JP6091510B2 - １７−置換ステロイドの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、１７−置換ステロイドの製造方法に関し、より具体的には、鍵となる３β−ホルミルオキシ中間体によってアビラテロン又はその誘導体を高収率かつ高純度で合成する改善された方法に関する。

下記式の化学名（３β）−１７−（３−ピリジニル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−イルアセタートと称される酢酸アビラテロン：

は、インビボでアビラテロン（１７−（３−ピリジニル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール）へと変換されるプロドラッグである。

アビラテロンは、ホルモン依存性前立腺癌の治療における標的酵素候補であるヒトシトクロムＰ４５０_１７αの強力な阻害剤である。

酢酸アビラテロンは、固体状経口投与形態（２５０ｍｇ錠剤）で投与される認可薬（Ｚｙｔｉｇａ（Ｒ））の有効成分である。

Ｚｙｔｉｇａ（Ｒ）は、プレドニゾンと併用した場合、ドセタキセルを使用した化学療法を事前に受けた転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）患者の治療に適応する。

アビラテロン又はその誘導体の製造方法がいくつか文献で報告されている。

アビラテロンの合成法では、一般的に、デヒドロエピアンドロステロン−３−アセタート基質を出発材料とする。

アビラテロンは最初に特許文献１に記載され、この文献ではアンドロゲン及びエストロゲン依存性疾患の治療に有用な化合物群である１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイドが取り上げられている。同文献には、パラジウム錯体触媒下のピリジル環置換ホウ素化合物とのクロスカップリング反応においてエノール型の１７−オキソケトン残基を脱離基で置換する工程を含む２つの合成経路が報告されている。上記置換は、ステロイドエノールトリフラート又はハロゲン誘導体を介したものであってもよい。特に、特定の実験研究では、酢酸アビラテロンは、デヒドロエピアンドロステロン−３−アセタート基質を原料として、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下でのトリフラート化を経て製造される。上記トリフラート中間体は、カラムクロマトグラフィーにより精製して未反応物及びトリエン不純物を分離した後、ヘキサンから単離する。求核活性剤として作用する炭酸ナトリウムの存在下、ジエチル−（３−ピリジル）−ボランのＴＨＦ水溶液を使用して、パラジウム触媒下の上記エノールトリフラート誘導体のクロスカップリングによってステロイド核にピリジン基を挿入した。所望の化合物を得るには、再度クロマトグラフィーを行わなければならない。しかしながら、このプロセスの全収率は低い（約４８％）こと、及び、後で無極性溶媒から結晶化し、場合によってはプロセスの下流で使用するほぼ純粋な生成物を提供できるツールはクロマトグラフィーだけであろうことが確認されている。

特許文献２には、（３β）−アシルオキシ−１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイドを製造するための改善された方法が記載されている。とりわけ、好ましい化合物である（３β）−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）−アンドロスタ−５，１６−ジエンは、保護されていない（３β）−ヒドロキシ化合物を基質としてヨウ化ビニル中間体を介して製造される。上記文献は、トリフラートは高価な出発材料であるため代替経路が望ましいことに加えて、上記トリフラート化反応は３−アセタートを保護基として行わなければならない（その後、別の工程で上記３−アセタートは加水分解されて３−オールとなる）ことを報告している。しかしながら、デヒドロエピアンドロステロンを出発材料とした場合の推定される全収率は低く（約４１％）、大抵の場合は、逆相クロマトグラフィーにより最終精製を行わなければならない。

特許文献３には、新規塩形態のアビラテロン又はその誘導体のＣ_２〜Ｃ_４アシルエステルが記載され、さらに、アビラテロン又はその塩若しくは誘導体の製造方法が記載されている。上記文献は、所望化合物の塩を好適な溶媒から回収する代替方法を提供する。操作的には、トリフラート化反応の生成物を未精製状態で鈴木カップリングに使用する。塩の単離は、望ましくない副産物（トリエン）や、溶液中に残留した未反応の出発材料を除去して精製プロセスを簡素化にすることを意味する。つまり、高価で時間のかかるクロマトグラフィー工程は回避されることとなる。好ましい塩は酢酸メタンスルホン酸アビラテロンであり、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから回収される。

特許文献４には、アビラテロン、又は、アビラテロン若しくはその誘導体のＣ_２〜Ｃ_４アシルエステルの製造方法が記載されており、この方法は、以下のように式（ＩＩ）のケトンを式（ＩＩＩ）のトリフラートに変換するトリフラート化工程を含む。

（式中、Ｒ’は水素又は炭素数２〜４の低級アシル基）
上記トリフラート化工程は、３級アミン又は複素環式アミンを含む塩基の存在下、２５℃の共役酸のｐＫａが５．２１〜１２の範囲内となるように実施される。上記文献の報告によれば、公知の先行技術では、単純な塩基を使用すると望ましくない副産物が生成する場合があるため、トリフラート化工程において２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを使用することが推奨されている。特に、本発明者らは、低級アシルで保護された基質をトリフラート化する際に特定の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを使用することによって、上記酸の脱離が起こって、望ましくない下記式のトリエン副産物が生成することを確認した。

その後、上記特許文献３の記載に従ってカップリング工程及び単離工程を行って酢酸アビラテロンを得る。しかしながら、デヒドロエピアンドロステロン３−アセタートを出発材料とした場合のこのプロセスの推定される全収率は非常に低く（約３２％）、純度は約９７％である。とりわけメシル酸塩として単離する際には、さらに中和工程及び場合によっては結晶化工程が必要となり、さらに収率が損なわれる。

また、特許文献５には、酢酸アビラテロンの多形体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが開示されている。上記多形体を製造する方法では、酢酸アビラテロンを再結晶させ、分離し、各種溶媒を使用してクロマトグラフィーカラムにより精製する。

欧州特許出願公開第０６３３８９３号明細書（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．） 欧州特許出願公開第０７２１４６１号明細書（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．） 国際公開第２００６／０２１７７６号（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．） 国際公開第２００６／０２１７７７号（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．） 中国特許出願公開第１０１７６８１９９号明細書

先行技術によれば、１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイド誘導体を製造するために、いくつかの方法が提案されている。

しかしながら、上記方法は収率が劣り、スケールアップが困難であり、及び／又は、著しく高価であるように思われる。

概して、上記方法はいずれも、コスト面及び操作面で著しい欠点を抱えていることから、信頼性及び経済性を要する工業用途に適しているとは思われない。特に、アビラテロンを得るプロセスでは通常、特定の副産物が生じ、この副産物を従来の方法で取り除くのが困難であることに加えて、乏しい収率と低い純度特性が文献に報告されている以上、上記プロセスでは魅力のないクロマトグラフィー装置が使用される。

