KR100219251B1

KR100219251B1 - 광학 활성 1,6-나프티리딘 유도체

Info

Publication number: KR100219251B1
Application number: KR1019910020426A
Authority: KR
Inventors: 미쯔오 마사끼; 마사오 야마모또; 나오야 모리또오
Original assignee: 야마구찌 가즈시로; 닛뽕 케미파 가부시기가이샤
Priority date: 1990-11-16
Filing date: 1991-11-16
Publication date: 1999-09-01
Also published as: KR920009829A; TW200483B

Abstract

신규한 하기 구조식 (I) 의 (+) - 광학 활성 1, 6 - 나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법이 공개된다.

[상기식에서, 각각의 R¹및 R²는 독립적으로 수소원자 또는 C_1~4알킬기이고, * 표시는 비대칭탄소원자를 나타낸다.]

또한 구조식 (I) 의 광학 활성 1,6 - 나프티리딘 유도체로 부터 다른 유도체를 제조하는 방법이 공개된다.

Description

광학 활성 1,6 - 나프티리딘 유도체

본 발명은 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체 및 1,6 - 나프티리딘 유도체의 광학 활성 이성질체 혼합물로 부터 부분입체이성질체염을 이용하여 1,6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 1,6 - 나프티리딘 유도체의 상기 (+) - 광학 활성 이성질체로 부터 다른 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일본국 특허 공보 제 61(1986)-143382 호는 하기 구조식(Ⅱ) 의 1,6 - 나프티리딘 유도체를 공개한다.

[상기식에서, R₁은 비치환 또는 치화 방향족기 또는 비치환 또는 치환 헤테로시클릭 방향족 기이고; R₂는 직쇄 또는 분지쇄의 C_1~4알킬기 또는 벤질기이고; R₃는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C_1~4알킬기 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C_1~4알콕시카르보닐기이고; R₄는 직쇄 또는 분지쇄의 C_1~4알킬기이고; R₅는 카르복실기이거나, 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 함유할 수 있는 C_1~17알콕시카르보닐기이다.]

상기 공보는 구조식 (Ⅲ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체가 혈관에 진경작용을 하여 대뇌, 심장 또는 그 부근의 혈관의 질병, 예컨대 심근 허혈증, 뇌경색증, 폐동맥혈전증, 동맥경화증 및 다른 부분의 협착증에 유용하다고 기재하고 있다. 공보는 또한 구조식 (Ⅱ) 의 화합물이 라세미 변형체를 갖는 것으로 기술하고 있으나 화합물의 광학 활성 이성질체의 작용 및 그의 제조방법은 기술하고 있지 않다.

또한, B. Koidl 일행은 하기 구조식 (Ⅲa) 의 화합물을 공개하였다 (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmol., 337, 447 ~ 453 (1988)).

[상기식에서, i -Pr 은 이소프로필기이다.]

상기 문헌은 구조식 (Ⅲa) 의 화합물의 (+) - 광학 활성 이성질체가 그의 (-) - 광학 활성 이성질체에 비해 단리 심근 세포의 전위차에 대한 구조식 (Ⅲa) 를 갖는 화합물의 작용이라는 면에 있어서 더 강하다고 기술되어 있다.

다른 문헌 (D. J. Dooley 일행, J. Neurochem., 49, 900 ~ 904 (1987)) 은 [3H] PN200-110 결합 [리셉터바인딩 ; 뇌] 에 있어서 구조식 (Ⅲa) 의 화합물의 작용에 대해서 구조식 (Ⅲa) 의 화합물의 (+) - 광학 활성 이성질체의 역가가 그의 (-) - 광학 활성 이성질체에 비해 대략 13배나 된다는 것을 기술하고 있다.

상기한 바와 같이, 구조식 (Ⅲa) 의 화합물의 생리학적 활성에 있어서 구조식 (Ⅲa)의 화합물의 (+) - 광학 활성 이성질체는 그의 (-) - 광학 활성 이성질체보다 더 강하다는 것이 공지되어 있다. 그러나, 구조식 (Ⅲa) 의 화합물의 라세미 변형체를 광학적으로 분해시켜서 (+) - 광학 활성 이성질체를 수득하는 것은 매우 어렵다. 예를들면, 구조식 (Ⅲa) 를 갖는 화합물의 라세미 변형체는 산성 광학 분해제를 사용할때조차도 분해되기 어렵다. 또한 구조식 (Ⅲa)의 화합물의 광학 활성 이성질체를 제조하기 위한 산업적으로 유용한 공정은 공지된 바 없다.

