DE69327096T2

DE69327096T2 - 17-substituierte steroide, verwendbar bei behandlung von krebs

Info

Publication number: DE69327096T2
Application number: DE69327096T
Authority: DE
Inventors: Susan Elaine Barrie; Michael Jarman; Gerard Andrew Potter
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1992-03-31
Filing date: 1993-03-15
Publication date: 2000-06-21
Anticipated expiration: 2013-03-16
Also published as: JPH07505377A; AU3758493A; CA2132449C; EP0633893A1; GB2265624A; IL105078A; AU668144B2; CA2132449A1; CZ287434B6; KR100235135B1; LU91911I2; DK0633893T3; WO1993020097A1; GB2265624B; GB9305269D0; EP0633893B1; DE122012000012I1; NZ249911A; DE69327096D1; JP2742331B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft 17-substituierte Steroide und ihre Verwendung bei der Behandlung von Androgen-abhängigen und Östrogenabhängigen Erkrankungen, insbesondere Prostatakrebs bzw. Brustkrebs.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Der 17α-Hydroxylase/C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Lyase-Enzymkomplex (im Folgenden "Hydroxylase/Lyase") ist bekanntermaßen essentiell für die Biosynthese von Androgenen und Östrogenen. Bei der Behandlung von Androgen-abhängigen Erkrankungen, speziell Prostatakrebs, besteht ein Bedarf an starken Inhibitoren von Hydroxylase/Lyase. Bestimmte anti-androgene Steroide sind wohlbekannt, beispielsweise Cyproteronacetat (17α- Acetoxy-6-Chlor-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion). Viele andere Steroide sind als Hydroxylase/Lyase-Inhibitoren untersucht worden. Siehe beispielsweise die PCT-Anmeldung WO 92/00992 (Schering AG), die anti-androgene Steroide beschreibt, die einen Pyrazol- oder Triazolring kondensiert an den A-Ring an der 2,3-Position aufweisen, oder die Europäischen Patentanmeldungen EP-A-288053 und EP-A-413270 (Merrell Dow), die 17β-Cyclopropylaminoandrost-5-en-3β-ol oder -4-en- 3-an und deren Derivate vorschlagen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist jetzt überraschenderweise festgestellt worden, daß Steroide, denen eine C&sub2;&sub0;-Seitenkette fehlt und die einen 17-(3-Pyridyl)-Ring an deren Stelle zusammen mit einer 16,17-Doppelbindung aufweisen, starke Hydroxylase/Lyase-Inhibitoren sind, die für die vorstehend angegebenen Zwecke nützlich sind.
Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel
in der X für den Rest der A-, B- und C-Ringe eines Steroids steht, R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R¹&sup4; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und jeder der Rls Substituenten unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder zusammen für eine Oxo- oder Methylengruppe stehen oder R¹&sup4; und eine der R¹&sup5;-Gruppen zusammen für eine Doppelbindung stehen und die andere R¹&sup5;-Gruppe für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R¹&sup6; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Form der freien Basen oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, bereitgestellt.
Der Begriff "Steroid" umfaßt hier eine jede Verbindung mit den steroidalen B- und C-Ringen, in der aber die Gesamtheit oder ein Teil des A-Rings fehlt, z. B. der Ring nicht geschlossen ist (wobei das C-Atom an Position 2 oder 3 oder beide fehlen) oder die Form eines Cyclopentanrings einnimmt. Er umfaßt auch Azasteroide, die ein Ring-Stickstoffatom anstelle eines Ring-Kohlenstoffatoms, speziell in dem A-Ring, wie in 4-Azasteroiden, aufweisen.
Allgemein sind die Verbindungen der Formel (I) neu und solche Verbindungen sind per se in der Erfindung enthalten. Jedoch wurden bestimmte von diesen als Zwischenprodukte bei der Synthese bestimmter Steroide, die eine 3-Pyridyl- oder 3-Pyridonylgruppe in der 17β- Position aufweisen, offenbart, siehe J. Wicha und M. Masnyk, Bulletin of the Polish Academy of Sciences: Chemistry 33 (1-2), 19-27 und 29-37 (1985). Die erste dieser Veröffentlichungen sagt, daß eine 17β-Seitenkette der Form -C=C-C=O oder -C=C-C=N kardiotonische Eigenschaften begünstigt, und beschreibt die Synthese von 17β-(3- Pyridyl)-14β-androst-4-en-3β,14-diol, während die zweite diese Verbindung zur Herstellung von 17β-[3-Pyrid-2(1H)onyl]-14β-androst-4-en- 3β,14-diol verwendet. Jene Endverbindungen unterscheiden sich von jenen der Erfindung, indem sie einen gesättigten D-Ring aufweisen, und die Veröffentlichung erhält keine Testergebnisse. Insoweit als bestimmte Verbindungen innerhalb der Formel (1) als Zwischenprodukte bei diesen Synthesen bekannt sind, erstreckt sich die Erfindung auf die Verbindungen selbst nur für eine Verwendung bei der Therapie.
Diese sind 3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,14,16-trien und 3β,15α- und 3β,15β-Diacetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16-dien. Siehe auch J. Wicha et al., Heterocycles 20, 231-234 (1983), die eine Vorab-Mitteilung betreffend die erste der vorstehend erwähnten zwei Veröffentlichungen ist.
J. Wicha et al., Bulletin of the Polish Academy of Sciences, Chemistry 32 (1-2), 75-83 (1984) haben auch die Herstellung von 3β- Methoxy-17β-(3-pyridyl)-androstan und Pyridonanaloga davon über das Zwischenprodukt 3β-Methoxy-17-(3-pyridyl)-5α-androst-16-en beschrieben. Dementsprechend erstreckt sich die Erfindung auf die letztgenannte Verbindung nur für eine Verwendung in der Therapie. Eine Vorab-Mitteilung betreffend diese Veröffentlichung von J. Wicha und M. Masynk erschien in Heterocycles 16, 521-524 (1981).
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (1) in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfassen. Der Begriff "pharmazeutische Zusammensetzungen" impliziert, daß injizierbare Formulierungen steril und pyrogenfrei sind und schließt dadurch jegliche Zusammensetzungen aus, die die Verbindung der Formel (I) und ein nicht-steriles organisches Lösemittel umfassen, wie sie im Kontext der abschließenden Schritte der Herstellung dieser vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel (1), die in der Literatur beschrieben worden sind, wobei aber keinerlei therapeutische Verwendung erwähnt wurde, angetroffen werden könnten.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

In den Verbindungen der Erfindung umfassen die essentiellen strukturellen Merkmale sämtliche von:
- einem 3-Pyridylring in der 17-Position,
- einer Ring-Doppelbindung in der 16,17-Position des D-Rings,
- die Methylgruppe an der 18-Position.
Es ist kritisch, daß das Pyridin-Stickstoffatom sich in der 3- Position, nicht der 2- oder 4-Position befindet. Es ist ebenfalls kritisch, daß der Pyridinring direkt mit dem 17-Kohlenstoffatom verknüpft ist. Daß dies kritisch ist, wird durch Untersuchungen einer inhibierenden Aktivität gegenüber Hydroxylase und Lyase gezeigt (Ta belle 1). Die Konzentration der Testverbindung, die benötigt wird, um eine 50%-ige Inhibition des Enzyms zu erzielen, ist weit größer für die untersuchten 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl- und 2-Pyridylmethylverbindungen als für die 3-Pyridylverbindung. Die Bestimmungsmethoden waren, wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.