故に、工業用途の観点でより好ましい条件下、純粋なアビラテロンを良好な収率で製造するための効率的な代替方法を検討することが望まれる。

さらに、純度の高い有効成分を取得すること、及び、望ましくない副産物の生成を抑えることが望まれる。

上記課題に鑑み、本発明者らは、驚くべきことに、先行技術に記載のプロセスの欠点を克服できる方法であって、鍵となる３β−ホルミルオキシ中間体を介したアビラテロンの簡易で効率的な合成法を見出した。

従って、本発明の目的の１つは、アビラテロンを製造する方法であって、
ａ）塩基の存在下で下記式の化合物：

をトリフラート化して下記式の化合物：

を生成させ、
ｂ）鈴木クロスカップリング条件下で３−ピリジルボラン誘導体と未精製の上記式（ＶＩ）の化合物を接触させて下記式のアビラテロン３β−ホルミルオキシエステル：

を生成させ、
ｃ）未精製の上記式（ＶＩＩ）のアビラテロン３β−ホルミルオキシエステルを加水分解し、
ｄ）得られたアビラテロンをアルコール溶液から単離する、
方法である。

デヒドロエピアンドロステロン（以下、ＤＨＥＡ）は、ステロイド又はその類似体の製造の際の市販される周知の中間体であり、その製造法は当該分野で広く知られている。

本発明によれば、ＤＨＥＡは、公知方法によって式（Ｖ）のＤＨＥＡ３−ホルミルオキシエステルとして保護される。例えば、ＤＨＥＡ３−ホルミルオキシエステルは、室温でギ酸とＤＨＥＡを反応させることによって定量的収率で得られ、ワークアップ操作により有機層を得、これをその後のトリフラート化工程ａ）で使用できる。

工程ａ：
式（ＶＩ）のトリフラート化合物は、公知方法に従って塩基の存在下、式（Ｖ）のＤＨＥＡ３−ホルミルオキシエステルを、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体を形成するエノールエステルと反応させて製造する。

トリフラート化反応は当業者に周知であり、特に本発明における特定のステロイドエノール活性化は当該分野で周知である。

操作的には、有機溶媒の存在下の式（Ｖ）のＤＨＥＡ３−ホルミルオキシエステルの溶液に室温（約２０〜２５℃）で無水トリフルオロメタンスルホン酸及び塩基を同時に添加する。室温で１時間経過した後、混合液を好ましくは飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチする。

トリフルオロメタンスルホン酸誘導体を形成するエノールエステルは、無水トリフルオロエタンスルホン酸であるのが好ましい。

本発明における好ましい塩基は、トリエチルアミン、２，６−ルチジン及びメチルイミダゾールである。

トリフラート化工程は有機溶媒の存在下で行うのが好ましい。好ましい溶媒は、炭化水素溶媒、より好ましくは塩素化炭化水素類であり、ジクロロメタンが好ましい。

この反応は変換率８０〜８５％で進行し、トリフラート誘導体（モル収率：７０％〜７５％）と未反応ＤＨＥＡ３−ホルミルオキシ（モル収率：１５％〜２０％）の混合物が生成される。

主要な工程不純物であるトリエン誘導体は非常に少ない量（ＨＰＬＣ面積％によれば＜３％）に保たれる。

本発明の好ましい実施形態では、ＤＨＥＡ３−ホルミルオキシが使用され、１当量の有機塩基と１．１当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸と同時に添加される。この条件によって、ギ酸ＤＨＥＡが最適に変換されるとともに、未精製のトリフラート中間体が高純度で得られる。

また、上記混合物を希釈するとトリフラート誘導体のモル収率が増加すること、反応温度を下げると不純物の生成が抑えられるものの、反応速度が落ち、変換率が減少することが確認された。

反応時間が長くなるにつれ不純物の生成が増加する。

工程ｂ：
未精製の式（ＶＩ）の化合物は、鈴木クロスカップリング条件下で３−ピリジルボラン誘導体と接触させて式（ＶＩＩ）のアビラテロン３−ホルミルオキシエステルを生成させる。

クロスカップリング反応は当業者に周知であり、特にクロスカップリング反応によるステロイド核への芳香族基の挿入は当該分野で周知である。

例えば、欧州特許出願公開第０６３３８９３号明細書には、求核活性剤として作用する炭酸ナトリウムの存在下、ジエチル−（３−ピリジル）−ボランのＴＨＦ水溶液を使用して、パラジウム触媒下の純粋な式（ＶＩ）のエノールトリフラート誘導体のクロスカップリングを行うことが記載されている。

操作的には、鈴木の条件でパラジウム錯体触媒及び極性溶媒の存在下、未精製の式（ＶＩ）のトリフラート化合物を好適な（３−ピリジル）−ボラン誘導体と反応させる。

基本手順では、ピリジルボラン誘導体、トリフラート誘導体、パラジウム触媒及び炭酸ナトリウム水溶液からなる混合液を１〜４時間かけて還流して、式（ＶＩＩ）のアビラテロン３−ホルミルオキシエステルを生成させる。

好ましい（３−ピリジル）−ボラン誘導体は、ジエチル−（３−ピリジル）−ボランである。

好ましい溶媒は、極性の非プロトン性溶媒であり、ＴＨＦ及びメチルＴＨＦが好ましい。

好ましい触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドである。

本発明の好ましい実施形態では、工程ｂ）の鈴木カップリングは、Ｐｄ触媒（好ましくはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）及び炭酸ナトリウム水溶液の存在下、ジエチルピリジルボランと未精製の式（ＶＩ）の化合物を接触させことにより行って、未精製の式（ＶＩＩ）のアビラテロン３−ホルミルオキシエステルを得る。

純粋なトリフラート誘導体と推定される物に対して１．１当量の３−ピリジルボラン誘導体、特にジエチル（３−ピリジル）−ボランを使用するのが好ましい。その後、炭化水素溶液、好ましくはトルエン溶液から濾過することでＰｄ触媒を除去する。

反応温度（例えば混合液の還流温度）が高いと変換率に対して有利であることが確認された。

工程ｃ：
未精製の式（ＶＩＩ）のアビラテロン３β−ホルミルオキシエステルは、公知方法で加水分解される。

操作的には、工程ｂ）で得られた有機層を減圧濃縮し、未精製のアビラテロン３β−ホルミルオキシを好ましくは塩基性条件下で加水分解する。

本発明の好ましい実施形態では、未精製のアビラテロンエステルは、メタノール／無機塩基（好ましくは水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウム）溶液中で加水分解される。

