KR100235135B1

KR100235135B1 - 암치료에 유용한 17-치환된 스테로이드

Info

Publication number: KR100235135B1
Application number: KR1019940703426A
Authority: KR
Inventors: 엘라인 배리 수잔; 쟈르만 마이클; 앤드류 포터 제라르드
Original assignee: 말콤 카터; 비티지 인터내셔널 리미티드; 리차드 케이쓰 퍼시
Priority date: 1992-03-31
Filing date: 1993-03-15
Publication date: 2000-01-15
Also published as: JPH07505377A; AU3758493A; CA2132449C; EP0633893A1; GB2265624A; IL105078A; AU668144B2; CA2132449A1; CZ287434B6; LU91911I2; DK0633893T3; DE69327096T2; WO1993020097A1; GB2265624B; GB9305269D0; EP0633893B1; DE122012000012I1; NZ249911A; DE69327096D1; JP2742331B2

Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서, X는 스테로이드의 A, B 및 C 고리의 잔기를 나타내고, R은 수소원자 또는 1~4개의 탄소원자를 가지는 알킬기를 나타내며, R¹⁴는 수소원자, 할로겐원자 또는 1 내지 4탄소원자의 알킬기를 나타내며, R¹⁵치환기의 각각은 독립적으로 수소원자 또는 1-4탄소원자의 알킬 또는 알콕시기, 히드록시기 또는 2 내지 5탄소원자의 알칼카르보닐옥시기를 나타내거나 또는 함께 옥소 또는 메틸렌기를 나타내거나 또는 R¹⁴와 R¹⁵중 하나가 함께 이중 결합을 나타내고 나머지 하나의 R¹⁵기는 수소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자의 알킬기를 나타내며, R¹⁶은 수소원자, 할로겐원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자의 알킬기를 나타내고, 단 치료에 사용되는 것만을 목적으로 하는 17-(3-피리딜)안드로스타-5,14,16-트리엔-3β-올 및 15β-아세톡시-17(3-피리딜)안드로스타-5,16-디엔-3β-올 및 이것들의 3-아세테이트 및 3β-메톡시-17-(3-피리딜)안드로스트-16-엔은 안드로겐-의존성 장애, 특히 전립선 암, 및 또한 유방암 같은 에스트로겐-의존성 장애의 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]

암치료에 유용한 17-치환된 스테로이드

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

[발명의 분야]

본 발명은 17-치환된 스테로이드, 및 안드로겐 의존성 장애 및 에스트로겐 의존성 장애, 특히 전립선암 및 유방암의 치료에 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

[관련 기술의 설명]

17α-히드록실라아제/C_17-20리아제 효소 복합체(이하 “히드록실라아제/리아제”)는 안드로겐과 에스트로겐의 생합성에 필수적인 것으로 알려져 있다. 안드로겐 의존성 장애, 특히 전립선암의 치료를 위해서는 히드록실라아제/리아제의 강력한 억제제가 요구된다. 특정한 항안드로겐성 스테로이드, 예컨대 시프로테론 아세테이트(17α-아세톡시-6-클로로-1α,2α-메틸렌-4,6-프레그나디엔-3,20-디온)이 널리 알려져 있다. 그 밖의 많은 스테로이드도 히드록실라아제/리아제 억제제로서의 능력에 대해 시험되었다. 예를 들어 PCT 명세서 WO 92/00992호(셔링 악티엔게젤샤프트(Schering AG))를 보면, 2,3-위치에서 A 고리에 융합되어 있는 피라졸 또는 트리아졸 고리를 가지고 있는 항안드로겐성 스테로이드가 기재되어 있고, 또한 유럽 명세서 EP-A 288053호와 EP-A 413270호(메렐 다우(Merrell Dow))에는 17β-시클로프로필아미노-안드로스트-5-엔-3β-올 또는 -4-엔-3-온 및 이들의 유도체가 제시되어 있다.

[발명의 요약]

현재 놀랍게도 16,17-이중결합과 함께 C₂₀측쇄 자리에 17-(3-피리딜) 고리를 가지고 있는 스테로이드가 상기 언급된 목적에 유용한 강력한 히드록실라아제/리아제 억제제라는 것이 발견되었다.

본 발명에 따르면, 하기 화학식(1)의 화합물이 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 제공된다 :

상기 식에서, X는 스테로이드의 A, B 및 C 고리의 잔기를 나타내고, R은 수소원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R¹⁴는 수소원자, 할로겐 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, 각각의 R¹⁵치환기는 독립적으로 수소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 알콕시기, 히드록시기 또는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬카르보닐옥시기를 나타내거나, 함께 옥소 또는 메틸렌기를 나타내거나, R¹⁴및 R¹⁵중의 하나가 함께 이중결합을 형성하고 R¹⁵기의 나머지 하나는 수소원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R¹⁶은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 “스테로이드”는 스테로이드의 B 및 C 고리를 가지고 있지만, A 고리의 전부 또는 일부가 없는, 예를 들어 고리가 닫혀져 있지 않은(2-또는 3-위치 C 원자 또는 둘 다 없음) 어떠한 화합물도 포함하거나 시클로펜탄고리의 형태를 취한다. 또한 스테로이드는 특히 4-아자스테로이드에서와 같이 A-고리에서 고리 탄소원자 대신에 고리 질소원자를 가지는 아자스테로이드를 포함한다.

일반적으로, 화학식(1)의 화합물들은 신규하며, 그 자체가 본 발명에 포함된다. 그러나, 이들중 특정의 화합물은 17β-위치에 3-피리딜 또는 3-피리도닐기를 가지는 특정 스테로이드의 합성시에 중간체로서 개시되어 있다[참고문헌: J. Wicha and M. Masnyk, Bulletin of the Polish Academy of Sciences : Chemistry 33 (1-2), 19-27 and 29-37 (1985)]. 이들 문헌중의 첫 번째 문헌에는 -C=C-C=O 또는 -C=C-C=N 형태의 17β 측쇄가 강심제 특성을 제공한다고 기술되어 있고, 17β-(3-피리딜-14β-안드로스트-4-엔-3β, 14-디올의 합성 방법이 기술되어 있으며, 이들 문헌중 두 번째 문헌에는 이 화합물을 17β-[3-피리드-2(1H)오닐]-14β-안드로스트-4-엔-3β, 14-디올을 제조하는데 이러한 화합물을 사용하는 방법이 기술되어 있다. 이들 최종 화합물은 포화된 D-고리를 가지고 있다는 점에서 본 발명의 화합물들과 다르며, 문헌에서는 어떠한 시험 결과도 제시되어 있지 않다. 지금까지는, 화학식(1)의 화합물중 특정 화합물만이 이들의 합성시에 중간체로서 알려져 있기 때문에, 본 발명은 단지 화합물들을 치료요법에 사용하는 것으로 연장시키는 것이다.

그러한 것으로는 3β-아세톡시-17-(3-피리딜)-안드로스타-5,14,16-트리엔 및 3β, 15α- 및 3β, 15β-디아세톡시-17-(3-피리딜)안드로스타-5,16-디엔이 있다[참고문헌: J. Wicha et al., Heterocycles 20, 231-234 (1983)].

문헌[J. Wicha et al., Bulletin of the Polish Academy of Sciences, CHEMISTRY 32 (1-2), 75-83 (1984)]에는 또한 중간체 3β-메톡시-17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔을 통해 3β-메톡시-17β-(3-피리딜)안드로스탄과 그것의 피리돈 유사체를 제조하는 방법이 설명되어 있따. 따라서, 본 발명은 치료용으로만 후자 화합물에까지 확대된다. 상기 문헌의 서두 부분은 문헌[J. Wicha and M. Masynk, Heterocyles 16, 521-524 (1981)]에도 언급되어 있다.

본 발명은 또한 화학식(1)의 화합물을, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 결합상태로 포함되는 약제 조성물을 포함한다. 용어 “약제 조성물”은 주입가능한 제형이 멸균되고 발열원이 없음으로써, 문헌에 기재되어 있긴 하지만 치료 용도는 언급되어 있지 않은 화학식(1)의 상기-언급된 화합물(1)의 제조의 최종단계 내용에서 볼 수 있는 바와 같이 화학식(1)의 화합물과 비-멸균 유기 용매로 이루어지는 조성물은 모두 배제된다는 것을 의미한다.

