリフルオロアセチルアミオスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3−アセチルアミオスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例99と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ12.1(1H,br s),11.5(1H,s),10.3(1H,2 x s),8.8(1H,2 x d),8.7-7.2(13H,m),6.6と6.5(1H,m),4.8(1H,m),3.6-2.8(4H,m),1.9(6H,m),1.6(6H,m),1.5(6H,m)。
<実施例139>5−(1S−(3−ベンゾイルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例137の工程aにおいて、アシル化剤として無水酢酸の代わりに、塩化ベンゾイルを用いたこと以外は、ほぼ実施例137と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ12.8(1H,br s),10.1(1H,s),8.8(1H,d),8.5(3H,m),8.3-7.2(16H,m),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.9(3H,m),1.6(6H,m),1.5(6H,m)。
<実施例140>5−(1S−(2−メトキシ−5−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(2−メトキシ−5−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1S−(2−メトキシ−5−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンは、BOC−L−フェニルアラニンを、PyBrOPの存在下に、2−メトキシ−5−ベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ12.7(2H,br s),9.4(1H,s),8.8(1H,d),8.5(1H,s),8.4(1H,s),8.2(1H,t),7.7(2H,m),7.3(7H,m),4.8(1H,m),3.9(3H,s),3.4-2.8(4H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして調べたところ、C,59.15;H,7.00;N,9.41%であることが分った。C44H56N6O11・2.75H2Oの場合、C,59.08;H,6.93;N,9.40%となることが必要である。
<実施例141>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(2−ナフタレンメチルアミノカルボニル)−インドールおよび5位と6位が転位した部分異性体の混合物
この物質は、実施例130の工程aにおいて、ベンズイミダゾール−5,6−ジカルボン酸無水物の代わりに、インドール−5,6−ジカルボン酸無水物を用いたこと以外は、ほぼ実施例130と同じようにして調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ11.6(1H,br s),10.2(1H,s),9.3(1H,t),8.8(1H,d),8.7(2H,s),8.4(2H,s),8.1(1H,s),7.8(4H,m),7.6-7.2(11H,m),6.5(1H,s),4.8(3H,m),3.5(1H,dd),3.0(1H,dd)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
<実施例142>(±)−5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、(±)−1−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。(±)−1−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミンは、BOC−2,6−ジフルオロフェニルアラニンを、PyBrOPの存在下に、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.3(2H,br s),12.9(1H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,d),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,d),7.9(1H,m),7.4(1H,m),7.3(1H,m),7.1(2H,m),4.8(3H,m),3.5(1H,dd),3.1(1H,dd),2.9(2H,d),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
<実施例143>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1R−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1R−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミンは、BOC−D−2−フルオロフェニルアラニンを、PyBrOPの存在下に、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,d),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,d),7.4-7.2(4H,m),7.1(1H,s),4.8(1H,m),3.6-2.9(4H,m),1.8(3H,s),1.6(6H,m)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
<実施例144>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンは、BOC−L−2,4−ジフルオロフェニルアラニンを、PyBrOPの存在下に、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(3H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,d),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,t),7.5(1H,m),7.3(2H,m),7.2(1H,s),7.1(1H,m),4.8(1H,m),3.5(1H,dd),3.0(3H,m),1.9(2H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
<実施例145>5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンは、BOC−D−2,4−ジフルオロフェニルアラニンを、PyBrOPの存在下に、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(3H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,d),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,t),7.5(1H,m),7.3(2H,m),7.2(1H,s),7.1(1H,m),4.8(1H,m),3.5(1H,dd),3.0(3H,m),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
<実施例146>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミンは、BOC−L−2,6−ジフルオロフェニルアラニンを、PyBrOPの存在下に、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.3(2H,br s),12.9(1H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,d),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,d),7.9(1H,m),7.4(1H,m),7.3(1H,m),7.1(2H,m),4.8(1H,m),3.5(1H,dd),3.1(1H,m),2.9(2H,d),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