工程ｄ：
純粋なアビラテロンは、アルコール溶液から直接結晶化することで単離される。

操作的には、未精製のアビラテロン３β−ホルミルオキシをアルコール溶液中で加水分解し、アビラテロンを濾過により単離する。

本発明の好ましい実施形態では、アビラテロンは、ＤＨＥＡを出発材料とした全収率約５０％でメタノールから結晶化される。

その後、場合によっては、炭化水素とアルコールの混液からアビラテロンを再結晶させる。メタノール／ジクロロメタン混液からアビラテロンを再結晶させるのが好ましい。

生成物は、良好な収率かつ非常に高い純度で得られる。

上述した通り、本発明の方法では、未精製の基質に対して工程ｂ）及び工程ｃ）を行うことが予見される。操作的には、トリフラート化工程ａ）及びカップリング工程ｂ）で得られた有機層を濃縮し、得られた未精製の残留物をそのままその後の反応で使用する。

上記未精製の残留物には、約１５〜２０重量％の未反応のＤＨＥＡ３β−ホルミルオキシ及びＤＨＥＡがそれぞれ含まれることが確認された。

単離工程ｄ）では、公知方法に従ってアルコール溶液、好ましくはメタノール溶液から回収できる程度まで未反応ＤＨＥＡが母液に残留している。

従って、本発明の更なる目的は、さらに、単離工程ｄ）で上記アルコール溶液から未反応ＤＨＥＡを回収する、上記アビラテロンの製造方法である。

そして、ＤＨＥＡは、ＤＨＥＡ３β−ホルミルオキシ誘導体として保護され、結晶化され、工程ａ）で再利用される（回収率：６〜１０％）。

操作的には、工程ｄ）後の未反応ＤＨＥＡを含む母液を濃縮乾固し、その後、残留物をギ酸と反応させ、（好ましくはヘキサンから）結晶化した後、純粋な式（Ｖ）のＤＨＥＡ３β−ホルミルオキシ化合物を得る。

また、場合によっては、公知方法に従ってアビラテロンをその３β−アセトキシエステルに変換する。

本発明の一実施形態では、塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で無水酢酸を使用してアビラテロンをアセチル化し、ヘキサン及びエタノール中で精製して、ＤＨＥＡからの全収率最大４３〜４５％で高純度（ＨＰＬＣによれば最大９９．０％）の純粋な式（Ｉ）の酢酸アビラテロンを得る。この実施形態では、上記酢酸アビラテロンのヘキサン／エタノール混液に活性炭及びキレート樹脂を添加するのが有利である。その後、反応混合液を濾過し、純粋な有効成分を結晶化する。本発明において使用できる好適なキレート樹脂は、フェノール／ホルムアルデヒド系複合樹脂等の固定化樹脂である。ホクエツブランドＭＡ−Ａ型樹脂（味の素製）が好ましい。

未反応ギ酸ＤＨＥＡの回収率を考慮した場合、全収率は最大４７％まで増加する。

従って、本発明の更なる目的は、さらに、アビラテロンを式（Ｉ）の酢酸アビラテロンに変換する、上記アビラテロンの製造方法である。

本発明の更なる目的は、高純度のアビラテロンの製造の際の鍵となる中間体である下記化合物：
（３β）−１７−（３−ピリジニル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−イルホルマート；及び、
（３β）−ホルミルオキシ−アンドロスタ−５，１６−ジエン−１７−イル−トリフルオロメタンスルホナートである。

よって、本発明の目的の方法が、いかに、アビラテロン及びその誘導体を製造するための工業生産に適した方法、すなわち効率的で経済的な代替合成法となっているかは明らかである。

本発明を特徴付ける特徴は、３β−ホルミルオキシ誘導体に対してトリフラート化を行うことにある。

本発明者の知る限りでは、３β−ホルミルオキシで保護されたステロイド核にトリフラート脱離基を導入することは、当該分野において知られてもいなければ、先行技術文献に全く示唆されてもいない。

先行技術は、１７−複素環置換基を有するステロイドの製造においてトリフラート化を避けるよう当業者に促している。例えば上記欧州特許出願公開第０７２１４６１号明細書に記載されるようにヨウ化ビニル中間体等を介した代替経路に目が向けられている。加えて、先行技術では、上記国際公開第２００６／０２１７７６号で強調されているように、低級アシルで保護された基質をトリフラート化すると、その酸が脱離して、通常の再結晶方法では取り除くことができない望ましくないトリエン副産物が生成することが報告されている。

それに対して、本発明は、３β−ホルミルオキシ誘導体として保護されたステロイド基をトリフラート化し、その結果、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）のトリフラート化合物にほぼ定量的に変換（約８５％）することを提供する。

また、本発明の改善点によって、上記文献に記載の主要な不純物（トリエン）が非常に少ない量に容易に保たれることが注目に値する。

故に、このような条件によって、ギ酸ＤＨＥＡが最適に変換されるとともに、未精製のトリフラート中間体が高純度で得られる。そうすると、この低い不純物特性によって、アルコール、好ましくはメタノールから直接結晶化することで純粋なアビラテロンを単離できる。

基礎文献である欧州特許出願公開第０６３３８９３号明細書には、アセチルオキシ誘導体の一般的なトリフラート化が記載されており、ここでは、メタノールの存在下、水酸化ナトリウム水溶液によってエステルの加水分解を行うが、好適な純度を有する最終産物を得るにはクロマトグラフィーによる精製が必須であるように思われる。

欧州特許出願公開第１７８９４３２号明細書では、塩化して単離し、２〜３種類の好適な溶媒、好ましくはメタンスルホン酸塩及びＭＴＢＥから回収することが開示されている。ここでは中和及び場合によっては結晶化が必要である。

従って、本発明の方法は、当該分野で知られているような塩の単離もカラムクロマトグラフィーによる精製も必要としない。

酢酸アビラテロンは、既知の手順と比べて高収率かつ高純度（ＤＨＥＡからの全収率：最大４５％、ＨＰＬＣ純度：最大９９．０％）で得られる。

トリフラート化／カップリング工程から未反応ＤＨＥＡを回収することで、酢酸アビラテロンの全収率が最大４７％までさらに改善する。

実質上、本発明の方法は以下を提供する。
ａ．式（ＶＩ）のトリフラート化合物への変換率が高いこと；
ｂ．望ましくないトリエン副産物を生じさせる脱離率が非常に低いこと；
ｃ．クロマトグラフィーによる精製がいらないこと；
ｄ．未反応ＤＨＥＡが回収されること；及び、
ｅ．高収率かつ高純度で最終産物が直接結晶化されること。

本発明の目的の方法の実用的な実施形態では、市販ＤＨＥＡを式（Ｖ）の３β−ホルミルオキシエステルとして保護し、塩基の存在下で上記式（Ｖ）の化合物をトリフラート化して、未精製の式（ＶＩ）の化合物を得、それに対して３−ピリジルボラン誘導体との鈴木クロスカップリングを施し、得られた未精製の式（ＶＩＩ）のアビラテロン３−ホルミルオキシエステルを加水分解してアビラテロンとし、最後にそれをアルコールから結晶化するが、その後、場合によっては、公知方法に従ってアビラテロンをその３β−アセトキシエステルに変換する。