TABELLE 1

Effekt von Variationen in dem 17-Substituenten auf die Inhibition von Hydroxylase und Lyase, wodurch gezeigt wird, daß der 17- Substituent bei dieser Erfindung kritisch ist
Anmerkung: Alle untersuchten Verbindungen der Formel (2) waren schlechte Inhibitoren von Aromatase: IC&sub5;&sub0; > 20 uM.
Unser Erstellen eines Modells der Geometrie des mutmaßlichen Übergangszustands der Lyase-Komponente des Hydroxylase-Lyase- Enzymkomplexes in dem mutmaßlichen Wirkmechanismus der Lyasekomponente legt nahe, daß die 16,17-Doppelbindung essentiell ist, um zu ermöglichen, daß der 3-Pyridinring die für eine Koordinierung an die Häm-Gruppe des Hydroxylase-Lyase-Komplexes erforderliche Orientierung annimmt.
Anderswo kann der D-Ring einen jeden beliebigen anderen einfachen Substituenten aufweisen. Bestimmte einfache Substituenten werden in Verbindung mit der bevorzugten allgemeinen Formel (1) definiert, aber es versteht sich von selbst, daß andere gegen jene der Formel (1) ausgetauscht werden könnten. In den Verbindungen der Formel (1) ist R¹&sup5; vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, R¹&sup6; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und R Wasserstoff oder Methyl, in der 5-Position des Pyridinrings.
Der Rest des Moleküls, bezeichnet als "X" in der Formel (1), kann von einer beliebigen Art, die in der Steroidchemie herkömmlich ist, sein oder ein jegliches anderes Merkmal, das bei Steroiden mit anti-androgener Aktivität bekannt ist, aufweisen, beispielsweise den Pyrazol- oder Triazolring, kondensiert an den A-Ring an den 2- und 3-Positionen, offenbart in der vorstehend zitierten Patentanmeldung WO 92/00992, oder einen Oxazolring, kondensiert an die gleichen Positionen.
Beispielsweise kann X für den Rest
Androstan-3α- oder -3β-ol,
Androst-5-en-3α- oder -3β-ol,
Androst-4-en-3-on,
Androst-2-en,
Androst-4-en,
Androst-5-en,
Androsta-5,7-dien-3α- oder -3β-ol,
Androsta-1,4-dien-3-on,
Androsta-3,5-dien,
Estra-1,3,5[10]-trien,
Estra-1,3,5[10]-trien-3-ol,
5α-Androstan-3-on,
Androst-4-en-3,11-dion,
6-Fluoroandrost-4-en-3-an oder
Androstan-4-en-3,6-dion,
stehen, von denen jeder, wo strukturell zulässig, weiter in einer oder mehreren der folgenden Weisen derivatisiert sein kann:
- daß 3-Ester, speziell 3-Alkanoate und -Benzoate gebildet werden,
- daß eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Ring-Doppelbindungen in einer beliebigen der 5,6-, 6,7-, 7,8-, 9,11- und 11,12-Positionen vorliegen,
- als 3-Oxime,
- als 3-Methylene,
- als 3-Carboxylate,
- als 3-Nitrile,
- als 3-Nitrogruppen,
- als 3-Desoxyderivate,
- daß ein oder mehrere Hydroxy-, Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Trifluormethyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Oxo-, Methylen- oder Alkenylsubstituenten in dem A-, B- oder C-Ring vorliegen,
- daß er 19-nor ist.
Bevorzugte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- und -Alkoxygruppen sind Methyl und Ethoxy.
Bevorzugte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxygruppen sind Acetoxy und Propanoyloxy.
Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Brom und Chlor und die bevorzugte Substitutionsposition ist die 6-Position.
Die Substituenten umfassen beispielsweise 2-Fluor, 4-Fluor, 6- Fluor, 9-Fluor, 3-Trifluormethyl, 6-Methyl, 7-Methyl, 6-Oxo, 7-Oxo, 11-Oxo, 6-Methylen, 11-Methylen, 4-Hydroxy, 7-Hydroxy, 11-Hydroxy oder 12-Hydroxy, jedes in einer jeglichen geeigneten epimeren Form und, unter Berücksichtigung struktureller Kompatibilität (wohlbekannt in der allgemeinen Steroidchemie), in einer jeglichen Kombination von zwei oder mehreren solchen Gruppen.
Verbindungen, die wahrscheinlich instabil sind, werden als von einer Berücksichtigung ausgeschlossen angesehen. Solche Verbindungen werden für Steroidchemiker offensichtlich sein. Verbindungen mit esoterischen Sustituenten, bei denen die Wahrscheinlichkeit besteht, daß sie mit der stereochemischen Ausrichtung des Steroidmoleküls mit den zu inhibierenden Enzymen aufgrund sterischer Effekte oder Elektronenverteilungseffekte interferieren, sind zu vermeiden. Beispielsweise wird ein 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylphenoxy- Substituent in der 3-Position nicht empfohlen. Es ist gezeigt worden, daß Androst-5-en-3β-ol, das einen solchen Ethersubstituenten anstelle der 3β-Hydroxygruppe aufweist, ein sehr schlechter Inhibitor für Lyase und Hydroxylase ist.
Die gegenwärtig bevorzugten Verbindungen der Formel (1) umfassen jene, die gesättigt und an den 11- und 12-Positionen unsubstituiert sind und dementsprechend die allgemeine Formel (3) aufweisen:
worin Q für den Rest der A-, B- und C-Ringe eines Steroids steht und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Jedoch sind die 11- und/oder 12-substituierten Verbindungen ebenfalls aktiv. Besonders bevorzugt sind 11-Oxo- und 11β-Hydroxyderivate von Verbindungen der Formel (3).
Speziell bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen
17-(3-Pyridyl)androsta-5,16-dien-3β-ol,
17-(3-Pyridyl)androsta-3,5,16-trien,
17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3-on,
17-(3-Pyridyl)estra-1,3,5[10],16-tetraen-3-ol,
17-(3-Pyridyl)-5α-androst-16-en-3α-ol
und ihre Säureadditionssalze und 3-Ester.
Andere bemerkenswerte Verbindungen der Erfindung umfassen:
17-(3-Pyridyl)-5α-androsta-16-en-3-on,
17-(3-Pyridyl)-androsta-4,16-dien-3,11-dion,
17-(3-Pyridyl)-androsta-3,5,16-trien-3-ol,
6α- und 6β-Fluor-17-(3-pyridyl)androsta-4,16-dien-3-on,
17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3,6-dion,
17-[3-(5-Methylpyridyl)]androsta-5,16-dien-3β-ol,
3α-Trifluormethyl-17-(3-pyridyl)androsta-16-en-3β-ol
und ihre Säureadditionssalze und 3-Ester.
Insoweit als bestimmte Verbindungen innerhalb von Formel (1) der se bekannt sind und diese Verbindungen sind, die weniger leicht herzustellen sind als viele der anderen, ist eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (1) jene, die keine 3β-Alkoxygruppe, keine 14,15-Doppelbindung oder keine 15-Estergruppe haben.
Die Verbindungen der Formel (1) können durch ein Verfahren, das an sich neu und erfinderisch ist, hergestellt werden. Ausgehend von einer 17-Oxo-Verbindung der allgemeinen Formel (4)
in der X, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; wie vorstehend definiert sind und wobei jegliche anderen Oxogruppen und Hydroxygruppen in dem Molekül zuerst in geeigneter Weise geschützt werden, umfaßt das Verfahren, die 17- Hydroxygruppe von Verbindung (4) in ihrer Enolform durch eine austretende Gruppe (L) zu ersetzen, die in der Lage ist, durch eine 3- Pyridylgruppe in einer durch einen Palladium-Komplex katalysierten kreuzweisen Kopplungsreaktion mit einer durch einen Pyridyl-Ring substituierten Borverbindung der Formel (5):
in der Z¹ und Z² unabhängig voneinander jeweils für Hydroxy oder Alkoxy oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Ethyl oder Methoxy, stehen und R wie vorstehend definiert ist, ersetzt zu werden, und die kreuzweise Kopplungsreaktion auszuführen.
Es wird angenommen, daß die durch einen Palladium-Komplex katalysierte kreuzweise Kopplungsreaktion des 17-substituierten Steroids mit der Borverbindung die in dem folgenden illustrativen Reaktionsschema angegebenen Schritte umfaßt (Py = 3-Pyridyl). Die anionische Pyridylspezies wird durch die Borverbindung bereitgestellt.
Der Ersatz der 17-Enolgruppe kann beispielsweise erfolgen, um ein 16,17-en-Trifluormethansulfonat der Formel (6) zu bilden:
oder ein 17-Iod- oder -Brom-16,[17]-en der Formel (7):
(Hal = I oder Br).
Verbindungen der Formel (6) können hergestellt werden, indem die 17-Oxo-Verbindung der Formel (4) mit einem einen Enolester bildenden Trifluormethansulfonsäurederivat, wie dem Anhydrid, umgesetzt wird, siehe S. Cacchi, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Zetters, 25, 4821 (1984). Es kann als Vorstellung in Betracht gezogen werden, daß die 17-Oxo-Verbindung in der Enolform existiert, wobei die Umsetzung eine einer Veresterung des Enols ist.
Verbindungen der Formel (7) können hergestellt werden, indem zuerst die 17-Oxo-Verbindungen der Formel (4) durch ein Standardverfahren zur Bildung des 17-Hydrazons mit Hydrazin umgesetzt werden, das dann mit Brom oder Iod in Gegenwart einer Amin- oder Guanidinbase umgesetzt wird, siehe D. Barton, G. Bashiardes und J. Fourrey, Tetrahedron Letters, 24, 1605 (1983).
Für die Herstellung der 17-Position-Derivate von Formel (6) oder (7) wird zuerst ein jeglicher notwendiger Schutz anderer Gruppen in dem Molekül ausgeführt. Beispielsweise werden Hydroxylgruppen in passender Weise als ihre Acetate geschützt, während die 3-Oxo- Gruppen von Steroiden selektiv als ihre Perfluortolylenolether geschützt werden können, siehe M. Jarman und R. McCague, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1129 (1987).
Das 17-Position-Derivat wird dann mit der Bonverbindung der Formel (5) unter Verwendung eines Palladium (0)-Phosphin-Komplexes, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), oder eines Palladium (II)-Phosphin-Komplexes, der in situ zu einer Palladium (0)-Phosphin-Spezies reduziert werden kann, speziell Bis(triphenylphosphin)palladium (II)-Chlorid, als Katalysator umgesetzt.
Weitere Verbindungen der Erfindung können durch Standard- Steroid-Steroid-Interkonversionschemie hergestellt werden, solange die chemische Struktur des D-Rings dadurch nicht beeinflußt wird. Wenn es wahrscheinlich ist, daß die D-Ring-Struktur beeinflußt wird, wäre es üblicherweise erforderlich, die gewünschte Verbindung de novo herzustellen, d. h. durch Auswählen der geeigneten Ausgangsverbindung der Formel (4), die, sofern erforderlich, geschützt ist, und Ausführen der Umsetzungen der 17-Substitution des Enols und kreuzweise Kopplungsumsetzung mit der Bonverbindung, wie vorstehend beschrieben.
Beispielsweise können die 3-Ester eines Steroid-3-ols mit einer Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkansäure oder Arylalkansäure, wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure, einer Arylsäure, wie Benzoesäure, oder einer anderen einfachen organischen Säure, wie Methansulfonsäure, in die 3-ol-Verbindung oder die 3-ol- Verbindung in die 3-Ester-Verbindung überführt werden. Andere Bei spiele einfacher Umwandlungsreaktionen, die die D-Ring-Struktur nicht beeinflussen würden, sind
(i) Oppenauer-Oxidation unter Verwendung von Cyclohexanon und Aluminiumisopropoxid, um 3-Hydroxy- zu 3-Oxo-Steroiden und insbesondere Δ5,6-3-Hydroxysteroide zu Δ4,5-3-Oxosteroiden umzuwandeln;
(ii) Wittig-Olefinierung, um Oxogruppen zu Methylengruppen umzuwandeln [D. D. Evans et al., J. Chem. Soc, 4312-4317 (1963)];
(iii) Oxidation von Δ&sup5;-3β-Hydroxy- zu Δ&sup4;-3,6-Dionsteroiden unter Verwendung von N-Methylmorpholin-N-oxid und Tetra-n-propylammoniumperruthenat-Katalysator [N. Moreno et al., Tetrahedron Letters, 32, 3201-3204 (1991)];
(iv) 6-Methylenierung von Δ&sup4;-3-Oxosteroiden unter Verwendung von Formaldehyddimethylacetal [K. Armen et al., Synthesis, 34-40 (1982)];
(v) Umwandlung von Δ&sup4;-3-Oxo- zu 4,4-Dimethyl-Δ&sup5;-3-oxo-, Δ1,4-3- Oxo-, Δ1,4,6-3-Oxo-, 7α-Methyl- Δ&sup4;-3-oxo-, Δ4,6-3-Oxo-, 6-Chlor- Δ4,6-3-oxo-, Δ2,4-2,3-Isoxazol-, 6α-Methyl -Δ&sup4;-3-oxo- und Δ&sup4;-3- Desoxy-; Δ&sup5;-3β-ol- zu 5α-Fluoro-6-oxo-, 5α,6,6-Trifluor-, 6,6-Difluor- und 6α-Fluor-Δ&sup4;-3-oxo-; und 11-Oxo- zu 11- Hydroxy- und Δ9,11-Steroiden [D. Lednicer und L.A. Mitscher, The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Bände 2 und 3, Wiley (1980 und 1984)] oder
(vi) elektrophile Fluorierung von Steroiden unter Verwendung von N-Fluorpyridiniumreagenzien (T. Umenoto et al., Organic Synthesis 69, 129-143 (1990)].
Die Verbindungen der Formel (1) können als Salze, z. B. das Hydrochlorid, hergestellt und in die freie Basenform und nachfolgend in solche anderen herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie Acetate, Citrate und Lactate, wie dies passend erscheint, umgewandelt werden.
Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt. Die Zusammensetzung der Erfindung kann beispielsweise in einer Form, die für eine parenterale (z. B.. intravenöse, intramuskuläre oder intrakavitale), orale, topische oder rektale Verabreichung geeignet ist, vorliegen. Besondere Formen der Zusammensetzungen können beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Tabletten, Kapseln, Liposome oder Mikro-Reservoire sein, insbesondere Zusammensetzungen in oral aufnehmbarer oder steriler injizierbarer Form. Als die bevorzugte Form einer Zusammensetzung wird die trockene feste Form angesehen, die Kapseln, Körnchen, Tabletten, Pillen, Boli und Pulver umfaßt. Der feste Träger kann eine oder mehrere Arzneimittelträgersubstanzen, z. B. Lactose, Füllstoffe, Aufschlußmittel, Bindemittel, z. B. Cellulose, Carboxymethylcellulose oder Stärke, oder Antihaftmittel, z. B. Magnesiumstearat, um zu verhindern, daß Tabletten an die Tablettiermaschinen anhaften, umfassen. Tabletten, Pillen und Boli können so gebildet werden, daß sie rasch zerfallen oder daß sie eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs gewährleisten.
Wo nationale Patentgesetze dies zulassen, umfaßt die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Androgen- und Östrogenabhängigen Erkrankungen, speziell Tumoren, und ganz besonders Prostatatumoren, im Körper von Säugetieren, welches umfaßt, eine Verbindung der Erfindung an einen Säugetier-Patienten in einer therapeutisch wirksamen Dosis, z. B. im Bereich von 0,001 -0,04 mmol/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,001-0,01 mmol/kg, verabreicht täglich oder zweimal täglich während des Behandlungsverlaufs, zu verabreichen. Dies erfolgt (bei Menschen) bei 20-800 mg/Patient pro Tag. Alternativ umfaßt die Erfindung die Verbindungen der Erfindung für eine Verwendung bei dieser Behandlung und deren Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln für diesen Zweck. Die bevorzugte Verwendung besteht in der Behandlung von Prostatakrebs. Eine andere Verwendung besteht in der Behandlung von Brustkrebs.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