<実施例147>5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミアの代わりに、1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチルアミンは、BOC−D−2,6−ジフルオロフェニルアラニンを、PyBrOPの存在下に、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.3(2H,br s),12.9(1H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,d),8.6(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,d),7.9(1H,m),7.4(1H,m),7.3(1H,m),7.1(2H,m),4.8(1H,m),3.5(1H,dd),3.1(1H,m),2.9(2H,d),1.9(3H,s),1.6(6H,m),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
<実施例148>5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−ペンタフルオロフェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−ペンタフルオロフェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1S−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−ペンタフルオロフェニルエチルアミンは、BOC−L−ペンタフルオロフェニルアラニンを、PyBrOPの存在下に、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(2H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.6(2H,d),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,d),7.9(1H,s),7.4(1H,s),4.8(1H,m),3.5(1H,dd),3.2(1H,dd),3.0(2H,d),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.4(6H,s)。この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
<実施例149>5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−ペンタフルオロフェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−ペンタフルオロフェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1R−(3,5−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−ペンタフルオロフェニルエチルアミンは、BOC−D−ペンタフルオロフェニルアラニンを、PyBrOPの存在下に、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(2H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.6(2H,d),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,d),7.9(1H,s),7.4(1H,s),4.8(1H,m),3.5(1H,dd),3.2(1H,dd),3.0(2H,d),1.9(3H,s),1.6(6H,q),1.4(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
<実施例150>5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例79の工程aにおいて、1S−(3−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミンの代わりに、1R−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例79と同じようにして調製した。1R−(3,5−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェニルエチルアミンは、BOC−D−3−フルオロフェニルアラニンを、PyBrOPの存在下に、3,5−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR(d6-DMSO)δ13.0(3H,br s),10.2(1H,s),8.9(1H,d),8.7(2H,s),8.5(1H,t),8.4(1H,s),8.2(1H,s),7.9(1H,s),7.4(1H,m),4.8(1H,m),3.3-2.0(4H,m),1.8(3H,s),1.7(6H,q),1.5(6H,s)。
この化合物はさらに、ジ−N−メチル−D−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
これまでの実施例で調製した化合物は、放射性リガンドを使った結合アッセイにより、マウスの皮質膜におけるCCKBレセプタとの結合性を調べた。その手順は以下の通りである。
オスのマウス(CD1 22-25g;チャールズリバー種)からそっくり取り出した脳を、氷冷した緩衝液(pH7.2,21±3℃,組成は10HEPES,130NaCl,4.7KCl,5MgCl2,1EDTAで0.25g/lのバシトラシンを含む)に入れた。皮質は切片にし、秤量し、Teflon-in-glassホモジナイザーを用いた40mlの氷冷緩衝液中で均質化した。得られたホモジネートは4℃下において、39,800Gで20分間遠心分離にかけた。ついでホモジネートは再度遠心分離にかけ(4℃,39,800G,20分間)、最終的に得たペレットは、2mg/mlの組織濃度(最初の湿潤重量において)を実現するため、HEPES緩衝液中で再度懸濁させた。膜(400ml)は、21±3℃の温度下で150分間培養し、最終的な容量は、[125I]−CCK8S(0.05ml;200pM NEN 2200Ci/mmol)と競合化合物を含むHEPES緩衝液と合わせて0.5mlとなった。[125I]−CCK8Sの全体的な結合と非特異的な結合は、それぞれ0.05mlの緩衝液と0.05mlの10mML−365,260を用いて定めた。アッセイは、Brandell Cellハーヴェスタを用い、予備浸漬したWhatman GF/Bフィルタを通して高速濾過により終結させた。フィルタは、氷冷した50mMのTris-HCl(pH7.4,4℃)を用いて洗浄し(3 x 3ml)、ガンマ計数管を使って1分間、結合放射能を測定した。
このCCKBアッセイにより得られた結果を表1に示す。
これら実施例の化合物はまた、未成熟ラットの胃を使ったアッセイにおけるガストリン拮抗薬活性についても調べた。その手順は以下の通りである。
未成熟ラット(33〜50g,生後約21日)の食道を噴門括約筋の箇所で結紮し、十二指腸括約筋にカニューレを通した。こうしておいて胃を切除し、約1mlの非緩衝性生理食塩水で洗浄した。この後胃ののの部分を穿孔してカニューレを通した。さらに、もう一度4〜5mlの非緩衝性の溶液で、胃を洗浄し、製剤に漏洩がないことを確認した。胃は、3×10-8Mの5−メチル−フルメチドを含む40mlの緩衝溶液を収めた包被器官浴に入れ、37℃に維持して、95%O2/5%CO2のガスを激しく送り込んだ。胃は、100%O2のガスを送り込んだ非緩衝性の溶液により1ml/分の速度で連続的に潅流させた。潅流液は、胃の上方12cmの位置に固定した内部参照pH電極の上を流れるようにした。
安定化処置の120分後に、試薬を器官浴中の漿液に直接投与し、60分後にペンタガストリン蓄積量−応答曲線を開始させた。酸性分泌液の変化を監視し、Black et al.,「Br.J.Pharmacol.」,第86巻第581頁(1985年)に従って曲線を分析した。
このガストリンアッセイにより得られた結果を下記の表2に示す。