本発明の目的の方法の好ましい実用的な実施形態では、ギ酸との反応によって市販ＤＨＥＡを式（Ｖ）の３β−ホルミルオキシエステルとして保護し、無水トリフルオロメタンスルホン酸に上記式（Ｖ）の化合物及び好適な有機塩基を同時に添加して、未精製の式（ＶＩ）の化合物を得、その後、パラジウム触媒（好ましくはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）及び炭酸ナトリウム水溶液の存在下、３−ピリジルボラン誘導体（好ましくはジエチルピリジルボラン）と鈴木クロスカップリングを行って、未精製のアビラテロン３β−ホルミルオキシエステルを得、メタノール／無機塩基（好ましくは水酸化ナトリウム）溶液中で上記３β−ホルミルオキシエステルを加水分解して、アビラテロンを生成させ、最後にそれをメタノールから結晶化し、場合によっては再結晶させるが、上記メタノール溶液からは未反応ＤＨＥＡを回収し、場合によっては、公知方法に従ってアビラテロンをその３β−アセトキシエステルに変換する。

本発明をより充分に説明するために以下に実施例を示す。

実施例１
デヒドロイソアンドロステロン−３−ホルマート（ギ酸ＤＨＥＡ）の合成
８０〜９９％ギ酸５００ｍＬにデヒドロエピソアンドロステロン（ＤＨＥＡ）１００ｇ（０．３４６モル）を溶かした溶液を２０〜２５℃で４時間保持し、ＨＰＬＣ（ＤＨＥＡの面積％）で反応の終点をモニタリングした。次に、溶液を５０℃で減圧（４０ｍｂａｒ）濃縮した。濃縮物にＣＨ_２Ｃｌ_２５００ｍＬを添加し、その溶液に飽和ＮａＨＣＯ_３４００ｍＬを添加した。混合液を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。その後、２相分離を行った。有機層を水１００ｍＬで洗浄した。有機層を脱水し、トリフラート化段階でそのまま使用した。ＤＨＥＡからの収率は１００％と推定された。

実施例２
３β−ホルミルオキシ−アンドロスタ−５，１６−ジエン−１７−イル−トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート化合物）の合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２１Ｌにギ酸ＤＨＥＡ１００ｇ（０．３１６モル）を溶かした溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２５００ｍＬに無水トリフルオロメタンスルホン酸９８ｇ（１．１当量）を溶かした溶液とＣＨ_２Ｃｌ_２５００ｍＬに２，６−ルチジン３４ｇ（１当量）を溶かした溶液とを温度２０±２℃で約１時間かけて同時に添加した。無水トリフルオロメタンスルホン酸溶液の約１５％を添加してしまってからルチジンを投入した。混合液を２０±２℃で１時間撹拌した。混合液を１０〜１５℃に冷却し、水１ＬにＮａＨＣＯ_３５３ｇ（２当量）を溶かした溶液を混合液に１０〜１５℃で１５〜３０分かけて添加した。混合液を２０〜２５℃で１時間以上撹拌した。その後、相分離を行い、有機層を水０．２Ｌで洗浄した。有機層を３５℃で減圧（４０ｍｂａｒ）濃縮して、未精製のトリフラート化合物１４２ｇを得たが、それには純粋なトリフラート化合物が（ＨＰＬＣ分析によれば）１００ｇ（０．２２モル）、未反応ギ酸ＤＨＥＡが約１５ｇ（０．０４７モル）含まれていた。（ＨＰＬＣ分析によれば）ＤＨＥＡからの純粋な生成物の収率は約７０％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，２０［−ＨＣＯ−］）；５．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，１０［−ＣＨ−］）；５．４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，１５［−ＣＨ−］）；４．７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，１［−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_２−）_２−］）；１．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，１９［−ＣＨ_３］）；１．１ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，１８［−ＣＨ_３］）．^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３）：１１２−１２４ｐｐｍ 第四級Ｃ，ｑ，２２［−ＣＦ_３］．

実施例３
アビラテロンの合成
ＴＨＦ１Ｌに（ＨＰＬＣ分析によれば）純粋なトリフラート化合物と推定されるもの１００ｇ（０．２２モル）を溶かした溶液に、ジエチル（３−ピリジル）ボラン３６ｇ（１．１当量）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド３ｇ（２モル％）を添加した。純水０．４ＬにＮａ_２ＣＯ_３９４ｇ（４当量）を溶かした溶液を混合液に添加し、それを３０分〜１時間の間、（２相混合物を）効果的に撹拌しながら加熱還流（６５〜６７℃）した（ＩＰＣ ＨＰＬＣ）。混合液を１５〜２０℃に冷却し、その混合液にトルエン１Ｌ、続いて水１Ｌを添加し、それを１０〜１５分間撹拌した。混合液をＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）ベッドを通して濾過してＰｄ触媒を除去し、２相分離を行った。水層をトルエン０．２Ｌで洗浄した。その後、有機層を水０．１Ｌで洗浄した。３５〜４０℃で有機層を減圧（２０ｍｂａｒ）濃縮して、未精製のギ酸アビラテロンを得、それをメタノール３８０ｍＬ中で１０％ＮａＯＨ水溶液１６０ｇにより加水分解した。懸濁液を７０〜７５℃まで１時間半〜２時間加熱した（ＩＰＣ 反応の終点：ＨＰＬＣ）。混合液を２０℃に冷却してから０〜５℃に冷却し、０〜５℃で３０分間保持した。懸濁液を濾過し、ケーキを水６０ｍＬで２回洗浄した後、０〜５℃に冷却したアセトン２００ｍＬで洗浄した。湿った未精製段階３であるアビラテロンを４０〜４５℃で５時間減圧乾燥した。

精製
未精製段階３ １００ｇにＣＨ_２Ｃｌ_２４００ｍＬ及びメタノール３００ｍＬを添加した。混合液を４０〜４５℃に加熱（還流）して溶液を得た。その後、大気圧下でＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。混合液を０〜５℃に冷却した後、０〜５℃で１時間保持した。懸濁液を濾過し、０〜５℃に冷却したメタノール１００ｍＬでケーキを２回洗浄した。湿った段階３であるアビラテロンを４０〜４５℃で５時間減圧乾燥して、純粋な生成物６３ｇを得た。この工程でのＤＨＥＡからの全収率は約５０％であった。

３β−ホルミルオキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，２４［−ＣＨ−（ｐｙｒ）］）；８．４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，２５［−ＣＨ−（ｐｙｒ）］）；８．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，２０［−ＨＣＯ−］）；７．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，２７［−ＣＨ−（ｐｙｒ）］）；７．２ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，２６［−ＣＨ−（ｐｙｒ）］）；６．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，１０［−ＣＨ−］）；５．４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，１５［−ＣＨ−］）；４．７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，１［−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_２−）_２−］）；１．１ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，１９［−ＣＨ_３］）；０．９ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，１８［−ＣＨ_３］）．

