KR100244012B1

KR100244012B1 - 신규의 알파-만노시다제 억제제

Info

Publication number: KR100244012B1
Application number: KR1019940700863A
Authority: KR
Inventors: 로버트 에이. 파; 모힌더 에스. 캉; 노톤 피. 피트; 사이 피. 썬카라
Original assignee: 슈테펜엘.네스비트; 메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1991-09-18
Filing date: 1992-08-10
Publication date: 2000-03-02
Also published as: HU216789B; ES2127758T3; CA2116224C; ATE175960T1; AU2477192A; WO1993005781A1; EP0641327B1; FI941259A0; US5262425A; NO940972L; NO940972D0; HU9400787D0; JPH06510785A; CA2116224A1; DE69228259T2; FI941259A; JP3226173B2; DK0641327T3; GR3029745T3; NO300372B1

Abstract

본 발명은 알파-만노시다제의 억제제로서 유용하고, 면역자극제, 화학보호제 및 방사선보호제 및 항전이제로서 유용한 [4S-(4α, 4aβ, 5β, 6α, 7α, 7aα)]-옥타히드로-1H-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤 및[4R-(4α, 4aβ, 5β, 6α, 7α, 7aα)]-옥타히드로-1H-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

신규의 알파-만노시다제 억제제

[발명의 배경]

본 출원은 1991년 9월 18일자로 출원한 미국 특허 출원 제07/761,579호의 일부 연속 출원이다.

대부분의 인체 암은 방사선 및(또는) 화학 요법제의 사용에 의해 치료된다. 암 치료에 상기 기술을 사용하는데는 주로 두가지 문제점, 즉, 바람직하지 못한 부작용 및 세포독성 화학제의 사용에 대한 내성의 문제가 있다. 상기 문제가 상기 치료의 유용성을 제한한다. 조혈간세포의 성장 및 분화의 조절은 수개의 성장 인자의 조절하에 있다. 면역 조절 인자 예를 들면 인터류킨, 과립세포-대식세포 콜로니 자극 인자, 종양 괴사 인자 및 세균 리포폴리삭카라이드가 그들의 조혈 및 면역 기능 촉진능 때문에 방사능 및 화학 보호 기능을 제공한다는 것이 공지되어 있다. 최근, 스와인소닌(swainsonine)은 다양한 조혈 성장 인자의 성장 촉진 활성과 유사한 활성을 갖고 있어서 방사선 조사 및 세포독성 화학요법에 대한 보호를 제공하는 것으로 밝혀졌다[화이트(S.L.White) 등, Cancer CommunicationS,3(3), 83-91,1991 참조].

호주산 식물인 스와인소나 카네스센스(Swainsona canescens)로부터 최초로 단리된 식물 알칼로이드인 스와인소닌은 당단백질 가공 효소인 골지체의 알파-만노시다제 Ⅱ의 강력하고 특이적인 억제제라는 것이 밝혀졌다[Colegate 등. Aust. J. Chem. 32 : 2257-2264,1979 참조]. 스와인소닌은 또한 종양 성장의 억제, 전이, 숙주 면역 동작체 기작의 증강 및 단백질 키나제-C의 활성화를 포함한 많은 다른 생물학적 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다[C. Kino 등, J. AntibioticS,38(7), 926-940, 1985 참조]. 어떠한 기작(들)에 의해서 스와인소닌이 방사선/화학 보호를 제공하는지는 명확하지 않지만, 알파-만노시다제의 억제제 및 스와인소닌의 동족체는 방사선/화학 보호제로서 유용할 것으로 기대되고 있다.

본 발명에 와서야 면역 조절제, 화학-및 방사선 보호제 및 항전이제로서 유용한 새로운 종류의 알파-만노시다제 억제제를 발견하였다.

[발명의 요약]

본 발명은 면역 자극제, 화학 보호제, 방사선 보호제 및 항전이제로서 유용한 신규한 하기 일반식(Ⅰ)의 알파-만노시다제 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.

상기 식 중, R은 수소, 1 또는 2개의 히드록시기로 치환될 수 있는 (C_1-C₆)알킬, 글리코실기, 또는 식 -(CH₂)_n-Ar[여기서, n은 1내지 4의 정수이고, Ar은 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 모노(C₁-C₄)알킬아미노 및 디(C₁-C₄)알킬아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 페닐기임]의 기이다.

[발명의 상세한 설명]

고리에 부착된 기들의 상대적 공간적 위치를 나타내기 위하여 통상적인 입체화학 규약을 이용하였다. 따라서, 고리에 부착된 지점으로부터 뻗어나온 굵은 선은 부착된 기가 베타-배위를 하고 있음 즉, 기가 고리의 평면 위로 있음을 나타낸다. 마찬가지로, 점선은 부착된 기가 알파-배위, 즉 관련 기가 고리의 평면 아래에 있음을 나타낸다. 분지선 또는 점선이 아닌 일반적인 선에 의한 기의 고리에의 부착은 공간적인 위치가 알파 또는 베타일 수 있다는 것을 나타낸다.

본 발명의 (C₁-C₆)알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있다. 상기 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 및 시클로헥실이 있다.

두개의 히드록시기로 치환된 상기 알킬기에서, 히드록시기는 동일한 탄소 원자에 결합하지 않을 것이다. 또한, 히드록시기는 아미노 질소 원자에 결합된 탄소 원자에 결합하지 않을 것이다.

본 발명의 글리코실기는 모노-, 디- 또는 트리삭카라이드 잔기일 수 있다. 글리코실기는 글리코실 펜토스 또는 헥소스 고리의 고리외 탄소 원자 또는 고리 탄소 원자를 통하여 아미노 질소 원자에 결합함으로써, 각 글리코실기마다 다양한 가능한 위치 이성질체를 형성할 수 있다. 또한 유사한 또는 유사하지 않은 펜토스 또는 헥소스 잔기는 글리코시드 산소 가교를 통하여 서로 결합될 수 있는데, 여기서 가교 산소 원자는 글리코실 라디칼을 형성하는 펜토스 또는 헥소스 잔기의 고리외 및(또는) 고리내 탄소 원자에 결합되고; 또한 모든 위치 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.

