JP2760903B2 - 異項環置換アシルアミノチアゾール - Google Patents
異項環置換アシルアミノチアゾールInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はコレシストキニン及びガ
ストリン拮抗物質である異項環化合物に関する。
ストリン拮抗物質である異項環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】コレシストキニン(ＣＣＫ)は、８ないし
３９個のアミノ酸を含む、種々の形でインビボで存在す
るポリペプチドポルモンである。それは、胆管、消化管
路並びに中枢及び抹消神経系に多数の生理的作用を示
し、ジェイ．イー．モーリィにより、ライフ・サイエン
シス（ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第３０巻第４７９
−４９３頁(１９８２年)の記事で言及され、その性質に
ついて詳細に検討されている。二つの異なる型のＣＣＫ
受容体が特定の拮抗物質を使用して証明された。Ａ型の
受容体は、すい臓、胆嚢及び中枢系のある領域に存在
し、他方、Ｂ型の受容体は、中枢系の全てに見出され
る。
３９個のアミノ酸を含む、種々の形でインビボで存在す
るポリペプチドポルモンである。それは、胆管、消化管
路並びに中枢及び抹消神経系に多数の生理的作用を示
し、ジェイ．イー．モーリィにより、ライフ・サイエン
シス（ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第３０巻第４７９
−４９３頁(１９８２年)の記事で言及され、その性質に
ついて詳細に検討されている。二つの異なる型のＣＣＫ
受容体が特定の拮抗物質を使用して証明された。Ａ型の
受容体は、すい臓、胆嚢及び中枢系のある領域に存在
し、他方、Ｂ型の受容体は、中枢系の全てに見出され
る。
【０００３】ガストリンは、胃の酸分泌に特に作用する
ポリペプチドモルモンで、その５つのＣ末端アミノ酸
は、ＣＣＫのそれらと同一である。
ポリペプチドモルモンで、その５つのＣ末端アミノ酸
は、ＣＣＫのそれらと同一である。
【０００４】ガストリン及び／またはＣＣＫ拮抗体化合
物は、既に、特にプルグルミド及びp−クロロベンゾイ
ル−Ｌ−トリプトファンまたは、さらに最近、ＣＣＫ
Ａ受容体の特異的拮抗体、例えば３Ｓ(−)−Ｎ−[１−
メチル−２−オキソ−５−フエニル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル]−イン
ドール−２−カルボキサミド(ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジィ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第１６
２巻第２７３−２８０頁(１９８９年)参照)またはＣＣ
Ｋ Ｂ受容体の特異的拮抗体、例えば３Ｒ(＋)−Ｎ−
[１−メチル−２−オキソ−５−フエニル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル]
−Ｎ'−[３−メチルフエニル]尿素であるベンゾジアゼ
ピン誘導体が記載されている。
物は、既に、特にプルグルミド及びp−クロロベンゾイ
ル−Ｌ−トリプトファンまたは、さらに最近、ＣＣＫ
Ａ受容体の特異的拮抗体、例えば３Ｓ(−)−Ｎ−[１−
メチル−２−オキソ−５−フエニル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル]−イン
ドール−２−カルボキサミド(ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジィ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第１６
２巻第２７３−２８０頁(１９８９年)参照)またはＣＣ
Ｋ Ｂ受容体の特異的拮抗体、例えば３Ｒ(＋)−Ｎ−
[１−メチル−２−オキソ−５−フエニル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル]
−Ｎ'−[３−メチルフエニル]尿素であるベンゾジアゼ
ピン誘導体が記載されている。
【０００５】
【発明の構成】本発明の化合物は、式I：
【化５】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは
(Ｃ1−Ｃ3）アルキルを含むフエニルアルキル;式：−Ｚ
−ＮＲ4Ｒ5(式中、Ｚ1はＣ2−Ｃ4)アルキレンを示し、
Ｒ4及びＲ5は独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを示
すか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、飽和異
項環、例えばモルホリノ、ピロリジニル、ピペリジノ、
ピペラジルニルまたは４−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルピペラジ
ニルを形成する)のアミノアルキル基;式−Ｚ2−ＣＯＯ
Ｒ6(式中、Ｚ2は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンを示し、Ｒ6はＨ
または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを示す)の所望によりエステ
ル化されたカルボキシアルキル基;(Ｃ2−Ｃ5)シアノア
ルキル基;式−Ｚ3−ＣＯＮＲ7Ｒ8(式中、Ｚ3は(Ｃ1−Ｃ
4)アルキレンを示し、Ｒ7及びＲ8は独立してＨまたは
(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを示すか、またはＮと共に異項環、
例えばＮＲ4Ｒ5を示す)のカルバモイルアルキル基;Ｃ2
−Ｃ6のヒドロキシアルキル基または(Ｃ2−Ｃ10)アルコ
キシアルキル基を示し、Ｒ2は、水素原子または(Ｃ1−
Ｃ4)アルキル基を示し、Ｒ3は、所望により１個または
それ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基により置換されたＣ5−
Ｃ8のシルロアルキル基;例えば、所望により、ハロゲン
原子、特に塩素またはフッ素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び
(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ及びチオアルコキシ基、およびニ
トロおよびトリフルオロメチルから選ばれた置換基を有
する、フェニルなどの芳香族基、または、例えば、Ｏ、
Ｓ及びＮから選ばれた少なくとも１つのヘテロ原子を含
み、所望によりＣ1−Ｃ3アルキル基またはハロゲン原子
により置換されていてもよい異項環、特にフリル、チエ
ニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、オキサゾリル、及びチアゾリル、また
はＲ2とＲ3が、一緒になって、フエニルの炭素がチアゾ
リル環の４位で結合した基：
(Ｃ1−Ｃ3）アルキルを含むフエニルアルキル;式：−Ｚ
−ＮＲ4Ｒ5(式中、Ｚ1はＣ2−Ｃ4)アルキレンを示し、
Ｒ4及びＲ5は独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを示
すか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、飽和異
項環、例えばモルホリノ、ピロリジニル、ピペリジノ、
ピペラジルニルまたは４−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルピペラジ
ニルを形成する)のアミノアルキル基;式−Ｚ2−ＣＯＯ
Ｒ6(式中、Ｚ2は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンを示し、Ｒ6はＨ
または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを示す)の所望によりエステ
ル化されたカルボキシアルキル基;(Ｃ2−Ｃ5)シアノア
ルキル基;式−Ｚ3−ＣＯＮＲ7Ｒ8(式中、Ｚ3は(Ｃ1−Ｃ
4)アルキレンを示し、Ｒ7及びＲ8は独立してＨまたは
(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを示すか、またはＮと共に異項環、
例えばＮＲ4Ｒ5を示す)のカルバモイルアルキル基;Ｃ2
−Ｃ6のヒドロキシアルキル基または(Ｃ2−Ｃ10)アルコ
キシアルキル基を示し、Ｒ2は、水素原子または(Ｃ1−
Ｃ4)アルキル基を示し、Ｒ3は、所望により１個または
それ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基により置換されたＣ5−
Ｃ8のシルロアルキル基;例えば、所望により、ハロゲン
原子、特に塩素またはフッ素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び
(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ及びチオアルコキシ基、およびニ
トロおよびトリフルオロメチルから選ばれた置換基を有
する、フェニルなどの芳香族基、または、例えば、Ｏ、
Ｓ及びＮから選ばれた少なくとも１つのヘテロ原子を含
み、所望によりＣ1−Ｃ3アルキル基またはハロゲン原子
により置換されていてもよい異項環、特にフリル、チエ
ニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、オキサゾリル、及びチアゾリル、また
はＲ2とＲ3が、一緒になって、フエニルの炭素がチアゾ
リル環の４位で結合した基：
【化６】 (式中、ｑは、１ないしであり、所望により、同一また
は異なって、ハロゲン原子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル及びア
ルコキシ基並びにニトロ及びトリフロロメチル基から選
ばれうる１個またはそれ以上(np)の置換基Ｘpであり、n
pは０ないし３である）を示し、Ｚは、０、Ｓ及びＮか
ら選ばれた１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、さ
らにＯ、Ｓ及びＮから選ばれたヘテロ原子を含み得、且
つハロゲン原子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル及びアルコキシ、
ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチ
ル基から選ばれた１個またはそれ以上の基により置換さ
れていてもい芳香族環と縮合した異項環を示す)を有す
る異項環置換２−アシルアミノチアゾール、およびこれ
ら化合物の無機または有機の酸及び塩基の塩であり、薬
理学的に許容されうる毒性のない塩が好ましいが、式Ｉ
の化合物を分離または精製するために用いることができ
る他の塩も本発明の範囲に含まれる。
は異なって、ハロゲン原子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル及びア
ルコキシ基並びにニトロ及びトリフロロメチル基から選
ばれうる１個またはそれ以上(np)の置換基Ｘpであり、n
pは０ないし３である）を示し、Ｚは、０、Ｓ及びＮか
ら選ばれた１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、さ
らにＯ、Ｓ及びＮから選ばれたヘテロ原子を含み得、且
つハロゲン原子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル及びアルコキシ、
ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチ
ル基から選ばれた１個またはそれ以上の基により置換さ
れていてもい芳香族環と縮合した異項環を示す)を有す
る異項環置換２−アシルアミノチアゾール、およびこれ
ら化合物の無機または有機の酸及び塩基の塩であり、薬
理学的に許容されうる毒性のない塩が好ましいが、式Ｉ
の化合物を分離または精製するために用いることができ
る他の塩も本発明の範囲に含まれる。
【０００６】アルキル、アルキレン、アルコキシ及びチ
オアルコキシ基は直鎖または分枝状態であってもよい。
オアルコキシ基は直鎖または分枝状態であってもよい。
【０００７】Ｚは、特にベンゾチエニル、ベンゾフラニ
ル、ベンズオニサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
チアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニ
ル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、キノリニル及び[２，３−
Ｃ]または[３，２−Ｃ]チエノピリジル基を示す。
ル、ベンズオニサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
チアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニ
ル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、キノリニル及び[２，３−
Ｃ]または[３，２−Ｃ]チエノピリジル基を示す。
【０００８】Ｚが式：
【化７】 のインドリ、またはインドリニルルを示すとき、式中、
(Ｘi)niは、芳香環上の所望による置換基を示し、Ｒ9は
Ｈ；(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基;(Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアル
キル基;所望により環化された(Ｃ2−Ｃ10)アルコキシア
ルキル基、例えばテトラヒドロピラニル;式−Ｚ4−ＮＲ
10Ｒ11(式中、Ｚ4は(Ｃ2−Ｃ4)アルキレンを示し、Ｒ10
とＲ11は、独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを示す
か、それらが結合する窒素原子を共に、飽和異項環基、
例えばモルホリノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラ
ジニルまたは４−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルピペラジニルを示
す)のアミノアルキル基;式−Ｚ5−ＣＯＯＲ12(式中、Ｚ
5は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンを示し、Ｒ12はＨ、ベンジル
または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを示す)で示される所望によ
りエステル化されたカルボキシアルキル基;(Ｃ1−Ｃ4)
アルキルを含むシクロアルキル基;式−Ｚ6−ＣＯＮＲ13
Ｒ14(式中、Ｒ13とＲ14は、独立してＨまたは(Ｃ1−
Ｃ6)アルキルを示すか、またはＮと共に、飽和異項環、
例えばＮＲ10Ｒ11を形成し、Ｚ6は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレ
ンである)のカルバモイルアルキル基;式−ＣＯＲ15(式
中、Ｒ15は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはフエニルを示す)
のアシル基;または式ＣＯＯＲ16(式中、Ｒ16はt−ブチ
ルまたはベンジルを示す)のアルコキシカルボニルを示
し得る。
(Ｘi)niは、芳香環上の所望による置換基を示し、Ｒ9は
Ｈ；(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基;(Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアル
キル基;所望により環化された(Ｃ2−Ｃ10)アルコキシア
ルキル基、例えばテトラヒドロピラニル;式−Ｚ4−ＮＲ
10Ｒ11(式中、Ｚ4は(Ｃ2−Ｃ4)アルキレンを示し、Ｒ10
とＲ11は、独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを示す
か、それらが結合する窒素原子を共に、飽和異項環基、
例えばモルホリノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラ
ジニルまたは４−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルピペラジニルを示
す)のアミノアルキル基;式−Ｚ5−ＣＯＯＲ12(式中、Ｚ
5は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンを示し、Ｒ12はＨ、ベンジル
または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを示す)で示される所望によ
りエステル化されたカルボキシアルキル基;(Ｃ1−Ｃ4)
アルキルを含むシクロアルキル基;式−Ｚ6−ＣＯＮＲ13
Ｒ14(式中、Ｒ13とＲ14は、独立してＨまたは(Ｃ1−
Ｃ6)アルキルを示すか、またはＮと共に、飽和異項環、
例えばＮＲ10Ｒ11を形成し、Ｚ6は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレ
ンである)のカルバモイルアルキル基;式−ＣＯＲ15(式
中、Ｒ15は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはフエニルを示す)
のアシル基;または式ＣＯＯＲ16(式中、Ｒ16はt−ブチ
ルまたはベンジルを示す)のアルコキシカルボニルを示
し得る。
【０００９】式Ｉの化合物中、Ｒ1がＨ、アルキルまた
はアミノアルキルを示すものが好ましく、中でもＺが窒
素上に置換または置換されないインドリル基を示すもの
が特に好ましい。基Ｒ3中、好ましい基は、Ｒ2がＨを示
す場合、少なくともオルト置換したフエニルである。
はアミノアルキルを示すものが好ましく、中でもＺが窒
素上に置換または置換されないインドリル基を示すもの
が特に好ましい。基Ｒ3中、好ましい基は、Ｒ2がＨを示
す場合、少なくともオルト置換したフエニルである。
【００１０】式Ｉの化合物は、アミンのアシル化の通常
の条件下、式ＩＩ
の条件下、式ＩＩ
【化８】 のアミノチアゾールと、式Ｚ'ＣＯＯＨの酸(式中、Ｚ'
はＺまたはＺの反応性基が保護されたＺの誘導体を示
し、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3及びＺは、式Ｉにおけると同意義であ
る)または酸Ｚ'ＣＯＯＨの活性形、例えば酸ハライド、
酸無水物、好ましくはカルボン酸無水物のような混合無
水物、またはペプチド合成に通常用いられる試薬を用い
て得られる活性エステルとのカップリング反応により製
造しうる。
はＺまたはＺの反応性基が保護されたＺの誘導体を示
し、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3及びＺは、式Ｉにおけると同意義であ
る)または酸Ｚ'ＣＯＯＨの活性形、例えば酸ハライド、
酸無水物、好ましくはカルボン酸無水物のような混合無
水物、またはペプチド合成に通常用いられる試薬を用い
て得られる活性エステルとのカップリング反応により製
造しうる。
【００１１】ＺがＺ'で置き換った場合の式Ｉの化合物
も合成中間体として本発明内にある。さらにあるもの
は、インビボで、特に式Ｉの化合物への代謝により同様
の治療活性を有する。
も合成中間体として本発明内にある。さらにあるもの
は、インビボで、特に式Ｉの化合物への代謝により同様
の治療活性を有する。
【００１２】基が保護されている場合、もし必要ならば
縮合反応後、適切な脱保護反応を行なう。
縮合反応後、適切な脱保護反応を行なう。
【００１３】式ＩＩの多数のアミノチアゾールは既知で
ある。
ある。
【００１４】新規なアミノチアゾールは、既に特にブレ
タン・ド・ラ・ソシエテ・キミク・ド・フランス（Ｂｕ
ｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｃ．）(Ｃ)第２４９８−２５０３
(１９６３年)に記載された方法の一つに従って製造しう
る。
タン・ド・ラ・ソシエテ・キミク・ド・フランス（Ｂｕ
ｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｃ．）(Ｃ)第２４９８−２５０３
(１９６３年)に記載された方法の一つに従って製造しう
る。
【００１５】一般に、チオ尿素は、反応式：
【化９】 (Ｒ1,Ｒ2及びＲ3は式ＩＩにおけると同意義を有する)に
従って、α−ハロゲン化、好ましくはα−ブロム化ケト
ンと反応する。
従って、α−ハロゲン化、好ましくはα−ブロム化ケト
ンと反応する。
【００１６】Ｒ1がアミノアルキル基を示す場合の種々
の化合物の製法はＥＰ−Ａ−０２８３３９０に記載され
ている。
の化合物の製法はＥＰ−Ａ−０２８３３９０に記載され
ている。
【００１７】α−ハロゲン化ケトンとチオ尿素は、その
原理が文献に記載されている方法により製造することが
できる。即ち、α−ブロム化ケトン(ＩＶ)は、酢酸媒体
中、Ｒ2ＣＨ2ＣＯＲ3への臭素の作用により、または有
機溶媒、例えば酢酸エチル、塩化溶媒またはその混合物
中、Ｒ2ＣＨ2ＣＯＲ3への臭化銅(ＩＩ)の作用により製
造しうる。出発の芳香族ケトンは、一般にフリーデルク
ラフト反応により製造され、脂肪族メチルケトンは、適
当なカルボン酸クロリドに対しジアゾメタンを作用さ
せ、次いで対応するジアゾケトンの加水分解により製造
することができる。
原理が文献に記載されている方法により製造することが
できる。即ち、α−ブロム化ケトン(ＩＶ)は、酢酸媒体
中、Ｒ2ＣＨ2ＣＯＲ3への臭素の作用により、または有
機溶媒、例えば酢酸エチル、塩化溶媒またはその混合物
中、Ｒ2ＣＨ2ＣＯＲ3への臭化銅(ＩＩ)の作用により製
造しうる。出発の芳香族ケトンは、一般にフリーデルク
ラフト反応により製造され、脂肪族メチルケトンは、適
当なカルボン酸クロリドに対しジアゾメタンを作用さ
せ、次いで対応するジアゾケトンの加水分解により製造
することができる。
【００１８】α−クロル化芳香族ケトンは、適当なα−
クロル化酸クロリドをフリーデルクラフト反応により、
またはＲ2＝Ｈの場合、Ｎ,Ｎ−ジメチルクロロアセタミ
ドを用いるクロロアセチル化により製造しうる。
クロル化酸クロリドをフリーデルクラフト反応により、
またはＲ2＝Ｈの場合、Ｎ,Ｎ−ジメチルクロロアセタミ
ドを用いるクロロアセチル化により製造しうる。
【００１９】式Ｈ2ＮＣＳＮＨＣＨ2ＣＯＯＲ6の置換チ
オ尿素ＩＩＩは、市販の酸のエステル化により製造さ
れ、式Ｈ2ＮＣＳＮＨＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5のものは、酸か
らアミドへの変換により製造される。他は、(ＣＨ3)3Ｃ
−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ＝ＳまたはＣ6Ｈ5−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓに
対するアミンＲ1ＮＨ2の作用により製造しうる。
オ尿素ＩＩＩは、市販の酸のエステル化により製造さ
れ、式Ｈ2ＮＣＳＮＨＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5のものは、酸か
らアミドへの変換により製造される。他は、(ＣＨ3)3Ｃ
−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ＝ＳまたはＣ6Ｈ5−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓに
対するアミンＲ1ＮＨ2の作用により製造しうる。
【００２０】これら後者の化合物は、それぞれ、無水の
不活性溶媒、例えばケトン中、チオシアン酸カリウムに
ピバロイルまたはベンゾイルクロリドを作用させること
により得られる。アミンＲ1ＮＨ2とのカップリング反応
は、アシルイソシアナートを分離することなく実施しう
る。Ｒ1がアルコキシカルボニル基を含む場合、ピバロ
イル誘導体を使用するのが好ましく、無水の強酸溶体
中、アルコキシカルボニル基が加水分解することなくア
シルチオ尿素中間体の加水分解を効果的に行ない得る。
ベンゾイルチオ尿素の加水分解は、一般に無機塩基、例
えばＮaＯＨの水性溶液を反応させることにより実施さ
れる。
不活性溶媒、例えばケトン中、チオシアン酸カリウムに
ピバロイルまたはベンゾイルクロリドを作用させること
により得られる。アミンＲ1ＮＨ2とのカップリング反応
は、アシルイソシアナートを分離することなく実施しう
る。Ｒ1がアルコキシカルボニル基を含む場合、ピバロ
イル誘導体を使用するのが好ましく、無水の強酸溶体
中、アルコキシカルボニル基が加水分解することなくア
シルチオ尿素中間体の加水分解を効果的に行ない得る。
ベンゾイルチオ尿素の加水分解は、一般に無機塩基、例
えばＮaＯＨの水性溶液を反応させることにより実施さ
れる。
【００２１】幾つかの酸、ＺＣＯＯＨまたはＺ'ＣＯＯ
Ｈは既知で市場でも入手できる。他のものは、類似分子
構造に対する既知の方法を用いることにより製造され
る。
Ｈは既知で市場でも入手できる。他のものは、類似分子
構造に対する既知の方法を用いることにより製造され
る。
【００２２】即ち、式Ｚ"ＣＯＯＨ：
【化１０】 (式中、Ｒ9はアルコキシカルボニルアルキル基を示す)
のインドールカルボン酸は、市場で入手可能なインドー
ルカルボン酸から製造しうるし、あるいは反応式(a)：