実施例４
酢酸アビラテロンの合成
アビラテロン１００ｇ（０．２８６モル）にＴＨＦ１Ｌを添加した。このスラリーにトリエチルアミン４４ｇ（１．５当量）、４−ジメチルアミノピリジン１．７５ｇ（２モル％）及び無水酢酸３５ｇ（１．２当量）を添加した。スラリーを２０〜２５℃で２４時間撹拌した（ＨＰＬＣによりモニタリングした反応の終点で混合液は溶解した）。混合液にトルエン０．７Ｌ及び水０．４Ｌを添加し、それを２０〜２５℃で１時間撹拌した。Ｃｌａｒｃｅｌ（Ｒ）ケーキにより混合液を清澄化した。２相分離を行い、有機層を水０．１Ｌで洗浄した。有機層を減圧下、４０℃で濃縮乾固した。その後、エタノール１００ｍＬ及びｎ−ヘキサン９００ｍＬを添加し、混合液を５５〜６０℃に加熱して溶解させた（溶液は依然として濁っていた）。混合液に２Ｓ活性炭５重量％及びＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）５重量％を添加し、それを５５〜６０℃で３０分間保持した。その後、５５〜６０℃でＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）及び活性炭を濾別し、エタノール０．１Ｌで２回洗浄した。その後、減圧下、４０±５℃でエタノールを一部留去した。混合液を２０℃に冷却してから０〜５℃に冷却し、この温度で１時間保持した。懸濁液を濾過し、０〜５℃のｎ−ヘキサン０．１Ｌでケーキを２回洗浄した。湿った酢酸アビラテロンを５０℃で減圧乾燥して、アビラテロンからの収率９０％で（ＨＰＬＣによれば最大９９．０％の）純粋な酢酸アビラテロン９０ｇ（０．２３モル）を得た。ＤＨＥＡからの全収率は約４３〜４５％であった。

未反応ＤＨＥＡの回収
（上記アビラテロン工程後の）未反応ＤＨＥＡを含む母液を濃縮乾固した。その後、実施例１と同様にして残留物をギ酸と反応させ、ヘキサン中で結晶化した後、純粋なギ酸ＤＨＥＡを得たが、この際、トリフラート化工程で使用したギ酸ＤＨＥＡからの収率は１０％であった。このギ酸ＤＨＥＡの純度は、トリフラート化工程で使用できるほど充分に高かった。未反応ギ酸ＤＨＥＡの回収率も含めて、ＤＨＥＡからの酢酸アビラテロンの全収率は約４５重量％であった。

実施例５
デヒドロイソアンドロステロン−３−ホルマート（ギ酸ＤＨＥＡ）の合成
８０〜９９％ギ酸５００ｍＬにデヒドロエピソアンドロステロン（ＤＨＥＡ）１００ｇ（０．３４６モル）を溶かした溶液を２０〜２５℃で４時間保持し、ＨＰＬＣ（ＤＨＥＡの面積％）で反応の終点をモニタリングした。次に、溶液を５０℃で減圧（４０ｍｂａｒ）濃縮した。濃縮物にＣＨ_２Ｃｌ_２５００ｍＬを添加し、その溶液に飽和ＮａＨＣＯ_３４００ｍＬを添加した。混合液を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。その後、２相分離を行った。有機層を水１００ｍＬで洗浄した。有機層を脱水し、トリフラート化段階でそのまま使用した。ＤＨＥＡからの収率は１００％と推定された。

実施例６
３β−ホルミルオキシ−アンドロスタ−５，１６−ジエン−１７−イル−トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート化合物）の合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２１Ｌに無水トリフルオロメタンスルホン酸９８ｇ（０．３４６モル）を溶かした溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２１Ｌにギ酸ＤＨＥＡ１００ｇ（０．３１６モル）及び２，６−ルチジン３４ｇ（０．３１６モル）を添加した混合液を温度２０±２℃で約１時間かけて添加した。混合液を２０±２℃で１時間撹拌した。混合液を１０〜１５℃に冷却し、水１ＬにＮａＨＣＯ_３５３ｇ（２当量）を溶かした溶液を混合液に１０〜１５℃で１５〜３０分かけて添加した。混合液を２０〜２５℃で２時間以上撹拌した。その後、相分離を行い、有機層を水０．２Ｌで洗浄した。有機層を３５℃で減圧（４０ｍｂａｒ）濃縮して、未精製のトリフラート化合物１４２ｇを得たが、それにはＨＰＬＣ分析によれば純粋なトリフラート化合物が１０７ｇ（０．２３９モル）、未反応ギ酸ＤＨＥＡが約１５ｇ（０．０４７モル）含まれていた。（ＨＰＬＣ分析によれば）純粋な生成物の収率は約７５％であった。

実施例７
アビラテロンの合成
ＴＨＦ１Ｌに（ＨＰＬＣ分析によれば）純粋なトリフラート化合物と推定されるもの１００ｇ（０．２２モル）を溶かした溶液に、ジエチル（３−ピリジル）ボラン３６ｇ（１．１当量）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド３ｇ（２モル％）を添加した。純水０．４ＬにＮａ_２ＣＯ_３９４ｇ（４当量）を溶かした溶液を混合液に添加し、それを３０分〜１時間の間、（２相混合物を）効果的に撹拌しながら加熱還流（６５〜６７℃）した（ＩＰＣ ＨＰＬＣ）。混合液を１５〜２０℃に冷却し、その混合液にトルエン１Ｌ、続いて水１Ｌを添加し、それを１０〜１５分間撹拌した。混合液をＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）ベッドを通して濾過してＰｄ触媒を除去し、２相分離を行った。水層をトルエン０．２Ｌで洗浄した。その後、有機層を水０．１Ｌで洗浄した。３５〜４０℃で有機層を減圧（２０ｍｂａｒ）濃縮して、未精製のギ酸アビラテロンを得、それをメタノール３８０ｍＬ中で１０％ＮａＯＨ水溶液１６０ｇにより加水分解した。懸濁液を７０〜７５℃まで１時間半〜２時間加熱した（ＩＰＣ 反応の終点：ＨＰＬＣ）。混合液を２０℃に冷却してから０〜５℃に冷却し、０〜５℃で３０分間保持した。懸濁液を濾過し、ケーキを水６０ｍＬで２回洗浄した後、０〜５℃に冷却したアセトン２００ｍＬで洗浄した。湿った未精製段階３であるアビラテロンを４０〜４５℃で５時間かけて減圧乾燥した。