고려될 수 있는 글리코실 라디칼의 예로 모노삭카라이드 예를 들면 글루코실, 갈락토실, 만노실, 푸코실, 리보실, 2-데옥시글루코실, 3-O-메틸글루코실, 크실로실 및 아라비노실, 디삭카라이드 예를 들면 알파-및 베타-셀로비오실, 이소말토실, 트레할로실 및 말토실, 및 트리삭카라이드 예를 들면 말토트리오실 및 셀로트리오실이 있다. 특히 바람직한 화합물은 R이 만노실인 것이다.

상기 제약학상 허용되는 산과의 산 부가염은 본 발명의 목적을 위한 아민과 동일하다. 상기 염의 예는 무기산 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 산과의 염; 유기 카르복실산 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산 및 디히드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산,4-아미노벤조산,4-히드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산,4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산 등의 산과의 염; 및 유기 술폰산 예를 들면 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과의 염이 있다. 상기 염은 본 발명의 아민 및 적합한 산으로부터 표준 방법에 의해 얻을 수 있다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서, R이 메틸 또는 에틸, 벤질, 1,3-디히드록시프로프-2-일, 2-히드록시프로필 및 만노실인 화합물이 바람직하다. 또한 4-히드록시기가 알파-배위를 하고 있는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업자에게 공지 및 이해된 기술 및 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성도를 합성도 A에 나타내었다. 합성도 A에서 모든 치환체는 별기하지 않는한 상기한 바와 같다.

[합성도 A]

[합성도 A](계속)

합성도(A)는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다.

단계 a에서, 2,3,4-트리스(페닐메톡시)-5,6-디데옥시-D-릭조-헥스-5-에노스(1)를 4-메톡시벤질히드록실아민과 반응시켜서 [3aS-(3aα,4β,5α,6α,6aα)]-헥사히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-1H-시클로펜트[c] 이속사졸(2)을 얻는다.

예를 들면, 2,3,4-트리스(페닐메톡시)-5,6-디데옥시-D-릭조-헥스-5-에노스(1)를 약간 몰과량의 4-메톡시벤질히드록실아민과 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 적합한 양자성 유기 용매 예를 들면 메탄올 중에서 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 실온 내지 환류 온도에서 5 내지 24시간 동안 접촉시킨다. [3aS-(3aα,4β,5α,6α,6aα)]-헥사히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-1H-시클로펜트[c] 이속사졸(2)은 염기성화 및 이어서 당업계에서 공지된 추출 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수된다. 이는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.

단계 b에서, [3aS-(3aα,4β,5α,6α,6aα)]-헥사히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-1H-시클로펜트[c] 이속사졸(2)을 환원시켜서 [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]아민을 얻고 이것을 디-t-부틸 디카르복실레이트로 아실화하여 [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(3)를 얻는다.

환원은 반응 조건이 실제적으로 기의 상대 입체화학에 영향을 주지 않는다면 당업계에 공지된 임의의 산소-질소 결합의 환원 기술로 수행할 수 있다.

예를 들면, 구조식(2)의 [3aS-(3aα,4β,5α,6α,6aα)]-헥사히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-1H-시클로펜트[c] 이속사졸을 몰과량의 활성화된 아연 분진과 접촉시킨다. 반응물은 전형적으로 적합한 산성 매질 예를 들면 아세트산 중에서 접촉시킨다. 반응물은 전형적으로 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 5시간 동안 함께 교반시킨다. 중간체 [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]아민은 당업계에 공지된 추출 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수된다.

중간체 [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]아민을 몰과량의 디-t-부틸 디카르보네이트와 접촉시킨다. 반응물은 전형적으로 적합한 비양자성 유기 용매 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 접촉시킨다. 반응물은 전형적으로 실온 내지 환류 온도에서 2 내지 24시간 동안 함께 교반시킨다. [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(3)는 당업계에 공지된 추출 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수된다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피 정제시킬 수 있다.

단계 c에서, [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(3)를 산화시켜 [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(4)를 얻는다.

산화는 반응 조건이 실제적으로 나머지 위치의 상대적 입체화학에 영향을 미치거나, 또는 β-제거 반응 중에 시클로펜탄 고리 상의 치환체 중 하나가 유실되지 않는 한 당업계에서 공지된 히드록시메틸기의 임의의 산화 기술에 의해 수행될 수 있다.

예를 들면, [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(3)를 2몰 당량의 데스-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난과 접촉시킨다. 반응물은 전형적으로 적합한 비양자성 유기 용매 예를 들면 염화메틸렌 중에서 접촉시킨다. 반응물은 전형적으로 0℃ 내지 실온에서 5분 내지 2시간 동안 함께 교반시킨다. [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(4)는 당업계에서 공지된 추출 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수된다.

별법으로, [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(3)를 몰과량의 디시클로헥실-카르보디이미드, 몰과량의 디메틸술폭시드, 약간 몰과량의 피리딘 및 몰부족량의 산 예를 들면 트리플루오로아세트산과 접촉시킨다. 반응물은 전형적으로 적합한 비양자성 유기 용매 예를 들면 톨루엔 중에서 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 10℃ 내지 실온에서 1 내지 24 시간 동안 함께 교반한다. [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(4)는 당업계에 공지된 추출 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수된다.

단계 d에서, [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(4) 알파 카르복스알데히드를 베타 위치로 전환시켜서 [1S-(1α,2β,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(5)를 얻었다.

예를 들면, [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(4)를 1몰과량 미만의 비 친핵성 염기 예를 들면 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 적합한 비양자성 유기 용매 예를 들면 염화메틸렌 중에서 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 -78℃ 내지 -40℃에서 1 내지 5시간 동안 함께 교반한다. [1S-(1α,2β,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(5)는 산화 및 이어서 당업계에 공지된 추출 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수된다.

별법으로, [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(4)의 알파 카르복스알데히드를 베타 위치로 전환시켜서 단지 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 [1S-(1α,2β,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(5)를 얻는다.

단계 e에서, [1S-(1α,2β,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(5)를 에틸 아세테이트로 알킬화하여 [1R,2S,3R,4S,5R]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐][(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르(6)를 얻는다.

예를 들면, 먼저 몰과량의 에틸 아세테이트를 적합한 비친핵성 염기 예를 들면 리튬 헥사메틸 디실라지드와 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 적합한 비양자성 유기 용매 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 -78℃ 내지 -40℃에서 5 내지 60분 동안 함께 교반시킨다.