또한, 다른 문헌 (J. kleinschroth 일행, Xth Int Symp Med Chem (1988)) 에는 하기 구조식 (Ⅳ) 의 화합물의 (+) - 광학 활성 이성질체가 경구 투여에 의한 다양한 작용, 예컨대 혈압강하 작용의 지속성 및 칼슘 길항 작용과 같은 다양한 작용에 있어서 그의 (-) - 광학 활성 이성질체 보다 더 효과적이다 라는 것이 공지되어 있다. 하기 구조식 (Ⅳ) 의 화합물은 하기 구조식 (Ⅰ) 의 화합물로 부터 제조될 수 있다.

일본국 특허 공보 제 60(1985)-54385 호는 하기 구조식 (Ⅴ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체를 공개한다:

[상기식에서, R¹¹은 메틸기 또는 에틸기이고, R¹²는 C_1~6알킬기이다.]

싱기 공보에서는 구조식 (Ⅴ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체는 혈관 강직억제 작용 및 혈소판 응집 - 억제 작용을 가지며 유도체는 뇌 또는 심장의 혈관 및 모세혈관 질병치료의 약품으로서 특히 효과적으로 사용된다고 기술되어 있다.

상기 1, 6 - 나프티리딘 유도체는 두종류의 광학 이성질체를 포함하나 상기 공보는 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 광학 활성 이성질체 및 그의 약리학적 효과에 대해서는 기술한 바가 없다.

본 발명은 하기 구조식 (Ⅰ) 의 화합물로 부터 하기 구조식 (Ⅲ) 의 화합물 (구조식 (Ⅲa) 의 상기 화합물을 포함) 이 합성될 수 있다는 것에 주목된다:

[상기식에서, 각각의 R¹, R²및 R³는 독립적으로 C_1~4알킬기이다.]

그결과, 본 발명자들은 하기 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 하기 구조식 (Ⅰ) 의 광학 활성 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 혼합물로 부터 분해에 의해 수득할 수 있으며 수득된 이성질체로 부터 또한 구조식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물의 (+) - 광학 활성 이성질체를 수득할 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 목적은 하기 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 구조식 (Ⅲ) 의 화합물의 (+) - 광학 활성 이성질체를 제조하기위한 물질로서 유용한 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 하기 구조식 (Ⅰ) 의 광학 활성 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 혼합물로 부터 효과적으로 제조하기위한 방법을 제공하는 것이다.

발명에 의하여 하기 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체가 제공된다:

[상기식에서, 각각의 R¹및 R²는 독립적으로 수소원자 또는 C_{1 ~ 4}알킬기이고 * 표시는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.]

본 발명에 의하여 또한 하기 단계로 구성되는 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체의 제조방법이 제공된다.

(a) (+) - 광학 활성 캄포르술폰산 또는 그의 유도체를 하기 구조식 (Ⅰ) 의 광학 활성 1,6 - 나프티리딘 유도체의 혼합물과 반응시킨다;

[상기식에서, 각각의 R¹및 R²는 독립적으로 수소원자 또는 C_{1 ~} ₄알킬기이고, * 표시는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.]

(b) 단계 (a) 에서 제조된 두개의 부분입체이성질체염을 용매내의 염의 용해도차이를 이용하여 분리시킨다;

(c) 단계 (b) 에서 침전된 부분입체이성질체 - 염으로 부터 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 단리시킨다.

본 발명에 의하여 또한 C_1~4의 알킬화제를 하기 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체와 반응시키는 것으로 구성되는 하기 구조식 (Ⅲ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체의 제조방법이 제공된다.

[상기식에서, 각각의 R¹및 R²는 독립적으로 C_1~4알킬기이고, * 표시는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.]

[상기식에서, 각각의 R¹, R²및 R³는 독립적으로 C_1~4알킬기이고 * 표시는 비대칭탄소원자를 나타낸다.]

본 발명은 상기 언급한 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체에 관한 것이다.

구조식 (Ⅰ) 에서, 각각의 R¹및 R²는 독립적으로 수소원자 또는 C_1~4알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, n - 프로필기, i - 프로필기, n - 부틸기, i - 부틸기 또는 t - 부틸기이다. 바람직하게, 각각의 R¹및 R²는 독립적으로 메틸기 또는 에틸기이다.