[바람직한 구체예의 설명]

본 발명의 화합물에서, 필수적인 구조적 특징은

- 17-위치에서 3-피리딜 고리

- D-고리의 16,17-위치에서 고리 이중 결합

- 18-위치에서 메틸기를 모두 포함한다는 것이다.

피리딘 질소 원자가 2- 또는 4-위치가 아닌 3-위치에 있다는 것은 중요하다. 또한 피리딘 고리가 17-탄소 원자와 직접 연결되는 것도 중요한다. 이러한 중요성은 히드록실라아제 및 리아제에 대한 억제 활성의 시험에 의해 증명된다(표 1). 효소의 50% 억제를 이루기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도는 3-피리딜에 대해서 보다 2-피리딜, 4-피리딜 및 2-피리딜메틸 화합물에 대해서 훨씬 더 크다. 측정방법은 하기 실시예에서 설명된다.

[표 1]

추정되는 리아제 성분의 작용 메카니즘에서 히드록실라아제-리아제 효소 복합체의 리아제 성분의 잠정적인 전이 상태의 기하학에 대한 본 발명자들의 모델화는 16,17-이중결합이 3-피리딘 고리가 히드록실라아제-리아제 복합체의 힘(heam) 그룹에 대한 배위에 필요한 배향을 채택하는 것을 가능하게 하는데 필수적임을 시사한다.

그밖에, D-고리는 그 밖의 어떠한 단순한 치환제도 가질 수 있다. 특정의 단순한 치환체는 바람직한 화학식(1)과 관련하여 규정되지만, 다른 치환체는 화학식(1)의 화합물들에 대해 치환될 수 있음이 인지될 것이다. 화학식(1)의 화합물에서, R¹⁵는 바람직하게 수소 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R¹⁶은 수소, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, R은 피리딘 고리의 5-위치에서 수소 또는 메틸이다.

화학식(1)에서 “X”로 표시된 분자의 나머지 부분은 스테로이드 화학에서 종래부터 알려져 있는 어떠한 종류도 가능하거나 항안드로겐 활성을 가지고 있는 스테로이드에서 알려져 있는 어떠한 다른 특징을 가지고 있는 것, 예를 들어 상기 인용된 명세서 WO 92/00992호에 개시된, 2- 및 3-위치에서 A 고리에 융합된 피라졸 또는 트리아졸 고리, 또는 동일 위치들에서 융합된 옥사졸 고리이다.

일례로서, X는 안드로스탄-3α- 또는 3β-올, 안드로스트-5-엔-3α- 또는 3β-올, 안드로스트-4-엔-3-온, 안드로스트-2-엔, 안드로스트-4-엔, 안드로스트-5-엔, 안드로스타-5,7-디엔-3α 또는 3β-올, 안드로스타-1,4-디엔-3-온, 안드로스타-3,5-디엔, 에스트라-1,3,5[10]-트리엔, 에스트라-1,3,5[10]-트리엔-3-올, 5α-안드로스탄-3-온, 안드로스트-4-엔-3,11-디온, 6-플루오로안드로스트-4-엔-3-온 또는 안드로스탄-4-엔-3,6-디온의 잔기를 나타낼 수 있으며, 이것들의 각각은 구조적으로 허용된다면,

- 3-에스테르, 특히 3-알카노에이트 및 -벤조에이트를 형성시키는 방법,

- 5,6-, 6,7-, 7,8-, 9,11- 및 11,12-위치중 어느 곳곳에서든지 하나 이상의 탄소 대 탄소 고리 이중결합을 갖도록 하는 방법,

- 3-옥심으로서,

- 3-메틸렌으로서,

- 3-카르복실레이트로서,

- 3-니트릴로서,

- 3-니트로로서,

- 3-데스옥시 유도체로서,

- 하나 이상의 히드록시, 할로, C_1-4-알킬, 트리플루오로메틸, C_1-4-알콕시, C_1-4-알카노일일옥시, 벤조일옥시, 옥소, 메틸렌 또는 알케닐 치환기를 A, B 또는 C-고리에 지니도록 하는 방법, 및

- 19-노르가 되게 하는 방법들 중 하나 이상의 방법으로 추가로 유도체화될 수 있다.

바람직한 C_1-4-알킬 및 알콕시기는 메틸과 에톡시이다.

바람직한 C_1-4-알카노일옥시기는 아세톡시와 프로파노일옥시이다.

바람직한 할로기는 플루오로, 브로모 및 클로로이고 바람직한 치환위치는 6-위치이다.

치환체들은 예를 들어 2-플루오로, 4-플루오로, 6-플루오로, 9-플루오로, 3-트리플루오로메틸, 6-케닐, 7-메틸, 6-옥소, 7-옥소, 11-옥소, 6-메틸렌, 11-메틸렌, 4-히드록시, 7-히드록시, 11-히드록시 또는 12-히드록시를 포함하는데, 이들 각각은 적절한 에피머 형태로 있으며, 2종 이상의 이러한 기들의 어떠한 형태의 조합으로든지 구조적으로 적합하게 된다(일반적인 스테로이드 화학에서 잘 알려져 있음).

불안정한 것처럼 보이는 화합물들은 본 발명의 고려 대상에서 배제되는 것으로 간주된다. 그러한 화합물은 스테로이드 화학에 종사하는 당업자에게는 자명할 것이다. 입체적 또는 전자 분포 효과에 의해 억제하려는 효소에 의한 스테로이드 분자의 입체화학적 배열을 간섭하는 것으로 여겨지는 복잡한 치환기를 가지는 화합물들은 사용되지 않아야 한다. 예를 들어, 3-위치의 2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸페녹시 치환기는 추천되지 않는다. 3β-히드록시기 대신에 그런 에테르 치환기를 갖는 안드로스트-5-엔-3β-올은 리아제 및 히드록실라아제에 대하여 매우 불량한 억제제인 것으로 밝혀졌다.

화학식(1)의 현재 바람직한 화합물은 11- 및 12-위치에서 포화되고 비치환된 화합물들이며, 따라서 하기 화학식(3)의 화합물들이다.

상기 식에서, Q는 스테로이드의 A, B 및 C 고리들의 잔기를 나타내고, R은 수소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기이다.

그러나, 11- 및/또는 12-치환 화합물들도 또한 활성적이다. 특히 바람직한 것은 화학식(3)의 화합물의 11-옥소 및 11β-히드록시 유도체이다.

구체적으로, 본 발명의 바람직한 화합물로는 17-(3-피리딜)안드로스타-5,16-디엔-3β-올, 17-(3-피리딜)안드로스타-3,5,16-트리엔, 17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3-온, 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5[10], 16-테트라엔-3-올, 17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔-3α-올, 및 이들의 산부가염 및 3-에스테르가 있다.

본 발명의 다른 주목할 만한 화합물로는 17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔-3-온, 17-(3-피리딜)-안드로스타-4,16-디엔, 3,11-디온, 17-(3-피리딜)-안드로스타-3,5,16-트리엔-3-올, 6α- 및 6β-플루오로-17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3-온, 17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔,3,6-디온, 17-[3-(5-메틸피리딜)]안드로스타-5,16-디엔, 3β-올, 3α-트리플루오로메틸-17-(3-피리딜)안드로스타-16-엔-3β-올, 및 이들의 산부가염 및 3-에스테르가 있다.

지금까지는, 화학식(1)의 화합물중 특정 화합물은 그 자체로 공지되어 있고 그러한 화합물들이 많은 다른 것들보다 덜 용이하게 제조되는 화합물이며, 화학식(1)의 바람직한 부류의 화합물들은 3β-알콕시기, 14,15-이중결합 또는 15-에스테르기를 갖지 않는 화합물이다.