이어서, 적합한 비양자성 유기 용매 예를 들면 테트라히드로푸란 중의 [1S-(1α,2β,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(5)를 첨가한다. 반응물을 전형적으로 -78 내지 -40℃에서 15분 내지 1 시간 동안 함께 교반시킨다. [1R,2S,3R,4S,5R]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐][(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르(6)를 산성화시키고 당업계에서 공지된 추출 방법로 반응 혼합물로부터 회수한다. 이것은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.

단계 f에서 구조식(6)의 [1R,2S,3R,4S,5R]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐][(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르의 N-p-메톡시벤질기를 제거하여 [1R,2S,3R,4S,5R]-β-히드록시-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르(7)를 얻는다.

예를 들면, 구조식(6)의 [1R,2S,3R,4S,5R]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐][(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르를 질산 제이세륨 암모늄 3몰 당량과 접촉시킨다. 반응물은 전형적으로 적합한 양자성 용매 혼합물 예를 들면 아세토니트릴/물 중에서 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 0℃ 내지 실온에서 15분 내지 3시간 동안 함께 교반시킨다. [1R,2S,3R,4S,5R]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르(7)를 당업계에서 공지된 추출 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수한다. 이것은 증류 및(또는) 재결정에 의해 정제될 수 있다.

단계 g에서, [1R,2S,3R,4S,5R]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파논산, 에틸 에스테르(7)의 N-tert-부틸카르복시기를 제거하여 [1R,2S,3R,4S,5R]-2-아미노-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르(8)를 얻는다.

예를 들면 [1R,2S,3R,4S,5R]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르(7)를 몰과량의 염화수소 가스와 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 접합한 비양자성 유기 용매 예를 들면 에틸 에테르 중에서 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 0℃ 내지 실온에서 25 내지 75분 동안 함께 교반시킨다. 반응 혼합물을 염기성화시키고 당업계에서 공지된 추출 방법으로 에피머 혼합물로서 [1R,2S,3R,4S,5R]-2-아미노-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르(8)를 회수한다.

단계 h에서, [1R,2S,3R,4S,5R]-2-아미노-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르(8)를 고리화시켜 [4aR,5R,6S,7R,7aS]-옥타히드로-4-히드록시-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-2H-1-피린딘-2-온(9)을 얻는다.

예를 들면, 메탄올 중에서 [1R,2S,3R,4S,5R]-2-아미노-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르(8)를 촉매량의 적합한 염기 예를 들면 소듐 메톡시드와 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 실온 내지 환류 온도에서 15분 내지 5시간 동안 함께 교반시킨다. [4aR,5R,6S,7R,7aS]-옥타히드로-4-히드록시-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-2H-1-피린딘-2-온(9)을 당업계에 공지된 추출 방법으로 반응 혼합물로부터 회수한다.

단계 i에서, [4aR,5R,6S,7R,7aS]-옥타히드로-4-히드록시-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-2H-1-피린딘-2-온(9)을 환원시켜서 구조식(10a)의 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 및 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올(10b)을 얻는다.

예를 들면, [4aR,5R,6S,7R,7aS]-옥타히드로-4-히드록시-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-2H-1-피린딘-2-온(9)을 약간 몰과량의 적합한 환원제 예를 들면 리튬 알루미늄 히드리드와 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 적합한 비양자성 유기 용매 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 5시간 동안 함께 교반시킨다. 구조식(10a)의 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 및 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올(10b)을 당업계에 공지된 추출 방법으로 반응 혼합물로부터 회수하고 실리카 겔 크로마토그래피로 분리한다.

임의의 단계 j₁에서, 구조식(10a)의 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올을 N-알킬화시켜 구조식(11a)의 적합한 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-1-알킬-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올을 얻는다.

예를 들면, [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올(10a)을 등몰량의 적합한 알데히드 및 등몰량의 시안화붕수소나트륨으로 당업계에 공지된 바와 같이 환원적 아민화시켜 구조식(11a)의 적합한 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-1-알킬-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올을 얻는다.

별법으로, [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올(10a)을 등몰량의 적합한 알킬 할라이드 및 등몰량의 적합한 염기 예를 들면 탄산칼륨으로 당업계에 공지된 바와 같이 알킬화시켜 구조식(11a)의 적합한 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-1-알킬-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올을 얻는다.

임의의 단계 j₂에서, 임의의 단계 j₁에서 기술한 바와 같이 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올(10b)을 N-알킬화시켜 구조식(11b)의 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-알킬-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올을 얻는다.

단계 k₁에서, [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올(10a) 또는 구조식(11a)의 적합한 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-1-알킬-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올을 탈보호시켜 구조식(12a)의 적합한 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-1H-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤을 얻는다.

예를 들면, [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올(10a) 또는 구조식(11a)의 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-1-알킬-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올을 수소 가스 및 촉매량의 팔라듐 블랙과 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 적합한 산성 매질 예를 들면 아세트산 또는 메탄올성 염산 중에서 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 실온에서 2시간 내지 10일간 파르(Parr) 수소화 장치 상에서 진탕시킨다. 여과에 의해서 구조식(12a)의 적합한 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-1H-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤을 반응 혼합물로부터 회수하고 이온 교환 크로마토그래피로 정제한다.

단계 k₂에서, 구조식(10b)의 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 또는 구조식(11b)의 적합한 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-알킬-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올을 단계 k₁에 기술한 바와 같이 탈보호시켜 구조식(12b)의 적합한 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤을 얻는다.

합성도 A에서 사용하기 위한 출발 물질은 당업자가 손쉽게 얻을 수 있는 것이다. 예를 들면, 메틸-2,3,4-트리스(페닐메톡시)-6-브로모-6-데속시-α-D-만노피라노스의 제조 및 그의 2,3,4-트리스(페닐메톡시)-5,6-디데옥시-D-릭조-헥스-5-에노스(1)로의 전환은 공지되어 있다[Helv. Chim. Acta 62 2400 1979 참조].

하기 실시예는 합성도 A에 기술된 바와 같은 전형적인 합성을 나타낸다. 하기 실시예는 단지 예시적인 것이면 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다 : "g"는 그램을 나타내고; "mmol"은 밀리몰을 나타내고; "ml"은 밀리리터를 나타내고; "bp"는 융점을 나타내고; "℃"는 섭씨 온도를 나타내고; "mmHg"는 수은주의 높이(밀리미터)를 나타내고; "㎕"는 미크로리터를 나타내고; "㎍"은 미크로그램을 나타내고; "μM"을 미크로몰을 나타낸다.