구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체는 구조식 (Ⅰ) 의 광학 활성 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 혼합물을 (+) - 광학 활성 캄포르술폰산 또는 그의 유도체와 반응시킨 다음 상기 반응단계에서 제조된 두개의 부분입체이성질체염을 용매내 염의 용해도차이를 이용하여 분리시키고 상기 분리 단계에서 침전된 부분입체이성질체염으로 부터 1, 6 - 나프티린딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 단리시킴으로써 수득할 수 있다.

구조식 (Ⅰ) 의 광학 활성 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 혼합물은 라세미 변형체일 수 있거나, 상기 라세미 변형체로 부터 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 광학 활성 이성질체의 일부분을 제거하여 수득한 잔류 (+) - 이성질체 및 잔류 (-) - 이성질체의 혼합물일 수 있다.

1,6 - 나프티리딘 유도체의 라세미 변형체는 예를들면 일본국 특허 공보 제 60(1985)-54385 호에 기술된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

예를들면, 염기존재하에 1,3,5 - 트리아진을 하기 구조식 (Ⅵ) 의 1, 4 - 디히드로피리딘 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

[상기식에서, R¹및 R²는 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다.]

분해 공정에서 광학 분해제로 사용될 수 있는 (+) - 광학 활성 캄포르술폰산 또는 그의 유도체의 예는 (+) - 광학 활성 캄포르 - 10 - 술폰산, (+) - 광학 활성 캄포르 - 8 - 술폰산 및 고리 -형성 탄소원자상의 (+) - 광학 활성 캄포르술폰산의 할라이드 (예를 들면, 그의 브로마이드 및 클로라이드)를 포함한다. 바람직하게는 (+) - 3 - 브로모캄포르 - 10 - 술폰산이다.

구조식 (Ⅰ) 의 광학 활성 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 혼합물 및 광학 분해제의 비율에 있어서는 특별한 제한은 없으나, 광학 분해제는 혼합물에 함유된 1,6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체의 1몰당 1 ~ 2 몰량으로 사용하는 것이 바람직하다.

발명의 공정에 있어서, 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체 및 (+) - 광학 활성 캄포르술폰산 또는 그의 유도체, 즉 광학 분해제의 반응 생성물은 반은 용액내에서 결정으로 침전되고 결정은 반응 용액내에 아직 용해되어 있는 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (-) - 광학 활성 이성질체로 부터 단리된다.

따라서, 본 발명의 방법에 있어서, 구조식 (Ⅰ) 의 광학 활성 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 혼합물은 반응 단계에서 제조된 두개의 부분입체이성질체 염사이의 용해도 차이가 보여질 수 있는 용매내에서 광학 분해제와 반응된다. 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 1 - 프로판올, 2 - 프로판올, 1 - 부탄올, 2 - 부탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디옥산 및 THF (테트라히드로푸란) 을 포함한다. 이들 용매는 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있다. 또한 물 및 이들 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 바람직하게는 에탄올 및 2 - 프로판올이다.

본 발명에 따르면, 광학 활성 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 혼합물은 상기한 바와 같이 광학 분해제와 반응된다음 필요하다면 용매가 반응용액에 더 첨가된후에 반응 용액을 냉각시키고 결정이 충분히 침전될때까지 예정된 온도에서 유지시킨다. 이 단계에서, 반응용액을 필요하다면 교반시킬 수 있다. 결정의 침전을 더 가속화시키기 위하여 반응 용액에 침전될 부분입체 이성질체염과 동일한 염인 소량의 염을 시드로써 첨가할 수 있다. 분해의 조건, 예컨대 상기 용매의 종류 및 조성, 고체함량의 농도 및 결정 침전 에 필요한 온도 및 시간은 가능한한 높은 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체의 순도를 증가시키기 위하여 적절하게 결정한다. 상기조건의 결정은 당분야 숙련인이라면 쉽게 할 수 있다.

상기 침전된 부분입체이성질체염은 여과에 의해 수집된다. 원한다면, 수집된 부분입체이성질체염은 부분입체이성질체염의 제조에 사용된 동일한 용매내에서 부분적으로 용해시키거나 재결정화시킬 수 있다. 그리하여, 정제된 부분입체이성질체염을 수득할 수 있다.

수득된 정제된 부분입체이성질체염은 그 다음에 나트륨 카르보네이트 나트륨 히드록사이드, 칼륨 카르보네이트 및 칼륨 히드록사이드와 같은 염기와 반응시켜서 부분입체이성질체염을 분리하여 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 수득한다.