(a) 3β-Acetoxyandrosta-5,16-dien-17-yl-trifluormethansulfonat

Zu einer gerührten Lösung von Dehydroepiandrosteron-3-acetat (24,8 g, 75 mmol) in trockenem Dichlormethan (500 ml), das 2,6-Ditert.-butyl-4-methylpyridin (18,5 g, 90 mmol) enthält, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (12,6 ml, 75 mmol) zugesetzt. Nach 12 h wurde die Mischung filtriert und mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösemittel verdampft. Eine Chromatographie lieferte bei einer Elution mit Petrolether/Dichlormethan (6 : 1) zuerst Androsta-3,5,16-trien-17-yl-trifluormethansulfonat (3,02 g, 10%) als Öl. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 0,99 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,02 (3H, s, 19-CH&sub3;), 5,39 (1H, m, 6-H), 5,59 (1H, m, 16-H), 5,62 (1H, m, 3-H), 5,93 (1H, dm, J 9,4 Hz, 4-H); MS m/z 402(M&spplus;). Eine weitergehende Elution mit Petrolether/Dichlormethan (3 : 1) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung (20,1 g, 58%), die in Hexan kristallisierte;
Schmelzpunkt: 75-76ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,00 (3H, s, 18- CH&sub3;), 1,06 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,04 (3H, s, CH&sub3;CO&sub2;), 4,59 (1H, m, 3a-H), 5, 39 (1H, dm,J 4,9 Hz, 6-H), 5,58 (1H, m, 16-H); Analyse berechnet: C: 57,13; H: 6,32; S: 6,93; gefunden: C: 57,29; H: 6,31; S: 6,96.