[실시예 1]

[4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤ㆍ염산염-MDL-100,337A

단계 a : [3aS-(3aα,4β,5α,6α,6aα)]-헥사히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-1H-시클로펜트[c] 이속사졸

금방 증류한 4-메톡시벤즈알데히드 45.56 g(334.6 mmol)을 메탄올 175ml 중에 용해시키고 히드록실아민 염산염 30.06 g(0.433 mol)을 첨가하여 15분간 교반하였다. 소듐 메톡시드 11.0 g(0.204 mol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, 진공중에서 약간 농축시키고 물 400 ml를 첨가하였다. 에틸 에테르로 2회 추출하고 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 진공 중에서 용매를 증발시켜서 회백색 고체로서 4-메톡시벤질옥심 49.95 g(98.8 %)을 얻었다.

4-메톡시벤질옥심 1.49 g(9.86 mmol)을 아세트산 15 ml 중에 용해시키고 시안화붕수소나트륨 0.937 g(14.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 교반하고 수산화칼륨 용액으로 염기성화시키고 에틸 에테르로 추출하였다. 물로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 용매를 증발시켜서 백색 고체로서 4-메톡시벤질히드록실아민 0.724 g을 얻었다.

메틸-2,3,4-트리스(페닐메톡시)-6-브로모-6-데속시-α-D-만노피라노스 20.968 g(39.75 mmol) 및 이소프로판올 300 ml 및 물 55ml 중의 활성화 아연 분진 20.50 g(314 mmol)을 혼합하였다. 환류 온도에서 38분 가열하고, 냉각하여 여과하였다. 에틸 아세테이트/물의 혼합물로 아연 분진을 헹구고 여과하여, 여과물을 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트/시클로헥산의 혼합물로 3회 추출하고 합친 유기 추출물을 물로 세척하였다. 진공 중에서 용매를 증발시켜서 2,3,4-트리스(페닐메톡시)-5,6-디데옥시-D-릭조-헥스-5-에노스를 얻었다.

2,3,4-트리스(페닐메톡시)-5,6-디데옥시-D-릭조-헥스-5-에노스 39.75 mmol,4-메톡시벤질히드록실아민 7.368 g(48.1 mmol) 및 메탄올 250 ml를 혼합하였다. 환류 온도에서 16시간 가열하고, 진공 중에서 용매를 증발시키고 탄산수소칼륨 용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트/시클로헥산의 혼합물로 2회 추출하고, 합친 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 진공중에서 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피(6 : 1 시클로헥산/에틸 아세테이트)정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 16.4 g(74.8 %)을 얻었다. 융점 59 내지 62℃.

IR(CHCl₃로부터 필름) νmax 2872, 1514,1454,1250, 1136, 1118, 1028,738, 698 cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.35-7.15(m, 17H), 6.89(d, 2H, J=8.7Hz),4.73(d, 1H, J=12.0Hz),4.57(d, 1H, J=12.0Hz),4.55(d, 1H, J=12.0Hz),4.52(d, 1H, J=12.0Hz),4.38(d, 1H, J=12.3Hz),4.26(d, 1H, J=12.1Hz),4.28-4.17(m, 2H), 3.97(d, 1H, J=11.9Hz), 3.95-3.86(m, 2H), 3.80(S,3H), 3.66(d, 1H, J=12.4Hz), 3.65(dd, 1H, J=5.0, 1.0Hz), 3.47(d, 1H, J=8.5Hz), 3.25(qd, 1H, J=8.0, 3.5Hz); MS(m/z) 580(M⁺+29), 552(M⁺+1,100),444,121; [α]²⁰ _D-64.9°(c 1.07, CHCl₃).

C₃₅H₃₇NO₅의 원소 분석 :

계산치 : C,76.20; H, 6.76; N, 2.54;

측정치 : C,75.82; H, 6.89; N, 2.38.

단계 b : [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

아세트산/물(6 : 1) 42 ml 중에 [3aS-(3aα,4β,5α,6α,6aα)]-헥사히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-1H-시클로펜트[c] 이속사졸 4.24 g(7.69 mmol)을 용해시키고 활성화 아연 분진 1.80 g(27.5 mmol)을 첨가하였다. 50 내지 55℃에서 105분간 가열하고 진공 중에서 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 희석시키고 맑은 수층을 잔류 아연으로부터 경사 분리하였다. 아연을 물, 수산화칼륨 용액 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모든 세척물 및 경사 분리물을 합하여 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트/시클로헥산의 혼합물(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 수산화칼륨 용액, 묽은 수산화암모늄 및 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 용매를 증발시켜서 [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]아민을 얻었다.

테트라히드로푸란 75ml중에 [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][4-메톡시페닐)메틸]아민 7.69mmol을 용해시키고 디-t-부틸디카르보네이트 3.0 ml(13 mmol)를 첨가하였다. 환류 온도에서 하룻밤 가열하고, 디-t-부틸 디카르보네이트 0.75 ml를 더 첨가하고 환류 온도에서 3½시간 가열하였다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피 정제(60/40 시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 점성 오일로서 표제 화합물 4.711 g(94 %)을 얻었다.

IR(CHCl₃로부터 필름) νmax 3462, 2932, 1688, 1514,1454,1366, 1248, 1170, 1124,1104,1030,752, 698 cm^-1;¹H NMR(CDCl₃) δ7.35-7.22(m, 13H),7.18-7.05(m,4H), 6.75(d, 2H, J=8.3Hz),4.85-4.44(m, 5H),4.31-3.75(m, 5H), 3.7-3.55(m, 3H), 3.68(S,3H), 2.85-2.7(bm, 2H), 1.48(bS,1H), 1.42 및 1.40(2S,9H);

MS(m/z) 654(M⁺+1), 554(100), 121;

[α]²⁰ _D+45.0°(c 1.11, CHCl₃).

C₄₀H₄₇NO₇에 대한 원소분석 :

이론치 : C,73.48; H,7.25; N, 2.14.

측정치 : C,73.61; H,7.50; N, 1.91.

단계 c : [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

염화메틸렌 6ml 중에 [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-(히드록시메틸)-3,4,5-(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 160.6 mg(0.246 mmol)을 용해시키고 데스-마르틴 페리오디난 207 mg(0.488 mmol)을 첨가하였다. 15분 교반하고 탄산수소칼륨 2.61 g(26 mmol) 및 티오황산나트륨 1.2 g(7.6 mmol)을 함유한 에틸 에테르/물의 혼합물에 부었다. 두층이 모두 맑아질 때까지 교반하고, 유기층을 분리하여 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 용매를 증발시켜서 무색 오일로서 표제 화합물 158 mg을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ9.77 및 9.62(8 : 3 비의 2S,1H),7.4-7.2(m, 13H),7.19-7.10(m,4H), 6.80(d, 2H),4.63-3.9(m, 12H), 3.74(S,3H), 3.14(m, 1H), 1.44(S,9H).