원한다면, 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체는 무기산 (예를들면, 염산, 황산 및 인산) 의 부가염 또는 유기산 (예를들면, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 옥살산 및 메탄술폰산) 의 부가염과 같은 약리적으로 허용가능한 염으로 형성될 수 있다.

구조식 (Ⅰ) 의 (+) - 광학 활성 이성질체의 제조방법에서 사용된 출발물질인 구조식 (Ⅰ) 의 광학 활성 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 혼합물로서는 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 라세미 변형체가 사용될 수 있다. 또한 (+) - 광학 활성 이성질체 및 (-) - 광학 활성 이성질체의 혼합물이 사용 될 수 있으며, 이것은 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 라세미 변형체를 부분입체이성질체염 방법에 따라서 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 라세미 변형체를 분해시킴으로써 수득되고 (-) - 광학 활성 이성질체 부분을 제거하여 (+) - 광학 이성질체의 비교적 높은 함량을 갖는다. 본 발명의 방법에서는 출발몰질로서 이 혼합물을 사용하여 높은 광학 활성을 갖는 (+) - 광학 활성 이성질체를 쉽게 수득할 수 있다.

상기 구조식 (Ⅲ) 의 화합물의 광학 이성질체는 공지된 방법 (예를들면, 알킬화제를 사용하는 방법) 에 의하여 구조식 (Ⅰ)의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 알킬화시켜서 쉽게 수득할 수 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 알킬화제의 예는 알킬 할라이드 (예를들면, 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드 및 알킬 요오다이드), 일킬 술포네이트, 알킬 술페이트 및 트리알킬옥소늄염을 포함한다. 알킬화제에 포함되는 알킬기의 예는 C_{1 ~ 4}알킬기이며, 예를들면 메틸, 에틸, n - 프로필, 이소프로필, n - 부틸, 이소 - 부틸 또는 터트 - 부틸이다.

알킬화제로서 알킬 할라이드를 사용하는 경우에 있어서는, 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 이성질체를 금속 (알칼리금속 또는 알칼리토금속) 의 카르보네이트, 히드라이드 또는 알콕사이드와 같은 염기존재하에 적절한 용매내에서 반응시키는 것이 바람직하다.

알킬화반응은 일반적으로 적절한 용매내에서 실행되는데 다양한 용매가 용매로서 사용될 수 있다. 용매의 바람직한 예는 비시클릭, 시클릭 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 n - 펜탄, n - 헥산, 시클로헥산, 벤젠 및 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 및 1, 2 - 디클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 1, 2 -디메톡시에탄; 및 극성 중성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 및 디메틸 술폭사이드를 포함한다.

상기 알킬화 반응은 일반적으로 실온 내지 사용된 용매의 비점에서 실행되고, 바람직하게는 질소기체 대기와 같은 불황성기체 대기하에서 실행된다.

반응이 완결된 후에, 수득한 구조식 (Ⅲ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 추출, 재결정 등과 같은 방법에 의하여 적절한 용매로 부터 정제한다. 그러므로, 구조식 (Ⅲ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 고수율로 수득할 수 있다.

목적 화합물의 염이 적절한 무기산 (예를들면, 염산, 황산 또는 인산 또는 유기 술폰 산을 반응용액 분리단계에 첨가함으로써 형성되어 목적 화합물을 수득할 수 있다면, 반응용액을 쉽게 분리하여 목적화합물을 수득할 수 있다. 목적 화합물의 황산염이 바람직하다. 목적 화합물의 염을 적절한 알칼리로 정제 단계에서 처리하여 목적 화합물의 이성질체를 수득한다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 구조식 (Ⅲ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) 광학 활성 이성질체를 무기산 (예를들면, 염산, 황산 및 인산) 의 부가염 또는 유기산 (예를들면, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 옥살산, 및 메타술폰산)의 부가염과 같은 약리학적으로 허용가능한 염형태로 형성될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의하여 보다 더 기술된다.

[참고예 1]

(±) - 1, 4, 5, 6 - 테트라히드로 - 2 - 메틸 - 5 - 옥소 - 4 - (2 - 트리플루오로메틸페닐) - 1, 6 - 나프티리딘 - 3 - 카르본산 에틸에스테르 [이후에는 (±)- 에스테르 A 로 언급함].