(b) 3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16-dien

Diethyl(3-pyridyl)boran (3,38 g, 23 mmol) von Aldrich Chemical Co. Ltd. wurde einer gerührten Lösung von 3β-Acetoxyandrosta-5,16- dien-17-yl-trifluormethansulfonat (6,94 g, 15 mmol) in THF (75 ml), enthaltend Bis(triphenylphosphin)palladium (II)-Chlorid (0,105 g, 0,15 mmol), zugesetzt. Eine wäßrige Lösung von Natriumcarbonat (2 M, 30 ml) wurde dann zugesetzt und die Mischung unter Rühren mittels eines Ölbads bei 80ºC für 1 h erwärmt und man ließ sie abkühlen. Die Mischung wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt, die Etherphase wurde getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;), durch einen kurzen Pfropfen aus Siliciumdioxid filtriert und konzentriert. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Petrolether-Diethylether (2 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (4,95 g, 84 s), die in Hexan kristallisierte; Schmelzpunkt: 144-145ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,05 (3H, s, 19-CH&sub3;), 1,08 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,04 (3H, s, CH&sub3;CO&sub2;), 4,60 (1H, m, 3α-H), 5,42 (1H, dm, J 4,7 Hz, 6-H), 5,99 (1H, m, 16-H), 7,23 (1H, m, Py-5-H), 7,65 (1H, m, Py-4-H), 8,46 (1H, m, Py-6-H), 8,62 (1H, m, Py-2-H); Analyse berechnet: C: 79,75; H: 8,50; N: 3,58; gefunden: C: 79,78; H: 8,52; N: 3,54%.

Beispiel 2

17-(3-Pyridyl)androsta-5,16-dien-3β-ol

Zu einer Lösung von 3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16-dien (4,90 g, 12,5 mmol) in Methanol (50 ml) wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (10% (Gew./Vol.), 10 ml) zugesetzt und die Mischung unter Rühren auf einem Ölbad bei 80ºC für 5 min erwärmt, dann ließ man sie abkühlen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Salzsäure (1 M) neutralisiert, erneut mit gesättigter Natriumbicar bonatlösung alkalisch gemacht und mit heißem Toluol (3 · 100 ml) extrahiert. Die Toluolextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und konzentriert. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Toluol-Diethylether (2 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (3,45 g, 79 s), die in Toluol kristallisierte; Schmelzpunkt: 228- 229ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,05 (3H, s, 19-CH&sub3;), 1,07 (3H, s, 18- CH&sub3;), 3,54 (1H, m, 3α-H), 5,40 (1H, dm, J 5,0 Hz, 6-H), 5,99 (1H, m, 16-H), 7,22 (1H, m, Py-5-H), 7,65 (1H, m, Py-4-H), 8,46 (1H, m, Py-6-H), 8,62 (1H, m, Py-2-H); Analyse berechnet: C: 82,47; H: 8,94; N: 4,01; gefunden: C: 82,40; H: 8,91; N: 3,97%.

Beispiel 3

17-(3-Pyridyl)androsta-3,5,16-trien

Das Verfahren folgte dem in Beispiel 1 beschriebenen, wobei in Stufe (b) Diethyl(3-pyridyl)boran (0,88 g, 6,0 mmol), in Stufe (a) hergestelltes Androsta-3,5,16-trien-17-yl-trifluormethansulfonat (2,01 g, 5,0 mmol), THF (25 ml), Bis(triphenylphosphin)-palladium (II)-Chlorid (35 mg, 0,05 mmol) und wäßriges Natriumcarbonat (2 M, 10 ml) verwendet wurden. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Dichlormethan die in der Überschrift angegebene Verbindung (1,39 g, 84 s), die in Hexan kristallisierte; Schmelzpunkt: 110-112ºC. ¹H- NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,02 (3H, s, 19-CH&sub3;), 1,07 (3H, s, 18-CH&sub3;), 5,44 (1H, m, 6-H), 5,61 (1H, m, 3-H), 5,95 (1H, dm, J 9,8 Hz, 4-H), 6,01 (1H, m, 16-H), 7,23 (1H, m, Py-5-H), 7,66 (1H, m, Py-4-H), 8,46 (1H, m, Py- 6-H), 8,63 (1H, m, Py-2-H); MS m/z 331 (M&spplus;).

Beispiel 4

(a) 3-[2,3,5,6-Tetrafluor-4-(trifluormethyl)phenoxy]androsta- 3,5,16-trien-17-yl-trifluormethansulfonat

Das Verfahren folgte dem in Beispiel 1 (a) beschriebenen, wobei aber 3-[2,3,5,6-Tetrafluor-4-(trifluormethyl)phenoxy]androsta-3,5- dien-17-an (5,03 g, 10 mmol), hergestellt wie in M. Jarman und R. McCague, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1129 (1987) beschrieben, Dichlormethan (80 ml), 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylpyridin (2,87 g, 14 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,85 ml, 11 mmol) verwendet wurden. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Petrolether-Dichlormethan (10 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (1,93 g, 30%), die in Ethanol kristallisierte; Schmelz punkt 106-107ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,02 (6H, s, 18- und 19- CH&sub3;), 5,16 (1H, m, 4-H), 5,28 (1H, m, 6-H), 5,59 (1H, m, 16-H); MS m/z 634 (M&spplus;).

(b) 3-[2,3,5,6-Tetrafluor-4-(trifluormethyl)phenoxy]-17-(3- pyridyl)androsta-3,5,16-trien

Das Verfahren folgte im wesentlichen jenem von Beispiel 1(b), wobei aber Diethyl(3-pyridyl)boran (0,44 g, 3,0 mmol), 3-[2,3,5,6- Tetrafluor-4-(trifluormethyl)phenoxy]androsta-3,5,16-trien-17-yltrifluormethansulfonat (1,27 g, 2,0 mmol), THF (10 ml), Bis(triphenylphosphin)palladium (II)-Chlorid (70 mg, 0,1 mmol) und wäßriges Natriumcarbonat (2 M, 5 ml) verwendet wurden. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Petrolether-Diethylether (3 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (0,82 g, 73%), die in Hexan kristallisierte; Schmelzpunkt 166,0-166,5ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,05 (3H, s, 19-CH&sub3;), 1,07 (3H, s, 18-CH&sub3;), 5,18 (1H, s, 4-H), 5,32 (1H, m, 6-H), 6,01 (1H, m, 16-H), 7,23 (1H, m, Py-5-H), 7,66 (1H, m, Py-4- H), 8,47 (1H, m, Py-6-H), 8,63 (1H, m, Py-2-H); Analyse berechnet: C: 66,07; H: 5,01; N: 2,49; F: 23,60; gefunden: C: 65,97; H: 5,02; N: 2,47; F: 23,41.

(c) 17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3-an

Zu einer Lösung von 3-[2,3,5,6-Tetrafluor-4-(trifluormethyl)- phenoxy]-17-(3-pyridyl)androsta-3,5,16-trien (0,423 g, 0,75 mmol) in THF (5 ml) wurde Ethanol (5 ml) zugesetzt, gefolgt von wäßriger Salzsäure (1 M, 5 ml) und die Mischung unter Rühren mittels eines Ölbades bei 65ºC für 48 h erwärmt und man ließ sie abkühlen. Die Mischung wurde in Wasser (20 ml) gegossen, mit wäßrigem Natriumhydroxid (1 M) neutralisiert und mit Diethylether (3 · 30 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und konzentriert. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Diethylether die in der Überschrift angegebene Verbindung (185 mg, 71%), die in Diethylether kristallisierte; Schmelzpunkt: 148-150ºC. IR νmax 1674 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,07 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,24 (3H, s, 19- CH&sub3;), 5,76 (1H, s, 4-H), 5,99 (1H, m, 16-H), 7,23 (1H, m, Py-5-H), 7,64 (1H, m, Py-4-H), 8,47 (1H, m, Py-6-H), 8,62 (1H, m, Py-2-H); MS m/z 347 (M&spplus;).

Beispiel 5

(a) 3-Acetoxyestra-1,3,5[10],16-tetraen-17-yl-trifluormethansulfonat

Das Verfahren folgte dem in Beispiel 1(a) beschriebenen, wobei aber Östron-3-acetat (4,69 g, 15 mmol), Dichlormethan (120 ml), 2,6- Di-tert.-butyl-4-methylpyridin (4,00 g, 19,5 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,8 ml, 16,5 mmol) verwendet wurden. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Petrolether-Dichlormethan (3 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (5,21 g, 78%). ¹H- NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,00 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,29 (3H, s, CH&sub3;CO&sub1;), 5,62 (1H, m, 16-H), 6,81 (1H, m, ArH), 6,85 (1H, m, ArH), 7,26 (1H, m, ArH); Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;O&sub5;F&sub3;S&sub1;·¹/&sub2; H&sub2;O: C: 55,62; H: 5,34; gefunden: C: 55,58; H: 5,14%.