단계 d : [1S-(1α,2β,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

염화 메틸렌 50 ml중에 [1S-(1α,2α,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 2.7 g(4.28 mmol)을 용해시켰다. -78℃까지 냉각시키고, 질소 대기하에 두고 염화메틸렌 0.3 ml 중의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 0.195 ml(1.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 교반하고 -78℃에서 아세트산 100 μl(1.75 mmol)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 에틸 에테르 및 물 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 용매를 증발시켜서 무색 오일로서 표제 화합물 2.70 g(99.6 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ9.53(bS,1H),7.39-7.19(m, 15H),7.14(d, 2H, J=8.7Hz), 6.77(d, 2H, J=8.7Hz),4.74-3.75(m, 12H), 3.73(S,3H), 3.0-2.7(bm, 1H), 1.45(S,9H); MS(m/z) 652(M⁺+ 1), 596, 552,488,444,121, 91(100).

단계 e : [1R,2S,3R,4S,5R]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐][(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 중의 1.0M 리튬 헥사메틸디실라지드 용액 9.90 ml(9.9 mmol)를 질소 대기하에 두고 -78℃까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 1.01 ml(10.3 mmol)을 적가하고 15분 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란 25 ml 중의 [1S-(1α,2β,3α,4β,5β)]-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸][(4-메톡시페닐)메틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 2.70 g(4.14 mmol)의 용액을 적가하고 -78℃에서 30분 교반하였다. -78℃에서 아세트산으로 반응을 중지시키고 에틸 에테르/물의 혼합물로 희석하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피 정제(77 : 23 시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 2.396 g(78.3 %)을 얻었다.

C₄₄H₅₃NO₉에 대한 원소분석 :

이론치 : C,71.43; H,7.22; N, 1.89.

측정치 : C,71.60; H,7.36; N, 1.77.

단계 f : [1R,2S,3R,4S,5R]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르

아세토니트릴/물(4:1)의 혼합물 75 ml 중에 [1R,2S,3R,4S,5R]-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐][(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르 2.018g(2.73 mmol)을 용해시키고 빙냉조에서 0℃까지 냉각시켰다. 질산 제이세륨암모늄 4.23 g(7.72 mmol)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 염화나트륨을 함유한 물/에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고, 유기층을 분리하고, 묽은 탄산수소나트륨 및 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 용매를 증발시키고 94℃, 고진공 하에서 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류하여 p-메톡시벤즈알데히드를 제거하여 시클로헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 나머지 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ7.39-7.25(m, 15H),4.70-4.43(m,7H),4.2-3.96(m, 5H), 3.85-3.72(m, 2.5H), 3.58(bS,0.5H), 2.62-2.47(m, 2H), 1.82-1.75(m, 1H), 1.46(S,9H), 1.25 및 1.24(2t, 3H, J=7.1Hz);

MS(m/z) 620(M⁺+ 1), 564,548, 521, 520(100), 91;

C₃₆H₄₆NO₈의 정확한 중량

이론치 : 620.3223

측정치 : 620.3187

C₃₆H₄₅NO₈에 대한 원소 분석 :

이론치 : C, 69.77; H,7.32; N, 2.26.

측정치 : C, 69.52; H,7.74; N, 2.15.

단계 g : [1R,2S,3R,4S,5R]-2-아미노-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르

에틸 에테르 20ml 중에 [1R,2S,3R,4S,5R]-2[[(1,1-디메틸메톡시)카르보닐]아미노]-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르 160 mg(0.258 mmol)을 용해시키고 빙냉조에서 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 염화수소 가스를 용액 중에 25 내지 30분 버블링시키고 빙냉조를 제거하고 질소 기류로 에틸 에테르를 ½배 부피까지 증발시켰다. 새 에틸 에테르를 첨가하고 탄산수소나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 유기층을 분리하고 에틸 아세테이트로 수층을 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 용매를 증발시켜서 에피머 혼합물로서 표제 화합물 140 mg을 얻었다.

IR(KBr) νmax 3406, 3358, 1716, 1454,1366, 1354,1284,1188, 1146, 1116, 1096, 1072, 1052, 1028,734,694 cm^-1;

MS(m/z) 560(M⁺+ 41), 548(M⁺+ 29), 520(M⁺+1,100).

C₃₁H₃₇NO₆에 대한 원소 분석 :

이론치 : C,71.65; H,7.18; N, 2.70.

측정치 : C,71.58; H,7.49; N, 2.59.

단계 h : [4aR,5R,6S,7R,7aS]-옥타히드로-4-히드록시-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-2H-1-피린딘-2-온

메탄올 15 ml 중에 [1R,2S,3R,4S,5R]-2-아미노-β-히드록시-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜탄프로파노산, 에틸 에스테르 140 mg(0.269 mmol)을 용해시키고 촉매량의 소듐 메톡시드를 첨가하였다. 환류 온도에서 질소 대기하에 90분 가열하고, 소듐 메톡시드를 더 첨가하고 환류 온도에서 2 ½시간더 가열하였다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 에틸 에테르를 및 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 용매를 증발시켜서 정치시 응고되는 황색 오일로서 표제 화합물 122 mg을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ7.4-7.28(m, 15H), 5.94 및 5.84(1 : 2 비의 2S,1H),4.73-4.51(m, 5H),4.45(S,0.7H, J=11.5Hz),4.44(S,0.3H, J=11.8Hz),4.23(m, 0.3H),4.06-3.88(m, 3H), 3.82-3.73(m, 1H), 3.45(dd, 0.7H, J=11.6, 10.0Hz), 2.85(dd, 0.7H, J=17.8, 6.7Hz), 2.57(dd, 0.3H, J=18.5,4.2Hz), 2.46(dd, 0.3H, J=18.6, 1.5Hz), 2.37(bS,0.7H), 230(dd, 0.7H, J=18.0, 9.3Hz), 2.08(bS,0.3H), 1.80-1.64(m,1H).