のインドールカルボン酸は、市場で入手可能なインドー
ルカルボン酸から製造しうるし、あるいは反応式(a)：
【化１１】 (式中、Ｘはハロゲン原子を示し、又、Ｑはベンジル基
を示す)に従って通常の方法により得られる。
を示す)に従って通常の方法により得られる。
【００２３】式(a)中のベンジルエステルは、ベンジル
アルコールに対応する酸を、ペプチド合成でよく用いら
れる酸官能基を活性化する試薬、例えば： − １,１−カルボニルイミダゾール、（シンセシス（S
ynthesis）８３３頁(１９８２)に参照）、 − Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、４−
(ジメチルアミノ)ピペリジンの存在下(ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリィ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、５５(４)巻１３９０頁(１９９０)参照)、 − Ｎ−エチル−Ｎ'−[３−(ジメチルアミノ)プロピ
ル]カルボジイミド(ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリィ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）４７巻１９６
２頁(１９８２)参照)、 − Ｎ,Ｎ−ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)
ホスホロジアミドクロリド(シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）５４７頁(１９８０)参照)及び − ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルア
ミノホスホニウム)ヘキサフルオロホスフェート(シンセ
シス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）４１３頁(１９７７)参照)
の一種の存在下、反応させることにより製造される。
アルコールに対応する酸を、ペプチド合成でよく用いら
れる酸官能基を活性化する試薬、例えば： − １,１−カルボニルイミダゾール、（シンセシス（S
ynthesis）８３３頁(１９８２)に参照）、 − Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、４−
(ジメチルアミノ)ピペリジンの存在下(ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリィ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、５５(４)巻１３９０頁(１９９０)参照)、 − Ｎ−エチル−Ｎ'−[３−(ジメチルアミノ)プロピ
ル]カルボジイミド(ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリィ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）４７巻１９６
２頁(１９８２)参照)、 − Ｎ,Ｎ−ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)
ホスホロジアミドクロリド(シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）５４７頁(１９８０)参照)及び − ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルア
ミノホスホニウム)ヘキサフルオロホスフェート(シンセ
シス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）４１３頁(１９７７)参照)
の一種の存在下、反応させることにより製造される。
【００２４】この方法で活性化された酸も、これをベン
ジルアルコールと反応させる前に分離しうる。
ジルアルコールと反応させる前に分離しうる。
【００２５】式(a)中のベンジルエステルも、テトラヘ
ドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３６巻２４０９頁
(１９８０)に記載されるようにホスホニウム誘導体とし
て活性化させて、インドールカルボン酸とアルコールを
反応させることにより製造しうる。
ドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３６巻２４０９頁
(１９８０)に記載されるようにホスホニウム誘導体とし
て活性化させて、インドールカルボン酸とアルコールを
反応させることにより製造しうる。
【００２６】ベンジルエステルの窒素のＲ9に固定する
のに用いられる塩基は、好ましくは無水の強塩基、例え
ばアルカリ金属水酸化物である。反応媒体は、強塩基の
存在下安定な、例えばジメチルホルムアミドまたはジメ
トキシエタンなどの極性非プロトン性溶媒である。反応
は、ほぼ１５℃と８０℃の間の温度下で実施される。
のに用いられる塩基は、好ましくは無水の強塩基、例え
ばアルカリ金属水酸化物である。反応媒体は、強塩基の
存在下安定な、例えばジメチルホルムアミドまたはジメ
トキシエタンなどの極性非プロトン性溶媒である。反応
は、ほぼ１５℃と８０℃の間の温度下で実施される。
【００２７】Ｎ−アルキル化後、ベジル基の除去は、触
媒、例えばパラジウム−木炭の存在下、アルコールまた
はジメチルホルムアミド溶液中、必要なら微圧下に、エ
ステルに少なくとも一当量の水素を反応させることによ
り通常の手段で実施される。
媒、例えばパラジウム−木炭の存在下、アルコールまた
はジメチルホルムアミド溶液中、必要なら微圧下に、エ
ステルに少なくとも一当量の水素を反応させることによ
り通常の手段で実施される。
【００２８】式Ｚ"ＣＯＯＨ（式中、Ｒ9がヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノ
アルキルまたはカルバモイルアルキル基を示す）のイン
ドールカルボン酸は、反応式(a)(式中、ＱはＣ1−Ｃ3の
アルキル基を示す)によって製造しうる。次いでエステ
ルの加水分解は、実際上、酸または塩基媒体中、例えば
水性／アルコール性媒体中、４０℃と溶媒の還流温度の
間の温度で、Ｒ9を修飾することなく、無機塩基を作用
させることにより実施することができる。
ルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノ
アルキルまたはカルバモイルアルキル基を示す）のイン
ドールカルボン酸は、反応式(a)(式中、ＱはＣ1−Ｃ3の
アルキル基を示す)によって製造しうる。次いでエステ
ルの加水分解は、実際上、酸または塩基媒体中、例えば
水性／アルコール性媒体中、４０℃と溶媒の還流温度の
間の温度で、Ｒ9を修飾することなく、無機塩基を作用
させることにより実施することができる。
【００２９】付け加えると、幾つかの酸ＺＣＯＯＨは、
安定性が低いか官能基を有してアミノチアゾールとの縮
合反応の間に反応するので、保護形Ｚ'ＣＯＯＨでこれ
らを用いるのが好ましい。
安定性が低いか官能基を有してアミノチアゾールとの縮
合反応の間に反応するので、保護形Ｚ'ＣＯＯＨでこれ
らを用いるのが好ましい。
【００３０】すなわち、化合物（Ｉ）（式中、Ｚが：
【化１２】 を示し、（Ｘi）niが所望の置換基を示す）は、式：
【化１３】 (式中、Ｑはアミノ酸の縮合反応でＮＨ2基の保護に一般
に用いられる基、例えばＣＯＯ(t−Ｃ4Ｈ9)を示す)のイ
ンドリルカルボン酸Ｚ'ＣＯＯＨとアミノチアゾールと
のカップリング反応により得られる化合物から製造しう
る。保護基Ｑは、化合物(ＩＩ)とのカップリング反応後
得られる式Ｖ
に用いられる基、例えばＣＯＯ(t−Ｃ4Ｈ9)を示す)のイ
ンドリルカルボン酸Ｚ'ＣＯＯＨとアミノチアゾールと
のカップリング反応により得られる化合物から製造しう
る。保護基Ｑは、化合物(ＩＩ)とのカップリング反応後
得られる式Ｖ
【化１４】 の化合物から、無水媒体中の強酸、例えばＣＨ2Ｃl2中
ＣＦ3ＣＯ2Ｈ又はＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5中ＨＣlの反応によ
り除去しうる。
ＣＦ3ＣＯ2Ｈ又はＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5中ＨＣlの反応によ
り除去しうる。
【００３１】Ｚが：
【化１５】 を示す場合、インドールカルボン酸の窒素は、テトラヒ
ドロピラニル基、アシル基例えばアセチル又はカルボン
酸基(carboxylic group)例えばベンジルオキシカルボ
ニル又は第三ブトキシカルボニルによりアミノチアゾー
ルとのカップリング反応に対し保護しうることが判明し
た。これらの保護基は窒素に固定し、次いで自体公知の
方法を用いるカップリング反応後、例えばテトラヒドロ
ピラニル誘導体に対する水性希釈酸溶液の反応により、
t−ブチルカーバマートに対する無水酸の反応により、
ベンジルカーバマートの場合、触媒的水素化により、又
は塩基媒体中、アセチル誘導体の加水分解により、除去
される。
ドロピラニル基、アシル基例えばアセチル又はカルボン
酸基(carboxylic group)例えばベンジルオキシカルボ
ニル又は第三ブトキシカルボニルによりアミノチアゾー
ルとのカップリング反応に対し保護しうることが判明し
た。これらの保護基は窒素に固定し、次いで自体公知の
方法を用いるカップリング反応後、例えばテトラヒドロ
ピラニル誘導体に対する水性希釈酸溶液の反応により、
t−ブチルカーバマートに対する無水酸の反応により、
ベンジルカーバマートの場合、触媒的水素化により、又
は塩基媒体中、アセチル誘導体の加水分解により、除去
される。
【００３２】Ｒ9がＣＯＯ(ＣＨ3)3又はＣＯＯＣＨ2Ｃ6
Ｈ5の場合の酸Ｚ'ＣＯＯＨは、対応するクロロギ酸エス
テル、ＣlＣＯＯＣ(ＣＨ3)3又はＣlＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5
をＺ"ＣＯＯＨ(式中、Ｒ9＝Ｈ)に対し、塩基、例えばト
リエチルアミン及び４−(ジメチルアミノ)ピリジンの存
在下、溶媒、例えばアセトニトリル又はメチレンクロリ
ド中、反応させることにより製造しうる。
Ｈ5の場合の酸Ｚ'ＣＯＯＨは、対応するクロロギ酸エス
テル、ＣlＣＯＯＣ(ＣＨ3)3又はＣlＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5
をＺ"ＣＯＯＨ(式中、Ｒ9＝Ｈ)に対し、塩基、例えばト
リエチルアミン及び４−(ジメチルアミノ)ピリジンの存
在下、溶媒、例えばアセトニトリル又はメチレンクロリ
ド中、反応させることにより製造しうる。
【００３３】Ｒ9がアシル基である酸Ｚ"ＣＯＯＨは、酸
クロリド又は酸無水物をＺ"ＣＯＯＨ(式中、Ｒ9＝Ｈ)
に、一当量のトリエチルアミン及び４−(ジメチルアミ
ノ)ピリジンの存在下、例えばメチレンクロリド中、反
応させることにより製造しうる。
クロリド又は酸無水物をＺ"ＣＯＯＨ(式中、Ｒ9＝Ｈ)
に、一当量のトリエチルアミン及び４−(ジメチルアミ
ノ)ピリジンの存在下、例えばメチレンクロリド中、反
応させることにより製造しうる。
【００３４】式ＺＣＯＣl、Ｚ'ＣＯＣl又はＺ"ＣＯＣl
の酸クロリドは、特にＳＯＣl2又はＰＯＣl3とＰ2Ｏ5の
混合物と対応する酸とを、一般に溶媒を存在させること
なく混合物の還流温度で反応させることにより製造しう
る。
の酸クロリドは、特にＳＯＣl2又はＰＯＣl3とＰ2Ｏ5の
混合物と対応する酸とを、一般に溶媒を存在させること
なく混合物の還流温度で反応させることにより製造しう
る。
【００３５】Ｙ'がＣ1−Ｃ4のアルキル基を示す場合の
式ＺＣＯＯＣＯＹ'、Ｚ'ＣＯＯＣＯＹ'又はＺ"ＣＯＯＣ
ＯＹ'の混合無水物は、クロロギ酸アルキルと酸とを、
塩基、一般に第三アミン、例えばトリエチルアミンの存
在下、反応させることにより製造しうる。この反応は、
ほとんどしばしば溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロ
ロエタン又はクロロホルム中で実施される。
式ＺＣＯＯＣＯＹ'、Ｚ'ＣＯＯＣＯＹ'又はＺ"ＣＯＯＣ
ＯＹ'の混合無水物は、クロロギ酸アルキルと酸とを、
塩基、一般に第三アミン、例えばトリエチルアミンの存
在下、反応させることにより製造しうる。この反応は、
ほとんどしばしば溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロ
ロエタン又はクロロホルム中で実施される。
【００３６】式ＺＣＯＯＹ"、Ｚ'ＣＯＯＹ"又はＺ"ＣＯ
ＯＹ"の活性エステルのうち、式中、Ｙ"が：
ＯＹ"の活性エステルのうち、式中、Ｙ"が：
【化１６】 を示すものは、１−ヒドロキシベンゾチアゾトリアゾー
ルと酸をジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイェティ
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第９３巻第６３１８
−６３１９頁（１９７１年）に記載された方法によって
反応させることにより製造するか、またはシンセシス
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）７５１−７５２（１９７６年）
に記載の方法によりベンゾトリアゾーリル−１−オキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオ
ロホスファートの作用により製造し得る。またＹ’’
が：
ルと酸をジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイェティ
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第９３巻第６３１８
−６３１９頁（１９７１年）に記載された方法によって
反応させることにより製造するか、またはシンセシス
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）７５１−７５２（１９７６年）
に記載の方法によりベンゾトリアゾーリル−１−オキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオ
ロホスファートの作用により製造し得る。またＹ’’
が：
【化１７】 を示すものは、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイェティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第
１０７巻第４３４２頁（１９８５年）に記載された方法
に従ってＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサジリニ
ル）ホスホロジアミドクロリドを反応させることにより
製造し得る。
ル・ソサイェティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第
１０７巻第４３４２頁（１９８５年）に記載された方法
に従ってＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサジリニ
ル）ホスホロジアミドクロリドを反応させることにより
製造し得る。
【００３７】アミノチアゾール（II）と活性エステル形
での酸とのカップリング反応は溶媒中（その性質は化合
物の溶解性と酸基の活性の型によって選択され得る）、
好ましくは、塩基、例えば、第三アミン例えばトリエチ
ルアミンの存在下、実施し得る。反応は一般に０℃と３
０℃の間の温度で実施される。
での酸とのカップリング反応は溶媒中（その性質は化合
物の溶解性と酸基の活性の型によって選択され得る）、
好ましくは、塩基、例えば、第三アミン例えばトリエチ
ルアミンの存在下、実施し得る。反応は一般に０℃と３
０℃の間の温度で実施される。
【００３８】式Iま化合物がＲ1またはＺにカルボン酸基
を含む場合、これらの化合物は、式Iの対応するエステ
ルを、酸媒体中、または、好ましくは塩基媒体中、例え
ば、水性／アルコール性媒体中、無機塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物を作用させることにより加水分解して
製造される。
を含む場合、これらの化合物は、式Iの対応するエステ
ルを、酸媒体中、または、好ましくは塩基媒体中、例え
ば、水性／アルコール性媒体中、無機塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物を作用させることにより加水分解して
製造される。
【００３９】Ｚは、窒素が置換されていないインドリル
基を示す場合、式ＶＩ：
基を示す場合、式ＶＩ：
【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および(Ｘi)niは上記と同じ意味
である）の対応するインドリニル化合物の脱水素により
式（Ｉ）の化合物を製造するのが有利である。
である）の対応するインドリニル化合物の脱水素により
式（Ｉ）の化合物を製造するのが有利である。
【００４０】反応は、ジフェニルエーテル、キシレン、
１,２−ジメトキシエタンまたは２−メトキシエチルエ
ーテルなどの高沸点を有する不活性溶媒中でＰｄの存在
下、高温、好ましくは溶媒の還流温度にて、２,３,５,
６−テトラヒドロ−１,４−ベンゾキノン(p−クロラニ
ル)、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベン
ゾキノン(ＤＤＱ)またはシクロヘキセンなどの従来の脱
水素試薬を用いて行う。
１,２−ジメトキシエタンまたは２−メトキシエチルエ
ーテルなどの高沸点を有する不活性溶媒中でＰｄの存在
下、高温、好ましくは溶媒の還流温度にて、２,３,５,
６−テトラヒドロ−１,４−ベンゾキノン(p−クロラニ
ル)、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベン
ゾキノン(ＤＤＱ)またはシクロヘキセンなどの従来の脱
水素試薬を用いて行う。
【００４１】式Ｉの化合物の酸または塩基との付加塩
は、式Ｉの化合物の溶液に酸または塩基を導入する通常
の方法により製造する。その溶解性に従って溶媒を留去
または不溶媒を添加後、塩を分離する。
は、式Ｉの化合物の溶液に酸または塩基を導入する通常
の方法により製造する。その溶解性に従って溶媒を留去
または不溶媒を添加後、塩を分離する。
【００４２】式Ｉの化合物およびその塩はコレシストキ
ニン拮抗剤であり、Ａ型またはＢ型に対し大きくまたは
小さく選択的であり、より高いまたは低いガストリン拮
抗剤である。
ニン拮抗剤であり、Ａ型またはＢ型に対し大きくまたは
小さく選択的であり、より高いまたは低いガストリン拮
抗剤である。
【００４３】ＣＣＫ Ａレセプターに対する親和性は、
その原理がライフサイエンス(Ｌife Ｓcience)第３７
巻(２６)第２４８３−２４９０頁(１９８５年)に記載さ
れている下記の方法を用いて、インビトロで測定した。
ラット膵臓ホモジネート部分につきその固定レセプター
からヨード化ＣＣＫ ８Ｓ形の脱離を測定することによ
り行う。ＭgＣl2(５mＭ)、バシトラシン(０．１mg／ml)
およびメチルフェニルメタンスルホニルフルオリド
(０．１mg／ml)を含むpＨ７．４のＴris．ＨＣl(５０m
Ｍ)緩衝液中膵臓膜懸濁液(ml当り蛋白１００μg)をヨー
ド化ＣＣＫ ８Ｓ(２０００Ｃi／mmol、または最終濃度
５０pＭ)、被験物質の濃度を増大させつつ、２５℃にて
４０分間インキュベートする;反応４０分後遠心分離し
て終了させる。上清を除去した後、沈澱物の放射活性を
測定する。さらに、非特定結合を１μＭの濃度のＣＣＫ
８Ｓ存在下で測定する。
その原理がライフサイエンス(Ｌife Ｓcience)第３７
巻(２６)第２４８３−２４９０頁(１９８５年)に記載さ
れている下記の方法を用いて、インビトロで測定した。
ラット膵臓ホモジネート部分につきその固定レセプター
からヨード化ＣＣＫ ８Ｓ形の脱離を測定することによ
り行う。ＭgＣl2(５mＭ)、バシトラシン(０．１mg／ml)
およびメチルフェニルメタンスルホニルフルオリド
(０．１mg／ml)を含むpＨ７．４のＴris．ＨＣl(５０m
Ｍ)緩衝液中膵臓膜懸濁液(ml当り蛋白１００μg)をヨー
ド化ＣＣＫ ８Ｓ(２０００Ｃi／mmol、または最終濃度
５０pＭ)、被験物質の濃度を増大させつつ、２５℃にて
４０分間インキュベートする;反応４０分後遠心分離し
て終了させる。上清を除去した後、沈澱物の放射活性を
測定する。さらに、非特定結合を１μＭの濃度のＣＣＫ
８Ｓ存在下で測定する。
【００４４】これらの条件下、５０％結合阻害の濃度は
(ＣＩ50)は本発明の生成物につき１０-7Ｍより小であ
り、これらのうちの大多数については１０-9Ｍのオーダ
ーであるが、同一条件下での本明細書の初めに記載した
カルボキサミンベンゾジアゼピンのＣＩ50は約１０-8Ｍ
である。
(ＣＩ50)は本発明の生成物につき１０-7Ｍより小であ
り、これらのうちの大多数については１０-9Ｍのオーダ
ーであるが、同一条件下での本明細書の初めに記載した
カルボキサミンベンゾジアゼピンのＣＩ50は約１０-8Ｍ
である。
【００４５】ＣＣＫ Ｂレセプターに対するそれらの親
和性は、モルモット皮質ホモジネート上に存在する特定
レセプターからヨード化ＣＣＫ ８Ｓの除去を検討する
ＣＣＫ Ａレセプターについてと同様の方法を用いる
が、蛋白６００μg／mlを含む膜懸濁液につき、ＮaＣl
(１３０mＭ)、ＭgＣl2(５mＭ)、ＥＤＴＡ(１mＭ)および
バシトラシン(２５０mg／l)を含むpＨ６．５のＨＥＰＥ
Ｓ(１０mＭ)緩衝液を用いて、２時間インキュベートす
る。
和性は、モルモット皮質ホモジネート上に存在する特定
レセプターからヨード化ＣＣＫ ８Ｓの除去を検討する
ＣＣＫ Ａレセプターについてと同様の方法を用いる
が、蛋白６００μg／mlを含む膜懸濁液につき、ＮaＣl
(１３０mＭ)、ＭgＣl2(５mＭ)、ＥＤＴＡ(１mＭ)および
バシトラシン(２５０mg／l)を含むpＨ６．５のＨＥＰＥ
Ｓ(１０mＭ)緩衝液を用いて、２時間インキュベートす
る。
【００４６】１０-5Ｍの濃度で、すべての生成物が、Ｂ
レセプターから標識ＣＣＫ ８Ｓの２５％より多く脱離
する;あるものは約１０-8のＣＩ50を有し、上記のベン
ゾジアゼピン−尿素のラセミ体のものよりも低い。
レセプターから標識ＣＣＫ ８Ｓの２５％より多く脱離
する;あるものは約１０-8のＣＩ50を有し、上記のベン
ゾジアゼピン−尿素のラセミ体のものよりも低い。
【００４７】ＣＣＫ Ｂに対して最も特異的な化合物の
ガストリンレセプターに対する親和性を下記の方法によ
り検討した。その詳細はジャーナル・オブ・レセプター
・リサーチ(Ｊ．Ｒeceptor．Ｒes．)第３(５)巻、第６
４７−６５５頁(１９８３年)に記載されている:ＮaＣl
(９８mＭ)、ＫＣl(６mＭ)、ＮaＨ2ＰＯ4(２．５mＭ)、
ピルバート(５mＭ)、グルタマート(５mＭ)、ＣaＣl
2(０．５mＭ)、ＭgＣl2(１mＭ)、グルコース(１１．５m
Ｍ)、グルタミン(１mＭ)および牛アルブミン(０．４g／
１００ml)を含むpＨ７．４のＨＥＰＥＳ(２４．５mＭ)
緩衝液中のモルモット胃腺の一部をヨード化ガストリン
(２−１７)(２０００Ｃi／mmol;７０pＭ)および被験化
合物の濃度を増大させつつ、９０分間３７℃にてインキ
ュベートした。反応は遠心分離により終了させ、沈澱物
の放射活性を測定した。０．１μＭガストリン(２−１
７)の存在下、非特定結合を測定した。本発明の化合物
は１０-5Ｍと１０-8Ｍの間のＣＩ50を有する。
ガストリンレセプターに対する親和性を下記の方法によ
り検討した。その詳細はジャーナル・オブ・レセプター
・リサーチ(Ｊ．Ｒeceptor．Ｒes．)第３(５)巻、第６
４７−６５５頁(１９８３年)に記載されている:ＮaＣl
(９８mＭ)、ＫＣl(６mＭ)、ＮaＨ2ＰＯ4(２．５mＭ)、
ピルバート(５mＭ)、グルタマート(５mＭ)、ＣaＣl
2(０．５mＭ)、ＭgＣl2(１mＭ)、グルコース(１１．５m
Ｍ)、グルタミン(１mＭ)および牛アルブミン(０．４g／
１００ml)を含むpＨ７．４のＨＥＰＥＳ(２４．５mＭ)
緩衝液中のモルモット胃腺の一部をヨード化ガストリン
(２−１７)(２０００Ｃi／mmol;７０pＭ)および被験化
合物の濃度を増大させつつ、９０分間３７℃にてインキ
ュベートした。反応は遠心分離により終了させ、沈澱物
の放射活性を測定した。０．１μＭガストリン(２−１
７)の存在下、非特定結合を測定した。本発明の化合物
は１０-5Ｍと１０-8Ｍの間のＣＩ50を有する。
【００４８】本発明の化合物はまたＣＣＫのそれに対し
て拮抗性を有することが判明した。このことは被験化合
物によるＣＣＫ ８Ｓにより刺激されたラットの膵臓腺
房細胞によるアミラーゼの分泌阻害をモルモット膵臓組
織を用いる以外はジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー(Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．)第２５４巻(１２)第
５３２１−５３２７頁(１９７９年)に記載と同様の方法
により測定することにより示された。化合物は１０-6−
１０-7ＭのＣＩ50を有し、上記のベンゾジアゼピン−カ
ルボキサミドラセミ体のＣＩ50の数値のオーダーであ
る。
て拮抗性を有することが判明した。このことは被験化合
物によるＣＣＫ ８Ｓにより刺激されたラットの膵臓腺
房細胞によるアミラーゼの分泌阻害をモルモット膵臓組
織を用いる以外はジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー(Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．)第２５４巻(１２)第