(b) 3-Acetoxy-17-(3-pridyl)estra-1,3,5[10],16-tetraen

Das Verfahren folgte jenem in Beispiel 1(b) beschriebenen, wobei aber Diethyl(3-pyridyl)boran (1,65 g, 11,2 mmol), 3-Acetoxyestra-1,3,5[10],16-tetraen-17-yl-trifluormethansulfonat (3,56 g, 8,0 mmol), THF (40 ml), Bis(triphenylphosphin)palladium (II)-Chlorid (56 mg, 0,08 mmol) und wäßriges Natriumcarbonat (2 M, 15 ml) verwendet wurden.
Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Petrolether- Diethylether (2 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (2,40 g, 80%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,04 (3H, s, 18-CH), 2,29 (3H, s, CH&sub3;CO&sub2;), 6,03 (1H, m, 16-H), 6,82 (1H, m, ArH), 6,85 (1H, m, ArH), 7,24 (1H, m, Py-5-H), 7,29 (1H, m, ArH), 7,69 (1H, m, Py-4-H), 8,48 (1H, m, Py-6-H), 8,65 (1H, m, Py-2-H); MS m/z 373 (M&spplus;).

Beispiel 6

17-(3-Pyridyl)estra-1,3,5[10],16-tetraen-3-ol

Das Verfahren folgte dem in Beispiel 2 beschriebenen, wobei aber 3-Acetoxy-17-(3-pyridyl)estra-1,3,5[10],16-tetraen (2,36 g, 6,3 mmol), Methanol (40 ml), wäßriges Natriumhydroxid (10% (Gew./Vol.), 5 ml) verwendet wurden, und die Mischung wurde bei 80ºC 10 min erwärmt. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Toluol-Methanol (8 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (1,40 g, 67%), die in Toluol kristallisierte; Schmelzpunkt: 256-258ºC: ¹H-NMR (DMSO) inter alia: δ 1,01 (3H, s, 18-CH&sub3;), 6,15 (1H, m, 16-H), 6,47 (1H, m, ArH), 6,52 (1H, m, ArH), 7,04 (1H, m, ArH), 7,35 (1H, m, Py-5-H), 7,79 (1H, m, Py- 4-H), 8,45 (1H, m, Py-6-H), 8,62 (1H, m, Py-2-H); Analyse berechnet: C: 83,34; H: 7,60; N: 4,23; gefunden: C: 83,39; H: 7,78; N: 4,06%.

Beispiel 7:

3α-Acetoxy-17-(3-pyridyl)-5α-androst-16-en

Das Verfahren folgte dem in Beispiel 1 beschriebenen, wobei in Stufe (b) Diethyl(3-pyridyl)boran (1,41 g, 9,6 mmol), 3α-Acetoxy-5α- androst-16-en-17-yl-trifluormethansulfonat (3,44 g, 7,4 mmol), hergestellt aus 3α-Acetoxy-5α-androstan-17-an durch das Verfahren von Stufe (a), THF (40 ml), Bis(triphenylphosphin)-palladium (II)- chlorid (52 mg, 0,07 mmol) und wäßriges Natriumcarbonat (2 M, 15 mmol) verwendet wurden. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Petrolether-Diethylether (2 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (2,39 g, 82%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 0,85 (3H, s, 19- CH&sub3;), 1,01 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,06 (3H, s, CH&sub3;CO&sub2;), 5,02 (1H, m, 3β-H), 6,00 (1H, m, 16-H), 7,24 (1H, m, Py-5-H), 7,68 (1H, m, Py-4-H), 8,47 (1H, m, Py- 6-H), 8,63 (1H, m, Py-2-H); MS m/z 393 (M&spplus;).

Beispiel 8

17-(3-Pyridyl)-5α-androst-16-en-3α-ol

Das Verfahren folgte dem in Beispiel 2 beschriebenen, wobei aber 3α-Acetoxy-17-(3-pyridyl)-5α-androst-16-en (2,33 g, 5,9 mmol), Methanol (40 ml), wäßriges Natriumhydroxid (10% (Gew./Vol.), 8 ml) verwendet wurden, und die Mischung wurde bei 80ºC 20 min erwärmt. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Toluol-Methanol (40 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (1,62 g, 78%), die in Toluol kristallisierte; Schmelzpunkt: 198-199ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 0,84 (3H, s, 19-CH&sub3;), 1,00 (3H, s, 18-CH&sub3;), 4,06 (1H, m, 3β-H), 5,97 (1H, m, 16-H), 7,21 (1H, m, Py-5-H), 7,64 (1H, m, Py-4-H), 8,45 (1H, m, Py-6-H), 8,61 (1H, m, Py-2-H); Analyse berechnet: C: 82,00; H: 9,46; N: 3,99; gefunden: C: 81,78; H: 9,47; N: 3,96%.

Beispiel 9

17-(3-Pyridyl)-5α-androst-16-en-3-an

Aus einer Lösung von 17-(3-Pyridyl)-5α-androst-16-en-3α-ol (1,05 g, 3,0 mmol) in trockenem Toluol (60 ml) und Cyclohexanon (10 ml) wurde ein Teil des Lösemittels (20 ml) abdestilliert, um Feuchtigkeit zu entfernen. Nachdem man auf 90ºC hatte abkühlen lassen, wurde Aluminiumisopropoxid (1,02 g, 5,0 mmol) zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß 90 min erwärmt, dann ließ man sie abkühlen. Die Mischung wurde mit Diethylether (250 ml) verdünnt, mit wäßrigem Trinatriumcitrat (15% (Gew./Vol.), 2 · 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und konzentriert. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Toluol-Methanol (40 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (0,90 g, 86%), die in Toluol kristallisierte; Schmelzpunkt: 190-192ºC. IR νmax 1713 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,04 (3H, s, 19-CH&sub3;), 1,07 (3H, s, 18-CH&sub3;), 5,98 (1H, m, 16-H), 7,22 (1H, m, Py-5- H), 7,64 (1H, m, Py-4-H), 8,46 (1H, m, Py-6-H), 8,61 (1H, m, Py-2-H); MS m/z 349 (M&spplus;). Analyse berechnet: C: 82,47; H: 8,94; N: 4,01; gefunden: C: 82,00; H: 8,94; N: 3,84%.

Beispiel 10

a) 3-(tert.-Butyldimethylsiloxy)androsta-3,5-dien-11,17-dion

Zu einer Lösung von Androsteron (6,0 g, 20 mmol) in trockenem Dichlormethan (120 ml) wurde Triethylamin (8,4 ml, 60 mmol), gefolgt von tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (5,0 ml, 22 mmol), zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Dichlormethan wurde verdampft und der Rückstand erneut in Diethylether (100 ml) gelöst, dann 30 min stehengelassen, nach welcher Zeit sich ein Öl abschied. Die Etherphase wurde von dem Öl abdekantiert und das Lösemittel verdampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde, die direkt in Stufe (b) eingesetzt wurde.
IR νmax 1705, 1747 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 0,12 (6H, s, Me&sub2;Si), 0,85 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,92 (9H, s, tBuSi), 1,17 (3H, s, 19-CH&sub3;), 4,73 (1H, dm, J 6,9 Hz, 6-H), 5,36 (1H, m, 4-H).

b) 13-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-11-oxoandrosta-3,5,16-trien-17- yl-trifluormethansulfonat

Zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung des Produkts aus Stufe (a) in trockenem THF (100 ml) wurde eine frisch hergestellte Lösung von Lithiumdiisopropylamid [hergestellt durch Zugeben von n-Butyllithium (1,6 M; 13,8 ml, 22 mmol) in Hexan zu einer Lösung von Diisopropylamin (3,1 ml, 22 mmol) in trockenem THF (25 ml) bei -18ºC] zugesetzt und die resultierende gelbe Lösung bei -78ºC 30 min gerührt. Eine Lösung von N-Phenyltrifluormethansulfonimid (7,15 g, 20 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde dann zugesetzt und nach einer zusätzli chen Stunde bei -78ºC ließ man sie Umgebungstemperatur erreichen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether (2 · 200 ml) extrahiert, die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und konzentriert, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde, die direkt in Stufe (c) eingesetzt wurde. IR vmax 1710 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 0, 13 (6H, s, Me&sub2;Si), 0,92 (9H, s, tBuSi), 1,35 (6H, s, 18-CH&sub3; und 19-CH&sub3;), 4,75 (1H, m, 6-H), 5,38 (1H, s, 4- H), 5,68 (1H, m, 16-H).

c) 3-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-17-(3-pyridyl)androsta-3,5,16- trien-11-on

Das Verfahren folgte im wesentlichen dem in Beispiel 1 (b) beschriebenen, wobei aber das 13-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-11-oxoandrosta-3,5,16-trien-17-yl-trifluormethansulfonat aus Stufe (b), Diethyl(3-pyridyl)boran (3,53 g, 24 mmol), THF (100 ml), Bis(triphenylphosphin)palladium (II)-Chlorid (280 mg, 0,4 mmol) und wäßriges Natriumcarbonat (2 M, 50 ml) verwendet wurden. Nach Aufarbeiten wie in Beispiel 1 (b) beschrieben wurde die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten, die direkt in Stufe (d) eingesetzt wurde. IR νmax 1705 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 0,13 (3H, s, Me&sub2;Si), 0,93 (9H, s, tBuSi), 0,99 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,18 (3H, s, 19-CH&sub3;), 4,75 (1H, m, 6-H), 5,37 (1H, m, 4-H), 6,09 (1H, m, 16-H), 7,26 (1H, m, Py-5-H), 7,62 (1H, m, Py-4-H), 8,50 (1H, m, Py-6-H), 8,60 (1H, m, Py-2-H); MS m/z 475 (M&spplus;).