これまでの実施例で調製した化合物については、CCKA結合アッセイも、以下の手順に従って試みた。
オスのモルモット(200-300g;ダンキンハートレー種)から膵臓を取り出し、氷冷した緩衝液(pH7.2,21±3℃)に入れた。膵臓は、polytron(Brinkmann,PT10,setting 10)を4×1秒間用いて、氷冷したHEPES緩衝液中で均質化した。得られたホモジネートは4℃下において、39,800Gで15分間遠心分離にかけた。上済み液は捨て、他方ペレットは、Teflon-in-glassホモジナイザーを用い、20mlの新しい緩衝液中で均質化した後、再度上述の通りに遠心分離にかけた。
最終的なホモジネートはTeflon-in-glassホモジナイザーを用いて再度遠心分離にかけ(4℃,39,800G,20分間)、組織濃度を2mg/ml(最初の湿潤重量において)とし、孔径50μmのNytexメッシュを通して濾過した。
膜(400μl;0.375μMのPD134,308を含む)は、21±3℃の温度下で150分間培養し、最終的な容量は、[125I]−CCK8(S)(50μl;200pM)と競合化合物を含むHEPES緩衝液と合わせて0.5mlとなった。[125I]−CCK8(S)の全体的な結合と非特異的な結合は、それぞれ50μlの緩衝液と50μlの10nML−364,714を用いて定めた。アッセイは、Brandell Cellハーヴェスタを用い、予備浸漬したWhatman GF/Bフィルタを通して高速濾過により終結させた。フィルタは、氷冷した50mMのTris-HCl(pH7.4;4℃)を用いて洗浄し(3 x 3ml)、ガンマ計数管を使って1分間、結合放射能を測定した。
得られた結果を表3に示す。
Claims (5)
- 下記式の化合物
[式中、WとXは隣接する炭素原子上の水素を置換する基であり、
−X−Yは、−CONR 3 R 4 {ここで、R 3 は炭素数6〜8の直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはR 23 −(CH 2 ) p −(ここでR 23 はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インドリル、ノルボルニル、アダマンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルの各基から選ばれた基であり、pは0〜3である)であり、R 4 はHまたは炭素数1〜3のアルキルである}であり、
−W−Zは、
{式中、R 29 、R 30 およびR 31 は独立にHまたは炭素数1〜3のアルキル;U’は(置換されることのある)芳香族基;nは1または2;Yは−CO 2 H、テトラゾリル、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、R 27 −SO 2 −NH−、R 27 −SO 2 −NH−CO−、R 27 −CO−、R 27 −CO−NH−、R 27 −CO−NH−SO 2 −、R 27 −CO−NH−SO−またはR 28 −NH−SO 2 −(R 27 はH〔R 27 がイオウ−原子と結合している場合を除く〕、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、またR 28 はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、アリール、置換アリール、−OHもしくは−CNである)であり、nが2のとき、それぞれのYは、前記のものから独立に選択され、cは0〜2である}であり、
R 32 はH、炭素数1〜3のアルキルもしくは炭素数1〜3のアルキルカルボキシ、またL’は−NR 32 −、−O−もしくは−S−である。]、
または、これら化合物の薬理学的に許容可能な塩
[なお、芳香族基との関係における「置換」とは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、スルホニル、トリフルオロメチル、炭素数1〜3個のアルキル、ヒドロキシ、炭素数1〜3個のヒドロキシアルキル、炭素数1〜3個のアルコキシ、炭素数1〜3個のアルキルカルボキシアミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、およびテトラゾリルの各基から選ばれた三つまでの置換基を意味し、
「エステル化カルボキシ基」は、式−COOR14の基(R14は炭素数1〜5のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、インダニルの各基、あるいは次の二つの基のいずれかである)を意味し、
「アミド化カルボキシ基」は、炭素数1〜6のアルコキシアミド基または、式−CONR15R16の基(R15はH、炭素数1〜5のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、R16は−OHまたは、R15として挙げた各基の一つ)を意味し(ただし、Tがアミド化カルボキシ基の場合、代わりに、下記の形態であり得る)、
{ここで、R15は上述の通り、R17とR18は独立にHもしくはメチルであり、またはR17とR18は(これらが結合する炭素原子とともに)三員ないし七員の炭素環を形成し、Jは、−OH、−O−R14もしくは−NHR16(R14とR16は上述の通り)、そしてXは0ないし3である}、
「芳香族基」は、フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、(1,2,3,4)−テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニルから選ばれた基である。]。 - 5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール、5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノ−カルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール、5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール、5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−インドール、5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチル−アミノカルボニル)−インドール、5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチル−アミノカルボニル)−インドール、5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチル−アミノカルボニル)−ベンジミダゾール、5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチル−アミノカルボニル)−ベンジミダゾール、5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチル−アミノカルボニル)−ベンジミダゾール、5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンジミダゾール、5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンジミダゾール、5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンジミダゾール、5−(1R−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンジミダゾール、5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンジミダゾール、5−(1S−(3,5−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(シクロヘプタンメチルアミノカルボニル)−ベンジミダゾール、5−(1S−(3−ベンゾイルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−フェニルエチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンジミダゾール、および5−(1S−(3−ベンゾイルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチルアミノカルボニル)−6−(1−アダマンタンメチルアミノカルボニル)−ベンジミダゾールから選択される化合物。