５３２１−５３２７頁(１９７９年)に記載と同様の方法
により測定することにより示された。化合物は１０-6−
１０-7ＭのＣＩ50を有し、上記のベンゾジアゼピン−カ
ルボキサミドラセミ体のＣＩ50の数値のオーダーであ
る。
【００４９】最終的に、ガストリンレセプターに対する
高親和性を有する化合物はライフサイエンス(Ｌife Ｓ
ciences)第３９巻第１６３１−１６３８頁記載のプロト
コルにおいて、ＣＣＫ ８Ｓの皮下投与により阻害され
た空腹活性を誘発した:このように測定されたＥＤ50(有
効投与量５０)はガストリン拮抗体として知られている
プログルミドのそれよりも顕著に低い。
高親和性を有する化合物はライフサイエンス(Ｌife Ｓ
ciences)第３９巻第１６３１−１６３８頁記載のプロト
コルにおいて、ＣＣＫ ８Ｓの皮下投与により阻害され
た空腹活性を誘発した:このように測定されたＥＤ50(有
効投与量５０)はガストリン拮抗体として知られている
プログルミドのそれよりも顕著に低い。
【００５０】これらの化合物は毒性が低いと同様に、こ
れらのペプチドの過剰分泌またはこれらのペプチドが含
まれる生物学的ホルモン系から由来する生理学的障害の
治療のために、それらの特異性に従って腸管球や中枢神
経系で医薬として使用することができる。プロシージン
グ・オブ・インタナショナル・シンポジウム・オン・ガ
ストリン・アンド・コレストキニン((Ｐroceedings of
Ｉnternational Ｓymposium on Ｇastrin and
Ｃholecystokinin)−７−１９８７年９月１１日−Ｊ．
Ｐ．バリー、Ｊ．マルチネス−エルセビエ・サイエンス
・パブ、ＢＶ)に記載されたＣＣＫおよびガストリン拮
抗剤の治療的応用の概説を参照することができる。
れらのペプチドの過剰分泌またはこれらのペプチドが含
まれる生物学的ホルモン系から由来する生理学的障害の
治療のために、それらの特異性に従って腸管球や中枢神
経系で医薬として使用することができる。プロシージン
グ・オブ・インタナショナル・シンポジウム・オン・ガ
ストリン・アンド・コレストキニン((Ｐroceedings of
Ｉnternational Ｓymposium on Ｇastrin and
Ｃholecystokinin)−７−１９８７年９月１１日−Ｊ．
Ｐ．バリー、Ｊ．マルチネス−エルセビエ・サイエンス
・パブ、ＢＶ)に記載されたＣＣＫおよびガストリン拮
抗剤の治療的応用の概説を参照することができる。
【００５１】特に、ＣＣＫ拮抗剤は腸管過敏症候群など
の腸管運動異常の処置、急性または慢性膵臓炎または膵
臓腫瘍の処置のみならず、食欲の制御、アヘン誘導体と
組合わせて疼痛治療に用いることができる。
の腸管運動異常の処置、急性または慢性膵臓炎または膵
臓腫瘍の処置のみならず、食欲の制御、アヘン誘導体と
組合わせて疼痛治療に用いることができる。
【００５２】最も選択的なガストリン拮抗剤は胃潰瘍の
予防および処置、ゾリンゲ−エリゾン症候群の処置、お
よび幽門のＧ細胞の過形成または腸結節、胃または腸の
腫瘍の処置に有効である。
予防および処置、ゾリンゲ−エリゾン症候群の処置、お
よび幽門のＧ細胞の過形成または腸結節、胃または腸の
腫瘍の処置に有効である。
【００５３】Ａレセプターに作用するコレストキニン拮
抗剤のうち、好ましい化合物は下記のものである： − Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフエニル)−２−
チアゾリル]−インドール−２−カルボキサミドおよび
インドール窒素が置換された誘導体、特に、ＣＨ3、Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、または(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
である)などの(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、特にＣＨ3、および
(ＣＨ2)2ＮＲ10Ｒ11(Ｒ10およびＲ11はＣＨ3などの(Ｃ1
−Ｃ4)アルキルである)で置換されたものである。 − Ｎ−［４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）
−２−チアゾリル］−インドール−２−カルボキサミド
およびインドールの窒素が、ＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）
のアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、ＨまたはＣ
Ｈ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）により置換さ
れた誘導体、 − Ｎ−［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２−チ
アゾリル］−インドール−２−カルボキサミドおよびイ
ンドールの窒素が、ＣＨ2ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｈま
たはＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）により
置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−
チアゾリル］−インドール−２−カルボキサミドおよび
インドールの窒素が、ＣＨ2ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｈ
またはＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）によ
り置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−チ
アゾリル］−インドール−２−カルボキサミドおよびイ
ンドールの窒素が、特にＣＨ2ＣＯＯＨおよび(ＣＨ2)2
ＮＲ10Ｒ11(Ｒ10およびＲ11はＣＨ3などの(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキルである)で置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２−メチルフェニル）−２−チアゾリ
ル］−インドール−２−カルホキサミド、およびインド
ールの窒素が、特にＣＨ2ＣＯＯＨで置換された誘導
体、 − Ｎ−［４−（２−メトキシフェニル）−２−チアゾ
リル］−インドール−２−カルボキサミド、インドール
の窒素が、特にＣＨ2ＣＯＯＨで置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−２−チアゾリ
ル］−インドール−２−カルボキサミド、またはインド
ールの窒素が、ＣＨ3ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｈまたは
ＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）により置換
された誘導体、 − Ｎ−［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリ
ル］−インドール−２−カルホキサミド、および、 − Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾ
リル］−インドール−２−カルボキサミド。
抗剤のうち、好ましい化合物は下記のものである： − Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフエニル)−２−
チアゾリル]−インドール−２−カルボキサミドおよび
インドール窒素が置換された誘導体、特に、ＣＨ3、Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、または(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
である)などの(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、特にＣＨ3、および
(ＣＨ2)2ＮＲ10Ｒ11(Ｒ10およびＲ11はＣＨ3などの(Ｃ1
−Ｃ4)アルキルである)で置換されたものである。 − Ｎ−［４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）
−２−チアゾリル］−インドール−２−カルボキサミド
およびインドールの窒素が、ＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）
のアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、ＨまたはＣ
Ｈ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）により置換さ
れた誘導体、 − Ｎ−［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２−チ
アゾリル］−インドール−２−カルボキサミドおよびイ
ンドールの窒素が、ＣＨ2ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｈま
たはＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）により
置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−
チアゾリル］−インドール−２−カルボキサミドおよび
インドールの窒素が、ＣＨ2ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｈ
またはＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）によ
り置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−チ
アゾリル］−インドール−２−カルボキサミドおよびイ
ンドールの窒素が、特にＣＨ2ＣＯＯＨおよび(ＣＨ2)2
ＮＲ10Ｒ11(Ｒ10およびＲ11はＣＨ3などの(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキルである)で置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２−メチルフェニル）−２−チアゾリ
ル］−インドール−２−カルホキサミド、およびインド
ールの窒素が、特にＣＨ2ＣＯＯＨで置換された誘導
体、 − Ｎ−［４−（２−メトキシフェニル）−２−チアゾ
リル］−インドール−２−カルボキサミド、インドール
の窒素が、特にＣＨ2ＣＯＯＨで置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−２−チアゾリ
ル］−インドール−２−カルボキサミド、またはインド
ールの窒素が、ＣＨ3ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｈまたは
ＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）により置換
された誘導体、 − Ｎ−［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリ
ル］−インドール−２−カルホキサミド、および、 − Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾ
リル］−インドール−２−カルボキサミド。
【００５４】Ｂレセプターに作用するコレスシストキニ
ン拮抗剤およびガストリン拮抗剤のうち好ましい化合物
はつぎのようなものである。 − Ｎ−［４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）
−２−チアゾリル］−インドール−２−カルボキサミ
ド、およびインドールの窒素が、ＣＨ3ＣＯＯＲ（式
中、Ｒは、ＨまたはＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
である）により置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２−チ
アゾリル］−インドール−２−カルボキサミドおよびイ
ンドールの窒素が、ＣＨ3ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｈま
たはＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）により
置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）
−２−チアゾリル］−ベンゾフラン−２−カルボキサミ
ド
ン拮抗剤およびガストリン拮抗剤のうち好ましい化合物
はつぎのようなものである。 − Ｎ−［４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）
−２−チアゾリル］−インドール−２−カルボキサミ
ド、およびインドールの窒素が、ＣＨ3ＣＯＯＲ（式
中、Ｒは、ＨまたはＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
である）により置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２−チ
アゾリル］−インドール−２−カルボキサミドおよびイ
ンドールの窒素が、ＣＨ3ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｈま
たはＣＨ3などの（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）により
置換された誘導体、 − Ｎ−［４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）
−２−チアゾリル］−ベンゾフラン−２−カルボキサミ
ド
【００５５】本発明による医薬は式Ｉの化合物または医
薬的に許容しうる酸または塩基との塩の少くとも１種
と、所望により、通常の方法、経口、経粘膜、腸管外、
直腸により投与できる医薬組成物を製造し得る通常の賦
形剤を含む。投与量は疾病の性質および程度、化合物、
投与経路により変化する。投与量は一般に成人につき、
経口投与の場合は２０−１００mg／日であり、注射によ
る投与の場合は３−１０mgである。
薬的に許容しうる酸または塩基との塩の少くとも１種
と、所望により、通常の方法、経口、経粘膜、腸管外、
直腸により投与できる医薬組成物を製造し得る通常の賦
形剤を含む。投与量は疾病の性質および程度、化合物、
投与経路により変化する。投与量は一般に成人につき、
経口投与の場合は２０−１００mg／日であり、注射によ
る投与の場合は３−１０mgである。
【００５６】経口投与の場合、本発明の医薬組成物の形
態は錠剤、丸剤、カプセル、顆粒、液剤、懸濁剤または
ゲルであってもよい。腸管外投与については、本発明の
組成物は、油状または注射可能な溶媒、所望により水性
基剤の液剤、懸濁剤または乳化剤の形態であってもよ
く、製剤の形態の通常の補助薬を含む。
態は錠剤、丸剤、カプセル、顆粒、液剤、懸濁剤または
ゲルであってもよい。腸管外投与については、本発明の
組成物は、油状または注射可能な溶媒、所望により水性
基剤の液剤、懸濁剤または乳化剤の形態であってもよ
く、製剤の形態の通常の補助薬を含む。
【００５７】皮膚または粘膜の局所投与については、本
発明の組成物はクリーム、軟膏または経皮方法であって
もよく、直腸投与については、坐剤または直腸カプセル
であってもよい。
発明の組成物はクリーム、軟膏または経皮方法であって
もよく、直腸投与については、坐剤または直腸カプセル
であってもよい。
【００５８】下記の記載において、本発明の実施例、お
よび式ＩＩおよびＩＶの合成中間体のいくつかの製造方
法を記載する。示した融点はキャピラリー中で測定し
た。核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルはテトラメチルシラ
ンを内部標準として記録した。
よび式ＩＩおよびＩＶの合成中間体のいくつかの製造方
法を記載する。示した融点はキャピラリー中で測定し
た。核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルはテトラメチルシラ
ンを内部標準として記録した。
【００５９】式ＩＶのα−ブロモケトンの製造 Ａ)２,４,６−トリメチルフェニル−ブロモメチルケト
ン (ＩＶ:Ｒ2＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＣＨ3)3Ｃ6Ｈ2−) ２,４,６−トリメチルフェニルメチルケトン５０ｇを氷
酢酸２００mlに溶解し、反応混合物を１０℃未満の温度
に保ちつつ、臭素３１．８gを滴下しつつ加える。添加
終了後、温度を室温にもどし、混合物をこの温度で２時
間放置する。反応混合物を氷水５００ml中に注ぎ、水相
をジエチルエーテルにて抽出する。抽出有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ついで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を留去後、残
溜した油状物質はさらに精製せず、つぎの段階に用い
る。
ン (ＩＶ:Ｒ2＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＣＨ3)3Ｃ6Ｈ2−) ２,４,６−トリメチルフェニルメチルケトン５０ｇを氷
酢酸２００mlに溶解し、反応混合物を１０℃未満の温度
に保ちつつ、臭素３１．８gを滴下しつつ加える。添加
終了後、温度を室温にもどし、混合物をこの温度で２時
間放置する。反応混合物を氷水５００ml中に注ぎ、水相
をジエチルエーテルにて抽出する。抽出有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ついで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を留去後、残
溜した油状物質はさらに精製せず、つぎの段階に用い
る。
【００６０】Ｂ)２,４,６−トリメトキシフェニル−ブ
ロモメチルケトン (ＩＶ:Ｒ2＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＯＣＨ3)3Ｃ6Ｈ2−) 酢酸エチル１５０ml中臭化第一銅ＣuＢr2４５．３gの懸
濁液を還流させる。クロロホルム１５０ml中２,４,６−
トリメトキシフェニルメチルケトン２５．１gの溶液を
この温度で急速に添加する。多量の緑色がかった黄色沈
澱が生成するのが見られる。反応混合物を還流下２時間
３０分維持する。ついで温度を室温にもどし、不溶の塩
を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。有機相を獣炭にて処
理し、固形物を濾過して除去した後、濾液を減圧下濃縮
し、油状物質を得、これをシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製する。 （溶出剤:シクロヘキサン／酢酸エチル、６／４、Ｖ／
Ｖ） 収率:６０％ 油状。
ロモメチルケトン (ＩＶ:Ｒ2＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＯＣＨ3)3Ｃ6Ｈ2−) 酢酸エチル１５０ml中臭化第一銅ＣuＢr2４５．３gの懸
濁液を還流させる。クロロホルム１５０ml中２,４,６−
トリメトキシフェニルメチルケトン２５．１gの溶液を
この温度で急速に添加する。多量の緑色がかった黄色沈
澱が生成するのが見られる。反応混合物を還流下２時間
３０分維持する。ついで温度を室温にもどし、不溶の塩
を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。有機相を獣炭にて処
理し、固形物を濾過して除去した後、濾液を減圧下濃縮
し、油状物質を得、これをシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製する。 （溶出剤:シクロヘキサン／酢酸エチル、６／４、Ｖ／
Ｖ） 収率:６０％ 油状。
【００６１】Ｃ)シクロヘキシルブロモメチルケトン
【化１９】 シクロヘキサンカルボン酸クロリド７．２ｇをジエチル
エーテル５０ml中に溶解する。０℃に冷却後、ジエチル
エーテル１００ml中ジアゾケトン０．１molの溶液を、
オーガニック・シンセシス・コレクティッドボリウム
(Ｏrganic Ｓynthesis Ｃoll.Ｖol.)ＩＶ、２５０頁
に記載の方法によりp−トリルスルホニルメチルニトロ
サミド(商品名：ジアザルド)２１．５gから用時調製
し、添加する。混合物を室温にて２４時間放置する。
エーテル５０ml中に溶解する。０℃に冷却後、ジエチル
エーテル１００ml中ジアゾケトン０．１molの溶液を、
オーガニック・シンセシス・コレクティッドボリウム
(Ｏrganic Ｓynthesis Ｃoll.Ｖol.)ＩＶ、２５０頁
に記載の方法によりp−トリルスルホニルメチルニトロ
サミド(商品名：ジアザルド)２１．５gから用時調製
し、添加する。混合物を室温にて２４時間放置する。
【００６２】４８％水性臭化水素酸溶液９．１mlを、上
で得られたジアゾメタン溶液に、反応混合物の温度を０
℃に保ちつつ添加する。室温にて約１２時間撹拌を継続
し、反応混合物を見ずに注加する。有機相を傾斜して採
取し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を溜去
し、残留油状物質はさらに精製せず、次の段階に用い
る。
で得られたジアゾメタン溶液に、反応混合物の温度を０
℃に保ちつつ添加する。室温にて約１２時間撹拌を継続
し、反応混合物を見ずに注加する。有機相を傾斜して採
取し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を溜去
し、残留油状物質はさらに精製せず、次の段階に用い
る。
【００６３】Ｄ)２，６−ジメトキシ−４−エチルフェ
ニル−クロロメチルケトン（IV Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝２，６
−（ＯＣＨ3）2−４−Ｃ2Ｈ5Ｃ6Ｈ2およびＢrの代わり
にＣl） ３，５−ジメトキシエチルベンゼン８．３ｇおよびテト
ラエチレンジアミン６．１ｇをヘキサン１００ｍｌ中に
溶解し、ブチルリチウム３２．８ｍｌを０℃にて添加す
る。１０℃、１時間後、得られたクリーム状懸濁液をテ
トラハイドロフラン５０ｍｌ中Ｎ−メチル−Ｎ−メトキ
シクロロアセトアミド６．１ｇの溶液中に加え、−１０
℃に保つ。０℃未満の温度にて１時間後、温度を室温に
戻し、水１００ｍｌを添加する。目的化合物をエチルエ
ーテルにて抽出し、シリカゲル上クロマトグラフィーに
て精製する。ｍ．ｐ．＝７２℃
ニル−クロロメチルケトン（IV Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝２，６
−（ＯＣＨ3）2−４−Ｃ2Ｈ5Ｃ6Ｈ2およびＢrの代わり
にＣl） ３，５−ジメトキシエチルベンゼン８．３ｇおよびテト
ラエチレンジアミン６．１ｇをヘキサン１００ｍｌ中に
溶解し、ブチルリチウム３２．８ｍｌを０℃にて添加す
る。１０℃、１時間後、得られたクリーム状懸濁液をテ
トラハイドロフラン５０ｍｌ中Ｎ−メチル−Ｎ−メトキ
シクロロアセトアミド６．１ｇの溶液中に加え、−１０
℃に保つ。０℃未満の温度にて１時間後、温度を室温に
戻し、水１００ｍｌを添加する。目的化合物をエチルエ
ーテルにて抽出し、シリカゲル上クロマトグラフィーに
て精製する。ｍ．ｐ．＝７２℃
【００６４】Ｅ）Ｎ−メチルピロリル−クロロメチルケ
トン
トン
【化２０】 Ｂｒの代わりにＣｌ） をシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２１２−２１３
頁（１９９０年）に記載により製造する。
頁（１９９０年）に記載により製造する。
【００６５】Ｆ）２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル−クロロメチルケトンおよび２，４−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル−クロロメチルケトンをジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．）第３１１２頁（１９５７年）に記載の方
法により製造する。
フェニル−クロロメチルケトンおよび２，４−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル−クロロメチルケトンをジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．）第３１１２頁（１９５７年）に記載の方
法により製造する。
【００６６】第１表中に記載したブロモケトンはＡまた
はＢで用いた方法の１種を用いて製造した。
はＢで用いた方法の１種を用いて製造した。
【表１】
【表２】
【表３】
【００６７】式IIのアミノチアゾールの製造 ａ）２−アミノ−４−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）チアゾール
ル）チアゾール
【化２１】 メタノール２５０ｍｌ中２，４，６−トルメチルフェニ
ルブロモメチルケトン８０ｇおよびチオウレア３５ｇの
溶液を３時間還流する。混合物を冷却後、沈殿物を濾取