d) 17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3,11-dion

Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe (c) in nassem THF (60 ml) wurde eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M, 10 ml, 10 mmol) in THF zugesetzt, und die Mischung bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Die Mischung wurde zwischen Diethylether und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat alkalisch gemachtem Wasser verteilt, die Etherphase isoliert, getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und konzentriert. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Diethylether die in der Überschrift angegebene Verbindung (4,30 g, 60% Gesamtausbeute bezogen auf Androsteron), die in Diethylether kristallisierte; Schmelzpunkt: 181-183ºC. IR νmax 1669, 1703 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,02 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,45 (3H, s, 19-CH&sub3;), (1H, (1H, s, Py-4-H), 6,08 (1H, m, 16-H), 7,24 (1H, m, Py-5-H), 7,59 (1H, m, Py-4-H), 8,50 (1H, m, Py- 6-H), 8,59 (1H, m, Py-2-H); MS m/z 361 (M&spplus;). Analyse berechnet: C: 79,74; H: 7,53; N: 3,88; gefunden: C: 79,58; H: 7,57; N: 3,89%.

Beispiel 11

3-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-3,5,16-trien

17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3-an (174 mg, 0,50 mmol) wurde in Isopropenylacetat (2 ml) gelöst. p-Toluolsulfonsäure (130 mg, 0,68 mmol) wurde dann zugesetzt und die Mischung bei 80ºC 12 h erwärmt. Nach Abkühlenlassen wurde die Mischung in Diethylether gegossen, mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und konzentriert. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Petrolether-Diethylether (1 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (86 mg, 44%); IR νmax 1755 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) roter alia: δ 1,05 (6H, s, 18-CH&sub3; und 19-CH&sub3;), 2,15 (3H, s, COCH&sub3;), 5,44 (1H, m, 6-H), 5,72 (1H, m, 4-H), 6,00 (1H, m, 16-H), 7,25 (1H, m, Py-5-H), 7,66 (1H, m, Py-4-H), 8,47 (1H, m, Py-6-H), 8,63 (1H, m, Py-2-H); MS m/z 389 (M&spplus;).

Beispiel 12

6β-Fluor-17-(3-pyridyl)androsta-4,16-dien-3-an

und

Beispiel 13

6α-Fluor-17-(3-pyridyl)androsta-4,16-dien-3-an

Zu einer Lösung von 3-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-3,5,16- trien (80 mg, 0,21 mmol) in trockenem Dichlormethan (2 ml) wurde N- Fluor-pyridiniumtrifluormethansulfonat (180 mg, 0,73 mmol) zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß 12 h erhitzt. Die Mischung wurde mit Diethylether (30 ml) verdünnt, mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid (0,5 M, 2 · 5 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und konzentriert. ¹H- und ¹&sup9;F-NMR zu diesem Zeitpunkt zeigten, daß die in 6- Position fluorierten Produkte als 3 : 2-Mischung der β- und α-Epimeren gebildet worden waren. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Petrolether-Diethylether (1 : 2) zuerst i) das in der Überschrift angegebene 6β-Epimer (13 mg, 17%) als weiße Kristalle; Schmelzpunkt:
167-169ºC. IR νmax 1684 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,11 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,37 (3H, s, 19-CH&sub3;), 5,06 (1H, dd, JH-H 2,4 Hz, JH-F 49 Hz, 6α-H), 5,92 (1H, m, 4-H), 6,01 (1H, m, 16-H), 7,24 (1H, m, Py-5-H), 7,65 (1H, m, Py-4-H), 8,48 (1H, m, Py-6-H), 8,63 (1H, m, Py-2-H); ¹&sup9;F-NMR δ -165,9 (dt, JH-F 49 Hz, 6β-F). MS m/z 365 (M&spplus;).
Eine weitere Elution lieferte:
ii) das in der Überschrift angegebene 6α-Epimer (8 mg, 11%) als weiße Kristalle; Schmelzpunkt: 267-169ºC. IR νmax 1681 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,07 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,24 (3H, s, 19-CH&sub3;), 5,18 (1H, dm, JH-F 48 Hz, 6β-H), 5,98 (2H, m, 4-H und 16-H), 7,26 (1H, m, Py-5- H), 7,64 (1H, m, Py-4-H), 8,40 (1H, m, Py-6-H), 8,63 (1H, m, Py-2-H); ¹&sup9;F- NMR (CDCl&sub3;) δ -183,9 (d, JH-F 48 Hz, 6α-F). MS m/z 365 (M&spplus;).

Beispiel 14

17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3-an (über Oppenauer-Oxidation)

Dieses Beispiel veranschaulicht ein besseres Verfahren zur Herstellung der bereits in Beispiel 4 hergestellten Verbindung. Das Verfahren folgte dem in Beispiel 9 beschriebenen, wobei aber 17-(3- Pyridyl)androsta-5,16-dien-3β-ol (1,05 g, 3,0 mmol) verwendet wurde. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Toluol-Methanol (20 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (0,85 g, 82%), die in Diethylether kristallisierte; Schmelzpunkt: 148-150ºC. Die spektroskopischen Daten waren identisch mit jenen, die in Beispiel 4(c) angegeben wurden.
Analyse berechnet: C: 82,95; H: 8,41; N: 4,03
Gefunden: C: 83,00; H: 8,50; N: 3,99%.

Beispiel 15

17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3-on-oxim

Zu einer Suspension von 17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3-an (125 mg, 0,36 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (50 mg, 0,72 mmol), gefolgt von Pyridin (0,2 ml), zugesetzt, und die Mischung unter Rückfluß 1 h erwärmt, dann ließ man sie abkühlen. Das Lösemittel wurde verdampft und das kristalline Produkt unter Wasser verrieben, auf einer Glasfilternutsche gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch das in der Überschrift angegebene Oxim als 1 : 1-Mischung von geometrischen syn- und anti- Isomeren erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,06 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,13 (3H, s, 19-CH&sub3;), 5,75 und 5,80 (1H, 2 m, isomeres 4- H), 6,01 (1H, m, 16-H), 7,26 (1H, m, Py-5-H), 7,68 und 7,88 (1H, 2 m, iso meres Py-4-H), 8,48 und 8,53 (1H, m, isomeres Py-6-H), 8,63 (1H, m, Py- 2-H). MS m/z 362 (M&spplus;).

Beispiel 16

17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3,6-dion

Zu einer Lösung von 17-(3-Pyridyl)androsta-5,16-dien-3β-ol (350 mg, 1,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde N-Methylmorphin-N-oxid (351 mg, 3,0 mmol), gefolgt von 400 mg frisch getrocknetem und pulverisiertem 4Å-Molekularsieb, zugesetzt und die Mischung 10 min gerührt. Tetrapropylammoniumperruthenat-Katalysator (35 mg, 0,1 mmol) wurde dann zugesetzt, der Reaktionskolben in ein Ultraschallbad gesetzt und die Mischung bestrahlt, währenddessen die Temperatur 2 h zwischen 20-30ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde dann filtriert, mit Diethylether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und konzentriert. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Diethylether - Ethylacetat (5 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (26 mg, 75) als weiße Kristalle; Schmelzpunkt: 210-212ºC. IR νmax 1680 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 1,10 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,44 (3H, s, 19-CH&sub3;), 4,42 (1H, m, enolisches 2-H), 5,84 (1H, s, 4-H), 6,01 (1H, m, 16-H), 7,24 (1H, m, Py-5-H), 7,65 (1H, m, Py-4- H), 8,45 (1H, m, Py-4-H), 8,45 (1H, m, Py-6-H), 8,60 (1H, m, Py-2-H). FAB- MS MS m/z 362 (M+1).