화학식(1)의 화합물은 그 자체로서 신규하고 독창적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하기 화학식(4)의 17-옥소화합물로부터 출발하여, 에놀 형태로 존재하는 하기 화학식(4)의 화합물의 17-히드록시기를, 하기 화학식(5)의 피리딜 고리-치환된 붕소화합물과의 팔라듐 착물 촉매화된 가교 반응에서 3-피리딜기에 의해 교체될 수 있고 상기 가교 반응을 수행할 수 있는 이탈기(L)에 의해 교체시키는 것을 포함한다 :

상기 식에서, X, R¹⁴, R¹⁵및 R¹⁶은 상기 규정된 바와 같으며, 분자내의 어떠한 다른 옥소기 및 히드록시기가 먼저 적절하게 보호되며,

Z¹과 Z²은 독립적으로 히드록시 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 메톡시기를 나타내며, R은 상기 정의된 바와 같다.

17-치환된 스테로이드와 붕소 화합물과의 팔라듐 착물 촉매화된 가교반응은 다음의 예시되는 개략도로 표시되는 단계들을 포함하는 것으로 여겨진다(Py = 3-피리딜).

17-에놀기의 교체는 예를 들어 하기 화학식(6)의 16,17-엔 트리플루오로메탄술포네이트 또는 하기 화학식(7)의 17-요오도 또는 브로모-16,[17]-엔을 형성할 수 있다:

상기 식에서, Hal = l 또는 Br이다.

화학식(6)의 화합물은 화학식(4)의 17-옥소 화합물을 에놀 에스테르 형성 트리플루오로메탄술폰산 유도체, 예컨대 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다[참고문헌: S. Cacchi, E. Morera and G. Ortar, Tetrahedron Letters, 25, 4821 (1984)] 17-옥소 화합물은 이론적으로는 에놀 형태로 존재하는 것으로 여겨지며, 반응은 에놀의 에스테르화 반응의 하나이다.

화학식(7)의 화합물은 표준 방법에 의해 화학식(4)의 17-옥소 화합물들을 먼저 히드라지네이팅(hydrazinating)하여 17-히드라존을 형성시킨 후, 이를 아민 또는 구아니딘 염기의 존재하에 브롬 또는 요오드로 반응시킴으로써 제조될 수 있다[참고문헌: D. Barton, G. Bashiardes and J. Fourrey, Tetrahedron Letters, 24, 1605 (1983)].

화학식(6) 또는 (7)의 17-위치 유도체를 제조하기 위해서는, 분자내의 다른 기들의 필요한 보호가 먼저 수행된다. 예를 들어 히드록실기는 그것들의 아세테이트로서 용이하게 보호되고, 반면에 스테로이드의 3-옥소기는 그것들의 퍼플루오로톨릴 에놀 에스테르로서 선택적으로 보호될 수 있다[참고문헌: M. Jarman and R. McCague, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1129 (1987)].

그런 다음, 17-위치 유도체는 촉매로서 팔라듐(0) 포스핀 착물, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 또는 제자리에서 팔라듐(0) 포스핀 종으로 환원될 수 있는 팔라듐(II) 포스핀 착물, 특히 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 염화물을 사용하여 화학식(5)의 붕소 화합물과 반응된다.

본 발명의 추가의 화합물은 D-고리의 화학적 구조가 하기에 의해 영향을 받지 않는 한, 표준 스테로이드에서 스테로이드로의 상호 전환 화학에 의해 제조될 수 있다. 만약 D-고리 구조가 영향을 받는다면, 원하는 화합물을 다시, 즉, 필요에 따라 보호된 화학식(4)의 적절한 출발 화합물을 선택하여 상술된 바와 같이 에놀의 17-치환반응 및 붕소화합물과의 가교 반응에 의해 제조할 필요가 있을 것이다.

일례로서, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알칸산, 또는 시클로알칸산 또는 페닐아세트산 또는 페닐프로피온산과 같은 아르알칸산, 벤조산과 같은 아로산, 또는 메탄술폰산과 같은 그 밖의 단순한 유기산과 스테로이드 3-올과의 3-에스테르는 3-올로 또는 3올은 3-에스테르로 전환될 수 있다. D-고리 구조에 영향을 미치지 않는 간단한 전환의 다른 실례는 다음과 같다 :

i) 시클로헥사논과 알루미늄 이소프로폭시드를 사용하여 3-히드록시를 3-옥소 스테로이드로 및 특히 △^5,6-3-히드록시를 △^4,5-3-옥소-스테로이드로 전환시키기 위한 오페나우어(Oppenauer) 산화 ;

ii) 옥소기를 메틸렌 기로 전환시키기 위한 위티그 올레핀화[참고문헌: D. D. Evans et al., J. Chem. Soc., 4312-4317 (1963)] ;

iii) N-메틸모르폴린 N-옥사이드와 테트라-n-프로필암모늄 페루테네이트 촉매를 사용한, △⁵-3β-히드록시의 △⁴-3,6-디온 스테로이드로의 산화[참고문헌: M. Moreno et al., Tetrahedron Letters, 32, 3201-3204 (1991)] ;

iv) 포름아데히드 디메틸아세탈을 사용한 △⁴-3-옥소 스테로이드의 6-메틸렌화 [참고문헌: K. Annen et al., Synthesis, 34-40 (1982)] ;

v) △⁴-3-옥소의 4,4-디메틸-△⁵-3-옥소, △^1,4-3-옥소, △^1,4,6-3-옥소, 7α-메틸-△⁴-3-옥소, △^4,6-3-옥소, 6-클로로-△^4,6-3-옥소, △^2,4-2,3-이소옥사졸, 6α-메틸△⁴-3-옥소 및 △⁴-3-데스옥시로의 전환 ; △⁵-3β-올의 5α-플루오로-6-옥소, 5α,6,6-트리플루오로, 6,6-디플루오로 및 6α-플루오로-△⁴-3-옥소로의 전환 ; 및 11-옥소의 11-히드록시 및 △^9,11스테로이드로의 전환[참고문헌: D. Lendnicer and L. A. Mitscher, The Organic Chemistry of Drug Synthesis, 1s. 2and 3, Wiley (1980 and 1984)] 또는

vi) N-플루오로피리디늄 시약을 사용한 스테로이드의 친전자성 플루오르화[참고문헌: T.Umenoto et al., Organic Synthesis 68, 129-143 (1990)].

화학식(1)의 화합물은 염, 예를 들어 염산으로 제조될 수 있고, 유리 염기 형태로 전환된 후 그 밖의 다른 통상의 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 락테이트로 전환될 수 있다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 결합상태로 포함되는 약제 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 예를 들어 비경구투여(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 강내 투여), 경구 투여 또는 직장 투여에 적합한 형태의 것일 수 있다. 조성물의 특정 형태는 예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 정제, 캡슐, 리포좀 또는 미소저장형일 수 있으며, 특히 경구 섭취가능한 또는 멸균주사용 형태의 조성물일 수 있다. 예상되는 조성물의 바람직한 형태는 건조된 고체 형태로서 캡슐, 과립, 정제, 환, 거환 및 분말이다. 고체 담체는 정제가 정제화 장치에 점착되는 것을 방지하기 위하여 하나 이상의 부형제, 예컨대 락토오스, 충전제, 붕괴제, 결합제, 예를 들어 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 전분 또는 항점착제, 예컨대 스테아르산 마그네슘을 포함할 수 있다. 붕괴를 신속하게 하기 위해 또는 활성 성분의 방출을 느리게 하기 위해 정제, 환 및 거환이 형성될 수도 있다.

본 발명은 또한 안드로겐 의존성 장애 및 에스트로겐 의존성 장애, 특히 종양 및, 가장 구체적으로는 포유류의 전립성 종양의 치료 방법을 포함하는데, 이 방법은 본 발명의 화합물을 포유류 피검체에게 치료적 유효량, 예컨대 0.001-0.04 mmol/kg 체중, 바람직하게는 0.01-0.01 mmol/kg 체중의 양으로 치료기간중 매일 또는 1일 2회 투여하는 것으로 이루어진다. 이것은 1일당 20-800mg/1환자로 수행된다. 대안적으로, 본 발명은 상기 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 이 목적을 위한 의약 제조의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 전립선암을 치료하는데 사용된다. 그밖에, 유방암을 치료하는데도 사용된다.

하기 실시예로 본 발명을 한층 더 설명하기로 한다.