精製
未精製段階３ １００ｇにＣＨ_２Ｃｌ_２４００ｍＬ及びメタノール３００ｍＬを添加した。混合液を４０〜４５℃に加熱（還流）して溶液を得た。その後、大気圧下でＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。混合液を０〜５℃に冷却した後、０〜５℃で１時間保持した。懸濁液を濾過し、０〜５℃に冷却したメタノール１００ｍＬでケーキを２回洗浄した。湿った段階３であるアビラテロンを４０〜４５℃で５時間減圧乾燥して、純粋な生成物６３ｇを得た。純粋なトリフラート化合物と推定されるものからの収率は約７０％であった。この工程でのＤＨＥＡからの全収率は約５０重量％であった。

実施例８
酢酸アビラテロンの合成
アビラテロン１００ｇ（０．２８６モル）にＴＨＦ１Ｌを添加した。このスラリーにトリエチルアミン４４ｇ（１．５当量）、４−ジメチルアミノピリジン１．７５ｇ（２モル％）及び無水酢酸３５ｇ（１．２当量）を添加した。スラリーを２０〜２５℃で２４時間撹拌した（ＨＰＬＣによりモニタリングした反応の終点で混合液は溶解した）。混合液にトルエン０．７Ｌ及び水０．４Ｌを添加し、それを２０〜２５℃で１時間撹拌した。Ｃｌａｒｃｅｌ（Ｒ）により混合液を清澄化した。２相分離を行い、有機層を水０．１Ｌで洗浄した。有機層を減圧下、４０℃で濃縮乾固した。その後、エタノール１００ｍＬ及びｎ−ヘキサン９００ｍＬを添加し、混合液を５５〜６０℃に加熱して溶解させた（溶液は依然として濁っていた）。混合液に２Ｓ活性炭５重量％及びＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）５重量％を添加し、それを５５〜６０℃で３０分間保持した。その後、５５〜６０℃でＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）及び活性炭を濾別し、エタノール０．１Ｌで２回洗浄した。その後、減圧下、４０±５℃でエタノールを一部留去した。混合液を２０℃に冷却してから０〜５℃に冷却し、この温度で１時間保持した。懸濁液を濾過し、０〜５℃のｎ−ヘキサン０．１Ｌでケーキを２回洗浄した。湿った酢酸アビラテロンを５０℃で減圧乾燥して、（ＨＰＬＣによれば最大９９．０％の）純粋な酢酸アビラテロン９０ｇ（０．２２９モル）を得た。アビラテロンからの収率は約９０％であった。ＤＨＥＡからの全収率は約４３重量％であった。

未反応ＤＨＥＡの回収
（上記アビラテロン工程後の）未反応ＤＨＥＡを含む母液を濃縮乾固した。その後、実施例４と同様にして残留物をギ酸と反応させ、ヘキサン中で結晶化した後、純粋なギ酸ＤＨＥＡを得たが、この際、トリフラート化工程で使用したギ酸ＤＨＥＡからの収率は１０％であった。このギ酸ＤＨＥＡの純度は、トリフラート化工程で使用できるほど充分に高かった。未反応ギ酸ＤＨＥＡの回収率も含めて、ＤＨＥＡからの酢酸アビラテロンの全収率は約４７重量％であった。

実施例９
デヒドロイソアンドロステロン−３−ホルマート（ギ酸ＤＨＥＡ）の合成
９９％ギ酸１２５ｍＬ（５Ｌ／ｋｇ）にデヒドロイソアンドロステロン２５ｇ（８６．７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を２０〜２５℃で４時間保持した。ＨＰＬＣ（ＤＨＥＡの面積％）で反応の終点をモニタリングした。次に、溶液を５０℃で減圧（４０ｍｂａｒ）濃縮した。濃縮物にＣＨ_２Ｃｌ_２１２５ｍＬ（５Ｌ／ｋｇ）を添加し、その溶液に飽和ＮａＨＣＯ_３１００ｍＬ（４Ｌ／ｋｇ）を添加した。混合液を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。その後、２相分離を行った。有機層を水２５ｍＬ（１Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。有機層を濃縮して、ギ酸ＤＨＥＡ２７．４ｇ（収率１００％）を得た。

実施例１０
３β−ホルミルオキシ−アンドロスタ−５，１６−ジエン−１７−イル−トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート化合物）の合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２１５０ｍＬに無水トリフルオロメタンスルホン酸１４．７ｇ（５２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を溶かした溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２１５０ｍＬにギ酸ＤＨＥＡ１５ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン５．１ｇ（４７．４ｍｍｏｌ、１当量）を溶かした溶液を温度２０±２℃で約１時間かけて添加した。混合液を２０±２℃で１時間撹拌した。混合液を１０〜１５℃に冷却し、水１５０ｍＬにＮａＨＣＯ_３８ｇ（９４．８ｍｍｏｌ、２当量）を溶かした溶液を混合液に１０〜１５℃で１５〜３０分かけて添加した。混合液を２０〜２５℃で１時間以上撹拌した。その後、相分離を行い、水６０ｍＬ及び９９％ギ酸１．１ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）からなる溶液で有機層を２回洗浄した後、水３０ｍＬで２回洗浄した。有機層を濃縮して、未精製のトリフラート化合物２１．６ｇ（収率１００％）を得た。ＨＰＬＣ分析を用いて計算すると、ＤＨＥＡからの未精製生成物のモル収率は７１．３％であった。

実施例１１
アビラテロンの合成
ＴＨＦ１３８ｍＬにトリフラート化合物１３．８ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）（未精製生成物１９．７ｇ）を溶かした溶液に、ジエチル（３−ピリジル）ボラン４．９ｇ（３３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０．４３ｇ（０．６ｍｍｏｌ、２モル％）を添加した。純水５５．２ｍＬにＮａ_２ＣＯ_３１３ｇ（１２３ｍｍｏｌ、４当量）を溶かした溶液を混合液に添加し、それを３０分〜１時間かけて（２相混合物を）効果的に撹拌しながら加熱還流（６５〜６７℃）した（反応の終点をＨＰＬＣ面積％によりモニタリングした）。混合液を１５〜２０℃に冷却し、その混合液にトルエン１３８ｍＬ及び水１３８ｍＬを添加し、それを１０〜１５分かけて撹拌した。減圧濃縮によりＴＨＦを留去した。混合液をＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）ベッドを通して濾過し、２相分離を行った。水層をトルエン２７．６ｍＬで洗浄した。その後、有機層を水１３．８ｍＬで洗浄した。４０〜４５℃で有機層を減圧濃縮し、その未精製生成物にメタノール５８ｍＬ及び１０重量％ＮａＯＨ２４．７ｇ（６１．８ｍｍｏｌ、２．０１当量）を添加した。混合液を７０℃まで３０分〜１時間かけて加熱した後、５〜１０℃に冷却し、この温度で３０分〜１時間保持した。その後、懸濁液を濾過し、ケーキをまずメタノールで洗浄し、次に水で洗浄し、最後にアセトンで洗浄した。湿った固体を４０〜４５℃で５時間減圧乾燥して、未精製段階３（アビラテロン）９．２ｇ（収率８５．５％）を得た。