200㎖ 의 무수 N,N - 디메틸포름아미드 (DMF) 내에 39.7g (0.10몰) 의 1, 4 - 디히드로 - 2, 6 - 디메틸 - 4 - (2 - 트리플루오로메틸페닐) 피리딘 - 3, 5 - 디카르복실산 디에틸 에스테르의 용액을 50㎖ 의 무수 DMF 내에 4.00g (0.10몰) 의 60 % 나트륨 히드라이드를 함유하는 현탁액에 45분에 걸쳐 질소 대기하에서 교반시키면서 첨가한다. 수소가 분리된후에 반응 혼합물을 15분간 더 교반시킨다. 반응 혼합물에, 150㎖ 의 DMF 내에 8.11g (0.10몰) 의 1, 3, 5 - 트리아진을 함유하는 용액을 적가하고 생성된 반응 혼합물을 110℃ 에서 16시간 가열한다. 반응 혼합물로 부터 DMF 를 감압하에 제거한다. 잔사에 750㎖ 의 아세톤을 첨가하고 교반시킨다. 그런다음 결과 혼합물을 여과하여 불용성물질을 분리한다. 수득한 여액을 감압하여 농축하고 타르 - 유사 잔산를 415㎖ 의 메탄올에 가열하면서 용해시킨다. 수득한 용액을 실온으로 냉각하여 결정을 침전시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 수집한 결정을 세척하여 (±) - 에스테르 A 의 조 결정질 메탄올 - 일분자 부가 생성물을 수득한다 (수득량 : 23.0g).

또한, 수득한 조 생성물을 실리카겔 - 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 에탄올로 부터 재결정화시켜서 (±) - 에스테르 A 의 정제된 결정질 에탄올 - 일분자 부가 생성물을 수득한다.

[실시예 1]

(+) - 1,4,5,6 - 테트라히드로 - 2 - 메틸 - 5 - 옥소 - 4 - (2 - 트리플루오로메틸페닐) - 1, 6 - 나프티리딘 - 3 - 카르본산 에틸 에스테르 [이후에는 (+) - 에스테르 A 로서 언급].

210㎖ 의 에탄올내에 참고예 1 에서 수득한 4.46g (10.5 밀리몰) 의 (±) - 에스테르 A 의 정제된 하나의 에탄올 - 분자 부가 생성물 및 2.44g (10.5 밀리몰)의 (S) - (+) - 캄포르 - 10 - 술폰산을 가열하면서 첨가한다. 결과 용액에 시드결정을 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 방치한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 수집한 결정을 에탄올로 세척하고 건조시켜서 2.53g 의 조 부분입체 이성질체염을 수득한다. 2.41g 의 이 조 부분입체이성질체염 (결정형태)을 70㎖ 의 에틴올에 가열하며 용해시키고 결과 용액을 실온에서 하룻밤 방치한다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하고 수집된 결정을 에탄올로 세척하고 건조시켜서 2.02g 의 정제질 부분입체이성질체염을 수득한다.

수득된 결정을 60㎖ 의 메틸렌 클로라이드 및 50㎖ 의 물의 혼합물에 현탁시킨다. 결과 현탁액에 10㎖ 의 10 % NaOH 수용액을 첨가하고 실온에서 30분간 교반시킨다. 그런다음 현탁액을 여과하여 불용성 결정을 수집하고 수집한 결정을 물로 세척하여 0.26g 의 (+) - 에스테르 A 를 결정질 백색분말로 수득한다.

또한, 상기 여과에 의해 수득한 여액으로 부터 메틸렌 클로라이드층을 분리한다. 층을 물로 세척한 다음 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 감압하여 농축시켜서 0.94g 의 (+) - 에스테르 A 백색 분말로서 순득한다.

[α]_D ²³: +77.6°(c 0.499, 메탄올)¹H NMR (DMSO-d₆) δ:

1.12 (3H, t, J=7Hz), 2.29 (3H, s), 3.5 ~ 4.2 (2H, m)

5.52 (1H, s), 5.87 (1H, d, J=7Hz)

7.09 (1h, d, J=7Hz), 7.0 ~ 7.5 (4H, m)

9.12 (1H, br, s), 10.72 (1H,br. S) IR (KBr) cm^-1:

3700 ~ 2400, 1660, 1620, 1580, 1495, 1465, 1445, 1310, 1250, 1205, 1150, 1100, 1030, 760.