[실시예 1]

[(a) 3β-아세톡시안드로스타-5,16-디엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트]

2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘(18.5g, 90mmol)을 함유하는 건조 디클로로메탄(500㎖)중의 데히드로에피안드로스테론-3-아세테이트(24.8g, 75mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(12.6㎖, 75mmol)을 첨가하였다. 12시간 후에 혼합물을 여과하고, 물(50㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 휘발유-디클로로메탄(6:1)을 용리시키면서 크로마토그래피하여, 먼저 오일로서 안드로스타-3,5,16-트리엔-17-일 트리플루오로메탄 술포네이트를 수득하였다(3.02g, 10%).¹H-NMR(CDCl₃), 특히 δ 0.99(3H, s, 18-CH₃), 1.02(3H, s, 19-CH₃), 5.39(1H, m, 6-H), 5.59(1H, m, 16-H), 5.62(1H, m, 3-H), 5.93(1H, dm, J 9.4Hz, 4-H) ; MS m/z 402 (M⁺). 추가로 휘발유-디클로로메탄(3:1)을 용리시켜 표제 화합물(20.1g, 58%)을 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화시켰다. 융점은 75-76℃이었다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히 δ 1.00(3H, s, 18-CH₃), 1.06(3H, s, 19-CH₃), 2.04(3H, s, CH₃CO₂), 4.59(1H, m, 3α-H), 5.39(1H, dm, J 4.9Hz, 6-H), 5.58(1H, m, 16-H).

[(b) 3β-아세톡시-17-(3-피리딜)안드로스타-5,16-디엔]

알드리치 케미칼 컴패니 리미티드(Aldrich Chemical Co. Ltd.)의 디에틸(3-피리딜)보란(3.38g, 23mmol)을 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 염화물(0.105g, 0.15mmol)을 함유하는 THF(75㎖)중의 3β-아세톡시안드로스타-5,16-디엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트(6.94g, 15mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 탄산나트륨 수용액(2M, 30㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃의 오일 배스에서 1시간 동안 교반하면서 가열한 후 냉각시켰다. 이 혼합물을 디에틸에테르층과 수층으로 분배한 후, 에테르층을 Na₂CO₃로 건조시키고 짧은 실리카 플러그를 통해 여과한 후 농축시켰다. 휘발유-디에틸에테르(2:1)를 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(4.95g, 84%)을 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화시켰다. 융점은 144-145℃이었다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히 δ 1.05(3H, s, 19-CH₃), 1.08(3H, s, 18-CH₃), 2.04(3H, s, CH₃CO₂), 4.60(1H, m, 3α-H), 5.42(1H, dm, J 4.7Hz, 6-H), 5.99(1H, m, 16-H), 7.23(1H, m, Py 5-H), 7.65(1H, m, Py 4-H), 8.46(1H, m, Py 6-H), 8.62(1H, m, Py 2-H).

[실시예 2]

[17-(3-피리딜) 안드로스타-5,16-디엔-3β-올]

메탄올(50㎖) 중의 3β-아세톡시-17-(3-피리딜)안드로스타-5,16-디엔(4.90g, 12.5mmol) 용액에 수산화나트륨(10% w/v, 10㎖) 수용액을 첨가한 후, 이 혼합물을 80℃의 오일 배스에서 5분 동안 교반하면서 가열한 후, 냉각시켰다. 그 혼합물을 물에 붓고 1M 염산으로 중화시킨 후 중탄산나트륨 용액으로 재 염기화한 후 고온 톨루엔(3 × 100㎖)으로 추출하였다. 톨루엔 추출물을 모아서 Na₂CO₃로 건조시키고 농축하였다. 톨루엔-디에틸에테르(2:1)를 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(3.45g, 79%)을 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 결정화시켰다. 융점은 228-229℃ 이었다.¹H-NMR (CDCl₃), 특히, δ 1.05(3H, s, 19-CH₃), 1.07(3H, s, 18-CH₃), 3.54(1H, m, 3α-H), 5.40(1H, dm, J 5.0Hz, 6-H), 5.99(1H, m, 16-H), 7.22(1H, m, Py 5-H), 7.65(1H, m, Py 4-H), 8.46(1H, m, Py 6-H), 8.62(1H, m, Py 2-H).

[실시예 3]

[17-(3-피리딜)안드로스타-3,5,16-트리엔]

실험 방법은 단계 (b)에서 디에틸(3-피리딜)보란(0.88g, 6.0mmol), 단계 (a)에서 제조한 안드로스타-3,5,16-트리엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트(2.01g, 5.0mmol), THF(25㎖), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 염화물(35mg, 0.05mmol) 및 2M 탄산나트륨 수용액 10㎖를 사용하여 실시예 1과 기술된 바와 같이 수행하였다. 디클로로메탄을 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.39g, 84%)을 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화시켰다. 융점은 110-112℃ 이었다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 1.02(3H, s, 19-CH₃), 1.07(3H, s, 18-CH₃), 5.44(1H, m, 6-H), 5.61(1H, m, 3-H) 5.95(1H, dm, J 9.8Hz, 4-H), 6.01(1H, m, 16-H), 7.23(1H, m, Py 5-H), 7.66(1H, m, Py 4-H), 8.46(1H, m, Py 6-H), 8.63(1H, m, Py 2-H); MS m/z 331(M⁺).

[실시예 4]

[(a) 3-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]안드로스타-3,5,16-트리엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트]

실험 방법은 문헌[M. Jarman and R. McCague, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1129 (1987)]에 기술된 바와 같이 제조된 3-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]안드로스타-3,5-디엔-17-온(5.03g, 10mmol), 디클로로메탄(80㎖), 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘(2.87g, 14mmol), 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.85㎖, 11mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a)에 기술된 바와 동일하였다. 휘발유-디클로로메탄(10:1)을 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.93g, 30%)을 수득하고, 이를 에탄올로부터 결정화시켰다. 융점은 106-107℃이었다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 1.02(6H, s, 18 및 19-CH₃), 5.16(1H, s, 4-H), 5.28(1H, m, 6-H), 5.59(1H, m, 16-H) ; MS m/z 634(M⁺).

[(b) 3-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-17-(3-피리딜)안드로스타-3,5,16-트리엔]

실험 방법은 디에틸(3-피리딜)보란(0.44g, 3.0mmol), 3-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]안드로스타-3,5,16-트리엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트(1.27g, 2.0mmol), THF(10㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 염화물(70mg, 0.1mmol), 및 2M 탄산나트륨 수용액 5㎖를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b)에 기술된 바와 동일하였다. 휘발유-디에틸에테르(3:1)를 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.82g, 73%)을 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화시켰다. 용점은 166.0-166.5℃이었다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 1.05(3H, s, 19-CH₃), 1.07(3H, s, 18-CH₃), 5.18(1H, s, 4-H), 5.32(1H, m, 6-H) 6.01(1H, dm, 16-H), 7.23(1H, m, Py 5-H), 7.66(1H, m, Py 4-H), 8.47(1H, m, Py 6-H), 8.63(1H, m, Py 2-H).

[(c) 17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3-온]

THF(5㎖)중의 3-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-17-(3-피리딜)안드로스타-3,5,16-트리엔(0.423g, 0.75mmol) 용액에 에탄올(5㎖)을 첨가한 후, 1M 염산 수용액 5㎖를 첨가하고 이 혼합물을 65℃ 오일 배스에서 48시간 동안 교반하면서 가열한 후 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 디에틸에테르(3 × 30㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아서 Na₂CO₃로 건조시키고 농축하였다. 디에틸에테르로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(185mg, 71%)을 수득하고, 이를 디에틸에테르로부터 결정화시켰다. 융점은 148-150℃이었다. IR ν max 1674cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 1.07(3H, s, 18-CH₃), 1.24(3H, s, 19-CH₃), 5.76(1H, s, 4-H), 5.99(1H, m, 16-H), 7.23(1H, m, Py 5-H), 7.64(1H, m, Py 4-H), 8.47(1H, m, Py 6-H), 8.62(1H, m, Py 2-H) ; MS m/z 347(M⁺).