- 請求の範囲第1項または第2項記載の化合物と薬理学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、ガストリンおよび/またはコレシストキニンの拮抗剤としての薬剤。
- 請求の範囲第1項または第2項記載の化合物を薬理学的に許容可能な希釈剤または担体と混合することを含む、請求の範囲第3項記載の薬剤を調製する方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9316608.0 | 1993-08-10 | ||
GB939316608A GB9316608D0 (en) | 1993-08-10 | 1993-08-10 | Gastrin and cck receptor ligands |
GB9410688.7 | 1994-05-27 | ||
GB9410688A GB9410688D0 (en) | 1993-08-10 | 1994-05-27 | Gastrin and CCK receptor ligands |
PCT/GB1994/001741 WO1995004720A2 (en) | 1993-08-10 | 1994-08-09 | Gastrin and cck receptor ligands |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09502430A JPH09502430A (ja) | 1997-03-11 |
JP3980052B2 true JP3980052B2 (ja) | 2007-09-19 |
Family
ID=26303354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50630695A Expired - Lifetime JP3980052B2 (ja) | 1993-08-10 | 1994-08-09 | ガストリンとcckレセプタリガンド |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5919829A (ja) |
EP (1) | EP0720601B1 (ja) |
JP (1) | JP3980052B2 (ja) |
AT (1) | ATE197146T1 (ja) |
AU (1) | AU682051B2 (ja) |
CA (1) | CA2167154A1 (ja) |
DE (1) | DE69426205T2 (ja) |
DK (1) | DK0720601T3 (ja) |
ES (1) | ES2152989T3 (ja) |
FI (1) | FI115050B (ja) |
GR (1) | GR3035100T3 (ja) |
HU (1) | HU222178B1 (ja) |
NO (1) | NO306945B1 (ja) |
NZ (1) | NZ269827A (ja) |
PL (1) | PL181782B1 (ja) |
PT (1) | PT720601E (ja) |
SG (1) | SG52229A1 (ja) |
WO (1) | WO1995004720A2 (ja) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995032949A1 (en) * | 1994-05-27 | 1995-12-07 | James Black Foundation Limited | Gastrin and cck antagonists |
WO1998002419A1 (fr) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Inhibiteurs de proliferation de cellules cancereuses |
DE69719538T2 (de) * | 1996-07-22 | 2004-02-19 | Monsanto Co. | Thiol-sulfonen als metalloproteinaseinhibitoren |
US6747027B1 (en) | 1996-07-22 | 2004-06-08 | Pharmacia Corporation | Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors |
SE9704545D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9704544D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
WO1999059973A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity |
WO2000027823A1 (en) * | 1998-11-09 | 2000-05-18 | James Black Foundation Limited | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands |
US6800646B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-10-05 | Pharmacia Corporation | Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
RU2254333C2 (ru) | 1999-04-09 | 2005-06-20 | Астразенека Аб | Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения |
AU3840000A (en) | 1999-04-20 | 2000-11-02 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Tricyclic compounds |
US7045287B2 (en) * | 1999-07-20 | 2006-05-16 | Agilent Technologies, Inc. | Method for contacting fluid components with moieties on a surface |
SE9904505D0 (sv) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
TWI258462B (en) | 1999-12-17 | 2006-07-21 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
GB0013737D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0103836D0 (sv) | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0200920D0 (sv) * | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
MXPA04010555A (es) | 2002-04-25 | 2005-02-17 | Pharmacia Corp | Acidos piperidinil- y piperazinil-sulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasa. |
UA79804C2 (en) * | 2002-07-03 | 2007-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cck-1 receptor modulators |
SE0300480D0 (sv) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0312609D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2005016897A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Process for the preparation of 2- (quinoxalin-5-ylsulfonylamino) -benzamide compounds |