[실시예 2]

(+) - 에스테르 A

12㎖ 의 에탄올에 212㎎ (0.501 밀리몰)의 실시예 1 에서 수득한 (±) - 에스테르 A 의 정제된 에탄올 - 일분자 부가 생성물 및 165㎎ (0.501 밀리몰) 의 (S) - (+) - 3 - 브로모캄포르 - 10 - 술폰산 모노히드레이트를 가열시키면서 용해시킨다. 결과용액을 실온에서 하룻밤동안 방치한다. 침전결정을 여과에 의해 수집하여 110㎎ 의 조 부분입체이성질체 - 염을 수득한다. 100㎎ 의 조 부분입체이성질체염을 20㎖ 의 메틸렌클로라이드 및 5㎖ 의 물의 혼합물에 현탁시킨다. 결과 현탁액에 1㎖ 의 10 % NaOH 수용액을 첨가하고 실온에서 30분간 교반시킨다. 그런다음, 현탁액으로 부터 메틸렌 클로라이드 층을 분리한다. 층을 물로 세척한다음, 무수 나트륨 술페이트상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜서 55㎎ 의 (+) - 에스테르 A 를 백색 분말로서 수득한다.

[α]_D ²³: +71.8°(c 0.550, 메탄올)

[실시예 3]

(+) - 에스테르 A

410㎖ 의 에탄올내에 28.73g (70.0 밀리몰) 의 참고예 A 에기술된 바와 동일한 방법으로 수득한 (±) - 에스테르 A 의 조 메탄올 - 일분자 부가 생성물 및 16.25g (70.0 밀리몰) 의 (S) - (+) - 캄포르 - 10 - 술폰산을 가열하면서 용해시킨다. 결과 용액에 시드결정을 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 방치한다. 침전 결정을 여과시켜 수집하고, 수집된 결정을 에탄올로 세척하여 18.4g 의 조 부분입체이성질체염을 수득한다. 조 부분입체이성질체염 (결정형태) 을 500㎖ 의 에탄올에 가열하면서 용해시키고 결과 용액을 실온에서 하룻밤동안 방치한다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 수집된 결정을 에탄올로 세척하여 16.48g 의 백색 결정질 부분입체이성질체염을 수득한다.

수득한 결정을 50㎖ 10 % NaOH 수용액에 현탁하고 결과 현탁액을 실온에서 30분간 완전히 교반시킨다. 그런다음, 현탁액을 여과하여 불용성 결정을 수집하고 수집한 결정을 물로 세척하여 결정질 백색 분말로서 9.08g 의 (+) - 에스테르 A 를 수득한다.

[α]_D ²³: +75.9°(c 0.519, 메탄올)

수득한 (+) - 에스테르 A 를 셀룰로오즈의 트리스 (4 - 클로로페닐카르바메이트) 유도체로 코팅된 실리카겔의 충진제 (Daicel, Ltd. 제조, 상표 : CHIRALCEL OF) 의 컬럼을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 광학순도를 측정한다.

컬럼 : CHIRALCEL OF, 4.6 x 250mm

이동상 : 헥산 / 2 - 프로판올 (6/1)

유속 :0.5㎖/분

컬럼온도 : 실온

검출 : UV 254nm.

에스테르 A 의 광학 활성 이성질체를 완전히 상기한 조건하에서 단리되고, 실시예 3 에서 수득한 (+) - 이성질체의 광학 순도는 99% 이상이다.

[실시예 4]

(+) - 에스테르 A

2 - 프로판올 35㎖ 내에 8.742g (21.30밀리몰)의 참고예 1 에 기술한 방법과 동일한 방법으로 수득한 (±) - 에스테르 A 의 조 메탄올 - 일분자부가염 및 5.332g (21.30 밀리몰)의 (S) - (+) - 캄포르 - 10 - 술폰산 모노히드레이트를 가열하며 용해시킨다. 결과용액에 시드결정을 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 방치시킨다. 침전결정을 여과하여 수집하고 수집결정을 2 - 프로판올로 세척하여 5.082g 의 부분입체이성질체염을 수득한다. 이 조 부분입체이성질체염 (결정형태) 을 30㎖ 의 2 - 프로판올에 현탁시키고 결과 현탁액을 환류하에 가열한다음 실온에서 하룻밤동안 방치한다. 침전 결정을 여과시켜 수집하고 수집한 결정을 2 - 프로판올로 세척하여 4.227g 의 결정질 부분입체이성질체염을 수득한다.