し、多量のジエチルエーテルを用いて洗浄する。濾液を
最初の容積の３分の１に濃縮後、結晶の第２番目のバッ
チを採取する。収率：７０％、ｍ．ｐ．＝１６８℃、臭
化水素酸塩はエタノール中ＨＢｒを作用させて製造す
る。融点は２９５℃である。
ルブロモメチルケトン８０ｇおよびチオウレア３５ｇの
溶液を３時間還流する。混合物を冷却後、沈殿物を濾取
し、多量のジエチルエーテルを用いて洗浄する。濾液を
最初の容積の３分の１に濃縮後、結晶の第２番目のバッ
チを採取する。収率：７０％、ｍ．ｐ．＝１６８℃、臭
化水素酸塩はエタノール中ＨＢｒを作用させて製造す
る。融点は２９５℃である。
【００６８】ｂ）４−（２，４，６−トリメトキシフェ
ニル）−２−メチルアミノチアゾール
ニル）−２−メチルアミノチアゾール
【化２２】 メタノール４０ｍｌ中、２，４，６−トリメトキシフェ
ニル−ブロモメチルケトン５ｇおよびＮ−メチルチオウ
レア１．７２ｇを８時間還流する。反応混合物を蒸発さ
せて乾燥し、得られた結晶をエタノールから再結晶す
る。収率：８３％ 臭化水素酸塩の融点は２４６℃である。
ニル−ブロモメチルケトン５ｇおよびＮ−メチルチオウ
レア１．７２ｇを８時間還流する。反応混合物を蒸発さ
せて乾燥し、得られた結晶をエタノールから再結晶す
る。収率：８３％ 臭化水素酸塩の融点は２４６℃である。
【００６９】第２表中に示した式II（式中、Ｒ1＝Ｈ）
のアミノチアゾールは上記の方法を用いて製造した。
のアミノチアゾールは上記の方法を用いて製造した。
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【００７０】インドールカルボン酸類の製造: Ａ')インドール−２−カルボン酸ベンジル Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール５ｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン５０ml中インドール−２−カルボン酸５gの
溶液に添加する。室温にて１２時間撹拌後、ベンジルア
ルコール３．７gを添加し、反応混合物を還流温度に上
げる;この状態で８時間保ち、溶媒を減溜下留去する。
残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を１ＮＮaＯＨ溶液
にて洗浄し、乾燥し、溶媒を溜去する。黄色残渣をイソ
プロパノールから再結晶する。m.p.＝１３６℃、収率８
５％。
ドロフラン５０ml中インドール−２−カルボン酸５gの
溶液に添加する。室温にて１２時間撹拌後、ベンジルア
ルコール３．７gを添加し、反応混合物を還流温度に上
げる;この状態で８時間保ち、溶媒を減溜下留去する。
残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を１ＮＮaＯＨ溶液
にて洗浄し、乾燥し、溶媒を溜去する。黄色残渣をイソ
プロパノールから再結晶する。m.p.＝１３６℃、収率８
５％。
【００７１】Ｂ')(１−メトキシカルボニルメチル)イン
ドール−２−カルボン酸ベンジル
ドール−２−カルボン酸ベンジル
【化２３】 Ｒ9＝ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3; Ｘi＝Ｈ;Ｑ＝Ｃ6Ｈ5) ジメチルホルムアミド２０ml中インドール−２−カルボ
ン酸ベンジル５gの溶液をジメチルホルムアミド３０ml
中ＮaＨ１gの懸濁液３０ml中にゆっくりと添加し、つい
でブロモ酢酸メチル３．１gを添加する。室温にて１２
時間撹拌後、混合物を同量の氷水中に注ぎ、ついで酢酸
エチル抽出する。乾燥有機相を濃縮し、残渣を水性エタ
ノール(９５％Ｖ／Ｖ)から再結晶する。m.p.＝９４℃;
収率８７％。
ン酸ベンジル５gの溶液をジメチルホルムアミド３０ml
中ＮaＨ１gの懸濁液３０ml中にゆっくりと添加し、つい
でブロモ酢酸メチル３．１gを添加する。室温にて１２
時間撹拌後、混合物を同量の氷水中に注ぎ、ついで酢酸
エチル抽出する。乾燥有機相を濃縮し、残渣を水性エタ
ノール(９５％Ｖ／Ｖ)から再結晶する。m.p.＝９４℃;
収率８７％。
【００７２】Ｃ')１−(メトキシカルボニルメチル)イン
ドール−２−カルボン酸 (Ｚ"ＣＯＯＨ:Ｒ9＝ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3) Ｂ'）で得られたエステル３gをエタノール５０mlとジメ
チルホルムアミド１０mlの混合物に溶解し、パラジウム
炭素(５％)３００mgを添加する。混合物を０．１ＭＰa
の圧のもとで室温にて水素化する。水素の吸収が止んだ
時、混合物を脱気し、タルク吸着床上で濾過する。溶媒
を溜去後得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄
する。m.p.＝１９４℃;収率９０％。
ドール−２−カルボン酸 (Ｚ"ＣＯＯＨ:Ｒ9＝ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3) Ｂ'）で得られたエステル３gをエタノール５０mlとジメ
チルホルムアミド１０mlの混合物に溶解し、パラジウム
炭素(５％)３００mgを添加する。混合物を０．１ＭＰa
の圧のもとで室温にて水素化する。水素の吸収が止んだ
時、混合物を脱気し、タルク吸着床上で濾過する。溶媒
を溜去後得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄
する。m.p.＝１９４℃;収率９０％。
【００７３】Ｄ')１−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル)インドール−２−カルボン酸 (Ｚ"ＣＯＯＨ:Ｒ9＝(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2) a)エチルエステル ＮaＨ２．８gを少しづつ、不活性雰囲気中ジメチルホル
ムアミド４０ml中インドール−２−カルボン酸エチル５
gの溶液に添加する。Ｈ2の噴出の終了後、Ｎ−(２−ク
ロロエチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩４．２gを
少しづつ添加する。１２時間室温にて撹拌後、反応混合
物を同量の氷水に注ぎ、乾燥有機層を蒸発させて乾燥す
る。油状−収率９０％。
ル)インドール−２−カルボン酸 (Ｚ"ＣＯＯＨ:Ｒ9＝(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2) a)エチルエステル ＮaＨ２．８gを少しづつ、不活性雰囲気中ジメチルホル
ムアミド４０ml中インドール−２−カルボン酸エチル５
gの溶液に添加する。Ｈ2の噴出の終了後、Ｎ−(２−ク
ロロエチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩４．２gを
少しづつ添加する。１２時間室温にて撹拌後、反応混合
物を同量の氷水に注ぎ、乾燥有機層を蒸発させて乾燥す
る。油状−収率９０％。
【００７４】b)酸 a)で得られた油状物質６gを水性エタノール(９５％、Ｖ
／Ｖ)５０mlとペレット状ＫＯＨ２g中に溶解する。反応
混合物を１時間還流温度に保ち、ついで溶媒を減圧下溜
去する。残渣を水１５０ml中に溶解し、二酸化炭素ガス
を１時間混合物中に吹き込む。生成した沈澱を分離す
る。m.p.＝２２８℃;収率８％。
／Ｖ)５０mlとペレット状ＫＯＨ２g中に溶解する。反応
混合物を１時間還流温度に保ち、ついで溶媒を減圧下溜
去する。残渣を水１５０ml中に溶解し、二酸化炭素ガス
を１時間混合物中に吹き込む。生成した沈澱を分離す
る。m.p.＝２２８℃;収率８％。
【００７５】Ｅ')Ｄ'に記載した方法により製造された
１−(３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピル)インドール
−２−カルボン酸(Ｒ9＝(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ3)2) m.p.＝
１６０℃;収率７０％。
１−(３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピル)インドール
−２−カルボン酸(Ｒ9＝(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ3)2) m.p.＝
１６０℃;収率７０％。
【００７６】Ｆ')１−(２−メトキシエチル)インドール
−２−カルボン酸(Ｚ"ＣＯＯＨ:Ｒ9＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ
3） 水素化ナトリウム１．４gをジメチルホルムアミド１０m
lに懸濁させ、ジメチルホルムアミド２５ml中に溶解し
たインドール−２−カルボン酸エチル５gの溶液を滴下
しつつ添加する。室温にて１時間後、混合物を５℃に冷
却し、１−メトキシ−２−ブロモエタン４．０４gを添
加する。室温にて１２時間後、混合物を１時間、６０℃
に保ち、冷却後同量の氷水中に注ぐ。混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥後、有機相を濃縮する。
−２−カルボン酸(Ｚ"ＣＯＯＨ:Ｒ9＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ
3） 水素化ナトリウム１．４gをジメチルホルムアミド１０m
lに懸濁させ、ジメチルホルムアミド２５ml中に溶解し
たインドール−２−カルボン酸エチル５gの溶液を滴下
しつつ添加する。室温にて１時間後、混合物を５℃に冷
却し、１−メトキシ−２−ブロモエタン４．０４gを添
加する。室温にて１２時間後、混合物を１時間、６０℃
に保ち、冷却後同量の氷水中に注ぐ。混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥後、有機相を濃縮する。
【００７７】得られた残渣を水酸化ナトリウム１．７g
を含むエタノール５０mlに添加し、混合物を２時間溶媒
の還流温度に上げる。
を含むエタノール５０mlに添加し、混合物を２時間溶媒
の還流温度に上げる。
【００７８】ついで、溶液を同量の水に注ぎ、１ＮＨＣ
l水溶液を添加して、pＨ＝２の酸性とする。目的の酸が
沈澱する。m.p.＝１５０℃;収率８２％。
l水溶液を添加して、pＨ＝２の酸性とする。目的の酸が
沈澱する。m.p.＝１５０℃;収率８２％。
【００７９】Ｇ')１−(２−テトラヒドロピラニル)イン
ドール−２−カルボン酸(Ｚ"ＣＯＯＨ:Ｒ9＝２−テトラ
ヒドロピラニル) 水素化ナトリウム１．５gをジメチルホルムアミド４０m
l中インドール−２−カルボン酸エチル５gの溶液に少し
ずつ添加する;ガスの発生が終了したとき、混合物を０
℃に冷却し、ジメチルホルムアミド１０ml中に溶解した
２−クロロテトラヒドロピラン４．５gをゆっくりと添
加する。室温に２１２時間撹拌した後、混合物を同量の
氷水に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を乾
燥し、濃縮し、１−(２−テトラヒドロピラニル)−イン
ドール−２−カルボン酸エチルからなる油状物質を、収
率９５％で得る。
ドール−２−カルボン酸(Ｚ"ＣＯＯＨ:Ｒ9＝２−テトラ
ヒドロピラニル) 水素化ナトリウム１．５gをジメチルホルムアミド４０m
l中インドール−２−カルボン酸エチル５gの溶液に少し
ずつ添加する;ガスの発生が終了したとき、混合物を０
℃に冷却し、ジメチルホルムアミド１０ml中に溶解した
２−クロロテトラヒドロピラン４．５gをゆっくりと添
加する。室温に２１２時間撹拌した後、混合物を同量の
氷水に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を乾
燥し、濃縮し、１−(２−テトラヒドロピラニル)−イン
ドール−２−カルボン酸エチルからなる油状物質を、収
率９５％で得る。
【００８０】２−クロロテトラヒドロピランを０℃に
て、ＨＣlを用いてジヒドロピランを飽和させて製造す
る。２０００Ｐaにて沸点４０℃である。油状エステル
をペレット状ＮaＯＨ１．６gを含むエタノール８０ml中
に添加する;混合物を１時間還流温度に保ち、ついで減
圧下溶媒を留去する。残渣を水５０ml中に溶解し、つい
で溶液をＨ+型のカチオン交換樹脂（商品名：アンバー
ライト ＩＲＮ７７）１０gで処理し、酢酸エチルで抽
出する。
て、ＨＣlを用いてジヒドロピランを飽和させて製造す
る。２０００Ｐaにて沸点４０℃である。油状エステル
をペレット状ＮaＯＨ１．６gを含むエタノール８０ml中
に添加する;混合物を１時間還流温度に保ち、ついで減
圧下溶媒を留去する。残渣を水５０ml中に溶解し、つい
で溶液をＨ+型のカチオン交換樹脂（商品名：アンバー
ライト ＩＲＮ７７）１０gで処理し、酢酸エチルで抽
出する。
【００８１】乾燥有機相を乾燥させ、残渣を酢酸エチル
から再結晶する。m.p.＝２１６℃;収率８６％
から再結晶する。m.p.＝２１６℃;収率８６％
【００８２】Ｈ')１−(t−ブトキシカルボニル)インド
ール−２−２−カルボン酸 アセトニトリル中ジ−tert−ブチルジカルボナート６g
の溶液３０mlをインドール−２−カルボン酸４g、トリ
エチルアミン４mlおよび４−(ジメチルアミノ)ピリジン
０．４ｇの溶液３０mlに滴下しつつ、添加する。室温に
て２時間撹拌後、生成した沈澱物を除去し、アセトニト
リルを溜去し、残渣を塩化メチレンに溶解する。有機相
を水で洗浄し、乾燥濃縮する。m.p.＝１１７℃;収率:６
６％
ール−２−２−カルボン酸 アセトニトリル中ジ−tert−ブチルジカルボナート６g
の溶液３０mlをインドール−２−カルボン酸４g、トリ
エチルアミン４mlおよび４−(ジメチルアミノ)ピリジン
０．４ｇの溶液３０mlに滴下しつつ、添加する。室温に
て２時間撹拌後、生成した沈澱物を除去し、アセトニト
リルを溜去し、残渣を塩化メチレンに溶解する。有機相
を水で洗浄し、乾燥濃縮する。m.p.＝１１７℃;収率:６
６％
【００８３】Ｉ')１−ベンジルカルボニルインドール−
２−カルボン酸 この化合物は、４０℃未満で融解し、上記の方法を用い
て得る。
２−カルボン酸 この化合物は、４０℃未満で融解し、上記の方法を用い
て得る。
【００８４】
【実施例】実施例１ Ｎ−[４−(４−メトキシフェニル)−２−チアゾリル]−
１−メチル−インドール−２−カルボキサミド
１−メチル−インドール−２−カルボキサミド
【化２４】 ２−アミノ−４−(４−メトキシフェニル)チアゾール１
gをジメチルホルムアミド２０ml中に溶解し、つづいて
１−メチルインドール−２−カルボン酸０．６g、つい
で１−ベンゾトリアゾリル−オキシトリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(ＢＯ
Ｐ)１．６g、ついでトリエチルアミン０．７gを室温に
て反応混合物に添加する。反応混合物を約１２時間室温
にて放置し、十分に撹拌しつつ氷水１００ml中に注ぐ。
ついで得られた水層を酢酸エチル５０mlにて２回抽出す
る。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を留去する。固体残渣をシリカカラム上クロマトグラ
フィーにて精製する(溶出剤:ＣＨ2Ｃl2)。収率２５％。
m.p.:１００℃、1 Ｈ ＮＭＲ:(２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):δ(ppm):３．
８(s,３Ｈ);４．１(s,３Ｈ);６．９−８．０(m,１０
Ｈ);１２．７(s,１Ｈ)。
gをジメチルホルムアミド２０ml中に溶解し、つづいて
１−メチルインドール−２−カルボン酸０．６g、つい
で１−ベンゾトリアゾリル−オキシトリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(ＢＯ
Ｐ)１．６g、ついでトリエチルアミン０．７gを室温に
て反応混合物に添加する。反応混合物を約１２時間室温
にて放置し、十分に撹拌しつつ氷水１００ml中に注ぐ。
ついで得られた水層を酢酸エチル５０mlにて２回抽出す
る。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を留去する。固体残渣をシリカカラム上クロマトグラ
フィーにて精製する(溶出剤:ＣＨ2Ｃl2)。収率２５％。
m.p.:１００℃、1 Ｈ ＮＭＲ:(２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):δ(ppm):３．
８(s,３Ｈ);４．１(s,３Ｈ);６．９−８．０(m,１０
Ｈ);１２．７(s,１Ｈ)。
【００８５】実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフェニ
ル)−２−チアゾリル]−キノリン−３−カルボキサミド
ル)−２−チアゾリル]−キノリン−３−カルボキサミド
【化２５】 ２−
【Ｎ−メチル−[４−２,４,６−トリメチルフェニ
ル)]−アミノ)チアゾール１gをジメチルホルムアミド２
０mlに溶解し、トリエチルアミン１．６gを添加し、ジ
メチルホルムアミド１０ml中に溶解した塩化キノリル−
３−カルボン酸・塩酸塩０．７３gの溶液を撹拌しなが
ら滴下する。ついで反応混合物を２時間５０℃にて保
ち、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン１００ml中に
加える。有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を留去する。油状残渣をフラッシュ・
クロマトグラフィー(シリカ、溶出剤:酢酸エチル／ジク
ロロメタン、１／９)で精製する。収率:４５％ 【００８６】ジクロロメタン溶液中アミンに１当量のＣ
Ｆ3ＣＯＯＨを作用させて製造したトリフルオロアセタ
ートの融点は１６０℃である。
ル)]−アミノ)チアゾール１gをジメチルホルムアミド２
０mlに溶解し、トリエチルアミン１．６gを添加し、ジ
メチルホルムアミド１０ml中に溶解した塩化キノリル−
３−カルボン酸・塩酸塩０．７３gの溶液を撹拌しなが
ら滴下する。ついで反応混合物を２時間５０℃にて保
ち、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン１００ml中に
加える。有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を留去する。油状残渣をフラッシュ・
クロマトグラフィー(シリカ、溶出剤:酢酸エチル／ジク
ロロメタン、１／９)で精製する。収率:４５％ 【００８６】ジクロロメタン溶液中アミンに１当量のＣ
Ｆ3ＣＯＯＨを作用させて製造したトリフルオロアセタ
ートの融点は１６０℃である。
【００８７】1Ｈ ＮＭＲ:８０ＭＨz(ＤＭＳＯd６)δ(p
pm):２．２(s,６Ｈ);２．４(s,３Ｈ);３．８(s,３Ｈ);
７．０(s,２Ｈ);７．３(s,１Ｈ);７．７−８．３(m,４
Ｈ);８．９(s,１Ｈ);９．３(s,１Ｈ)。
pm):２．２(s,６Ｈ);２．４(s,３Ｈ);３．８(s,３Ｈ);
７．０(s,２Ｈ);７．３(s,１Ｈ);７．７−８．３(m,４
Ｈ);８．９(s,１Ｈ);９．３(s,１Ｈ)。
【００８８】第３表に記載した下記の実施例は実施例１
と同様にして製造した。
と同様にして製造した。
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【００８９】実施例３２ Ｎ−[４−(２,６−ジメトキシ)−４−エチルフェニル)
−２−チアゾリル]インドール−２−カルボキサミド
−２−チアゾリル]インドール−２−カルボキサミド
【化２６】 ２Ｎ ＮaＯＨ水溶液１０mlを水性エタノール１５０ml
(９６％、Ｖ／Ｖ)中実施例２３：
(９６％、Ｖ／Ｖ)中実施例２３：
【化２７】 の化合物１．４gの懸濁液中に加える。室温にて２時間
撹拌後、塩酸の濃縮水溶液１．９mlを添加する。生成し
た沈澱物を分離し、エタノール、ついでイソプロピルエ
ーテルで洗浄する。m.p.＞２６０℃ 収率:８５％
撹拌後、塩酸の濃縮水溶液１．９mlを添加する。生成し
た沈澱物を分離し、エタノール、ついでイソプロピルエ
ーテルで洗浄する。m.p.＞２６０℃ 収率:８５％
【００９０】実施例３３ Ｎ−[４−（２,４,６−トリエトキシフェニル）−２−
チアゾリル]−インドール−２−カルボキサミド
チアゾリル]−インドール−２−カルボキサミド
【化２８】 この化合物は実施例２１の化合物に実施例３２に記載の
方法を適用して得る。m.p.＝２７０℃ 収率:９０％
方法を適用して得る。m.p.＝２７０℃ 収率:９０％
【００９１】実施例３４
【化２９】 この化合物は実施例２２の化合物から、実施例３２に記
載の方法を適用して得る。 m．p．＞２６０℃ 収率:８０％
載の方法を適用して得る。 m．p．＞２６０℃ 収率:８０％
【００９２】実施例３５ Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−チア
ゾリル]−１−t−ブトキシカルボニル−インドリン−２
−カルボキサミド
ゾリル]−１−t−ブトキシカルボニル−インドリン−２
−カルボキサミド
【化３０】 １−t−ブトキシカルボニル−インドリン−２−カルボ
ン酸２１g、ついで１−ベンゾトリアゾリル−オキシト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
ファート(ＢＯＰ)３５．２ｇ、ついで、トリエチルアミ
ン２４．２gをつづけて、ジメチルホルムアミド２５０m
l中２−アミノ−４−(２,４,６−トリメチルフェニル)
チアゾール臭化水素酸塩２３．５gを添加する。反応混
合物を室温にて１２時間撹拌する。ついで溶媒を減圧下
で蒸発させ、残渣に酢酸エチル１５０mlを注加する。有
機相を飽和ＮaＣl溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。溶媒を溜去後得られた固体をジイソプ
ロピルエーテルで洗浄する。 収率: ９５％ m．p．＝２０６℃
ン酸２１g、ついで１−ベンゾトリアゾリル−オキシト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
ファート(ＢＯＰ)３５．２ｇ、ついで、トリエチルアミ
ン２４．２gをつづけて、ジメチルホルムアミド２５０m
l中２−アミノ−４−(２,４,６−トリメチルフェニル)
チアゾール臭化水素酸塩２３．５gを添加する。反応混
合物を室温にて１２時間撹拌する。ついで溶媒を減圧下
で蒸発させ、残渣に酢酸エチル１５０mlを注加する。有
機相を飽和ＮaＣl溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。溶媒を溜去後得られた固体をジイソプ
ロピルエーテルで洗浄する。 収率: ９５％ m．p．＝２０６℃
【００９３】第４表中、式Ｖ(式中、Ｚは：
【化３１】 を示す)はこの方法により製造する。
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【００９４】実施例６０ Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−チア
ゾリル]−インドリン−２−カルボキサミド
ゾリル]−インドリン−２−カルボキサミド
【化３２】 Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−チア
ゾリル]−１−t−ブトキシカルボニル−インドリン−２
−カルボキサミド３５gを乾燥ジクロロメタン２００ml
中に溶解し、トリフルオロ酢酸４０mlを滴下しつつ添加
する。反応混合物を室温に２時間保ち、溶媒を留去す
る。得られた残渣を酢酸エチル１５０mlに添加する。有
機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、ついで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥する。酢酸エ
チルを留去後、最終生成物を得、これから塩をイソプロ
パノール中ＨＣlガスを作用させて製造する。塩酸塩の
融点は２１２℃である。収率: ８８％ 塩: 1Ｈ ＮＭＲ: ８０ＭＨz(ＤＭＳＯd６) δ(pp
m): ２．１(s,６Ｈ); ２．４(s,３Ｈ); ３．２−
３．８(m,２Ｈ); ５．０(m,１Ｈ); ６．０(s,１Ｈ);
６．９−７．６(m,７Ｈ); １２．１(s,１Ｈ)．
ゾリル]−１−t−ブトキシカルボニル−インドリン−２
−カルボキサミド３５gを乾燥ジクロロメタン２００ml
中に溶解し、トリフルオロ酢酸４０mlを滴下しつつ添加
する。反応混合物を室温に２時間保ち、溶媒を留去す
る。得られた残渣を酢酸エチル１５０mlに添加する。有
機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、ついで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥する。酢酸エ
チルを留去後、最終生成物を得、これから塩をイソプロ
パノール中ＨＣlガスを作用させて製造する。塩酸塩の
融点は２１２℃である。収率: ８８％ 塩: 1Ｈ ＮＭＲ: ８０ＭＨz(ＤＭＳＯd６) δ(pp
m): ２．１(s,６Ｈ); ２．４(s,３Ｈ); ３．２−
３．８(m,２Ｈ); ５．０(m,１Ｈ); ６．０(s,１Ｈ);
６．９−７．６(m,７Ｈ); １２．１(s,１Ｈ)．
【００９５】実施例６１ Ｎ−[４−(４−メトキシフェニル)−２−４アゾリル)−
インドリン−２−カルボキサミド
インドリン−２−カルボキサミド
【化３３】 Ｎ−[４−(４−(４−メトキシフェニル)−２−チアゾリ
ル]−１−t−ブトキシカルボニル−インドリン−２−カ
ルボキサミドを酢酸エチル２００ml中に溶解し、５Ｎ無
水ＨＣl酢酸エチル溶液を滴下しつつ、添加する。混合
物を室温にて２時間撹拌する。得られた固体を濾別し、