[실시예 5]

[(a) 3-아세톡시에스트라-1,3,5[10], 16-테트라엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트]

실험 방법은 에스트론-3-아세테이트(4.69g, 15mmol), 디클로로메탄(120㎖), 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘(4.00g, 19.5mmol), 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물(2.8㎖, 16.5mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a)에 기술된 바와 동일하다. 휘발유-디클로로메탄(3:1)을 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제화합물(5.21g, 75%)을 수득하였다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 1.00(3H, s, 18-CH₃), 2.29(3H, s, CH₃CO₂), 5.62(1H, m, 16-H), 6.81(1H, m, ArH), 6.85(1H, m, ArH), 7.26(1H, m, ArH).

[(b) 3-아세톡시-17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5-[10], 1,6-테트라엔]

실험 방법은 실시예 1(b)에 기술된 바와 동일하지만, 디에틸(3-피리딜)보란(1.65g, 11.2mmol), 3-아세톡시에스트라-1,3,5[10], 1,6-테트라엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트(3.56g, 8.0mmol), THF(40㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(56mg, 0.08mmol), 및 2M 탄산나트륨 수용액 15㎖를 사용하였다. 휘발유-디에틸에테르(2:1)를 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.40g, 80%)을 수득하였다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 1.04(3H, s, 18-CH), 2.29(3H, s, CH₃CO₂), 6.03(1H, m, 16-H), 6.82(1H, m, ArH), 6.85(1H, m, ArH), 7.24(1H, m, Py 5-H), 7.29(1H, m, ArH), 7.69(1H, m, Py 4-H), 8.48(1H, m, Py 6-H), 8.65(1H, m, Py 2-H) ; MS m/z 373(M⁺).

[실시예 6]

[17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5[10], 16-테트라엔-3-올]

실험 방법은 실시예 2에 기술된 바와 동일하지만, 3-아세톡-17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5[10], 16-테트라엔(2.36g, 6.3mmol), 메탄올(40㎖), 수산화나트륨 수용액(10%, w/v, 5㎖)을 사용하고, 이 혼합물을 10분 동안 80℃에서 가열하였다. 톨루엔-메탄올(8:1)을 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.40g, 67%)을 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 결정화시켰다. 융점은 256-258℃이었다.¹H-NMR (CDCl₃), 특히, δ 1.01(3H, s, 18-CH₃), 6.15(1H, m, 16-H), 6.47(1H, m, ArH), 6.52(1H, m, ArH), 7.04(1H, m, ArH), 7.35(1H, m, Py 5-H), 7.79(1H, m, Py 4-H), 8.45(1H, m, Py 6-H), 8.62(1H, m, Py 2-H).

[실시예 7]

[3α-아세톡시-17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔]

실험 방법은 실시예 1에 기술된 방법을 따르지만, 단계 (b)에서 디에틸(3-피리딜)보란(1.41g, 9.6mmol), 단계 (a)의 방법에 의해 3α-아세톡시-5α-안드로스탄-17-온으로부터 제조한 3α-아세톡시-5α-안드로스트-16-엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트(3.44g, 7.4mmol), THF(40㎖), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 염화물(52mg, 0.07mmol), 및 2M 탄산나트륨 수용액(15mmol)을 사용하였다. 휘발유-디에틸에테르(2:1)를 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.39g, 82%)을 수득하였다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 0.85(3H, s, 19-CH₃), 1.01(3H, s, 18-CH₃), 2.06(3H, s, CH₃CO₂), 5.02(1H, m, 3β-H), 6.00(1H, m, 16-H), 7.24(1H, m, Py 5-H), 7.68(1H, m, Py 4-H), 8.47(1H, m, Py 6-H), 8.63(1H, m, Py 2-H) ; MS m/z 393(M⁺).

[실시예 8]

[17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔-3α-올]

방법은 실시예 2에 서술된 것을 따르지만, 3α-아세톡시-17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔(2.33g, 5.9mmol), 메탄올(40㎖), 수산화나트륨 수용액(10%, w/v, 8㎖)을 사용하고, 이 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 톨루엔-메탄올 (40:1)을 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.62kg, 78%)을 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 결정화시켰다. 융점은 198-199℃이었다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 0.84(3H, s, 19-CH₃), 1.00(3H, s, 18-CH₃), 4.06(1H, m, 3β-H), 5.79(1H, m, 16-H), 7.21(1H, m, Py 5-H), 7.64(1H, m, Py 4-H), 8.45(1H, m, Py 6-H), 8.61(1H, m, Py 2-H).

[실시예 9]

[17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔-3-온]

건조 톨루엔(60㎖)과 사이클로헥사논(10㎖)중의 17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔-3α-올(1.05g, 3.0mmol) 용액으로 부터 습기를 제거하기 위해 20㎖의 용매를 증류제거하였다. 90℃로 냉각시킨 후에, 알루미늄 이소프로폭사이드(1.02g, 5.0mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 90분 동안 환류시키면서 가열하였다. 이 혼합물을 250㎖의 디에틸에테르로 희석하고, 트리소듐 시트레이트 수용액(15% w/v ; 2 × 30㎖)으로 세척하고, Na₂CO₃로 건조시키고 농축시켰다. 톨루엔-메탄올(40:1)을 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.90g, 86%)을 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 결정화시켰다. 융점은 190-192℃이었다. IR ν max 1713cm^-1;¹H-NMR (CDCl₃), 특히, δ 1.04(3H, s, 19-CH₃), 1.07(3H, s, 18-CH₃), 5.98(1H, m, 16-H), 7.22(1H, m, Py 5-H), 7.64(1H, m, Py 4-H), 8.46(1H, m, Py 6-H), 8.61(1H, m, Py 2-H) ; MS m/z 349(M⁺).

[실시예 10]

[(a) 3-(3차-부틸디메틸실록시)안드로스타-3,5-디엔-11,17-디온]

건조 디클로로메탄(120㎖)중의 아드레노스테론(6.0g, 20mmol) 용액에 트리에틸아민(8.4㎖, 60mmol)을 첨가한 후, 3차-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(5.0㎖, 22mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄을 증발시키고, 잔류물을 100㎖의 디에틸에테르에 재용해시킨 후, 30분 동안 방치하여 오일을 분리하였다. 에테르층을 오일로부터 따라내고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 단계 (b)에서 직접 사용하였다. IR ν max 1705, 1747cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 0.12(6H, s, Me₂Si), 0.85(3H, s, 18-CH₃), 0.92(9H, s, tBuSi), 1.17(3H, s, 19-CH₃), 4.73(1H, dm, J 6.9Hz, 6-H), 5.36(1H, m, 4-H).

[(b) 13-(3차-부틸디메틸실록시)-11-옥소-안드로스타-3,5,16-트리엔-17-일 틀리플루오로메틴술포네이트]

-78℃로 냉각시킨 건조한 THF(㎖)중의 100단계(a)로부터의 생성물의 용액에, -18℃에서 건조 THF(25㎖)중의 디이소프로필아민(3.1㎖, 22mmol) 용액에 헥산/n-부틸리튬(1.6M ; 13.8㎖, 22mmol)을 첨가하여 제조한 새로이 제조된 리튬 디이소프로필아미드 용액을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조 THF(20㎖)중의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드(7.15g, 20mmol) 용액을 첨가하고, -78℃에서 추가로 1시간 동안 방치시켜 주위 온도에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 물(200㎖)에 붓고 디에틸에테르(2×200㎖)로 추출하고, 조합된 에테르 추출물을 물(20㎖)로 세척하고 Na₂CO₃로 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 단계(c)에서 직접 사용하였다. IR ν max 1710cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 0.13(6H, s, Me₂Si), 0.92(9H, s, tBuSi), 1.35(6H, 2s, 18-CH₃및 19-CH₃), 4.75(1H, m, 6-H), 5.38(1H, s, 4-H), 5.68(1H, m, 16-H).

[(c) 3-(t-부틸디메틸실록시)-17-(3-피리딜)안드로스타-3,5,16-트리엔-11-온]

방법은 근본적으로 실시예 1(b)에 기술된 방법을 따랐지만, 단계(b)로부터의 13-(3차-부틸디메틸실록시)-11-옥소-안드로스타-3,5,16-트리엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트, THF(100㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(280mg, 0.4mmol), 및 탄산나트륨 수용액(2M; 50㎖)를 사용하였다. 실시예 1(b)에 기술된 바와 같이 처리한 후, 표제 화합물을 수득하고, 이를 단계 (d)에서 직접 사용하였다. IR ν max 1705cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 0.13(3H, s, Me₂Si), 0.93(9H, s, tBuSi), 0.99(3H, s, 18-CH₃), 1.18(3H, s, 19-CH₃), 4.75(1H, m, 6-H), 5.37(1H, m, 4-H), 6.09(1H, m, 16-H), 7.26(1H, m, Py 5-H), 7.62(1H, m, Py 4-H), 8.50(1H, m, Py 6-H), 8.60(1H, m, Py 2-H). MS m/z 475(M⁺).