단계 i : 구조식(10a)의 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 및 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올(10b)

테트라히드로푸란 중의 1M 리튬 알루미늄 히드리드 용액 2.5 ml에 [4aR,5R,6S,7R,7aS]-옥타히드로-4-히드록시-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-2H-1-피린딘-2-온 884 mg(1.87 mmol)을 첨가하고 질소 대기하에 두었다. 환류 온도에서 2시간 가열하고, 냉각시키고, 묽은 수산화나트륨 용액에 부었다. 에틸 에테르/에틸 아세테이트의 혼합물로 추출하고(2x), 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 진공 중에서 용매를 증발시켜서 무색 오일로서 표제 화합물의 혼합물 790 mg(92 %)을 얻었다.

분리하여 실리카 겔 크로마토그래피 정제(8 내지 10 % 메탄올/에틸 아세테이트)하여 하기 화합물을 얻었다.

4S 이성질체(보다 극성)(203 mg, 24 %); mp 85.5-91.5℃

IR(KBr) υmax 3534,2888, 1454,1352, 1122, 1110, 1088, 1072, 1030,740, 696 cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃) δ7.39-7.25(m, 15H),4.67(d, 1H, J=11.7Hz),4.62(S,2H),4.60(d, 1H, J=11.7Hz),4.53(d, 1H, J=11.7Hz),4.48(d, 1H, J=11.6Hz),4.15(m, 1H), 3.96-3.91(m, 2H), 3.71(d, 1H, J=9.9, 6.2Hz), 3.11(dd, 1H, J=12.0 9.9Hz), 2.92-2.74(m, 2H), 2.06(bS,2H), 1.68-1.6(m, 2H), 1.52(m, 1H, J=12.0, 9.2, 2.2Hz);

MS(m/z) 500(M⁺+ 41),488(M⁺+ 29),460(M⁺+ 1,100);

[α]²⁰ _D+83.7°(c 1.0, CHCl₃).

C₂₉H₃₃NO₄에 대한 원소 분석

이론치 : C,75.79; H,7.24; N, 3.05;

측정치 : C,75.62; H,7.34; N, 2.99;

4R 이성질체(덜 극성)(424 mg,49 %); mp 110-112℃(105℃에서 연화됨)

IR(KBr) νmax 3396, 2894,1140, 1104,1076, 1028,740, 696, cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃) δ7.37-7.25(m, 15H),4.68(d, 1H, J=11.5Hz),4.66(d, 1H, J=11.5Hz),4.59(S,2H),4.56(d, 2H, J=11.5Hz), 3.95(dd, 1H, J=6.9, 2.8Hz), 3.87(dd, 1H, J=9.0, 2.8Hz), 3.81(dd, 1H, J=9.6, 6.9Hz), 3.54(td, 1H, J=10.2,4.6Hz), 3.06(ddd, 1H, J=12.2,4.3, 2.2Hz), 2.71(dd, 1H, J=11.3, 9.9Hz), 2.55(td, 1H, J=12.5,2.6Hz), 2.39(bS,2H), 1.91(m, 1H, J=12.7Hz), 1.44-1.29(m, 2H);

MS(m/z) 500(M⁺+ 41),488(M⁺+ 29),460(M⁺+ 1,100),442,352;

[α]²⁰ _D+45.9°(c 1.03, CHCl₃).

C₂₉H₃₃NO₄에 대한 원소 분석

이론치 : C,75.79; H,7.24; N, 3.05

측정치 : C,75.53; H,7.49; N, 2.90

단계 k₂: [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1-피린딘-4,5,6,7-페트롤ㆍ염산염

아세트산 10 ml 중에 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 414 mg(0.091 mmol)을 용해시키고 팔라듐 블랙 77 mg을 첨가하였다. 파르 수소화 장치 중에서 5일간 진탕하였다. 여과 보조기(filter aid)를 통하여 여과하고, 아세트산 및 물로 헹구고, 진공 중에서 용매를 증발시켜서 황갈색(amber) 오일 289 mg을 얻었다. 이온 교환 크로마토그래피([AG 50W-X8(Bio-Rad)] 정제(0.1N-0.5N염산)하여 백색 발포체로서 표제 화합물 123 mg(61 %)를 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ4.19(m, 1H), 3.96-3.86(m, 3H), 3.57(ddd, 1H, J=13.3,4.8, 2.0Hz), 3.09(td, 1H, J=13.6, 3.4Hz), 3.02(dd, 1H, J=12.4,9.7Hz), 2.26-2.17(m, 1H), 1.73-1.57(m, 2H).

[실시예 2]

[4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-1H-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤ㆍ염산염--MDL-102,022A

아세트산 10 ml 중에 [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 173 mg(0.376 mmol)을 용해시키고 팔라듐 블랙 50 mg을 첨가하였다. 파르 수소화 장치 중에서 4일간 진탕하였다. 여과 보조기를 통하여 여과하고, 아세트산 및 물로 헹구고, 진공 중에서 용매를 증발시켜서 황갈색 오일 289 mg을 얻었다. 이온 교환 크로마토그래피[AG 50W-X8(Bio-Rad)] 정제(물, 0.1N-0.5N 염산)하여 백색 결정 고체로서 표제 화합물 63 mg(74 %)를 얻었다. 융점 217-219℃.

¹H NMR(D₂O) δ4.31(m, 1H, J=4.8Hz),4.15(dd, 1H, J=9.2, 8.1Hz), 3.95(dd, 1H, J=7.9,4.3Hz), 3.84(dd, 1H, J=10.0,4.3Hz), 3.40(ddd, 1H, J=13.0,4.9, 1.6Hz), 3.28-3.17(m, 2H), 2.11-2.01(m, 1H), 1.96-1.74(m, 3H).

[실시예 3]

[4S-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1-메틸-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤

임의의 단계 j₂: [4S-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-메틸-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올

Mg로부터 증류한 메탄올 50 ml 중에 [4S-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 2.30 g(5 mmol)을 용해시키고 물 중의 37 % 포름알데히드 용액 0.405 ml(5 mmol), 시안화붕수소나트륨 0.62 g(5 mmol) 및 에탄올 중의 1 % 브로모크레졸 그린 1방울을 첨가하였다. 메탄올 중의 1N 염산으로 지시약의 색이 변하지 않도록 반응물의 pH를 유지하였다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 잔류물을 1N 수산화나트륨 50 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml 중에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 얻었다.