ジエチルエーテルにて洗浄する。かくして分離した最終
生成物の二塩酸塩の融点は２１４℃であり、収率は７５
％である。 塩: 1Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６) δ(pp
m):３．２−３．７(m,２Ｈ); ３．８(s,３Ｈ); ５．
０(m,１Ｈ); ６．０(s,１Ｈ); ６．７−７．９(m,);
１２．１(s,１Ｈ)．
ル]−１−t−ブトキシカルボニル−インドリン−２−カ
ルボキサミドを酢酸エチル２００ml中に溶解し、５Ｎ無
水ＨＣl酢酸エチル溶液を滴下しつつ、添加する。混合
物を室温にて２時間撹拌する。得られた固体を濾別し、
ジエチルエーテルにて洗浄する。かくして分離した最終
生成物の二塩酸塩の融点は２１４℃であり、収率は７５
％である。 塩: 1Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６) δ(pp
m):３．２−３．７(m,２Ｈ); ３．８(s,３Ｈ); ５．
０(m,１Ｈ); ６．０(s,１Ｈ); ６．７−７．９(m,);
１２．１(s,１Ｈ)．
【００９６】第５表中の実施例化合物は、ＮがＣＯＯ
(ＣＨ3)3により置換された対応インドリンに実施例６０
および６１に記載の脱保護方法の１種を適用して製造し
た。
(ＣＨ3)3により置換された対応インドリンに実施例６０
および６１に記載の脱保護方法の１種を適用して製造し
た。
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【００９７】実施例８７ Ｎ−[４−(４−メトキシフェニル)−２−チアゾリル]−
インドール−２−カルボキサミド
インドール−２−カルボキサミド
【化３４】 a) Ｐd／Ｃ／シクロヘキセンの作用 Ｎ−[４−(４−メトキシフェニル)−２−４アゾリル]−
インドリン−２−カルボキサミド０．５ｇをジフェニル
エーテル５０ml中に溶解し、ついで１０％Ｐd−炭素
０．３g、ついでシクロヘキセン２mlを反応混合物に添
加し、１６０℃にて５時間保つ。熱時触媒を濾別し、ジ
メチルホルムアミドで洗浄する。濾液を濃縮し、得られ
た残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーにて精製
する。 (溶出剤:ジクロロメタン) 収率:５０％、m.p.＝２５２℃1 Ｈ ＮＭＲ: (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６) δ(ppm):
３．８(s,３Ｈ); ７．０−７．９(m,１０Ｈ); １
１．９(s,１Ｈ); １２．１(s,１Ｈ)．
インドリン−２−カルボキサミド０．５ｇをジフェニル
エーテル５０ml中に溶解し、ついで１０％Ｐd−炭素
０．３g、ついでシクロヘキセン２mlを反応混合物に添
加し、１６０℃にて５時間保つ。熱時触媒を濾別し、ジ
メチルホルムアミドで洗浄する。濾液を濃縮し、得られ
た残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーにて精製
する。 (溶出剤:ジクロロメタン) 収率:５０％、m.p.＝２５２℃1 Ｈ ＮＭＲ: (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６) δ(ppm):
３．８(s,３Ｈ); ７．０−７．９(m,１０Ｈ); １
１．９(s,１Ｈ); １２．１(s,１Ｈ)．
【００９８】b) クロラニル(または、２,３,５,６−テ
トラクロロ−１,４−ベンゾキノン)による酸化 Ｎ−[２−(４−メトキシチアゾリル)]インドリン−２−
カルボキサミド０．２gをシレン２０ml中に溶解し、つ
いでクロラニル０．２gを添加し、反応混合物を３時間
還流させる。ついで溶媒を留去し、残渣を再びジクロロ
メタンに溶解する。有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液、ついで、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を留去後得られた残渣をジエチルエーテル中で
粉砕して固形物とし、エチルエーテルで十分に洗浄す
る。灰白色結晶 収率:６０％ m．p．＝２５２℃
トラクロロ−１,４−ベンゾキノン)による酸化 Ｎ−[２−(４−メトキシチアゾリル)]インドリン−２−
カルボキサミド０．２gをシレン２０ml中に溶解し、つ
いでクロラニル０．２gを添加し、反応混合物を３時間
還流させる。ついで溶媒を留去し、残渣を再びジクロロ
メタンに溶解する。有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液、ついで、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を留去後得られた残渣をジエチルエーテル中で
粉砕して固形物とし、エチルエーテルで十分に洗浄す
る。灰白色結晶 収率:６０％ m．p．＝２５２℃
【００９９】実施例８８ Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−チア
ゾリル]インドール−２−カルボキサミド
ゾリル]インドール−２−カルボキサミド
【化３５】 Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−チア
ゾリル]−インドリン−２−カルボキサミド６ｇを１,２
−ジメトキシエタン５０ml中に溶解し、２,３−ジクロ
ロ−５,６−ジシアノ−ベンゾキノン(ＤＤＱ)４．１gを
添加する。混合物を室温にて３時間撹拌する。反応混合
物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに添加する。有機
相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、ついで飽和ＮaＣl水で
続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶
媒を留去後得られた残渣をジイソプロピルエーテルで固
形化し、同じ溶媒で十分に洗浄する。白色結晶を分離す
る。収率:８２％ m.p.＝２６５℃1 Ｈ ＮＭＲ: (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６) δ(ppm):
２．０７(s,６Ｈ); ２．６９(s,３Ｈ),６．９２−
７．６９(m,８Ｈ); １１．９２(s,１Ｈ); １２．７７
(s,１Ｈ)．
ゾリル]−インドリン−２−カルボキサミド６ｇを１,２
−ジメトキシエタン５０ml中に溶解し、２,３−ジクロ
ロ−５,６−ジシアノ−ベンゾキノン(ＤＤＱ)４．１gを
添加する。混合物を室温にて３時間撹拌する。反応混合
物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに添加する。有機
相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、ついで飽和ＮaＣl水で
続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶
媒を留去後得られた残渣をジイソプロピルエーテルで固
形化し、同じ溶媒で十分に洗浄する。白色結晶を分離す
る。収率:８２％ m.p.＝２６５℃1 Ｈ ＮＭＲ: (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６) δ(ppm):
２．０７(s,６Ｈ); ２．６９(s,３Ｈ),６．９２−
７．６９(m,８Ｈ); １１．９２(s,１Ｈ); １２．７７
(s,１Ｈ)．
【０１００】式Ｉ(式中、Ｚは：
【化３６】 を示す)の生成物は第４表中に記載されており、実施例
８７および８８記載の方法の１種を適用してインドリン
から得る。
８７および８８記載の方法の１種を適用してインドリン
から得る。
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【０１０１】つぎの実施例は式Ｉ(式中、
【化３７】 を示す)に関するものである。
【０１０２】実施例１１０ ２−[４−（２,４,６−トリメチルフェニル)−２−チア
ゾリル]−アミノカルボニル−１−インドリル酢酸メチ
ル (Ｉ: Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＣＨ3)3Ｃ
6Ｈ2; Ｒ9＝ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3) １−メトキシカルボニルメチルインドール−２−カルボ
ン酸１．３４g、トリエチルアミン１．９gおよびベンゾ
トリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスファート(ＢＯＰ)２．７ｇを続け
て、ジメチルホルムアミド３０ml中４−(２,４,６−ト
リメチルフェニル)−２−アミノチアゾール臭化水素酸
塩１．７gの溶液に添加する。
ゾリル]−アミノカルボニル−１−インドリル酢酸メチ
ル (Ｉ: Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＣＨ3)3Ｃ
6Ｈ2; Ｒ9＝ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3) １−メトキシカルボニルメチルインドール−２−カルボ
ン酸１．３４g、トリエチルアミン１．９gおよびベンゾ
トリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスファート(ＢＯＰ)２．７ｇを続け
て、ジメチルホルムアミド３０ml中４−(２,４,６−ト
リメチルフェニル)−２−アミノチアゾール臭化水素酸
塩１．７gの溶液に添加する。
【０１０３】反応混合物を約２０℃にて一夜撹拌し、つ
いで同量の氷水中に注加し、酢酸エチルにて抽出する。
乾燥有機抽出物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから
再結晶する。m．p．＝２０６℃ 収率:８２％
いで同量の氷水中に注加し、酢酸エチルにて抽出する。
乾燥有機抽出物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから
再結晶する。m．p．＝２０６℃ 収率:８２％
【０１０４】実施例１１１ ２−[４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−チア
ゾリル]アミノカルボニル−１−インドリル酢酸 (Ｉ: Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＣＨ3)3Ｃ
6Ｈ2; Ｒ9＝ＣＨ2ＣＯＯＣＨ) 実施例１で得られたエステル１gをメタノール１５ml中
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．８mlを混合
物中に添加する。約２０℃にて３時間撹拌後、混合物を
１時間６０℃に保ち、ついで溶媒を除去し、残渣を水１
５mlに添加する。水溶液を塩酸水溶液を添加してpＨ＝
４の酸性とする。生成した沈澱を濾別する。m．p．＝２
４４℃、収率８１％
ゾリル]アミノカルボニル−１−インドリル酢酸 (Ｉ: Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＣＨ3)3Ｃ
6Ｈ2; Ｒ9＝ＣＨ2ＣＯＯＣＨ) 実施例１で得られたエステル１gをメタノール１５ml中
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．８mlを混合
物中に添加する。約２０℃にて３時間撹拌後、混合物を
１時間６０℃に保ち、ついで溶媒を除去し、残渣を水１
５mlに添加する。水溶液を塩酸水溶液を添加してpＨ＝
４の酸性とする。生成した沈澱を濾別する。m．p．＝２
４４℃、収率８１％
【０１０５】実施例１１２ Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−チア
ゾリル]−１−(２−テトラヒドロピラニル)インドール
−２−カルボキサミド
ゾリル]−１−(２−テトラヒドロピラニル)インドール
−２−カルボキサミド
【化３８】 トリエチルアミン２．４５g、１−(２−テトラヒドロピ
ラニル)インドール−２−カルボン酸２gおよびＢＯＰ
３．６gを続けてジメチルホルムアミド３０ml中４−
(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−アミノチアゾー
ル臭化水素酸塩２．４４gの溶液中に続けて添加する。
約２０℃にて１２時間撹拌後、反応混合物を同量の氷水
中に注加する。生成した沈澱物を濾別し、エタノールか
ら再結晶する。m．p．＝１８８℃、収率８０％
ラニル)インドール−２−カルボン酸２gおよびＢＯＰ
３．６gを続けてジメチルホルムアミド３０ml中４−
(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−アミノチアゾー
ル臭化水素酸塩２．４４gの溶液中に続けて添加する。
約２０℃にて１２時間撹拌後、反応混合物を同量の氷水
中に注加する。生成した沈澱物を濾別し、エタノールか
ら再結晶する。m．p．＝１８８℃、収率８０％
【０１０６】実施例１１３ Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−チア
ゾリル]−インドール−２−カルボキサミド (Ｉ: Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ9＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＣＨ3)3
Ｃ6Ｈ2) メタノール５０ml中実施例１１２で得られた化合物１g
の溶液および６Ｎ塩酸水溶液５mlを６０℃にて４時間保
つ。約２０℃にもどした後、生成した沈澱物を分離す
る。m．p．＝２６５℃、収率９５％
ゾリル]−インドール−２−カルボキサミド (Ｉ: Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ9＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＣＨ3)3
Ｃ6Ｈ2) メタノール５０ml中実施例１１２で得られた化合物１g
の溶液および６Ｎ塩酸水溶液５mlを６０℃にて４時間保
つ。約２０℃にもどした後、生成した沈澱物を分離す
る。m．p．＝２６５℃、収率９５％
【０１０７】実施例１１４ Ｎ−[４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−チア
ゾリル]−１−[２−ジメチルアミノ)エチル]インドール
−２−カルボキサミド (Ｉ: Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＣＨ3)3Ｃ
6Ｈ2; Ｒ9＝(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2) ４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−アミノチア
ゾール臭化水素酸塩３．８６g、トリエチルアミン２．
５９gおよびＢＯＰ５．７gを続けて、ジメチルホルムア
ミド７５ml中１−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチ
ル]インドール−２−カルボン酸３gの溶液に続けて添加
する。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、同量の氷水中
に注加し、酢酸エチルで抽出する。同量の氷水中に注加
し、酢酸エチルで抽出する。乾燥後、有機相の溶媒を留
去する。得られた固体を酢酸エチルから再結晶する。
m．p.＝１００℃、収率:７２％
ゾリル]−１−[２−ジメチルアミノ)エチル]インドール
−２−カルボキサミド (Ｉ: Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ; Ｒ3＝２,４,６−(ＣＨ3)3Ｃ
6Ｈ2; Ｒ9＝(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2) ４−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−アミノチア
ゾール臭化水素酸塩３．８６g、トリエチルアミン２．
５９gおよびＢＯＰ５．７gを続けて、ジメチルホルムア
ミド７５ml中１−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチ
ル]インドール−２−カルボン酸３gの溶液に続けて添加
する。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、同量の氷水中
に注加し、酢酸エチルで抽出する。同量の氷水中に注加
し、酢酸エチルで抽出する。乾燥後、有機相の溶媒を留
去する。得られた固体を酢酸エチルから再結晶する。
m．p.＝１００℃、収率:７２％
【０１０８】塩酸塩をエタノール中ＨＣlを作用させて
製造する。塩酸塩 m．p．＝２７０℃
製造する。塩酸塩 m．p．＝２７０℃
【０１０９】第４表中に記載の式Ｉ(式中、
【化３９】 を示す)は実施例１１０−１１４の方法の１種を適用し
て製造した。
て製造した。
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【０１１０】前記の実施例の化合物の核磁気共鳴スペク
トルを記載した。観察した化学シフトを第９表に示す。
適用した周波数および溶媒を記載する。 第９表 実施例 δ(ppm) ３ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６);２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);７.０− ８.２(m,７Ｈ);９.２(d,１Ｈ);９.６(d,１Ｈ);１３.１(s,１Ｈ)。 ４ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.２(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);４.２(s, ３Ｈ);７.０−７.９(m,８Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 ５ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０(s,６Ｈ);２.２(s,３Ｈ);６.９ −８.６(m,８Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１２.３(s,１Ｈ)。 ６ (８０ＭＨz,ＣＤＣl3):２.１(s,６Ｈ);２.４(s,３Ｈ);６.８−８ .４(m,９Ｈ);１１.５(s,１Ｈ)。 ７ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.２(s,６Ｈ);２.５(s,３Ｈ);７.０(s, ２Ｈ);７.３(s,１Ｈ);７.９−８.４(m,６Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 ８ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４(s,３Ｈ);７.３−８.３(m,９Ｈ); ９.５(s,１Ｈ);９.６(s,１Ｈ);１３.０(s,１Ｈ)。 ９ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.０(m,４Ｈ);７.１−９.４(m,１０ Ｈ);１３.０(s,１Ｈ)。 １０ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.９−３.１(m,４Ｈ);４.１(s,３Ｈ) ;７.１−７.９(m,９Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １１ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１−３.５(m,６Ｈ);７.２−９.４(m, １０Ｈ);１３.０(s,１Ｈ)。 １２ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１−３.０(m,６Ｈ);７.１−８.０( m,９Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １３ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１−３.０(m,６Ｈ);４.１(s,３Ｈ) ;７.０−７.８(m,９Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １４ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,６Ｈ);３.９(s,３Ｈ);６.３(s, ２Ｈ);７.１(s,１Ｈ);７.７−８.３(m,４Ｈ);９.３(d,１Ｈ);９.７ (d,１Ｈ);１３.０(s,１Ｈ)。 １５ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,６Ｈ);３.９(s,３Ｈ);４.１( s,３Ｈ);６.３(s,２Ｈ);６.９(s,１Ｈ);７.１−７.７(m,５Ｈ);１ ２.７(s,１Ｈ)。 １６ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.８(s,３Ｈ);７.０−９.４(m,１１ Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １７ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.２−９.６(m,１１Ｈ);１３.０(s,１ Ｈ)。 １８ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.１(d,１２Ｈ);１.３(d,６Ｈ);２. ６(m,２Ｈ);２.９(m,１Ｈ);４.１(s,３Ｈ);７−７.７(m,８Ｈ);１ ２.７(s,１Ｈ)。 １９ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０(s,６Ｈ);５.８(s,２Ｈ);７.３( s,１Ｈ);７.７−８.３(m,４Ｈ);９.２(s,１Ｈ);９.４(s,１Ｈ);１ ３.１(s,１Ｈ)。 ２０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.４０(s,９Ｈ);３.６０(s,６Ｈ);３ .８０(s,３Ｈ);６.２０(s,２Ｈ);６.８０(s,１Ｈ);７.１０(s,１Ｈ );７.２０(t,１Ｈ);７.４０(t,１Ｈ);７.６０(d,１Ｈ);８.００(d, １Ｈ);１２.０５(s,１Ｈ)。 ２１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２０(２t,９Ｈ);４.００(m,６Ｈ); ５.２０(s,２Ｈ);６.２０(s,２Ｈ);７.０−７.８０(m,１０Ｈ);８. １０(d,１Ｈ);１２.１０(s,１Ｈ)。 ２２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.６０(s,３Ｈ);２.９０(m,４Ｈ);３ .８０(s,３Ｈ);３.７５(s,３Ｈ);６.６５(s,２Ｈ);７.１５(m,２Ｈ );７.４０(t,１Ｈ);７.５０(d,１Ｈ);８.０５(d,１Ｈ);１２.８０ (s,１Ｈ)。 ２３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２３(t,３Ｈ);２.６０(m,５Ｈ);３ .６８(s,６Ｈ);６.６０(s,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.２０(m,３Ｈ );７.８０(d,１Ｈ);８.０５(d,１Ｈ);１３.００(s,１Ｈ)。 ２４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.７０(s,３Ｈ);３.６８(s,６Ｈ);３ .８０(s,３Ｈ);６.３０(s,２Ｈ);６.９０(s,１Ｈ);７.４０(m,２Ｈ );８.４０(m,２Ｈ);９.００(s,１Ｈ);１２.３０(s,１Ｈ)。 ２５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.８０(s,３Ｈ);３.７０(s,６Ｈ);３ .９０(s,３Ｈ);６.３０(s,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.４０(m,３Ｈ );７.８０(d,１Ｈ);８.１０(d,１Ｈ);１３.００(m,１Ｈ)。 ２６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６０(s,６Ｈ);３.８０(s,３Ｈ);６ .２０(s,２Ｈ);６.９５(s,１Ｈ);７.３０(t,１Ｈ);７.４５(t,１Ｈ );７.７０(d,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);８.００(s,１Ｈ);１２.８０( s,１Ｈ)。 ２７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.６０(s,３Ｈ);３.６２(s,６Ｈ);３ .８０(s,３Ｈ);６.２５(s,２Ｈ);６.９５(s,１Ｈ);７.３０(t,１Ｈ );７.４２(t,１Ｈ);７.５８(d,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);１２.６０( s,１Ｈ)。 ２８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７２(s,６Ｈ);３.８１(s,３Ｈ);６ .３０(s,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);８.３０(d,１Ｈ );８.７０(s,１Ｈ);１２.００(s,１Ｈ)。 ２９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６８(s,６Ｈ);３.８２(s,３Ｈ);６ .１５(s,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);８.２０(d,１Ｈ );８.９５(s,１Ｈ);１２.１０(s,１Ｈ)。 ３０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６５(s,６Ｈ);３.８０(s,３Ｈ);６ .０５(m,２Ｈ);７.６０(s,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);８.２０(d,１Ｈ );８.６０(s,１Ｈ);９.５０(s,１Ｈ);１２.６０(s,１Ｈ);１３.１ ０(s,１Ｈ)。 ３１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７０(s,６Ｈ);６.２０(s,２Ｈ);７ .０５(s,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);８.４０(d,１Ｈ);８.８０(s,１Ｈ );９.５０(s,１Ｈ);１１.００(s,１Ｈ);１２.６０(s,１Ｈ)。 ３２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２０(t,３Ｈ);２.６０(q,２Ｈ);３ .７２(s,６Ｈ);６.６０(s,２Ｈ);７.０５(m,２Ｈ);７.２３(t,１Ｈ );７.３２(d,１Ｈ);７.７０(m,２Ｈ);１１.５０(s,１Ｈ);１２.６ ０(s,１Ｈ)。 ３３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.１２(t,６Ｈ);１.３０(t,３Ｈ);３ .９０(q,４Ｈ);４.００(q,２Ｈ);６.２０(s,２Ｈ);６.９０(s,１Ｈ );７.００(t,１Ｈ);７.２０(t,１Ｈ);７.４０(d,１Ｈ);７.６０(m, ２Ｈ);１１.８０(s,１Ｈ);１２.２０(s,１Ｈ)。 ３４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.７０(m,４Ｈ);３.６５(s,６Ｈ);６ .８０(m,２Ｈ);６.８５(m,２Ｈ);７.００(t,１Ｈ);７.３０(d,１Ｈ );７４６(d,１Ｈ);１１.５０(s,１Ｈ)。 ８０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.１５(m,１Ｈ);３.３５(m,１Ｈ);３ .６９(s,３Ｈ);３.８４(s,６Ｈ);４.６６(m,１Ｈ);６.６６−７.７ ２(m,８Ｈ);１２.３５(m,１Ｈ)。 ８１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１４(s,３Ｈ);２.１７(s,３Ｈ);２ .３１(s,３Ｈ);３.１５(m,１Ｈ);３.３５(m,１Ｈ);４.５５(m,１Ｈ );６.０５(m,１Ｈ);６.５７−７.１１(m,７Ｈ);１１.９５(s,１Ｈ) 。 ８２ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４３(s,３Ｈ);３.１５(m,１Ｈ);３ .３５(m,１Ｈ);３.７９(s,３Ｈ);４.５５(m,１Ｈ);６.０１(d,１Ｈ );６.５４−７.５９(m,８Ｈ);１１.９５(s,１Ｈ)。 ８３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.１５−３.４０(m,２Ｈ);３.６６(s ,６Ｈ);３.６７(s,３Ｈ);３.８２(s,３Ｈ);５.０５(m,１Ｈ);６.０ ５(s,１Ｈ);６.２９(s,２Ｈ);６.５７−６.６２(m,２Ｈ);６.９２ −７.０３(m,３Ｈ)。 ８４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.５１(s,３Ｈ);３.１５(m,１Ｈ);３ .３５(m,１Ｈ);４.６５(m,１Ｈ);６.８４−７.７０(m,９Ｈ);１１. ８５(s,１Ｈ)。 ８５ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.９１(s,３Ｈ);２.５０(s,３Ｈ);３ .３０(m,１Ｈ);３.５５(m,１Ｈ);４.９０(m,１Ｈ);７.０４−７.４ ９(m,９Ｈ);１０.５５(m,２Ｈ)。 ８６ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.１５(s,１２Ｈ);１.２５(s,６Ｈ); ２.５５(m,２Ｈ);２.８０(m,１Ｈ);３.１５−３.３５(m,２Ｈ);４. ５５(m,１Ｈ);６.０５(s,１Ｈ);６.６５−７.４５(m,８Ｈ);１２. ２５(s,１Ｈ)。 ８９ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３(s,３Ｈ);７.１−７.９(m,１０ Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 ９０ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３(s,６Ｈ);６.４−８.５(m,８Ｈ) ;１２.０(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 ９１ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.０(m,１０Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１ ２.８(s,１Ｈ)。 ９２ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.０−７.８(m,９Ｈ);１１.９(s,１ Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 ９３ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.０−８.２(m,９Ｈ);１１.８(s,１ Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 ９４ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.５(s,３Ｈ);７.０−７.９(m,１０ Ｈ);１１.８(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 ９５ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.８−３.１(m,４Ｈ);７.０−８.０( m,９Ｈ);１２.１(s,１Ｈ);１３.０(s,１Ｈ)。 ９７ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０−３.０(m,６Ｈ);６.９−７.９( m,７Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１２.５(s,１Ｈ)。 ９８ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２−２.６(m,１Ｈ);６.７(s,１Ｈ) ;７.０−７.７(m,５Ｈ);１１.７(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 ９９ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,６Ｈ);３.８(s,３Ｈ);６.３( s,２Ｈ);６.９−７.８(m,６Ｈ);１１.８(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ) 。 １００ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.９(s,３Ｈ);７.０−８.２(m,１０ Ｈ);１１.８(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １０１ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６(s,３Ｈ);３.９(s,３Ｈ);６.７ −８.１(m,９Ｈ);１１.７(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １０２ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,６Ｈ);６.８−７.８(m,９Ｈ) ;１１.９(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １０３ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,３Ｈ);２.３(s,３Ｈ);３.６( s,３Ｈ);６.７−７.６(m,８Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ) 。 １０４ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.１(d,１２Ｈ);１.３(d,６Ｈ);２. ６(m,２Ｈ);２.９(m,１Ｈ);７.１−７.７(m,８Ｈ);１１.９(s,１Ｈ );１２.７(s,１Ｈ)。 １０５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７１(s,３Ｈ);３，８７(s,６Ｈ);
７ .０６−７.７１(m,８Ｈ);１１.９３(s,１Ｈ);１２.７９(s,１Ｈ)。 １０６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１８(s,３Ｈ);２.２１(s,３Ｈ);２ .３２(s,３Ｈ);７.０４−７.６９(m,８Ｈ);１１.９０(s,１Ｈ);１ ２.５９(s,１Ｈ)。 １０７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４９(s,３Ｈ);３.８１(s,３Ｈ);７ .０１６−７.６８(m,９Ｈ);１１.９１(s,１Ｈ);１２.６５(s,１Ｈ) 。 １０８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.５１(s,３Ｈ);７.２６−７.７４(m ,９Ｈ);１１.９２(s,１Ｈ);１２.７１(s,１Ｈ)。 １０９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３１(s,３Ｈ);２.４４(s,３Ｈ);７ .０６−７.７０(m,９Ｈ);１１.９２(s,１Ｈ);１２.７７(s,１Ｈ)。 １１１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);５.４( s,２Ｈ);６，９−７.９(m,８Ｈ);１２.９(s,２Ｈ)。 １１２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.５−２.４(m,６Ｈ);２.１(s,６Ｈ) ;２.３(s,３Ｈ);３.７(m,１Ｈ);４.１(m,１Ｈ);６.４(m,１Ｈ);６. ９−７.９(m,８Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １１３ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);６.７ −７.７(m,８Ｈ);１１.８(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １１４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.２(s,６Ｈ);２.３( s,３Ｈ);２.６(t,２Ｈ);４.７(t,２Ｈ);６.９−７.６(m,８Ｈ)。 １１５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０７(s,６Ｈ);２.２７(m,５Ｈ);２ .７５(d,６Ｈ);３.１６(t,２Ｈ);４.７２(t,２Ｈ);６.９３(s,２Ｈ );７.０６−７.７７(m,６Ｈ);１０.７５(m,１Ｈ);１２.９(m,１Ｈ) 。 １１６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３１(s,６Ｈ);２.９０(s,６Ｈ);３ .４８(t,２Ｈ);４.９５(t,２Ｈ);７.２１−７.７６(m,３Ｈ);８.６ ８(s,２Ｈ);１１.４３(m,１Ｈ);１３.００(m,１Ｈ)。 １１７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.２(s,６Ｈ);２.４(s,３Ｈ);２.７( t,２Ｈ);４.７(t,２Ｈ);７.０−７.７(m,８Ｈ);１３.４(m,１Ｈ)。 １１８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１８(d,６Ｈ);２.３２(s,３Ｈ);２ .８６(s,６Ｈ);３.４４(t,２Ｈ);５.０６(t,２Ｈ);７.０４−７.９ ５(m,８Ｈ);１１.６０(m,１Ｈ)。 １１９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.８８(d,６Ｈ);３.４６(t,２Ｈ);３ .７１(s,６Ｈ);３.８１(s,３Ｈ);５.０５(t,２Ｈ);５.７(m,１Ｈ); ６.３２(s,２Ｈ);７.０２８−７.９１(m,６Ｈ);１１.１３(m,１Ｈ) 。 １２０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.２３(s,６Ｈ);２.６５(t,２Ｈ);４ .７５(t,２Ｈ);７.１１−７.７２(m,９Ｈ);１３.００(m,１Ｈ)。 １２１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０９−５.１２(m,２９Ｈ);６.９７ −７.８９(m,８Ｈ);１１.１０(m,１Ｈ);１１.４７(m,１Ｈ)。 １２２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０９−２.１２(m,１２Ｈ);２.２８ (s,３Ｈ);２.７０(t,２Ｈ);４.５９(t,２Ｈ);６.９５−７.６５(m, ８Ｈ);１２.２１(s,１Ｈ)。 １２３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);３.７( s,３Ｈ);５.５(s,２Ｈ);６.９−７.８(m,８Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １２４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６９(s,９Ｈ);３.８４(s,３Ｈ);５ .５０(s,２Ｈ);６.３０(s,２Ｈ);６.９２−７.７５(m,６Ｈ);１２. ７３(s,１Ｈ)。 １２５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６９(s,６Ｈ);３.８３(s,３Ｈ);５ .４１(s,２Ｈ);６.３０(s,２Ｈ);６.９３−７.７４(m,６Ｈ);１２. ８０(m,２Ｈ)。 １２６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３５(s,６Ｈ);３.６９(s,３Ｈ);５ .４９(s,２Ｈ);７.６３−７.８２(m,８Ｈ);１３.０(m,１Ｈ)。 １２７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１５(s,６Ｈ);５.３５(s,２Ｈ);７ .１６−７.７４(m,６Ｈ);８.３７(s,２Ｈ);１３.０５(m,１Ｈ)。 １２８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７０(s,３Ｈ);５.５０(s,２Ｈ);７ .１８−７.８１(m,９Ｈ);１２.９３(s,１Ｈ)。 １２９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):５.０９(s,２Ｈ);７.０９−７.６８(m ,９Ｈ);１３.７０(m,１Ｈ)。 １３０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,９Ｈ);５.５(s,２Ｈ);６.７ −７.９(m,９Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １３１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,６Ｈ);５.４(s,２Ｈ);６.７ −７.９(m,９Ｈ)。 １３２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,９Ｈ);３.７(s,３Ｈ);５.５( s,２Ｈ);７.０−７.８(m,８Ｈ);９.９(s,９Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １３３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,９Ｈ);５.４(s,２Ｈ);７.１ −７.８(m,８Ｈ);９.９(s,１Ｈ)。 １３４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４(s,３Ｈ);３.７(s,３Ｈ);５.５( s,２Ｈ);７.０−７.９(m,８Ｈ);１２.９(s,１Ｈ)。 １３５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４(s,３Ｈ);５.４(m,２Ｈ);７.０ −７.９(m,８Ｈ);１２.８(m,２Ｈ)。 １３６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４８(s,３Ｈ);３.７１(s,３Ｈ);５ .５１(s,２Ｈ);７.３１−７.８５(m,１０Ｈ)。 １３７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４６(s,３Ｈ);５.３８(s,２Ｈ);７ .２９−７.７９(m,９Ｈ);１２.８３(m,２Ｈ)。 １３８ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０７(s,６Ｈ);２.２６(s,３Ｈ);３ .１７(s,３Ｈ);３.６９(t,２Ｈ);４.８０(t,２Ｈ);６.９２(s,２Ｈ );７.０４−７.６９(m,６Ｈ);１２.７３(s,１Ｈ)。 １３９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.７３−２.２７(m,１９Ｈ);２.０７ (s,６Ｈ);２.２７(s,３Ｈ);３.６(m,１Ｈ);３.７８(s,３Ｈ);４.４ (m,１Ｈ);６.３５(m,１Ｈ);６.９３−７.８１(m,７Ｈ);１２.８(s, １Ｈ)。 １４０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.７(d,３Ｈ);２.１(s,６Ｈ);２.３( s,３Ｈ);３.６(s,３Ｈ);６.１(q,１Ｈ);６.９−７.５(m,８Ｈ);１ ２.８(s,１Ｈ)。 １４１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);５.３( s,２Ｈ);６.９−７.７(m,８Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １４２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.５−２.５(m,６Ｈ);２.１(s,３Ｈ) ;２.３(s,３Ｈ);３.７(m,４Ｈ);４.２(m,１Ｈ);６.４(m,１Ｈ);６. ７−７.９(m,８Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １４３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);３.７( t,２Ｈ);４.７(t,２Ｈ);６.９−７.７(m,８Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １４４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.５−２.４(m,６Ｈ);３.７(m,１Ｈ) ;３.９(s,３Ｈ);４.１(m,１Ｈ);６.１−７.９(m,１０Ｈ);１２.８( s,１Ｈ)。 １４５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,９Ｈ);３.８４(s,３Ｈ);３. ８５(s,３Ｈ);５.３(s,２Ｈ);６.３(s,２Ｈ);７.１−７.８(m,６Ｈ )。 １４６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１１(s,６Ｈ);５.４０(s,２Ｈ);７ .１２−７.７６(m,９Ｈ)。 １４７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１１(s,６Ｈ);３.７０(s,３Ｈ);５ .５０(s,２Ｈ);７.１０−７.１４(m,９Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １４８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.７(d,３Ｈ);２.１(s,６Ｈ);２.３( s,３Ｈ);６.１(q,１Ｈ);６.９−７.７(m,８Ｈ);１２.８(s,２Ｈ)。 １４９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);３.１( t,２Ｈ);４.９(t,２Ｈ);６.９−７.８(m,８Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １５０ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.７−２.５０(m,６Ｈ);２.２(s,６ Ｈ);３.７５(m,１Ｈ);４.２５(m,１Ｈ);６.５(m,１Ｈ);７.２−８. ０５(m,９Ｈ);１２.９(s,１Ｈ)。 １５１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,３Ｈ);５.５(s,２Ｈ);７.２ −７.９(m,１０Ｈ);１２.９(s,１Ｈ)。 １５２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):５.３(s,２Ｈ);７.１−７.９(m,１０ Ｈ);１３.１(s,２Ｈ)。 １５３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.４６(s,９Ｈ);３.７５(s,６Ｈ);３ .９０(２s,６Ｈ);５.４０(s,２Ｈ);６.３８(s,２Ｈ);６.９７(s,１ Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.２０(d,１Ｈ);７.６０(d,１Ｈ);７.８０( s,１Ｈ);１２.８０(s,１Ｈ)。 １５４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.１０(t,６Ｈ);１.４０(t,３Ｈ);１ .５０(s,９Ｈ);３.８０(s,３Ｈ);４.００(q,４Ｈ);４.１６(q,２Ｈ );５.４０(s,２Ｈ);６.３０(s,２Ｈ);６.９９(s,１Ｈ);７.０１(s, １Ｈ);７.２０(d,１Ｈ);７.６０(d,１Ｈ);７.８０(s,１Ｈ);１２. ６０(s,１Ｈ)。 １５５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２０(t,６Ｈ);１.４０(t,３Ｈ);３ .８２(s,３Ｈ);４.００(q,４Ｈ);４.１０(q,２Ｈ);５.４０(s,２Ｈ );６.２０(s,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.０５(s,１Ｈ);７.２０(d, １Ｈ);７.６０(d,１Ｈ);７.７５(s,１Ｈ);１２.７０(s,１Ｈ)。 １５６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.８０(s,６Ｈ);３.９２(s,３Ｈ);５ .５０(s,２Ｈ);６.４０(s,２Ｈ);６.５０(d,１Ｈ);７.００(m,３Ｈ );７.７０(s,１Ｈ);１１.２０(s,１Ｈ);１２.８０(s,１Ｈ)。 １５７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７０(s,６Ｈ);３.８０(s,３Ｈ);３ .８２(s,３Ｈ);５.１８(s,２Ｈ);６.３７(s,２Ｈ);６.９０(s,１Ｈ );７.００(s,１Ｈ);７.１０(s,１Ｈ);７.５０(m,６Ｈ);１１.６０( s,１Ｈ);１２.８０(s,１Ｈ)。 １５８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.８０(s,６Ｈ);３.８４(s,３Ｈ);６ .４０(s,２Ｈ);７.０２(s,１Ｈ);７.４０(t,１Ｈ);７.８０(s,１Ｈ );８.４０(２d,２Ｈ);１１.５０(s,１Ｈ);１２.７０(s,１Ｈ)。 １５９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.０４(t,６Ｈ);１.２５(t,３Ｈ);２ .４０(q,４Ｈ);２.７０(q,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.０８(m,２Ｈ );７.３０(t,１Ｈ);７.５５(d,１Ｈ);７.７０(m,２Ｈ);１１.５０( s,１Ｈ);１２.６０(s,１Ｈ)。 １６０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１２(s,６Ｈ);７.０５−７.７０(m ,９Ｈ);１１.９６(s,１Ｈ)。 １６１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０８(s,６Ｈ);２.２７(s,３Ｈ);３ .７７(s,３Ｈ);１１.８３(s,１Ｈ)。 １６２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０７(s,６Ｈ);２.２８(s,３Ｈ);６ .９２−７.７７(m,８Ｈ);１２.１８(s,１Ｈ)。 １６３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.１−８.０(m,１０Ｈ);９.０(s,２ Ｈ);１１.９(s,１Ｈ)。 １６４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４８(s,３Ｈ);７.０９−７.７１(m ,１０Ｈ);１１.９４(s,１Ｈ);１２.７９(s,１Ｈ)。 １６５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.０５−７.８８(m,１０Ｈ);１１.９ ３(s,１Ｈ);１２.８２(s,１Ｈ)。 １６６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２９−１.８２(m,１０Ｈ);２.５(m ,１Ｈ);３.２５(m,１Ｈ);３.５０(m,１Ｈ);４.８０(m,１Ｈ);６.８ ６−７.８３(m,９Ｈ);９.２９(m,２Ｈ);１２.５０(m,１Ｈ)。 １６７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３５(s,３Ｈ);２.４９(s,３Ｈ);７ .０５−７.６９(m,９Ｈ);１１.９１(s,１Ｈ);１２.６７(s,１Ｈ)。 １６８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０７８(s,６Ｈ);２.２７(s,３Ｈ); ６.９３−８.０５(m,８Ｈ);１３.０４(s,１Ｈ)。