EP1802623A1 (en) * | 2004-10-12 | 2007-07-04 | Novo Nordisk A/S | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
JPWO2006095922A1 (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-21 | 京都薬品工業株式会社 | テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬用途 |
CN101355938A (zh) * | 2005-11-01 | 2009-01-28 | 高点制药有限责任公司 | 取代的酰胺的药学应用 |
WO2007051810A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Transtech Pharma | Pharmaceutical use of substituted amides |
US20100168083A1 (en) * | 2006-03-21 | 2010-07-01 | Soren Ebdrup | Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome |
JP2009532418A (ja) | 2006-04-07 | 2009-09-10 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型活性化合物 |
JP2009539937A (ja) * | 2006-06-16 | 2009-11-19 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用 |
EP1878721A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novo Nordisk A/S | 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
WO2008006702A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | High Point Pharmaceuticals, Llc. | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
US20110003856A1 (en) * | 2007-02-23 | 2011-01-06 | Soren Ebdrup | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
MX2009008228A (es) * | 2007-02-23 | 2009-08-12 | High Point Pharmaceuticals Llc | N-adamantil benzamidas como inhibidores de la dehidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide. |
JP2010519239A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのn−アドマンチルベンザミド |
EP2129652A2 (en) * | 2007-02-23 | 2009-12-09 | High Point Pharmaceuticals, LLC | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
EA200970841A1 (ru) * | 2007-03-09 | 2010-04-30 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Фармацевтическое применение замещенных амидов |
MX2009010059A (es) | 2007-03-22 | 2009-10-12 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. |
CA2681934A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11beta-hsd1 active compounds |
WO2008127924A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | High Point Pharmaceuticals, Llc. | Novel compounds |
CN101711106B (zh) * | 2007-04-24 | 2013-02-06 | 高点制药有限责任公司 | 取代的酰胺类的药物应用 |
PE20091036A1 (es) | 2007-11-30 | 2009-08-15 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7 |
KR20110088575A (ko) * | 2008-11-21 | 2011-08-03 | 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 | 아다만틸 벤즈아미드 화합물 |
CN114369040B (zh) * | 2022-03-21 | 2022-07-05 | 广州同隽医药科技有限公司 | 2-(3-(对羟苯基)-丙酰胺基)-苯甲酸葡糖胺盐及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4343804A (en) * | 1979-03-26 | 1982-08-10 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
US4757151A (en) * | 1985-11-14 | 1988-07-12 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl] |
US4814463A (en) * | 1985-12-31 | 1989-03-21 | Biomeasure, Inc. | CCK antagonists |
CA1326108C (en) * | 1988-04-12 | 1994-01-11 | Sun Hyuk Kim | Cck antagonists |
ES2112272T3 (es) * | 1990-03-28 | 1998-04-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivado de quinolina, medicamento anti-ulceroso que contiene este derivado y produccion de este derivado. |
US5217957A (en) * | 1991-08-20 | 1993-06-08 | Warner-Lambert Company | Cholecystokinin antagonists useful for treating depression |
GB9206757D0 (en) * | 1992-03-27 | 1992-05-13 | Ferring Bv | Novel peptide receptor ligands |
US5795907A (en) * | 1994-05-27 | 1998-08-18 | James Black Foundation Limited | Gastin and CCK receptor ligands |
-
1994
- 1994-08-09 CA CA002167154A patent/CA2167154A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-09 EP EP94922318A patent/EP0720601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 AT AT94922318T patent/ATE197146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-09 NZ NZ269827A patent/NZ269827A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-09 PL PL94312960A patent/PL181782B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-08-09 HU HU9600070A patent/HU222178B1/hu active IP Right Grant