단계 k₂: [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-메틸-1H-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤

아세트산 10 ml 중에 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-메틸-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 43 mg(0.091 mmol)을 용해시키고 팔라듐 블랙 77 mg을 첨가하였다. 파르 수소화 장치 중에서 5일간 진탕하였다. 여과 보조기를 통하여 여과하고, 아세트산 및 물로 헹구고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이온 교환 크로마토그래피[AG 50W-X8(Bio-Rad)]정제하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 4]

[4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1-벤질-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤

임의의 단계 j₂: [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-벤질-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올

Mg로부터 증류한 메탄올 50 ml 중에 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 2.30 g(5 mmol)을 용해시키고 벤즈알데히드 531 mg(5 mmol), 시안화붕수소나트륨 0.62 g(5 mmol) 및 에탄올 중의 1 % 브로모크레졸 그린 1방울을 첨가하였다. 메탄올 중의 1N 염산으로 지시약의 색이 변하지 않도록 반응물의 pH를 유지하였다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 잔류물을 1N 수산화나트륨 50 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml 중에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 얻었다.

단계 k₂: [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1-벤질-1-4,5,6,7-테트론

아세트산 10ml 중에 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-벤질-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 50 mg(0.091 mmol)을 용해시키고 팔라듐 블랙 77 mg을 첨가하였다. 파르 수소화 장치 중에서 5일간 진탕하였다. 여과기 보조기를 통하여 여과하고, 아세트산 및 물로 헹구고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이온 교환 크로마토그래피[AG 50W-X8(Bio-Rad)]정제하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 5]

[4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1-(1, 3-디히드록시프로프-2-일)-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤

임의의 단계 j₂: [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올

메탄올 17 ml 중에 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 1.22 g(2.65 mmol)을 용해시키고 1,3-디히드록시아세톤 이량체 497 mg(2.76 mmol) 및 시아노붕수소나트륨 202 g(3.21 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반하고, 진공 중에서 용매를 증발시키고 잔류물을 수산화칼륨 용액 50 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 k₂: [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1--(1,3-디히드록시프로프-2-일)-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤

아세트산 10 ml 중에 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-(1, 3-디히드록시프로프-2-일)-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 50 mg(0.091 mmol)을 용해시키고 팔라듐 블랙 77 mg을 첨가하였다. 파르 수소화 장치 중에서 5일간 진탕하였다. 여과 보조기를 통하여 여과하고, 아세트산 및 물로 헹구고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이온 교환 크로마토그래피[AG 50W-X8(Bio-Rad)] 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 6]

[4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1-(6-데옥시-1-O-메틸-만노실)-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤

임의의 단계 j₂: [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-(6-데옥시-1-O-메틸-만노실)-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올

탄산칼륨 96.2 mg(0.696 mmol), 6-브로모-6-데옥시-1-O-메틸-2,3,4-트리스(페닐메톡시)만노스 264.3 mg(0.501 mmol), [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 229 mg(0.498 mmol) 및 n-부탄올 6 ml를 혼합하였다. 질소 대기하에서 환류 온도에서 8일간 가열하였다. 냉각하고, 에틸 아세테이트/물의 혼합물에 붓고 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 k₂: [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1-(6-데옥시-1-O-메틸-만노실)-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤

아세트산 10 ml 중에 [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1-(6-데옥시-1-O-메틸-만노실)-5,6,7-트리스(페닐메톡시)-1H-1-피린딘-4-올 82 mg(0.091 mmol)을 용해시키고 팔라듐 블랙 77 mg을 첨가하였다. 파르 수소화 장치 중에서 5일간 진탕하였다. 여과 보조기를 통하여 여과하고, 아세트산 및 물로 헹구고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 이온 교환 크로마토그래피[AG 50W-X8(Bio-Rad)] 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

본 발명의 화합물은 알파-만노시다제 억제제, 면역 조절제, 화학 보호제, 방사성 보호제 및 항전이제이다.

본 발명의 방법의 실시에 있어서, 본 발명의 화합물 유효량은 만노시다제 Ⅱ를 억제하여 화학- 또는 방사선 보호, 면역자극, 또는 항전이 효과를 나타내는데 필요한 양이다. 면역 자극제는 환자의 면역 시스템이 손상된 경우, 예를 들면 환자가 AIDS 및 ARC를 유발하는 HIV에 감염되거나 골수 이식을 받은 경우, 및 다양한 암에 걸린 경우에 바람직하다. 본 발명의 화합물은 또한 종양의 전이의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 백혈구 감소증을 유발하는 골수구 억제증을 저하시킬 수 있는 이들 화합물의 능력에 의해 및 조혈 활성을 자극하는 화합물에 의해 화학- 및 방사선 보호제로서 사용할 수 있다.

화학 보호, 방사선 보호, 면역자극 또는 항전이 치료가 필요한 임의의 특정 환자의 치료를 위한 특정 투여량은 환자의 체격, 체형 및 연령 뿐 아니라 질병 상태의 심도에 따라 결정될 것이고, 이들은 모두 환자의 치료자에게 일반적으로 익숙하며 고려되는 요소이다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 매일 환자 체중당 0.2 내지 20 mg, 바람직하게는 0.5 내지 5 mg이 경구 투여된다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 식사시 선택된 화합물 25 mg 내지 250 mg을 함유한 하나 또는 여러개의 투여 단위로 경구 투여된다.

본 발명의 방법의 실시에서, 활성 성분은 바람직하게는 제약학적 담체 및 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 약 5 내지 약 90 중량%를 함유한 조성물 중에 혼입된다. 용어 "제약학적 담체"란 동물에 내부 투여하기 위한 제약학적으로 활성인 화합물의 제제화에 유용하고, 사용 조건 하에서 실질적으로 무독성이며 비감수성인 공지된 제약학적인 부형제를 말한다. 조성물들은 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽, 에멀젼제, 분산제, 습윤성 산제 및 비등성 산제를 제조하기 위한 공지 기술에 의해 제조될 수 있으며, 특별한 형태의 목적하는 조성물의 제조에 유용할 공지된 적합한 부형제를 함유할 수 있다.