Beispiel 17

3α-(Trifluormethyl)-17-(3-pyridyl)androst-16-en-3β-ol

Zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 17-(3-Pyridyl)androst-16- en-3-an (100 mg, 0,29 mmol) in THF (2 ml) wurde Trifluormethyltrimethylsilan (200 ul, 1,3 mmol), gefolgt von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (10 mg, 0,03 mmol), zugesetzt. Nach 30 min wurde verdünnte wäßrige Salzsäure (1 M, 1 ml) zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Die Mischung wurde dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die drei Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und konzentriert. Eine Chromatographie lieferte bei Elution mit Petrolether - Diethylether (1 : 1) die in der Überschrift angegebene Verbindung (87 mg, 73%), die in Toluol kristallisierte; Schmelzpunkt: 192-193ºC.; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) inter alia: δ 0,92 (3H, s, 19-CH&sub3;), 1,01 (3H, s, 18-CH&sub3;), 5,98 (1H, m, 16-H), 7,22 (1H, m, Py-5-H), 7,64 (1H, m, Py-4-H), 8,45 (1H, m, Py-6-H), 8,60 (1H, m, Py-2-H); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -79,1 (s, 3α-CF&sub3;). MS m/z 419 (M&spplus;).
Analyse berechnet: C: 71,57; H: 7,69; N: 3,34; F: 13,59
Gefunden: C: 71,67; H: 7,71; N: 3,25; F: 13,30.

Beispiel 18:

(a) Diethyl[3-(5-methylpyridyl)]boran

3-Brom-5-methylpyridin, das wie in der Literatur, z. B. L. von der Does und H. J. von Hertog, Rec. Trav. Chem. Pays Bas 84, 957-960 (1985) oder R. A. Abramovitch und M. Saha, Can. J. Chem. 44, 1765- 1771 (1966), beschrieben, hergestellt werden kann, wird mit n- Butyllithium gemäß dem Verfahren von M. Terashima et al., Chem. Pharm. Bull. 31, 4573-4577 (1983) umgesetzt. Das Produkt wird mit Triethylboran und dann Iod behandelt.

(b) 17-[3-(5-Methylpyridyl)]androsta-5,16-dien-3β-ol

Diethyl[3-(5-methylpyridyl)]boran wird mit 3β-Acetoxyandrosta- 5,16-dien-17-yl-trifluormethansulfonat analog zu Beispiel 1 (b) umgesetzt und das resultierende 3β-Acetat wird mit Natriumhydroxid analog zu Beispiel 2 hydrolysiert, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird.

Testergebnisse

(a) Herstellung von Testismaterial

Humane Testes wurden von vorher unbehandelten Patienten, die sich einer Orchidektomie aufgrund von Prostatakrebs unterzogen, erhalten. Es wurde eine Dekapsulation der Testes vorgenommen und diese in flüssigem Stickstoff bis zur Verwendung gelagert. Eine Mikrosomenpräparation wurde im wesentlichen, wie von S.E. Barrie et al., J. Steroid Biochem. 6, 1191-5 (1989) beschrieben, hergestellt. Das Material wurde dann aufgetaut, fein zerhackt und in 0,25 M Sucrose (5 ml/g Naßgewicht) unter Verwendung eines Potter-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 12000 g 30 min zentrifugiert und dann wurden die Mikrosomen durch Zentrifugieren des Überstands bei 100000 g für 1 h pelletiert. Das Pellet wurde gewaschen, indem es in 0,25 M Sucrose resuspendiert und erneut pelletiert wurde. Das Mikrosomenpellet wurde dann erneut in 50 mM Natriumphosphat, pH 7,4/Gly cerol (3/1, Vol./Vol.) suspendiert und in Aliquots in flüssigem Stickstoff gelagert.

(b) Bestimmung der 17α-Hydroxylase

Die grundlegende Assaymischung war EDTA (0,2 mM), Dithiothreitol (DTT; 0,1 mM), NADPH (0,25 mM), Glucose-6-phosphatdehydrogenase (G6PDH; 6,25 ug/ml), MgCl&sub2; (1 mM), Glucose-6-phosphat (G6P; 10 mM) und das Substrat, ³H-Progesteron, (3 uM) in Natriumphosphat (50 mM), pH 7,4. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in 50% DMSO gelöst und die Endkonzentrationen von Ethanol und DMSO waren jeweils 1%. Die Assayreaktion wurde 1 h lang ausgeführt und wurde durch die Zugabe von 2 Volumen Methanol-Acetonitril (2 : 1), das ungefähr 100 uM unmarkiertes Progesteron, 17α-Hydroxyprogesteron, Androstendion, Testosteron und 16α-Hydroxyprogesteron enthielt, beendet. Das letztgenannte Steroid wurde zugesetzt, da es sich erwies, daß das menschliche Enzym sowohl zu einer 16α-Hydroxylierung als auch einer 17α- Hydroxylierung in der Lage war.
Die Trennung der Steroide durch HPLC wurde unter Verwendung einer "Uptight"-Schutz- oder Vorsäule, die mit 40-63 um-Nucleosil C18 gepackt war, und einer 10 cm-Hauptsäule, die mit 5 um-Nucleosil C18 gepackt war, und 60% Methanol als Eluent ausgeführt. Die Radioaktivität in den Peaks von Interesse wurde online durch Mischen des HPLC-Ausflusses 1 : 1 mit Ecoscint A (National Diagnostics)- Szintillationsflüssigkeit, enthaltend 25% Acetonitril, und Durchleiten der Mischung durch einen radiochemischen Berthold LB506C-Monitor überwacht. Die Hydroxylaseaktivität wurde als die Produktion von 17α-Hydroxyprogesteron, Androstendion und Testosteron gemessen.

(c) Bestimmung von C&sub1;&sub7;-C&sub2;&sub0;-Lyase

Die Mischung war die gleiche, wie vorstehend für die 17α- Hydroxylase beschrieben, mit der Ausnahme, daß das Substrat 3H-17α- Hydroxyprogesteron war. Die Reaktion wurde 1-2 h lang ausgeführt und wurde durch die Zugabe von 2 Volumen Methanol/Acetonitril (2/1), enthaltend ungefähr 100 uM 17α-Hydroxyprogesteron, Androstendion und Testosteron, beendet.
Die für die Lyase verwendete HPLC-Trennung umfaßte eine Miniatur-Umkehrphasen-Säule ("mini-re"-Säule) "Uptight Guard Column", gepackt mit PELL-ODS (Siliciumdioxid mit Octadecyl-Überzug; "pellicu lar octadecyl silica"), und eine 10 cm-Hauptsäule "Apex C18"-Säule, gepackt mit 5 u APEX-CAT-Siliciumdioxid.
Der Eluent war 38 : 12 : 50 Methanol : Acetonitril : Wasser, das mit 1 ml/min strömte. Der Effluent wurde 1 : 1 mit Ecoscint A, enthaltend 5% Methanol und 5% Acetonitril gemischt und die Radioaktivität direkt durch einen radiochemischen Berthold LB506C-Detektor gemessen. Die Lyaseaktivität wurde als die Produktion von Androstendion und Testosteron gemessen.

(d) Berechnung von IC&sub5;&sub0;

Die Enzymaktivität wurde in Gegenwart von mindestens 4 Konzentrationen jeder Verbindung gemessen. Die Daten wurden für die 4- Pyridyl- und 2-Picolylverbindungen von Tabelle 1 durch lineare Regression an die Dixon-Gleichung (M. Dixon, E.C. Webb, Enzymes, 2. Auflage, Academic Press, New York, 1964) angepaßt. Daten für alle anderen Verbindungen wurden durch nicht-lineare Regression an die mittlere Effekt- oder "median effect"-Gleichung von Chou, J. Theoret. Biol. 39, 253-276 (1976) angepaßt. Die Korrelationskoeffizienten waren größer als 0,95 mit Ausnahme der Verbindung von Beispiel 1, wo er 0,91 war. Alle Assays wurden mit ungefähr 4 nM Enzym (wie aus kinetischen Messungen berechnet) ausgeführt mit Ausnahme von jenen für Ketoconazol und den 2- und 4-Pyridyl- und 2-Picolylverbindungen von Tabelle 1, in denen 25 nM Lyase und 10 nM Hydroxylase verwendet wurden. Die IC&sub5;&sub0;-Werte sind abhängig von der Enzymkonzentration, wenn der Inhibitor eng bindet (alle untersuchten Verbindungen mit Ausnahme der 4-Pyridyl- und 2-Picolylverbindungen). Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 gezeigt.

TABELLE 2

(a) Bestätigung, daß Variationen in den A- und B-Ringen von Verbindungen der Erfindung geringen Einfluß auf eine Inhibition von Hydroxylase und Lyase haben.
Untersuchte Verbindungen haben die Formel (3) , in denen R = H: TABELLE 2 (Fortsetzung) TABELLE 2 (Fortsetzung)
(b) Bestätigung, daß eine Variation in dem C-Ring von Verbindungen der Erfindung geringen Einfluß auf die Inhibition von Hydroxylase und Lyase hat. Untersuchte Verbindung
Die IC&sub5;&sub0;-Vergleichswerte für Ketoconazol sind 0,026 gegenüber Lyase und 0,065 gegenüber Hydroxylase.