精製
未精製段階３（アビラテロン）８．７ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）にＣＨ_２Ｃｌ_２３４．８ｍＬ及びメタノール２６．１ｍＬを添加した。混合液を４０〜４５℃に加熱（還流）して溶液を得た。その後、大気圧下でＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。混合液を０〜５℃に冷却した後、０〜５℃で１時間保持した。懸濁液を濾過（急速濾過）し、０〜５℃に冷却したメタノール４．４ｍＬでケーキを２回洗浄した。湿った固体を４０〜４５℃で５時間減圧乾燥して、純粋な段階３（アビラテロン）７．２ｇ（精製収率８２．８％）を得た。ＤＨＥＡからの全収率は約５０％であった。

実施例１２
酢酸アビラテロンの合成
段階３の物質７ｇ（２０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ７０ｍＬを添加した。このスラリーにトリエチルアミン３ｇ（３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５モル％）０．１２ｇ（１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸２．４５ｇ（２４ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを２０〜２５℃で２４時間撹拌した（反応の終点で混合液は溶解した＋ＩＰＣ ＨＰＬＣ）。混合液にトルエン４９ｍＬ及び水２８ｍＬを添加し、それを２０〜２５℃で１時間撹拌した。Ｃｌａｒｃｅｌ（Ｒ）ケーキにより混合液を清澄化した。２相分離を行い、有機層を水３．５ｍＬで洗浄した。有機層を４０℃で減圧濃縮した。濃縮物にエタノール８ｍＬ及びｎ−ヘプタン７０ｍＬを添加した。混合液を５５〜６０℃に加熱して溶解させた（溶液は依然として濁っていた）。混合液に２Ｓ活性炭０．４ｇ及びＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）０．４ｇを添加し、それを５５〜６０℃で３０分間保持した後、５５〜６０℃で濾過した。フィルター上のＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）ケーキをエタノール７ｍＬで２回洗浄した。その後、減圧下、４０±５℃でエタノールを留去したが、ｎ−ヘプタンが飛沫同伴した。混合液を２０℃に冷却してから０〜５℃に冷却し、この温度で１時間保持した。懸濁液を濾過し、０〜５℃のｎ−ヘプタン８ｍＬでケーキを２回洗浄した。湿った固体を５０℃で減圧乾燥して、酢酸アビラテロン６．７ｇ（収率８５．４％）を得た。ＤＨＥＡからの全収率は約４３％であった。

実施例１３
デヒドロイソアンドロステロン−３−ホルマート（ギ酸ＤＨＥＡ）の合成
８０％ギ酸２２５ｍＬ（５Ｌ／ｋｇ）にデヒドロイソアンドロステロン４５ｇ（１５６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を２０〜２５℃で７時間保持した。ＨＰＬＣ（ＤＨＥＡの面積％）で反応の終点をモニタリングした。混合液をジクロロメタン９０ｍＬで抽出した。その後、水層をジクロロメタン４５ｍＬで２回洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１８０ｍＬで洗浄した後、水４５ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮して、ギ酸ＤＨＥＡ４９ｇ（収率９９．２％）を得た。

実施例１４
３β−ホルミルオキシ−アンドロスタ−５，１６−ジエン−１７−イル−トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート化合物）の合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２４３０ｍＬに無水トリフルオロメタンスルホン酸４６．６ｇ（１６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を溶かした溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２２１５ｍＬにギ酸ＤＨＥＡ４７．５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン１６．１ｇ（１５０ｍｍｏｌ、１当量）を溶かした溶液を温度２０±２℃で約１時間かけて添加した。混合液を２０±２℃で１時間撹拌した。混合液を１０〜１５℃に冷却し、水２３７．５ｍＬにＮａＨＣＯ_３１６．４ｇ（１９５ｍｍｏｌ、１．３当量）を溶かした溶液を混合液に１０〜１５℃で１５〜３０分かけて添加した。混合液を２０〜２５℃で１時間以上撹拌した。その後、相分離を行い、水１９０ｍＬ及び９９％ギ酸３．５ｇ（７５ｍｍｏｌ）からなる溶液で有機層を２回洗浄した後、水４７．５ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮して、未精製のトリフラート化合物を得た。ＨＰＬＣ分析を用いて計算すると、ＤＨＥＡからの未精製生成物のモル収率は６５％であった。

実施例１５
アビラテロンの合成
ＴＨＦ２８７ｍＬに１００％トリフラート化合物４１ｇ（９１．４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ジエチル（３−ピリジル）ボラン１４．８ｇ（１００．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１．３ｇ（１．８３ｍｍｏｌ、２モル％）を添加した。純水１６４ｍＬにＮａ_２ＣＯ_３３８．７ｇ（３６５．６ｍｍｏｌ、４当量）を溶かした溶液を混合液に添加し、それを３０分〜１時間かけて（２相混合物を）効果的に撹拌しながら加熱還流（６５〜６７℃）した（反応の終点をＨＰＬＣ面積％によりモニタリングした）。混合液を１５〜２０℃に冷却し、その混合液にトルエン３２８ｍＬ及び水３２８ｍＬを添加し、それを１０〜１５分かけて撹拌した。減圧濃縮によりＴＨＦを留去した。混合液をＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）ベッドを通して濾過し、２相分離を行った。水層をトルエン８２ｍＬで洗浄した。その後、有機層を水４１ｍＬで洗浄した。４０〜４５℃で有機層を減圧濃縮し、メタノール１７２．５ｍＬと、水６９ｍＬにＮａ_２ＣＯ_３１９．５ｇ（１８４ｍｍｏｌ、２．０１当量）を溶かした溶液とをその未精製生成物に添加した。混合液を７０℃まで３０分〜１時間かけて加熱した後、２０℃に冷却した。その後、混合液にＣＨ_２Ｃｌ_２２０７ｍＬを添加し、それを５〜１０分間撹拌し、清澄化した。その後、２相分離を行った。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２３４．５ｍＬで洗浄し、合せた有機層を水３４．５ｍＬで洗浄した。有機層にメタノール３４．５ｍＬを添加し、大気圧下でＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。混合液を０〜５℃に冷却した後、０〜５℃で１時間保持した。懸濁液を濾過（急速濾過）し、０〜５℃に冷却したメタノール２０ｍＬでケーキを２回洗浄した。湿った固体を４０〜４５℃で減圧乾燥して、純粋な段階３（アビラテロン）２７ｇ（収率８５％）を得た。ＤＨＥＡからの全収率は約５４．７％であった。