바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여를 위해서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 고체 또는 액체 제제 예를 들면 캡슐제, 환제, 정제, 소정제, 로젠즈, 융성제, 산제, 액제, 현탁액제, 유제로 제조할 수 있다. 고체의 단위 투여 형태는 예를 들면 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충진제 예를 들면 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유한 일반적인 경질 또는 연질 껍질을 가진 젤라틴형의 것일 수 있는 캡슐제일 수 있다. 다른 실시 태양에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 정제기재 예를 들면 락토스, 수크로스, 및 옥수수 전분을 결합제 예를 들면 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 붕해 및 용해를 막아주는 붕해 방지제 예를 들면 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검, 정제 과립의 유동성을 개선하고 정제 물질의 정제대 표면 및 펀치 표면에의 부착을 방지하기 위한 윤활제, 예를 들면 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘, 또는 아연 스테아레이트, 색소, 착색제, 및 정제의 미관을 개선하여 환자가 보다 복용하기 좋게 하기 위한 풍미제와 혼합하여 타정시킬 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태에 사용하기 위한 적합한 부형제는 희석제 예를 들면 물 및 알콜 예를 들면 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함하고, 제약학상 허용되는 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 비경구 투여 즉, 제약학상 허용되는 계면활성제 예를 들면 비누 또는 세정제, 현탁화제 예를 들면 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 기타 제약학상 허용되는 보조약을 첨가하거나 첨가하지 않은 멸균 액체 또는 액체 혼합물 예를 들면 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 슈가액, 알콜 예를 들면 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈 예를 들면 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 에테르 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약학적 담체를 갖는 생리학적으로 허용되는 희석제 중에서 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 복강 내 주사될 수 있다. 본 발명의 비경구 투여용 제제에 사용될 수 있는 오일은 예를 들면 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유 예를 들면 낙화생유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 와셀린 및 광유이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는 예를 들면 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산의 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세정제는 양이온성 세정제, 예를 들면, 디메틸디알킬 암모늄 할로겐화물, 알킬 피리디늄 할로겐화물; 음이온성 계면활성제, 예를 들면 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 황산염 및 술포숙시네이트; 비이온성 계면활성제, 예를 들면 지방 아민 산화물, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체; 및 양쪽성 세정제 예를 들면, 알킬 베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염, 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 비경구 투여용 조성물은 전형적으로 액제 중에 일반식(Ⅰ)의 화합물 약 0.5 내지 약 25 중량%를 함유한다. 보존제 및 완충액을 사용하는 것이 이로울 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화하거나 완화시키기 위하여, 상기 조성물에 친수-친지 발란스(HLB) 약 12 내지 약 17의 비이온성 계면 활성제를 포함시킬 수 있다. 상기 제제 중의 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15 중량%이다. 계면활성제는 상기 값의 HLB를 가진 단일 성분일 수 있거나 또는 목적하는 HLB 값을 가진 2 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 투여용제제 중에 사용되는 계면활성제의 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 종류, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트 및 산화프로필렌 및 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 소수성 염기를 가진 산화에틸렌의 고분자 부가물이다.

본 발명의 화합물은 또한 국부 투여될 수 있다. 이는 바람직하게는, 투여하고자 하는 화합물을 경피 흡수를 촉진하는 것으로 공지된 용매 예를 들면 에탄올 또는 디메틸 술폭시드(DMSO)를 사용하여 기타 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않고 간단히 액제로 제조함으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는 국부 투여는 저장부 및 다공질 막 형태 또는 고체 매트릭스 변형의 첩제를 사용하여 수행될 것이다.

약간의 적합한 경피 장치가 미국 특허 제3,742,951호, 동 제3,797,494호, 동 제3,996,934호 및 동 제4,031,894호에 개시되어 있다. 상기 장치는 일반적으로 그의 표면 중 하나를 한정하는 배면 성분, 나머지 한 표면을 한정하는 활성 물질 투과성 접착제 층, 및 양 표면 사이에 끼어 있는 활성 물질을 함유하는 적어도 하나의 저장부를 갖고 있다. 별법으로, 활성 물질은 투과성 접착제 층에 두루 분포된 다수의 미세 캡슐 내에 포함될 수 있다. 어떠한 경우에도, 활성 물질은 저장부 또는 미세 캡슐로부터 막을 통하여 연속적으로 활성 물질 투과성 접착제로 이동되고, 이것은 환자의 피부 또는 점막과 접촉하게 된다. 활성 물질이 피부를 통하여 흡수될 때에는 환자에게 조절되고 미리 결정된 유량의 활성 물질을 투여한다. 미세 캡슐의 경우에는, 캡슐화제는 또한 막으로서 기능할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 경피 투여를 위한 기타 장치 중에서, 제약학적으로 활성인 화합물은 점진적이고 일정하고 조절된 목적하는 속도로 공급되는 매트릭스에 포함된다. 매트릭스는 방산 또는 미세다공성 흐름을 통해 유출되는 화합물이 투과될 수 있는 것이다. 유출 속도는 조절된다. 상기 시스템 중에서, 막이 불필요한 것이 미국 특허 제3,921,636호에 기술되어 있다. 상기 시스템 중에서는 적어도 두가지 형태의 유출이 가능하다. 방산에 의한 유출은 매트릭스가 비다공성일 때 일어난다. 제약학적으로 활성인 화합물은 매트릭스 중에 용해되고 매트릭스 자체를 통하여 방산된다. 미세공 흐름을 통한 유출은 제약학적으로 활성인 화합물이 매트릭스 중의 세공 중에서 액상을 통하여 전달될 때 일어난다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염.

상기 식 중, R은 수소, 1 또는 2개의 히드록시기로 치환될 수 있는 (C₁-C₆)알킬, 글리코실기, 또는 식 -(CH₂)_n-Ar[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Ar은 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 모노(C₁-C₄)알킬아미노 및 디(C₁-C₄)알킬아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 페닐기임]의 기이다.
제1항에 있어서, R이 수소, 메틸, 1,3-디히드록시프로프-2-일, 벤질 또는 만노실기인 화합물.
제1항에 있어서,4-히드록시기가 α-배위의 것인 화합물.
제2항에 있어서,4-히드록시기가 β-배위의 것인 화합물.
제1항에 있어서, [4R-(4α,4aα,5α,6β,7β,7aβ)]-옥타히드로-1H-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤인 화합물.
제1항에 있어서, [4S-(4α,4aβ,5β,6α,7α,7aα)]-옥타히드로-1H-1-피린딘-4,5,6,7-테트롤인 화합물.
치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 제약학적 담체와 함께 함유하는 면역저하 치료용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 제약학적 담체와 함께 함유하는 전이의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 제약학적 담체와 함께 함유하는 화학요법 및 방사선요법과 관련된 골수구 억제증 및 백혈구 감소증 치료용 제약 조성물.