トルを記載した。観察した化学シフトを第９表に示す。
適用した周波数および溶媒を記載する。 第９表 実施例 δ(ppm) ３ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６);２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);７.０− ８.２(m,７Ｈ);９.２(d,１Ｈ);９.６(d,１Ｈ);１３.１(s,１Ｈ)。 ４ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.２(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);４.２(s, ３Ｈ);７.０−７.９(m,８Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 ５ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０(s,６Ｈ);２.２(s,３Ｈ);６.９ −８.６(m,８Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１２.３(s,１Ｈ)。 ６ (８０ＭＨz,ＣＤＣl3):２.１(s,６Ｈ);２.４(s,３Ｈ);６.８−８ .４(m,９Ｈ);１１.５(s,１Ｈ)。 ７ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.２(s,６Ｈ);２.５(s,３Ｈ);７.０(s, ２Ｈ);７.３(s,１Ｈ);７.９−８.４(m,６Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 ８ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４(s,３Ｈ);７.３−８.３(m,９Ｈ); ９.５(s,１Ｈ);９.６(s,１Ｈ);１３.０(s,１Ｈ)。 ９ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.０(m,４Ｈ);７.１−９.４(m,１０ Ｈ);１３.０(s,１Ｈ)。 １０ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.９−３.１(m,４Ｈ);４.１(s,３Ｈ) ;７.１−７.９(m,９Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １１ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１−３.５(m,６Ｈ);７.２−９.４(m, １０Ｈ);１３.０(s,１Ｈ)。 １２ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１−３.０(m,６Ｈ);７.１−８.０( m,９Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １３ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１−３.０(m,６Ｈ);４.１(s,３Ｈ) ;７.０−７.８(m,９Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １４ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,６Ｈ);３.９(s,３Ｈ);６.３(s, ２Ｈ);７.１(s,１Ｈ);７.７−８.３(m,４Ｈ);９.３(d,１Ｈ);９.７ (d,１Ｈ);１３.０(s,１Ｈ)。 １５ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,６Ｈ);３.９(s,３Ｈ);４.１( s,３Ｈ);６.３(s,２Ｈ);６.９(s,１Ｈ);７.１−７.７(m,５Ｈ);１ ２.７(s,１Ｈ)。 １６ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.８(s,３Ｈ);７.０−９.４(m,１１ Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １７ (８０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.２−９.６(m,１１Ｈ);１３.０(s,１ Ｈ)。 １８ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.１(d,１２Ｈ);１.３(d,６Ｈ);２. ６(m,２Ｈ);２.９(m,１Ｈ);４.１(s,３Ｈ);７−７.７(m,８Ｈ);１ ２.７(s,１Ｈ)。 １９ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０(s,６Ｈ);５.８(s,２Ｈ);７.３( s,１Ｈ);７.７−８.３(m,４Ｈ);９.２(s,１Ｈ);９.４(s,１Ｈ);１ ３.１(s,１Ｈ)。 ２０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.４０(s,９Ｈ);３.６０(s,６Ｈ);３ .８０(s,３Ｈ);６.２０(s,２Ｈ);６.８０(s,１Ｈ);７.１０(s,１Ｈ );７.２０(t,１Ｈ);７.４０(t,１Ｈ);７.６０(d,１Ｈ);８.００(d, １Ｈ);１２.０５(s,１Ｈ)。 ２１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２０(２t,９Ｈ);４.００(m,６Ｈ); ５.２０(s,２Ｈ);６.２０(s,２Ｈ);７.０−７.８０(m,１０Ｈ);８. １０(d,１Ｈ);１２.１０(s,１Ｈ)。 ２２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.６０(s,３Ｈ);２.９０(m,４Ｈ);３ .８０(s,３Ｈ);３.７５(s,３Ｈ);６.６５(s,２Ｈ);７.１５(m,２Ｈ );７.４０(t,１Ｈ);７.５０(d,１Ｈ);８.０５(d,１Ｈ);１２.８０ (s,１Ｈ)。 ２３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２３(t,３Ｈ);２.６０(m,５Ｈ);３ .６８(s,６Ｈ);６.６０(s,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.２０(m,３Ｈ );７.８０(d,１Ｈ);８.０５(d,１Ｈ);１３.００(s,１Ｈ)。 ２４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.７０(s,３Ｈ);３.６８(s,６Ｈ);３ .８０(s,３Ｈ);６.３０(s,２Ｈ);６.９０(s,１Ｈ);７.４０(m,２Ｈ );８.４０(m,２Ｈ);９.００(s,１Ｈ);１２.３０(s,１Ｈ)。 ２５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.８０(s,３Ｈ);３.７０(s,６Ｈ);３ .９０(s,３Ｈ);６.３０(s,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.４０(m,３Ｈ );７.８０(d,１Ｈ);８.１０(d,１Ｈ);１３.００(m,１Ｈ)。 ２６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６０(s,６Ｈ);３.８０(s,３Ｈ);６ .２０(s,２Ｈ);６.９５(s,１Ｈ);７.３０(t,１Ｈ);７.４５(t,１Ｈ );７.７０(d,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);８.００(s,１Ｈ);１２.８０( s,１Ｈ)。 ２７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.６０(s,３Ｈ);３.６２(s,６Ｈ);３ .８０(s,３Ｈ);６.２５(s,２Ｈ);６.９５(s,１Ｈ);７.３０(t,１Ｈ );７.４２(t,１Ｈ);７.５８(d,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);１２.６０( s,１Ｈ)。 ２８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７２(s,６Ｈ);３.８１(s,３Ｈ);６ .３０(s,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);８.３０(d,１Ｈ );８.７０(s,１Ｈ);１２.００(s,１Ｈ)。 ２９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６８(s,６Ｈ);３.８２(s,３Ｈ);６ .１５(s,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);８.２０(d,１Ｈ );８.９５(s,１Ｈ);１２.１０(s,１Ｈ)。 ３０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６５(s,６Ｈ);３.８０(s,３Ｈ);６ .０５(m,２Ｈ);７.６０(s,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);８.２０(d,１Ｈ );８.６０(s,１Ｈ);９.５０(s,１Ｈ);１２.６０(s,１Ｈ);１３.１ ０(s,１Ｈ)。 ３１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７０(s,６Ｈ);６.２０(s,２Ｈ);７ .０５(s,１Ｈ);７.８０(d,１Ｈ);８.４０(d,１Ｈ);８.８０(s,１Ｈ );９.５０(s,１Ｈ);１１.００(s,１Ｈ);１２.６０(s,１Ｈ)。 ３２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２０(t,３Ｈ);２.６０(q,２Ｈ);３ .７２(s,６Ｈ);６.６０(s,２Ｈ);７.０５(m,２Ｈ);７.２３(t,１Ｈ );７.３２(d,１Ｈ);７.７０(m,２Ｈ);１１.５０(s,１Ｈ);１２.６ ０(s,１Ｈ)。 ３３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.１２(t,６Ｈ);１.３０(t,３Ｈ);３ .９０(q,４Ｈ);４.００(q,２Ｈ);６.２０(s,２Ｈ);６.９０(s,１Ｈ );７.００(t,１Ｈ);７.２０(t,１Ｈ);７.４０(d,１Ｈ);７.６０(m, ２Ｈ);１１.８０(s,１Ｈ);１２.２０(s,１Ｈ)。 ３４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.７０(m,４Ｈ);３.６５(s,６Ｈ);６ .８０(m,２Ｈ);６.８５(m,２Ｈ);７.００(t,１Ｈ);７.３０(d,１Ｈ );７４６(d,１Ｈ);１１.５０(s,１Ｈ)。 ８０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.１５(m,１Ｈ);３.３５(m,１Ｈ);３ .６９(s,３Ｈ);３.８４(s,６Ｈ);４.６６(m,１Ｈ);６.６６−７.７ ２(m,８Ｈ);１２.３５(m,１Ｈ)。 ８１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１４(s,３Ｈ);２.１７(s,３Ｈ);２ .３１(s,３Ｈ);３.１５(m,１Ｈ);３.３５(m,１Ｈ);４.５５(m,１Ｈ );６.０５(m,１Ｈ);６.５７−７.１１(m,７Ｈ);１１.９５(s,１Ｈ) 。 ８２ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４３(s,３Ｈ);３.１５(m,１Ｈ);３ .３５(m,１Ｈ);３.７９(s,３Ｈ);４.５５(m,１Ｈ);６.０１(d,１Ｈ );６.５４−７.５９(m,８Ｈ);１１.９５(s,１Ｈ)。 ８３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.１５−３.４０(m,２Ｈ);３.６６(s ,６Ｈ);３.６７(s,３Ｈ);３.８２(s,３Ｈ);５.０５(m,１Ｈ);６.０ ５(s,１Ｈ);６.２９(s,２Ｈ);６.５７−６.６２(m,２Ｈ);６.９２ −７.０３(m,３Ｈ)。 ８４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.５１(s,３Ｈ);３.１５(m,１Ｈ);３ .３５(m,１Ｈ);４.６５(m,１Ｈ);６.８４−７.７０(m,９Ｈ);１１. ８５(s,１Ｈ)。 ８５ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.９１(s,３Ｈ);２.５０(s,３Ｈ);３ .３０(m,１Ｈ);３.５５(m,１Ｈ);４.９０(m,１Ｈ);７.０４−７.４ ９(m,９Ｈ);１０.５５(m,２Ｈ)。 ８６ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.１５(s,１２Ｈ);１.２５(s,６Ｈ); ２.５５(m,２Ｈ);２.８０(m,１Ｈ);３.１５−３.３５(m,２Ｈ);４. ５５(m,１Ｈ);６.０５(s,１Ｈ);６.６５−７.４５(m,８Ｈ);１２. ２５(s,１Ｈ)。 ８９ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３(s,３Ｈ);７.１−７.９(m,１０ Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 ９０ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３(s,６Ｈ);６.４−８.５(m,８Ｈ) ;１２.０(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 ９１ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.０(m,１０Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１ ２.８(s,１Ｈ)。 ９２ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.０−７.８(m,９Ｈ);１１.９(s,１ Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 ９３ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.０−８.２(m,９Ｈ);１１.８(s,１ Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 ９４ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.５(s,３Ｈ);７.０−７.９(m,１０ Ｈ);１１.８(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 ９５ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.８−３.１(m,４Ｈ);７.０−８.０( m,９Ｈ);１２.１(s,１Ｈ);１３.０(s,１Ｈ)。 ９７ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０−３.０(m,６Ｈ);６.９−７.９( m,７Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１２.５(s,１Ｈ)。 ９８ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２−２.６(m,１Ｈ);６.７(s,１Ｈ) ;７.０−７.７(m,５Ｈ);１１.７(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 ９９ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,６Ｈ);３.８(s,３Ｈ);６.３( s,２Ｈ);６.９−７.８(m,６Ｈ);１１.８(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ) 。 １００ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.９(s,３Ｈ);７.０−８.２(m,１０ Ｈ);１１.８(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １０１ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６(s,３Ｈ);３.９(s,３Ｈ);６.７ −８.１(m,９Ｈ);１１.７(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １０２ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,６Ｈ);６.８−７.８(m,９Ｈ) ;１１.９(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １０３ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,３Ｈ);２.３(s,３Ｈ);３.６( s,３Ｈ);６.７−７.６(m,８Ｈ);１１.９(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ) 。 １０４ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.１(d,１２Ｈ);１.３(d,６Ｈ);２. ６(m,２Ｈ);２.９(m,１Ｈ);７.１−７.７(m,８Ｈ);１１.９(s,１Ｈ );１２.７(s,１Ｈ)。 １０５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７１(s,３Ｈ);３，８７(s,６Ｈ);
７ .０６−７.７１(m,８Ｈ);１１.９３(s,１Ｈ);１２.７９(s,１Ｈ)。 １０６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１８(s,３Ｈ);２.２１(s,３Ｈ);２ .３２(s,３Ｈ);７.０４−７.６９(m,８Ｈ);１１.９０(s,１Ｈ);１ ２.５９(s,１Ｈ)。 １０７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４９(s,３Ｈ);３.８１(s,３Ｈ);７ .０１６−７.６８(m,９Ｈ);１１.９１(s,１Ｈ);１２.６５(s,１Ｈ) 。 １０８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.５１(s,３Ｈ);７.２６−７.７４(m ,９Ｈ);１１.９２(s,１Ｈ);１２.７１(s,１Ｈ)。 １０９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３１(s,３Ｈ);２.４４(s,３Ｈ);７ .０６−７.７０(m,９Ｈ);１１.９２(s,１Ｈ);１２.７７(s,１Ｈ)。 １１１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);５.４( s,２Ｈ);６，９−７.９(m,８Ｈ);１２.９(s,２Ｈ)。 １１２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.５−２.４(m,６Ｈ);２.１(s,６Ｈ) ;２.３(s,３Ｈ);３.７(m,１Ｈ);４.１(m,１Ｈ);６.４(m,１Ｈ);６. ９−７.９(m,８Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １１３ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);６.７ −７.７(m,８Ｈ);１１.８(s,１Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １１４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.２(s,６Ｈ);２.３( s,３Ｈ);２.６(t,２Ｈ);４.７(t,２Ｈ);６.９−７.６(m,８Ｈ)。 １１５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０７(s,６Ｈ);２.２７(m,５Ｈ);２ .７５(d,６Ｈ);３.１６(t,２Ｈ);４.７２(t,２Ｈ);６.９３(s,２Ｈ );７.０６−７.７７(m,６Ｈ);１０.７５(m,１Ｈ);１２.９(m,１Ｈ) 。 １１６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３１(s,６Ｈ);２.９０(s,６Ｈ);３ .４８(t,２Ｈ);４.９５(t,２Ｈ);７.２１−７.７６(m,３Ｈ);８.６ ８(s,２Ｈ);１１.４３(m,１Ｈ);１３.００(m,１Ｈ)。 １１７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.２(s,６Ｈ);２.４(s,３Ｈ);２.７( t,２Ｈ);４.７(t,２Ｈ);７.０−７.７(m,８Ｈ);１３.４(m,１Ｈ)。 １１８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１８(d,６Ｈ);２.３２(s,３Ｈ);２ .８６(s,６Ｈ);３.４４(t,２Ｈ);５.０６(t,２Ｈ);７.０４−７.９ ５(m,８Ｈ);１１.６０(m,１Ｈ)。 １１９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.８８(d,６Ｈ);３.４６(t,２Ｈ);３ .７１(s,６Ｈ);３.８１(s,３Ｈ);５.０５(t,２Ｈ);５.７(m,１Ｈ); ６.３２(s,２Ｈ);７.０２８−７.９１(m,６Ｈ);１１.１３(m,１Ｈ) 。 １２０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.２３(s,６Ｈ);２.６５(t,２Ｈ);４ .７５(t,２Ｈ);７.１１−７.７２(m,９Ｈ);１３.００(m,１Ｈ)。 １２１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０９−５.１２(m,２９Ｈ);６.９７ −７.８９(m,８Ｈ);１１.１０(m,１Ｈ);１１.４７(m,１Ｈ)。 １２２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０９−２.１２(m,１２Ｈ);２.２８ (s,３Ｈ);２.７０(t,２Ｈ);４.５９(t,２Ｈ);６.９５−７.６５(m, ８Ｈ);１２.２１(s,１Ｈ)。 １２３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);３.７( s,３Ｈ);５.５(s,２Ｈ);６.９−７.８(m,８Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １２４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６９(s,９Ｈ);３.８４(s,３Ｈ);５ .５０(s,２Ｈ);６.３０(s,２Ｈ);６.９２−７.７５(m,６Ｈ);１２. ７３(s,１Ｈ)。 １２５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.６９(s,６Ｈ);３.８３(s,３Ｈ);５ .４１(s,２Ｈ);６.３０(s,２Ｈ);６.９３−７.７４(m,６Ｈ);１２. ８０(m,２Ｈ)。 １２６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３５(s,６Ｈ);３.６９(s,３Ｈ);５ .４９(s,２Ｈ);７.６３−７.８２(m,８Ｈ);１３.０(m,１Ｈ)。 １２７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１５(s,６Ｈ);５.３５(s,２Ｈ);７ .１６−７.７４(m,６Ｈ);８.３７(s,２Ｈ);１３.０５(m,１Ｈ)。 １２８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７０(s,３Ｈ);５.５０(s,２Ｈ);７ .１８−７.８１(m,９Ｈ);１２.９３(s,１Ｈ)。 １２９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):５.０９(s,２Ｈ);７.０９−７.６８(m ,９Ｈ);１３.７０(m,１Ｈ)。 １３０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,９Ｈ);５.５(s,２Ｈ);６.７ −７.９(m,９Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １３１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,６Ｈ);５.４(s,２Ｈ);６.７ −７.９(m,９Ｈ)。 １３２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,９Ｈ);３.７(s,３Ｈ);５.５( s,２Ｈ);７.０−７.８(m,８Ｈ);９.９(s,９Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １３３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,９Ｈ);５.４(s,２Ｈ);７.１ −７.８(m,８Ｈ);９.９(s,１Ｈ)。 １３４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４(s,３Ｈ);３.７(s,３Ｈ);５.５( s,２Ｈ);７.０−７.９(m,８Ｈ);１２.９(s,１Ｈ)。 １３５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４(s,３Ｈ);５.４(m,２Ｈ);７.０ −７.９(m,８Ｈ);１２.８(m,２Ｈ)。 １３６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４８(s,３Ｈ);３.７１(s,３Ｈ);５ .５１(s,２Ｈ);７.３１−７.８５(m,１０Ｈ)。 １３７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４６(s,３Ｈ);５.３８(s,２Ｈ);７ .２９−７.７９(m,９Ｈ);１２.８３(m,２Ｈ)。 １３８ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０７(s,６Ｈ);２.２６(s,３Ｈ);３ .１７(s,３Ｈ);３.６９(t,２Ｈ);４.８０(t,２Ｈ);６.９２(s,２Ｈ );７.０４−７.６９(m,６Ｈ);１２.７３(s,１Ｈ)。 １３９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.７３−２.２７(m,１９Ｈ);２.０７ (s,６Ｈ);２.２７(s,３Ｈ);３.６(m,１Ｈ);３.７８(s,３Ｈ);４.４ (m,１Ｈ);６.３５(m,１Ｈ);６.９３−７.８１(m,７Ｈ);１２.８(s, １Ｈ)。 １４０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.７(d,３Ｈ);２.１(s,６Ｈ);２.３( s,３Ｈ);３.６(s,３Ｈ);６.１(q,１Ｈ);６.９−７.５(m,８Ｈ);１ ２.８(s,１Ｈ)。 １４１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);５.３( s,２Ｈ);６.９−７.７(m,８Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １４２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.５−２.５(m,６Ｈ);２.１(s,３Ｈ) ;２.３(s,３Ｈ);３.７(m,４Ｈ);４.２(m,１Ｈ);６.４(m,１Ｈ);６. ７−７.９(m,８Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １４３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);３.７( t,２Ｈ);４.７(t,２Ｈ);６.９−７.７(m,８Ｈ);１２.７(s,１Ｈ)。 １４４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.５−２.４(m,６Ｈ);３.７(m,１Ｈ) ;３.９(s,３Ｈ);４.１(m,１Ｈ);６.１−７.９(m,１０Ｈ);１２.８( s,１Ｈ)。 １４５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,９Ｈ);３.８４(s,３Ｈ);３. ８５(s,３Ｈ);５.３(s,２Ｈ);６.３(s,２Ｈ);７.１−７.８(m,６Ｈ )。 １４６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１１(s,６Ｈ);５.４０(s,２Ｈ);７ .１２−７.７６(m,９Ｈ)。 １４７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１１(s,６Ｈ);３.７０(s,３Ｈ);５ .５０(s,２Ｈ);７.１０−７.１４(m,９Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １４８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.７(d,３Ｈ);２.１(s,６Ｈ);２.３( s,３Ｈ);６.１(q,１Ｈ);６.９−７.７(m,８Ｈ);１２.８(s,２Ｈ)。 １４９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１(s,６Ｈ);２.３(s,３Ｈ);３.１( t,２Ｈ);４.９(t,２Ｈ);６.９−７.８(m,８Ｈ);１２.８(s,１Ｈ)。 １５０ (２５０ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.７−２.５０(m,６Ｈ);２.２(s,６ Ｈ);３.７５(m,１Ｈ);４.２５(m,１Ｈ);６.５(m,１Ｈ);７.２−８. ０５(m,９Ｈ);１２.９(s,１Ｈ)。 １５１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７(s,３Ｈ);５.５(s,２Ｈ);７.２ −７.９(m,１０Ｈ);１２.９(s,１Ｈ)。 １５２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):５.３(s,２Ｈ);７.１−７.９(m,１０ Ｈ);１３.１(s,２Ｈ)。 １５３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.４６(s,９Ｈ);３.７５(s,６Ｈ);３ .９０(２s,６Ｈ);５.４０(s,２Ｈ);６.３８(s,２Ｈ);６.９７(s,１ Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.２０(d,１Ｈ);７.６０(d,１Ｈ);７.８０( s,１Ｈ);１２.８０(s,１Ｈ)。 １５４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.１０(t,６Ｈ);１.４０(t,３Ｈ);１ .５０(s,９Ｈ);３.８０(s,３Ｈ);４.００(q,４Ｈ);４.１６(q,２Ｈ );５.４０(s,２Ｈ);６.３０(s,２Ｈ);６.９９(s,１Ｈ);７.０１(s, １Ｈ);７.２０(d,１Ｈ);７.６０(d,１Ｈ);７.８０(s,１Ｈ);１２. ６０(s,１Ｈ)。 １５５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２０(t,６Ｈ);１.４０(t,３Ｈ);３ .８２(s,３Ｈ);４.００(q,４Ｈ);４.１０(q,２Ｈ);５.４０(s,２Ｈ );６.２０(s,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.０５(s,１Ｈ);７.２０(d, １Ｈ);７.６０(d,１Ｈ);７.７５(s,１Ｈ);１２.７０(s,１Ｈ)。 １５６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.８０(s,６Ｈ);３.９２(s,３Ｈ);５ .５０(s,２Ｈ);６.４０(s,２Ｈ);６.５０(d,１Ｈ);７.００(m,３Ｈ );７.７０(s,１Ｈ);１１.２０(s,１Ｈ);１２.８０(s,１Ｈ)。 １５７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.７０(s,６Ｈ);３.８０(s,３Ｈ);３ .８２(s,３Ｈ);５.１８(s,２Ｈ);６.３７(s,２Ｈ);６.９０(s,１Ｈ );７.００(s,１Ｈ);７.１０(s,１Ｈ);７.５０(m,６Ｈ);１１.６０( s,１Ｈ);１２.８０(s,１Ｈ)。 １５８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):３.８０(s,６Ｈ);３.８４(s,３Ｈ);６ .４０(s,２Ｈ);７.０２(s,１Ｈ);７.４０(t,１Ｈ);７.８０(s,１Ｈ );８.４０(２d,２Ｈ);１１.５０(s,１Ｈ);１２.７０(s,１Ｈ)。 １５９ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.０４(t,６Ｈ);１.２５(t,３Ｈ);２ .４０(q,４Ｈ);２.７０(q,２Ｈ);７.００(s,１Ｈ);７.０８(m,２Ｈ );７.３０(t,１Ｈ);７.５５(d,１Ｈ);７.７０(m,２Ｈ);１１.５０( s,１Ｈ);１２.６０(s,１Ｈ)。 １６０ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.１２(s,６Ｈ);７.０５−７.７０(m ,９Ｈ);１１.９６(s,１Ｈ)。 １６１ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０８(s,６Ｈ);２.２７(s,３Ｈ);３ .７７(s,３Ｈ);１１.８３(s,１Ｈ)。 １６２ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０７(s,６Ｈ);２.２８(s,３Ｈ);６ .９２−７.７７(m,８Ｈ);１２.１８(s,１Ｈ)。 １６３ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.１−８.０(m,１０Ｈ);９.０(s,２ Ｈ);１１.９(s,１Ｈ)。 １６４ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.４８(s,３Ｈ);７.０９−７.７１(m ,１０Ｈ);１１.９４(s,１Ｈ);１２.７９(s,１Ｈ)。 １６５ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):７.０５−７.８８(m,１０Ｈ);１１.９ ３(s,１Ｈ);１２.８２(s,１Ｈ)。 １６６ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):１.２９−１.８２(m,１０Ｈ);２.５(m ,１Ｈ);３.２５(m,１Ｈ);３.５０(m,１Ｈ);４.８０(m,１Ｈ);６.８ ６−７.８３(m,９Ｈ);９.２９(m,２Ｈ);１２.５０(m,１Ｈ)。 １６７ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.３５(s,３Ｈ);２.４９(s,３Ｈ);７ .０５−７.６９(m,９Ｈ);１１.９１(s,１Ｈ);１２.６７(s,１Ｈ)。 １６８ (２００ＭＨz,ＤＭＳＯd６):２.０７８(s,６Ｈ);２.２７(s,３Ｈ); ６.９３−８.０５(m,８Ｈ);１３.０４(s,１Ｈ)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＣＮ Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 417/12 417/12 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (72)発明者 ジェラール・バレット フランス31120ラクロア、リュ・ド・モ ンセグール８番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 277/46 C07D 417/04 C07D 417/12 C07D 495/04 A61K 31/425 A61K 31/435 A61K 31/44 A61K 31/445 A61K 31/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはフェニ
ル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル；式：−Ｚ1−ＮＲ4Ｒ5（式中、
Ｚ1は（Ｃ2−Ｃ4)アルキレンを示し、Ｒ4およびＲ5は独
立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを示すか、またはＮ
と共に、飽和異項環を形成し、モルホリノ、ピロリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジニルまたは４−(Ｃ1−Ｃ3)ア
ルキルピペラジニルを示す)のアミノアルキル;式：−Ｚ
2−ＣＯＯＲ6(式中、Ｚ2は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンを示
し、Ｒ6はＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを示す)のカルボ
キシアルキル;(Ｃ2−Ｃ5)シアノアルキル;式：−Ｚ3−
ＣＯＮＲ7Ｒ8(式中、Ｚ3は(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンを示
し、Ｒ7およびＲ8は独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ルを示すか、またはＮと共に異項環、例えばＮＲ4Ｒ5を
示す)のカルバモイルアルキル;（Ｃ2−Ｃ6）ヒドロキシ
アルキルまたは(Ｃ2−Ｃ10)アルコキシアルキルを示
し、 Ｒ2は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを示し、 Ｒ3は、所望により１個またはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルにより置換された（Ｃ5−Ｃ8）のシクロアルキ
ル;所望により、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、（Ｃ1
−Ｃ3)アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ3）チオアルコキシ、
ニトロ、トリフルオロメチルから選ばれる１個またはそ
れ以上の置換基を有するフェニルのような、または、
Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれた少なくとも１つのヘテロ原子
を含む異項環のような芳香族基、およびＲ3は、所望に
より（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基またはハロゲンにより置換
されていてもよい、フリル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサ
ゾリル、またはチアゾリルを示すか、または Ｒ2とＲ3は、一緒になって、フエニルの炭素がチアゾリ
ル環の４位で結合した基： 【化２】 (式中、ｑは、１ないし４であり、Ｘpは、所望により存
在していてもよい、ハロゲン原子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル
及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ニトロおよびトリフルオ
ロメチルから選ばれる置換基を示し、npは０−３であ
る）を示し、 Ｚは、Ｓ及びＮから選ばれる１個またはそれ以上のヘテ
ロ原子を含む異項環であって、さらにヘテロ原子を含ん
でいてもよく、ハロゲン原子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、ア
ミノおよびトリフルオロメチル基から選ばれる１個また
はそれ以上の基により置換されていてもよい芳香族環と
縮合した環を示す］を有する２−アシルアミノチアゾー
ル、および式Ｉの化合物の無機または有機の酸及び塩基
の付加塩。 - 【請求項２】 式中、Ｚが、ベンゾチエニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル及び
[２，３−Ｃ]または[３，２−Ｃ]チエノピリジル、イソ
インドリル、イソインドリニル、所望により置換された
インドリルまたはインドリニルを示し、このインドリル
およびイソインドリニル基は所望により窒素原子が置換
されていもよい、式Ｉを有する請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式中、Ｒ2はＨを示し、Ｒ1はＨ、（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルまたは−Ｚ1−ＮＲ4Ｒ5（Ｚ1、Ｒ4およ
びＲ5は請求項１におけると同じ意味を有する）を示
し、Ｒ3は少なくともオルト−置換フェニルを示し、Ｚ
は、窒素が未置換または、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基、(Ｃ2
−Ｃ6)ヒドロキシアルキル;(Ｃ2−Ｃ10)アルコキシアル
キル基;式−Ｚ4−ＮＲ10Ｒ11のアミノアルキル基(式
中、Ｚ4は(Ｃ2−Ｃ4)アルキレンを示し、Ｒ10とＲ
11は、独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを示すか、
ＮＲ10Ｒ11が、Ｎとともにモルホリノ、ピロリジニル、
ピペリジノ、ピペラジニルまたは４−(Ｃ1−Ｃ3)アルキ
ルピペラジニルなどの飽和異項環を示す);式−Ｚ5−Ｃ
ＯＯＲ12のカルボキシアルキル基(式中、Ｚ5は(Ｃ1−Ｃ
4)アルキレンを示し、Ｒ12はＨ、ベンジルまたは(Ｃ1−
Ｃ6)アルキルを示す);式−Ｚ6−ＣＯＮＲ13Ｒ14のカル
バモイルアルキル基(式中、Ｚ6は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレ
ンを示し、Ｒ13とＲ14は、独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)
アルキルを示すか、またはＮと共にＮＲ10Ｒ11などを形
成する飽和異項環を示す）；−ＣＯＲ15のアシル（式
中、Ｒ15は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルを示
す）；または式ＣＯＯＲ16のアルコキシカルボニル(式
中、Ｒ16はt−ブチルまたはベンジルを示す)により置換
されたインドリル基を示す、式Ｉを有する、請求項１記
載の化合物、およびその塩。 - 【請求項４】 Ｎ−［４−（２，４，６−トリメチルフ
ェニル）−２−チアゾリル］−インドール−２−カルホ
キサミド、およびインドールの窒素が、ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ
ＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2に
より置換された誘導体、またはその医薬的に許容されう
る塩。 - 【請求項５】 Ｎ−［４−（２，４，６−トリメトキシ
フェニル）−２−チアゾリル］−インドール−２−カル
ボキサミド、およびインドールの窒素が、ＣＨ3、ＣＨ2
ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2
により置換された誘導体、またはその医薬的に許容され
うる塩。 - 【請求項６】 Ｎ−［４−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−２−チアゾリル］−インドール−２−カルボキサ
ミド、およびインドールの窒素が、ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＣＨ3により置換された誘導体、またはその医
薬的に許容されうる塩。 - 【請求項７】 Ｎ−［４−（２，６−ジメトキシフェニ
ル）−２−チアゾリル］−インドール−２−カルボキサ
ミド、およびインドールの窒素が、ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＣＨ3により置換された誘導体、またはその医
薬的に許容されうる塩。 - 【請求項８】 Ｎ−［４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−チアゾリル］−インドール−２−カルボキサ
ミド、およびインドールの窒素が、ＣＨ2ＣＯＯＨ、
（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2により置換された誘導体、また
はその医薬的に許容されうる塩。 - 【請求項９】 Ｎ−［４−（２−メチルフェニル）−２
−チアゾリル］−インドール−２−カルホキサミド、Ｎ
−［４−（２−メトキシフェニル）−２−チアゾリル］
−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−
クロロフェニル）−２−チアゾリル］−インドール−２
−カルボキサミド、またはインドールの窒素が、ＣＨ2
ＣＯＯＨにより置換された誘導体、またはその医薬的に
許容されうる塩。 - 【請求項１０】 Ｎ−［４−（４−メチルフェニル）−
２−チアゾリル］−インドール−２−カルホキサミド、
Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリ
ル］−インドール−２−カルボキサミド、またはその医
薬的に許容されうる塩。 - 【請求項１１】 １−カルボキシメチル−Ｎ−［４−
（２−クロロフェニル）−２−チアゾリル］インドール
−２−カルボキサミド、またはその医薬的に許容されう
る塩。 - 【請求項１２】 式：Ｚ’ＣＯＯＨ（式中、Ｚ’は、式
ＩにおけるＺと同じである）の酸の反応性誘導体か、ま
たは必要ならば反応性基が保護されたＺの誘導体を、
式： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉにおけると同じ意
味である）のアミノチアゾールと反応させ、ついで必要
ならば、脱保護反応を行うことを特徴とする、請求項１
−１１のいずれか１項記載の化合物の製造方法。 - 【請求項１３】 式Ｉ（式中、Ｚがインドリニル環を示
す）の相当する化合物を、アミノチアゾールと式： 【化４】 （式中、Ｑは保護基を示し、Ｘiは各々ハロゲン、（Ｃ1
−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ＮＯ2また
はＣＦ3を示し、ｎｉは０−３である）の酸の反応性誘
導体によるアミノチアゾールのアシル化により製造し、
ついで得られた化合物を脱水素化し、窒素の保護基を除
き、相当するインドリル化合物を得ることを特徴とす
る、式Ｉ（式中、Ｚが、窒素が未置換で、所望により、
フェニルが置換されたインドリル環を示す）を有する、
請求項１−１０のいずれか１項記載の化合物の製造方
法。 - 【請求項１４】 ＱがＣＯＯ（ｔ−Ｃ4Ｈ9）を示し、脱
水素を２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾ
キノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４
−ベンゾキノンまたはシクロヘキセンを、Ｐｄの存在下
１００℃より高温にて不活性溶媒中で反応させて行うる
ものである、請求項１３記載の方法。
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