実施例１６
酢酸アビラテロンの合成
段階３の物質２８ｇ（８０．１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ２８０を添加した。このスラリーにトリエチルアミン１２．２ｇ（１２０．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５モル％）０．４９ｇ（４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸９．８ｇ（９６．１ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを２０〜２５℃で２４時間撹拌した（反応の終点で混合液は溶解した＋ＩＰＣ ＨＰＬＣ）。混合液にトルエン１９６ｍＬ及び水１１２ｍＬを添加し、それを２０〜２５℃で１時間撹拌した。Ｃｌａｒｃｅｌ（Ｒ）ケーキにより混合液を清澄化した。２相分離を行い、有機層を水１４ｍＬで洗浄した。有機層を４０℃で減圧濃縮した。濃縮物にエタノール２８ｍＬ及びｎ−ヘプタン２５２ｍＬを添加した。混合液を５５〜６０℃に加熱して溶解させた（溶液は依然として濁っていた）。混合液に２Ｓ活性炭１．４ｇ及びＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）１．４ｇを添加し、それを５５〜６０℃で３０分間保持した後、５５〜６０℃で濾過した。フィルター上のＣｌａｒｃｅｌ（Ｒ）ケーキをエタノール２８ｍＬで２回洗浄した。その後、減圧下、４０±５℃でエタノールを留去したが、ｎ−ヘプタンが飛沫同伴した。混合液を２０℃に冷却してから０〜５℃に冷却し、この温度で１時間保持した。懸濁液を濾過し、０〜５℃のｎ−ヘプタン２８ｍＬでケーキを２回洗浄した。湿った固体を５０℃で減圧乾燥して、酢酸アビラテロン２６．７ｇ（収率８５％）を得た。ＤＨＥＡからの全収率は約４６．５重量％であった。

例１７
比較試験１
さらに比較試験を行って本発明の主な改善点を示した。本発明の実施例５〜８によれば、アビラテロンは、デヒドロイソアンドロステロン−３−ホルマート（ギ酸ＤＨＥＡ）を出発材料として、トリフラート化工程変換率、収率及びトリエン分解率をモニタリングすることにより製造した。そこで、同じ反応条件（工程：ａ〜ｄ）を対応するデヒドロイソアンドロステロン−３−アセタート（酢酸ＤＨＥＡ）誘導体に適用した。下記表に比較結果を報告する。

表１の結果から明らかなように、新規中間体である式（Ｖ）のギ酸ＤＨＥＡを出発材料として、本発明における実験研究に記載された手順に従って製造すると、先行技術の公知方法と比較して高収率かつ高純度でアビラテロンが得られた。

上述した通り、上記結果はアビラテロンを直接結晶化することで得られ、クロマトグラフィーによる精製や更なる塩の単離を行う必要がなかったことは注目に値する。

また、表１対表２の結果から、新規の式（Ｖ）の３−ホルミル誘導体を使用した場合、最も一般的な３−アセチル誘導体と比較して、本発明に従って改善された同じ反応条件下で、いかに明らかに高い部分収率及び全収率で純粋なアビラテロンを取得することができるかがわかる。特に、トリエン不純物を非常に少ない量に保つことで、トリフラート化工程ａ）が高変換率で進行した。このような未精製の式（ＶＩ）のトリフラート化合物の純度は、アルコールから直接結晶化することにより高純度のアビラテロンを単離するのに適している。繰り返すが、中間体の塩の単離を行う必要はなかった。

例１８
比較試験２
さらに、特定のトリフラート化工程ａ）での３−ホルミル保護残基の役割を調べるために試験を準備した。当該分野で報告されている反応条件に従って、ＣＨ_２Ｃｌ_２２０Ｌ／Ｋｇに式（Ｖ）のギ酸ＤＨＥＡと１．４当量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルピリジンとを溶かした溶液に１．１当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を１０〜１５分かけて添加した。その後、混合液を２０℃で３時間保持した後、飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチして未精製の式（ＶＩ）の化合物を得た。そして、対応するデヒドロイソアンドロステロン−３−アセタート（酢酸ＤＨＥＡ）に同じ条件を適用した。

下記表に比較結果を報告する。

表３対表４の結果から、新規の式（Ｖ）の３−ホルミル誘導体がいかに不純物量を劇的に低減できるかがわかる。とりわけ、望ましくないトリエン副産物を抑えることでトリフラート化工程ａ）が高収率かつ高変換率で進行した。工程ａ）は、本発明における特定のステロイド活性化において最適な選択肢として、先行技術で特定されていない塩基を使用して入念に考え抜かれて実施された。国際公開第２００６／０２１７７７号の１１頁の表２には、最も一般的なトリフラート化条件下、大量の不純物、とりわけ１７％のトリエン副産物が生じることが報告されている。故に、上記データから、不純物特性の改善におけるホルマート保護残基の役割が確かめられる。

Claims (15)

1. アビラテロンを製造する方法であって、
   ａ）塩基の存在下で下記式の化合物:
   

   

   をトリフラート化して下記式の化合物：
   

   

   を生成させ、
   ｂ）鈴木クロスカップリング条件下で３−ピリジルボラン誘導体と未精製の前記式（ＶＩ）の化合物を接触させて下記式のアビラテロン３β−ホルミルオキシエステル：
   

   

   を生成させ、
   ｃ）未精製の前記式（ＶＩＩ）のアビラテロン３β−ホルミルオキシエステルを加水分解し、
   ｄ）得られたアビラテロンをアルコール溶液から単離する、
   方法。
2. トリエチルアミン、メチルイミダゾール及び２，６−ルチジンから選択される塩基の存在下で工程ａ）を行う、請求項１記載の方法。
3. ２，６−ルチジンの存在下で工程ａ）を行う、請求項２記載の方法。
4. 室温で工程ａ）を行う、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 工程ａ）で前記式（Ｖ）の化合物を１当量の有機塩基と１．１当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸と同時に添加する、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 工程ｂ）で前記式（ＶＩ）のトリフラート化合物に対して１．１当量の３−ピリジルボラン誘導体を使用する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 還流温度で工程ｂ）を行う、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
8. ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドの存在下で工程ｂ）を行う、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
9. 工程ｄ）においてアルコールはメタノールである、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
10. 請求項１〜９のいずれか１項記載の方法によりアビラテロンを製造し、
    アビラテロンを酢酸アビラテロンに変換する、酢酸アビラテロンを製造する方法。
11. ヘキサン／エタノール混液から酢酸アビラテロンを結晶化する、請求項１０記載の方法。
12. 前記酢酸アビラテロンのヘキサン／エタノール混液に活性炭及びキレート樹脂を添加する、請求項１１記載の方法。
13. さらに、工程ｄ）で前記アルコール溶液から未反応デヒドロエピアンドロステロンを回収する、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
14. （３β）−１７−（３−ピリジニル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−イルホルマート。
15. （３β）−ホルミルオキシ−アンドロスタ−５，１６−ジエン−１７−イル−トリフルオロメタンスルホナート。