[(d) 17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3,11-디온]

습윤 THF(60㎖)중의 단계 (c)로부터의 생성물 용액에, THF중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M ; 10㎖, 10mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르층과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 염기성화된 수층에 분배시키고, 에테르층을 분리해내고, 건조시키고(Na₂co₃), 농축시켰다. 디에틸에테르로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(4.30g, 60% 아드레노스테론으로부터의 총 수율)을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 융점은 181-183℃이었다. IR ν max 1669, 1703cm^-1;¹H-NMR (CDCl₃), 특히, δ 1.02(3H, s, 18-CH₃), 1.45(3H, s, 19-CH₃), 5.76(1H, s, Py 4-H), 6.08(1H, m, 16-H), 7.24(1H, m, Py 5-H), 7.59(1H, m, Py 4-H), 8.50(1H, m, Py 6-H), 8.59(1H, m, Py 2-H). MS m/z 361(M⁺).

[실시예 11]

[3-아세톡시-17-(3-피리딜)안드로스타-3,5,16-트리엔]

17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3-온(174mg, 0.50mmol)을 이소프로페닐 아세테이트(2㎖)에 용해시켰다. 그런 다음, p-톨루엔술폰산(130mg, 0.68mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각 시킨 후, 혼합물을 디에틸에테르에 붓고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na₂CO₃), 농축시켰다. 휘발유-디에틸에테르(1:1)를 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(86mg, 44%)을 수득하였다. IR ν max 1755cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 1.05(6H, s, 18-CH₃및 19-CH₃), 2.15(3H, s, COCH₃), 5.44(1H, m, 6-H), 5.72(1H, m, 4-H), 6.00(1H, m, 16-H), 7.25(1H, m, Py 5-H), 7.66(1H, m, Py 4-H), 8.47(1H, m, Py 6-H), 8.63(1H, m, Py 2-H). MS m/z 389(M⁺).

[실시예 12]

6β-플루오로-17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3-온, 및

[실시예 13]

[6β-플루오로-17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3-온]

건조 디클로로메탄(2㎖)중의 3-아세톡시-17-(3-피리딜)안드로스타-3,5,16-트리엔(80mg, 0.21mmol) 용액에 N-플루오로피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트(180mg, 0.73mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 환류시키면서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(30㎖)로 희석시키고, 묽은 수산화나트륨 수용액(0.5 M; 2 × 5㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na₂CO₃), 농축시켰다. 이 단계에서¹H과¹⁹F-NMR에 의해 6-플루오르화된 생성물이 β와 α-에피머의 3:2 혼합물로서 생성되었음을 확인하였다. 휘발유-디에틸에테르(1:2)로 용리시키면서 크로마토그래피하여 i) 백색 결정으로서 표제 화합물, 6β-에피머(13mg, 17%)를 수득하였다. 융점은 167-169℃이었다. IR ν max 1684cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃), 특히 δ 1.11(3H, s, 18-CH₃), 1.37(3H, s, 19-CH₃), 5.06(1H, dd, J_H-H2.4Hz, J_H-F49Hz, 6α-H), 5.92(1H, m, 4-H), 6.01(1H, m, 16-H), 7.24(1H, m, Py 5-H), 7.65(1H, m, Py 4-H), 8.48(1H, m, Py 6-H), 8.63(1H, m, Py 2-H).¹⁹F-NMR α -165.9 (dt, J_H-F49Hz, 6β-F). MS m/z 365(M⁺).

추가로 용리시켜 ii) 백색 결정으로서 표제 화합물, 6α-에피머(8mg, 11%)을 수득하였다. 융점은 167-169℃이었다. IR ν max 1681cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 1.07(3H, s, 18-CH₃), 1.24(3H, s, 19-CH₃), 5.18(1H, dd, J_H-F48Hz, 6β-H), 5.98(2H, m, 4-H 및 16-H), 7.26(1H, m, Py 5-H), 7.64(1H, m, Py 4-H), 8.40(1H, m, Py 6-H), 8.63(1H, m, Py 2-H).¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ -183.9(d, J_H-F48Hz, 6α-F). MS m/z 365(M⁺).

[실시예 14]

[17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3-온(오페나우어 산화를 거쳐)]

본 실시예는 실시예 4에서 이미 제조한 화합물을 보다 우수한 방법으로 제조하는 방법을 설명한다. 방법은 실시예 9에 기술한 방법을 따랐지만, 17-(3-피리딜)안드로스타-5,16-디엔-3β-올(1.05g, 3.0mmol)을 사용하였다. 톨루엔-메탄올 (20:1)을 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.85g, 82%)을 수득하였고, 이를 디에틸에테르로부터 결정화시켰다. 융점은 148-150℃이었다. 분광학적 데이터는 실시예 4(c)의 데이터와 동일하였다.

[실시예 15]

[17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3온 옥심]

에탄올(2㎖)중의 17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3온(125mg, 0.36mmol)의 현탁액에 히드록실아민 히드로클로라이드(50mg, 0.72mmol) 및 이어서 피리딘(0.2㎖)을 첨가하고, 혼합물을 환류시키면서 1시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 결정상 생성물을 물로 적정하고, 신터상에 수집하고, 냉각수로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 syn 및 anti 형 기하 이성질체 1:1의 혼합물로서 목적하는 옥심을 수득하였다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 1.06(3H, s, 18-CH₃), 1.13(3H, s, 19-CH₃), 5.75 및 5.80(1H, 2m, 이성질체 4-H), 6.01(1H, m, 16-H), 7.261(1H, m, Py 5H), 7.68 및 7.88(1H, 2m, 이성질체 Py 4-H), 8.48 및 8.53(1H, 2m, 이성질체 Py 6-H), 8.63(1H, m, Py 2-H). MS m/z 362(M⁺).

[실시예 16]

[17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3,6-디온]

건조 디클로로메탄(10㎖)중의 17-(3-피리딜)안드로스타-5,16-디엔-3β-올(350mg, 1.0mmol) 용액에 N-메틸모르핀 N-옥사이드(351mg, 3.0mmol)를 첨가한 후, 새로이 건조하고 분말화시킨 4Å 분자체 400mg을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 그런 다음, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 촉매(35mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 반응 플라스크를 초음파 배스에 위치시키고, 혼합물을 20-30℃의 온도에서 2시간 동안 유지하면서 조사시켰다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na₂CO₃), 농축시켰다. 디에틸 에테르-에틸아세테이트(5:1)로 용리시키면서 크로마토그래피하여 백색 결정으로서 표제 화합물(26mg, 7%; 융점: 210-212℃)을 수득하였다. IR ν max 1680cm^-1;¹H-NMR (CDCl₃), 특히 δ 1.10(3H, s, 18-CH₃), 1.44(3H, s, 19-CH₃), 4.42(1H, 엔올 2-H), 5.84(1H, s, 4-H), 6.01(1H, m, 16-H), 7.24(1H, m, Py 5-H), 7.65(1H, m, Py 4-H), 8.45(1H, m, Py 4-H), 8.45(1H, m, Py 6-H), 8.60(1H, m, Py 2-H). FAB-MS m/z 362(M⁺).