수득한 결정을 43㎖ 의 메틸렌 클로라이드 및 43㎖ 의 물의 혼합물에 현탁시킨다. 결과 현탁액에 13㎖ 의 10 % NaOH 수용액을 첨가하고 실온에서 30분간 교반한다. 그런다음, 현탁액을 여과하여 불용성 결정을 수집하고 수집결정을 물로 세척하여 2.11g 의 (+) - 에스테르 A 를 결정질 백색분말로서 수집한다. 또한, 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척한다음 무수나트륨 술페이트상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜서 0.412g 의 (+) - 에스테르 A 를 백색분말로서 수득한다.

수득한 (+) - 에스테르 A 를 실시예 3 과 동일한 조건하에서 HPLC 에 의해 광학순도를 측정한다. (+) - 이성질체의 광학순도는 99 % 이상이다.

[실시예 5]

(+) - 에스테르 A

60㎖ 의 n - 프로판올내에 11.34g (30.0 밀리몰) 의 참고예 1 과 동일한 방법으로 수득한 조 (±) - 에스테르 A 및 7.50g (30.0 밀리몰) 의 (S) - (+) - 캄포르 - 10 - 술폰산 모노히드레이트를 가열하면서 용해시킨다. 결과용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하고 수집결정을 n - 프로판올 (20㎖ x 3)으로 세척하고 건조시켜 7.966g 의 조 부분입체이성질체염을 수득한다. 조 부분입체이성질체염 (결정형태) 을 42㎖ 의 n - 프로판올에 현탁시키고 결과 현탁액을 환류하에 가열한 다음 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 침전결정을 여과에 의해 수집하고 수집결정을 n - 프로판올 (12㎖ x 3) 으로 세척하고 건조시켜서 7.475g 의 백색 결정질 부분입체이성질체염을 수득한다.

수득한 결정을 60㎖ 의 메틸렌 클로라이드 및 60㎖ 의 물의 혼합물에 현탁시킨다. 결과 현탁액에 18㎖ 의 10 % NaOH 수용액을 첨가하고 실온에서 30분간 교반시킨다. 그런다음, 현탁액을 여과하여 불용성 결정을 수집하고 수집결정을 물로 세척하고 감압하에서 포스포러스 펜톡사이드상에서 건조시켜서 4.017g 의 (+) - 에스테르 A 를 결정질 백색분말로서 수득한다. 또한, 메틸렌 클로라이드층을 물로 세척한다음 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜서 0.600g의 (+) - 에스테르 A 를 백색분말로서 수득한다.

수득한 (+) - 에스테르 A 를 변성에 저항력이 있는 아미노실리카 및 단백질 (리간드로서의 오보무코이드) 로 구성된 충진제 (Shinwa Kako Co., Ltd. 제조, 상표명 : ULTRON ES-OVM) 가 사용되는 컬럼을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해광학순도를 측정한다.

컬럼 : ULTRON ES-OVM, 4.6Φ x 150mm

이동상 : 20mM KH₂PO₄(pH = 4.6)/ 메탄올 = 100/30

유속 : 1.0㎖ / 분

컬럼온도 : 실온

검출 : UV 247nm.

에스테르 A 의 광학 활성 이성질체를 완전히 상기한 조건에서 단리시키고, 실시예 5 에서 수득된 (+) - 이성질체의 광학가 순도는 98 % 이상이다.

[실시예 6]

(+) - 1, 4 - 디히드로 - 5 - 이소프로필옥시 - 2 - 메틸 - 4 - (2 - 트리플루오로메틸페닐) - 1.6 - 나프티리딘 - 3 - 카르본산 에틸 에스테르.