Assay der Aromataseaktivität

Aromataseaktivität wurde durch das Verfahren von A.B. Foster et al., J. Med. Chem. 26, 50-54 (1983) unter Verwendung von humanen Placenta-Mikrosomen bestimmt. Für die verwendeten Mikrosomen war die Michaelis-Konstante Km für [1β-³H]-Androstendion 0,039 uM.
Die Verbindungen mit einem Pregnenolon-ähnlichen Gerüst in den A- und B-Ringen, d. h. 3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16-dien und sein 3-Alkohol der Beispiele 1 und 2, hatten IC&sub5;&sub0; > 20 uM. Die. Verbindung mit einem Progesteron-ähnlichen Gerüst in den A- und B- Ringen, d. h. 17-(3-Pyridyl)-androsta-4,16-dien-3-an von Beispiel 4 zeigte auch Aromatase-inhibierende Aktivität mit IC&sub5;&sub0; = 1 uM.

In vivo-Organgewicht und Endokrintest in Mäusen

Männliche HWT-Mäuse, 12 Wochen alt, wurden täglich über 2 Wochen mit 5 Tieren pro Behandlungsgruppe behandelt. Die Testverbindungen waren die Verbindung der Beispiele 1 und 4 (als repräsentativ für Verbindungen der Erfindung mit dem Pregnenolon-ähnlichen bzw. Progesteron-ähnlichen Gerüst). Ketoconazol wurde ebenfalls bei drei unterschiedlichen Dosen getestet. Die Testverbindungen wurden in 5% Benzylalkohol, 95% Safloröl formuliert und i.p. gegeben. Zusätzlich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe von Tieren, gab es auch eine Lösemittel-Kontrollgruppe, die das gleiche Volumen an Flüssigkeit wie die Testgruppe (5 ml/kg), aber keine Testverbindung erhielt. Alle Tiere wurden 24 h nach der letzten Injektion getötet. Blut wurde durch Herzpunktion in heparinisierte Röhrchen gesammelt, und das Plasma für RIA (Radioimmungssay) von Testosteron und luteinisierendem Hormon verwendet. Die folgenden Organe wurden entfernt und gewogen: Nebenniere, Prostata, Samenbläschen, Testes, Nieren. Es gab keinen signifikanten Körpergewichtsverlust in einer jeglichen Gruppe von Mäusen während des Experiments.
Eine post mortem-Untersuchung der Mäuse ergab Öl/Weiß- Ablagerungen i.p. bei jenen, die mit der Verbindung von Beispiel 1 behandelt worden waren, und Weiß-Ablagerungen innerhalb des gesamten Abdomens bei jenen, die mit der Verbindung von Beispiel 4 behandelt worden waren, Bei allen diesen Mäusen sahen alle Organe normal aus. Bei mit Ketoconazol behandelten Tieren wurden Adhäsionen bei 2/5,2/5,4/5 der Niedrig-/Mittel-/Spitzendosis-Gruppen gefunden. Die Eingeweide- und Bauchfellwand schien an den Samenbläschen zu haften. Die Lebern waren bei den Mittel-/Spitzendosisgruppen braun.
Die Gewichte von in den Tieren post mortem gefundenen Organen sind in der nachfolgenden Tabelle 3 gezeigt. Die Gewichtsverringerungen von allen aus Prostata, Samenbläschen, Testes und Nieren waren viel größer für die Testverbindungen der Erfindung als für Ketoconazol. Ketoconazol verursachte eine Zunahme des Gewichts der Nebenniere bei den zwei höchsten Dosen, wohingegen die Verbindungen der Erfindung keinen signifikanten Effekt hatten, was nahelegt, daß sie die Corticosteron-Biosynthese nicht inhibierten. TABELLE 3 Verbindung von Beispiel 1 Verbindung von Beispiel 4 Ketoconazol
Die Ergebnisse zeigen die Inhibition der Androgen- und insbesondere Testosteron-Synthese durch die Komponenten der Erfindung. Sie werden durch in Tabelle 4 gezeigte endokrinologische Ergebnisse bestätigt.
Obwohl das Lösemittel selbst eine ausgeprägte Verringerung der Testosteron-Konzentrationen hervorruft, wahrscheinlich aufgrund von Streß für die Tiere, war die weitergehende Verringerung, die aus der Verabreichung von Testverbindungen resultierte, viel stärker ausgeprägt für die Verbindungen der Erfindung als für Ketoconazol. Der Anstieg der LH-Konzentrationen wird einem Feedback-Mechanismus, der mit der Erschöpfung von Testosteron assoziiert ist, zugeschrieben. TABELLE 4 Endokrinologische Ergebnisse (Mittelwert ± Standardfehler)

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1)

in der X für den Rest der A-, B- und C-Ringe eines Steroids steht, R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R¹&sup4; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und jeder der R¹&sup5; Substituenten unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder zusammen für eine Oxo- oder Methylengruppe stehen oder R¹&sup4; und eine der R¹&sup5;-Gruppen zusammen für eine Doppelbindung stehen und die andere R¹&sup5;-Gruppe für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R¹&sup6; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Form der freien Basen oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze mit der Maßgabe, daß 3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta- 5,14,16-trien, 3β,15α- und 3β,15β-Diacetoxy-17-(3-pyridyl)androsta- 5,16-dien und 3β-Methoxy-17-(3-pyridyl)-5α-androst-16-en nur für eine Verwendung in der Therapie beansprucht werden,

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X für den Rest

Androstan-3α- oder -3β-ol,

Androst-5-en-3α- oder -3β-ol,

Androst-4-en-3-on,

Androst-2-en,

Androst-4-en,

Androst-5-en,

Androsta-5,7-dien-3α- oder 3β-ol,

Androsta-1,4-dien-3-on,

Androsta-3,5-dien,

Estra-1,3,5[10]-trien oder

Estra-1,3,5[10]-trien-3-ol,

steht, von denen jeder, wo strukturell zulässig, weiter in einer oder mehreren der folgenden Weisen derivatisiert sein kann:

- daß 3-Ester gebildet werden,

- daß eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Ring-Doppelbindungen in einer beliebigen der 5,6-, 6,7-, 7,8-, 9,11- und 11,12-Positionen vorliegen,

- als 3-Oxime,

- als 3-Methylene,

- als 3-Carboxylate,

- als 3-Nitrile,

- als 3-Nitrogruppen,

- als 3-Desoxyderivate,

- daß ein oder mehrere Hydroxy-, Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Trifluormethyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Oxo-, Methylen- oder Alkenylsubstituenten in dem A-, B- oder C-Ring vorliegen,

- daß er 19-nor ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, die gesättigt und an den Positionen 11 und 12 unsubstituiert sind.

4. 17-(3-Pyridyl)androsta-5,16-dien-3β-ol,

17-(3-Pyridyl)androsta-3,5,16-trien,

17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3-on,

27-(3-Pyridyl)estra-1,3,5[10],16-tetraen-3-ol,

17-(3-Pyridyl)-5α-androst-16-en-3α-ol

und ihre Säureadditionssalze und 3-Ester.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R für ein Wasserstoffatom steht.

6. 17-(3-Pyridyl)-5α-androsta-16-en-3-on,

17-(3-Pyridyl)-androsta-4,16-dien-3,11-dion,

17-(3-Pyridyl)-androsta-3,5,16-trien-3-ol,

6α- und 6β-Fluor-17-(3-pyridyl)androsta-4,16-dien-3-on,

17-(3-Pyridyl)androsta-4,16-dien-3,6-dion,

3α-Trifluormethyl-17-(3-pyridyl)androst-16-en-3β-ol

und ihre Säureadditionssalze und 3-Ester.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), die in Anspruch 1 angegeben ist oder weiter durch das Merkmal von Anspruch 2 oder 3 definiert ist oder die in Anspruch 6 beansprucht wird, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3 oder 6 für eine Verwendung bei der Therapie von Androgen-abhängigen Erkrankungen.

9. Verbindungen nach Anspruch 8 für eine Verwendung bei der Behandlung von Prostatakrebs.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3 oder 6 für eine Verwendung bei der Behandlung von Östrogen-abhängigen Erkrankungen.

11. Verbindungen nach Anspruch 10 für eine Verwendung bei der Behandlung von Brustkrebs.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in der R für ein Wasserstoffatom steht, oder eine in Anspruch 4 beanspruchte Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

13. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5 für eine Verwendung bei der Therapie von Androgen-abhängigen Erkrankungen.

14. Verbindungen nach Anspruch 13 für eine Verwendung bei der Behandlung von Prostatakrebs.

15. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5 für eine Verwendung bei der Therapie von Östrogen-abhängigen Erkrankungen.

16. Verbindungen nach Anspruch 15 zur Verwendung bei der Behandlung von Brustkrebs.