[실시예 17]

[3α-(트리플루오메틸)-17-(3-피리딜)안드로스트-16-엔-3β-올]

0℃로 냉각시킨 THF(2㎖)중의 17-(3-피리딜)안드로스트-16-엔-3-온(100mg, 0.29mmol) 용액에 트리플루오로메틸 트리메틸실란(200㎕, 1.3mmol)을 첨가한 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(10mg, 0.03mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 묽은 염산 수용액(1M ; 1㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 염기화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 3개의 추출물을 조합시키고, 건조시키고(Na₂CO₃), 농축시켰다. 휘발유-디에틸에테르(1:1)를 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(87mg, 73%)을 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 결정화시켰다. 융점은 192-193℃이었다.¹H-NMR(CDCl₃), 특히, δ 0.92(3H, s, 19-CH₃), 1.01(3H, s, 18-CH₃), 5.98(1H, m, 16-H), 7.22(1H, m, Py 5-H), 7.64(1H, m, Py 4-H), 8.45(1H, m, Py 6-H), 8.60(1H, m, Py 2-H),¹⁹F-NMR(CDCl₃) δ -79.1(s, 3α-CF₃). MS m/z 419(M⁺).

[실시예 18]

[(a) 디에틸[3-(5-메틸피리딜)]보란]

문헌[L. van der Does and H.J. van Hertog, Rec. Trav. Chem. Pays Bas 84, 957-960 (1985) 또는 R. A. Abramovitch and Saha, Can. J. Chem. 44, 1765-1771 (1966)]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있는 3-브로모-5-메틸피리딘을 문헌[M. Terashima et al., Chem. Pharm. Bull. 31, 4573-4577,(1983)]의 방법에 따라서 n-부틸리튬과 반응시켰다. 생성물을 트리에틸보란 및 이어서 요오드로 처리하였다.

[(b) 17-[3-(5-메틸피리딜)]안드로스타-5,16-디엔-3β-올]

디에틸 [3-(5-메틸피리딜)]보란을 실시예 1(b)과 유사하게, 3β-아세톡시안드로스타-5,16-디엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트와 반응시키고, 생성된 3β-아세테이트를 실시예 2와 유사하게, 수산화나트륨으로 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[시험결과]

[(a) 고환 물질의 제조]

전립선암에 대해 고환 적출술을 받았지만, 이전에는 치료를 받은적이 없는 환자들로부터 사람의 고환을 수득하였다. 고환을 피막 박리시키고 사용할 때까지 액체 질소중에 보관하였다. 마이크로솜 제조물을 본질적으로 문헌[S.E. Barrie et al., J. Steroid Biochem. 6 1191-5, (1989)]에 기술된 바와 같이 제조하였다. 그런 다음, 이 물질을 녹이고, 잘게 세분화하고, 포터균등기를 사용하여 0.25M 스크로오스(5㎖/g 습윤시 중량)중에서 균등화시켰다. 균등물을 12000g에서 30분 동안 원심분리한 후, 마이크로솜을 100,000g로 1시간동안 상층액을 회전시킴에 의해 펠릿화시켰다. 펠릿을 0.25M 수크로오스중에 재현탁시킴으로써 세척하고, 다시 펠릿화하였다. 그런 다음, 마이크로솜 펠릿을 50mM 인산나트륨 pH 7.4/글리세롤(3/1 v/v)중에 재현탁시키고 액체 질소중에 분취액으로서 저장하였다.

[(b) 17α-하이드록실라제의 측정]

기본 검정 혼합물은 EDTA(0.2mM), 디티오트레이톨(DTT ; 0.1mM), NADPH(0.25mM), 글루코스 6-인산 탈수소효소(G6PDH ; 6.25㎍/㎖), MgCl₂(1mM), 글루코스 6-인산(G6P ; 10mM) 및 기질인, pH 7.4 인산 나트륨(50mm)중의³H-프로게스테론(3㎛)이었다. 시험되는 화합물들을 50% DMSO중에 용해시키고 에탄올과 DMSO의 최종 농도를 각각 1%가 되게 하였다. 검정 반응을 1시간동안 수행하고 약 100㎛의 비표진된 프로게스테론, 17α-히드록시프로게스테론, 안드로스텐디온, 테스토스테론 및 16α-히드록시프로게스테론을 함유하는 메탄올-아세토니트릴(2:1)의 2부피를 첨가함으로써 종결시켰다. 인간의 효소가 16α-히드록실화 뿐만 아니라 17α-히드록실화할 수 있는 것으로 보여 마지막에 언급한 스테로이드를 첨가하였다.

HPLC에 의한 스테로이드의 분리는 40-63㎛ 누클레오실 C18로 충전한“딱딱한”보호 칼럼과 용출액으로서 5㎛ 누클레오실 C18과 60% 메탄올로 충전한 10㎝ 주 칼럼을 사용하여 수행하였다. 관심을 끄는 피크의 방사성을 25% 아세토니트릴을 함유하는 에코신트(Ecoscint) A(네쇼날 다이아그노스틱스(National Diagnostics) 제품) 신틸레이션 유체로 HPLC 유출액 1:1을 혼합하고, 베르톨드(Berthold) LB 506C 방사화학적 모니터를 통해 혼합물을 이송함으로써 온-라인으로 모니터링된다. 히드록실라아제 활성은 17α-히드록시프로게스테론, 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 생성으로서 측정하였다.

[(c) C₁₇-C₂₀리아제의 측정]

혼합물은 기질이³H-17α-히드록시프로게스테론이라는 것을 제외하고 17α-히드록실라아제에 대하여 상기된 바와 동일하였다. 반응을 1 내지 2시간 동안 수행하였고, 100μM의 17α-히드록시프로게스테론, 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 갖는 메탄올/아세토니트릴(2/1) 2부피를 첨가함으로써 멈추게 하였다.

리아제에 대해 사용한 HPLC 분리는 PELL-ODS(균막성 옥타데실 실리카)로 충전한“딱딱한 보호 칼럼”인 작은-재-칼럼과 5μ APEX-CAT 실리카로 충전한 10㎝의 주 칼럼“Apex C18”칼럼으로 구성되었다. 용출액은 1분당 1㎖로 흐르는 38:12:50의 메탄올:아세토니트릴:물이었다. 유출액을 5% 메탄올과 5% 아세토니트릴을 함유하는 에코신트 A로 1:1로 혼합하였고, 방사능은 베르톨드 LB506C 방사화학적 검출기에 의해 직접 측정하였다. 이 리아제 활성은 안드로스 텐디온과 테스토스테론의 생성으로서 측정하였다.

[(d) IC₅₀의 계산]

효소 활성은 각 화합물의 최소한 4농도 존재하에 측정하였다. 표 1의 4-피리딜과 2-피콜릴 화합물에 대한 자료는 Dixon 식[참고문헌 : M. Dixon, E. C. Webb, Enzymes, 2nd ed., Academic Press, New York, 1964]에 대해 선형 회귀로 고정하였다. 다른 모든 화합물들에 대한 자료는 문헌[Chou, J. Theoret. Biol. 39, 253-276(1976)]의 중수 유효식에 의해 비선형 회귀로 고정하였다. 상관계수는 실시예 1의 화합물이 갖는 0.91을 제외하고는 0.95보다 컸다. 모든 검정은 25nM의 리아제와 10nM의 히드록실라아제를 사용한, 표 1의 케토코나졸과 2- 및 4-피리딜과 2-피콜릴 화합물을 제외하고는 약 4nM 효소(동력학 측정으로부터 계산한 것으로서)를 사용하여 수행하였다. IC₅₀값은 억제제가 단단하게(모든 화합물들은 4-피리딜과 2-피콜릴을 제외하고 시험하였다) 결합했을 때의 효소 농도에 의존하였다. 결과는 아래의 표 2에 기재하였다.

[표 2]

[표 2a]

케토코나졸에 대한 비교적인 IC₅₀수치는 리아제에 대해서 0.026이고, 히드록실 라아제에 대해서 0.065이었다.

[아로마타제 활성의 검정]

아로마타제 활성은 문헌[A. B. Foster et al., J. Med. Chem. 26, 50-54(1983)]의 방법에 의해 결정되며 인간의 태반 마이크로솜을 사용한다. 마이크로솜을 사용하는 경우, [1β-3H]안드로스텐디온에 대한 미카엘 상수(Km)는 0.039μM이었다. A와 B 고리들 즉, 실시예 1과 2의 3β-아세톡시-17-(3-피리딜)안드로스타-5,16-디엔과 그것의 3-알코올에서, 프레그네놀론과 같은 골격을 갖는 화합물들은 IC₅₀＞20㎛를 가졌다.