36㎖ 의 무수 DMF 내에 5.52g 의 실시예 3 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조한 (+) - 에스테르 A, 7.45g (43.8 밀리몰) 의 이소프로필 요오다이드 및 4.38g (43.3 밀리몰)의 분말 칼슘 카르보네이트를 질소 분위기하에서 첨가하고 혼합물을 100℃ 에서 가열하면서 6시간동안 교반한다. 혼합물에 7.45g (43.8 밀리몰) 의 이소프로필 요오다이드 및 4.38g (43.8 밀리몰) 의 분말 칼슘 카르보네이트를 더 첨가하고 혼합물을 100℃ 에서 가열하면서 질소분위기하에서 7시간동안 교반시킨다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하여 불용성물질을 여과하고 수집된 불용성물질을 DMF 로 세척한다. 여액 및 세척액체를 함께 감압하에서 농축시킨다. 그후에, 잔사에 70㎖ 의 톨루엔을 첨가하고 결과 혼합물을 50㎖ 의 물 및 50㎖ 의 포화나트륨 클로라이드 수용액의 두부분으로 세척한다음 감압하에 농축시킨다. 잔사를 34㎖ 의 아세톤에 용해시킨다. 결과용액에 10㎖ 의 아세톤내의 1.48g 의 농황산용액을 첨가하여 균질한 용액을 수득한다. 용액을 실온에서 하룻밤동안 방치시킨다. 침전결정을 여과시켜 수집하고 수집결정을 아세톤으로 세척한 다음 건조시켜서 백색 결정질 생성물로서 6.62g 의 목적 화합물의 조 황산염을 수득한다.

6.62g 의 조황산염에 80㎖ 의 물 및 50㎖ 의 에틸아세테이트를 첨가하고 결과용액에 진한 수성 암모니아를 더첨가하여 그의 pH 값을 10 으로조정한다. 용액으로 부터 에틸 아세테이트층을 분리하고 수성층을 50㎖ 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 함께 물 및 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척한 다음 무수 나트륨 술페이트상에서 건조시킨다. 그후에 용매를 용액으로 부터 감압하에 제거하고 잔사를 완전히 건조시킨다. 5.34g 의 이렇게 건조된 잔사를 21.3㎖ 의 60 % 에탄올에 가열하면서 용해시키고 결과용액을 교반시키면서 점차적으로 냉각시킨다. 용액이 탁해지기전에 용액에 시드 걸정을 첨가하여 결정질 생성물을 침전시킨다. 용액의 온도가 실온이 되기전에 용액을 1시간동안 더 교반시킨다. 이후에, 혼합물에 5.34㎖ 의 물을 30분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 2시간동안 더 실온에서 교반시킨다. 침전 결정을 여과시켜 수집하고, 수집 결정을 40 % 에탄올로 세척하고 60℃ 에서 12시간동안 감압하에 건조시켜서 4.77g 의 목적 화합물을 결정질 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 132.5 ~ 133.5℃

[α]_D ²³: +114°(c 0.518, 메틸렌 클로라이드).

수득한 화합물을 셀룰로오즈의 트리스 (4 - 클로로페닐카르바메이트) 유도체로 코팅된 실리카겔 충진제 (Daicel Ltd. 제조, 상표 : CHIRALCEL OF) 가 사용되는 컬럼을 사용한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 광학순도를 측정한다.

컬럼 : CHIRALCEL OF, 4.6 x 250mm

이동상 : 헥산/2 - 프로판올 (195/5)

유속 : 0.5㎖/분

컬럼온도 : 실온

검출 : UV 254nm.

광학 활성 이성질체를 상기한 조건으로 완전히 단리시켰으며, 실시예 1 에서 수득한 (+) - 이성질체의 광학순도는 99 % 이하이다.

Claims

(a) (+) -1 광학 활성 캄포르술폰산 또는 그의 유도체를 하기 구조식 (Ⅰ) 의 광학 활성 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 혼합물과 반응시키고; (b) 단계 (a) 에서 제조된 두개의 부분입체이성질체염을 용매내에서 염의 용해도 차이를 이용하여 분리시키; (c) 단계 (b) 에서 침전된 부분입체이성질체 - 염으로 부터 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체를 단리시키는 단계로 구성되는 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체의 제조방법.

[화학식 1]

[상기식에서, 각각의 R¹및 R²는 독립적으로 수소원자 또는 C_1~4알킬기이고, * 표시는 비대칭탄소원자를 나타낸다.]
C_1~4의 알킬화제와 하기 구조식 (Ⅰ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 광학 활성 이성질체를 반응시키는 것으로 구성되는 하기 구조식 (Ⅲ) 의 1, 6 - 나프티리딘 유도체의 (+) - 광학 활성 이성질체의 제조방법.

[화학식 2]

[상기식에서 ,각각의 R¹및 R²는 독립적으로 C_1~4알킬기이고, * 표시는 비대칭탄소원자를 나타낸다.]

[상기식에서 , 각각의 R¹, R²및 R³는 독립적으로 C_1~4알킬기이고, * 표시는 비대칭탄소원자를 나타낸다.]