- 1994-08-09 DK DK94922318T patent/DK0720601T3/da active
- 1994-08-09 WO PCT/GB1994/001741 patent/WO1995004720A2/en active IP Right Grant
- 1994-08-09 JP JP50630695A patent/JP3980052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 DE DE69426205T patent/DE69426205T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-09 ES ES94922318T patent/ES2152989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 AU AU73478/94A patent/AU682051B2/en not_active Ceased
- 1994-08-09 SG SG1996000865A patent/SG52229A1/en unknown
- 1994-08-09 PT PT94922318T patent/PT720601E/pt unknown
-
1996
- 1996-02-06 NO NO960488A patent/NO306945B1/no unknown
- 1996-02-07 FI FI960572A patent/FI115050B/fi active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-23 US US09/064,849 patent/US5919829A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-18 GR GR20000402788T patent/GR3035100T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5919829A (en) | 1999-07-06 |
FI115050B (fi) | 2005-02-28 |
DE69426205D1 (de) | 2000-11-30 |
ES2152989T3 (es) | 2001-02-16 |
JPH09502430A (ja) | 1997-03-11 |
PL181782B1 (pl) | 2001-09-28 |
HU9600070D0 (en) | 1996-03-28 |
CA2167154A1 (en) | 1995-02-16 |
HU222178B1 (hu) | 2003-04-28 |
DK0720601T3 (da) | 2000-11-20 |
DE69426205T2 (de) | 2001-03-08 |
EP0720601B1 (en) | 2000-10-25 |
FI960572A0 (fi) | 1996-02-07 |
PT720601E (pt) | 2001-02-28 |
ATE197146T1 (de) | 2000-11-15 |
FI960572A (fi) | 1996-02-07 |
HUT75301A (en) | 1997-05-28 |
NO960488D0 (no) | 1996-02-06 |
SG52229A1 (en) | 1998-09-28 |
PL312960A1 (en) | 1996-05-27 |
NZ269827A (en) | 1996-10-28 |
EP0720601A1 (en) | 1996-07-10 |
NO960488L (no) | 1996-03-15 |
AU682051B2 (en) | 1997-09-18 |
GR3035100T3 (en) | 2001-03-30 |
WO1995004720A2 (en) | 1995-02-16 |
AU7347894A (en) | 1995-02-28 |
NO306945B1 (no) | 2000-01-17 |
WO1995004720A3 (en) | 1995-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3980052B2 (ja) | ガストリンとcckレセプタリガンド | |
US5795907A (en) | Gastin and CCK receptor ligands | |
US5939437A (en) | CCK and gastrin receptor ligands | |
US5912260A (en) | Gastrin and CCK antagonists | |
JP2760903B2 (ja) | 異項環置換アシルアミノチアゾール | |
US5346907A (en) | Amino acid analog CCK antagonists | |
RU2479576C9 (ru) | Амидное соединение | |
US6239143B1 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
EP0626942B1 (en) | Bicyclo[2.2.2.]octane derivatives as cholestocystokinin inhibitors | |
AU1069800A (en) | 3-azabicyclo(3.1.0.) hexane derivatives as opiate receptors ligands | |
US5674905A (en) | Bicyclooctane and bicycloheptane derivatives | |
US5514683A (en) | Bicyclo 2,2,2!octane derivatives | |
Boyle et al. | 7-Aroyl-2, 3-dihydrobenzo [b] furan-3-carboxylic acids and 7-benzoyl-2, 3-dihydrobenzo [b] thiophene-3-carboxylic acids as analgesic agents | |
US7034048B2 (en) | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III) | |
JP2007516950A (ja) | プロスタグランジンe2アゴニストまたはアンタゴニストであるオルニチン誘導体 | |
JP3162572B2 (ja) | インドロイルグアニジン誘導体 | |
WO1998046569A1 (fr) | Derives de benzene | |
KR100299419B1 (ko) | 가스트린및cck수용체리간드 | |
WO1999067235A1 (fr) | Composes cycliques a cinq elements | |
GB2268739A (en) | Bicyclo [2.2.2.] octene derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060131 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060428 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060731 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061003 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20061228 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070330 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070529 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070627 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100706 Year of fee payment: 3 |