A와 B 고리들에서 프로게스테론과 같은 골격을 갖는 화합물, 즉 실시예 4의 17-(3-피리딜)-안드로스타-4,16-디엔-3-온은 IC₅₀=1μM로 아로마타제 억제성 활성을 또한 나타낸다.

[생체내 기관 무게와 마우스에서 내분비의 시험]

12주된 숫놈 HWT 마우스를 치료군당 5마리로, 2주동안 매일 치료하였다. 시험 화합물들은 실시예 1과 4의 화합물이다(각각 프레그네놀론-유사 및 프로게스테론-유사 골격들을 갖는 본 발명의 화합물의 대표격임). 케토코나졸을 또한 투여량을 달리하여 3회 시험하였다. 시험화합물들은 5% 벤질알코올, 95% 잇꽃 오일로 구성되어서 복강내로 투입된다. 치료하지않은 동물의 대조군외에, 시험군과 같은 부피의 시험 화합물이 아닌 액체를 받아들이는(5㎖/㎏) 용매 대조군을 또한 만들었다. 모든 동물들은 마지막 주사후 24시간에 희생시켰다. 피를 심장의 천자(cardiac puncture)에 의해 헤파린 처리된 튜브속에 모아서, 혈장을 테스토스테론과 루테인 호르몬의 RIA(방사 면역학적 검정법)용으로 사용한다. 다음의 기관들을 제거하여 중량을 잰다 : 부신들, 전립선들, 정낭들, 고환들, 신장들. 실험하는 동안 어떠한 마우스군에서도 주목할만한 체중 감소는 없었다. 마우스의 사후 검시 실험으로, 실시예 1의 화합물로 처리한 마우스에서 복강내의 오일/백색 침착물과 실시예 4의 화합물로 처리한 마우스들에서 복부 전체의 백색 침착물이 밝혀졌다. 이들 모든 마우스의 모든 기관들은 정상적으로 보였다. 케토코나졸로 처리한 동물들에서, 접착성은 낮음/중간/최상 투여량 군들이 2/5, 2/5, 4/5로 밝혀졌다. 소화관과 복막벽에는 정낭들이 점착한 것으로 보인다. 간들은 중간/최상 투여량 군들에서 갈색으로 되었다.

사후 검사 동물에서 밝힌 기관들의 중량을 아래 표 3에 나타내었다. 전립선, 정낭들, 고환들 및 신장들의 모든 중량의 감소는, 케토코나졸에 대한 것보다 본 발명의 시험 화합물에 대한 것이 컸다. 본 발명의 화합물들은 코르티코스테론 생합성을 억제하지 않았음을 제시하는 주목할만한 아무런 효과가 없는 반면에, 케토코나졸은 2배로 높은 투여량에서 부신의 중량 증가를 일으켰다.

[표 3]

이러한 결과는 안드로겐 및 특히 테스토테론 합성시에 본 발명의 성분들에 의한 억제를 나타낸다. 이것은 표 4에 나타낸 내분비학적 결과들에 의해 입증된다. 비록 용매 자체는 아마도 동물들에 대한 스트레스로 인한, 테스토스테론 수준들의 현저한 저하를 유발하였지만, 시험 화합물들의 투약으로부터 발생된 추가의 감소는, 케토코나졸에 대한 것보다 본 발명의 화합물들에 대한 것이 더욱 더 현저하다. LH 수준의 증가는 테스토스토론의 결핍과 관련한 피드백 메카니즘 때문인 것으로 생각된다.

[표 4]

[급성 독성 시험 결과]

본 발명의 하기 화학식의 화합물인 아비라테론을 BIBRA 인터내쇼날에서 래트에게 투여하여 수행한 독성 시험 결과는 다음과 같습니다:

위스타(Wistar) 래트 수컷에게 400㎎/㎏을 투여하여 급성 독성 시험을 수행하였다. 이러한 처리로 인해 어떠한 쥐도 죽지 않았으며, 부작용 또한 관찰되지 않았고, 내부 창자의 어떠한 기형도 육안으로 식별되지 않았다. 평균 요소 수준치를 약간 저하시키는 것과는 별개로 혈액학적 또는 생화학적 파라미터에 대하여 어떠한 영향도 미치지 않았다.

Claims

유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 존재하는 하기 화학식(1)의 화합물:

상기 식에서, X는 스테로이드의 A, B 및 C 고리의 잔기를 나타내고, R은 수소원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R¹⁴는 수소원자, 할로겐원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, 각각의 R¹⁵치환기는 독립적으로 수소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 알콕시기, 히드록시기 또는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬카르보닐옥시기를 나타내거나, 함께 옥소 또는 메틸렌기를 나타내거나, R¹⁴및 R¹⁵중 하나가 함게 이중 결합을 형성하고 R¹⁵기의 나머지 하나는 수소원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R¹⁶은 수소원자, 할로겐원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내고, 단 3β-아세톡시-17-(3-피리딜)안드로스타-5,14,16-트리엔 및 3β, 15α- 및 3β, 15β-디아세톡시-17-(3-피리딜)안드로스타-5,16-디엔 및 3β-메톡시-17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔은 치료용으로만 이용된다.
제1항에 있어서, X가 안드로스탄-3α-올, 안드로스탄-3β-올, 안드로스트-5-엔-3α-올, 안드로스트-5-엔3β-올, 안드로스트-4-엔-3-온, 안드로스트-2-엔, 안드로스트-4-엔, 안드로스트-5-엔, 안드로스타-5,7-디엔-3α-올, 안드로스타-5,7-디엔-3β-올, 안드로스타-1,4-디엔-3-온, 안드로스타-3,5-디엔, 에스트라-1,3,5[10]-트리엔 또는 에스트라-1,3,5[10]-트리엔-3-올의 잔기를 나타내며, 이들 각각은 -3-에스테르를 형성시키는 방법, -5,6-, 6,7-, 7,8-, 9,11- 및 11,12- 위치중 어느 곳에서든지 하나 이상의 탄소 대 탄소 고리 이중 결합을 갖도록 하는 방법, -3-옥심으로서, -3-메틸렌으로서, -3-카르복실레이트로서, -3-니트릴로서, -3-니트로로서, -3-데스옥시 유도체로서, -하나 이상의 히드록시, 할로, C_1-4-알킬, 트리플루오로메틸, C_1-4-알콕시, C_1-4-알카노일옥시, 벤조일옥시, 옥소, 메틸렌 또는 알케닐 치환기를 A, B 또는 C-고리에 지니도록 하는 방법, 및 -19-노르가 되게 하는 방법들 중 하나 이상의 방법으로 추가로 유도체화될 수 있음을 특징으로 하는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 11- 및 12-위치에서 포화되고 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
17-(3-피리딜)안드로스타-5,16-디엔-3β-올, 17-(3-피리딜)안드로스타-3,5,16-트리엔, 17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3-온, 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5[10],16-테트라엔-3-올, 17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔-3α-올 또는 이들의 산부가염 또는 3-에스테르로부터 선택되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이 수소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
17-(3-피리딜)-5α-안드로스트-16-엔-3-온, 17-(3-피리딜)-안드로스타-4,16-디엔-3,11-디온, 17-(3-피리딜)-안드로스타-3,5,16-트리엔-3-올, 6α-플루오로-17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3-온, 6β-플루오로-17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3-온, 17-(3-피리딜)안드로스타-4,16-디엔-3,6-디온, 3α-트리플루오로메틸-17-(3-피리딜)안드로스트-16-엔-3β-올 또는 이들의 산부가염 또는 3-에스테르로부터 선택되는 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 제1항의 화학식(1)의 화합물을 포함하는, 안드로겐 의존성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제 조성물.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 제1항의 화학식(1)의 화합물을 포함하는, 전립선암을 치료하는데 사용하기 위한 약제 조성물.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 제1항의 화학식(1)의 화합물을 포함하는, 에스트로겐 의존성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제 조성물.
제9항에 있어서, 유방암을 치료하는데 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
제7항에 있어서, R이 수소 원자인 제1항의 화학식(1)의 화합물 또는 제4항의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
제8항에 있어서, R이 수소 원자인 제1항의 화학식(1)의 화합물 또는 제4항의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
제9항에 있어서, R이 수소 원자인 제1항의 화학식(1)의 화합물 또는 제4항의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.