JP2009502906A - エソメプラゾール及びその塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】光学的に純粋なエソメプラゾール及びその塩を製造するための改善された光学分割工程を提供する。
【解決手段】（Ａ）３０〜７０℃の温度で（Ｓ）−（−）−ビナフトール、弱塩基及びオメプラゾールラセミ体を水混和性有機溶媒と水との混合物に溶解させ、この溶液を−５℃〜室温に冷却させて化１のエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体の結晶化を行い；（Ｂ）前記段階（Ａ）で得られた化１の包接錯体から濾過または抽出によって（Ｓ）−（−）−ビナフトールを除去することを含む、９８％ｅｅ以上の光学純度を有する化２のエソメプラゾールまたはその塩を製造する方法。
【選択図】図１
【解決手段】（Ａ）３０〜７０℃の温度で（Ｓ）−（−）−ビナフトール、弱塩基及びオメプラゾールラセミ体を水混和性有機溶媒と水との混合物に溶解させ、この溶液を−５℃〜室温に冷却させて化１のエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体の結晶化を行い；（Ｂ）前記段階（Ａ）で得られた化１の包接錯体から濾過または抽出によって（Ｓ）−（−）−ビナフトールを除去することを含む、９８％ｅｅ以上の光学純度を有する化２のエソメプラゾールまたはその塩を製造する方法。
【選択図】図１
Description
本発明は、改善された光学分割工程を適用することによってオメプラゾールから光学的に純粋なエソメプラゾール及びその塩を製造する方法に関する。
オメプラゾールラセミ体(racemic omeprazole)の左旋性異性体である化学式２のエソメプラゾール(esomeprazole)は、オメプラゾールラセミ体に比べて、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び逆流性食道炎のような疾患の治療に非常に有効であり、肝臓代謝による影響が少なく、副作用の少ない潰瘍治療剤である。これは、現在ネキシウム(Nexium)という商品名で市販されている。
エソメプラゾールの多様な製法が米国特許第５,６９３,８１８号及び第６,３６９,０８５号、国際特許公開ＷＯ１９９６／００２５３５、ＷＯ１９９７／００２２６１及びＷＯ２００４／００２９８２、中国特許第１,０８７,７３９号、文献［J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000］及び［H. Cottonet al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 3819-3825, 2000］などに開示されている。これらの方法のうち、光学分割剤を用いてオメプラゾールラセミ体を分割させるか、またはキラル試薬を用いてエソメプラゾールの前駆体を非対称的に酸化させることを含む方法が産業上利用可能性の側面で好まれる。
例えば、中国特許第１,０８７,７３９号は、オメプラゾールラセミ体を光学分割剤である（Ｓ）−（−）−ビナフトール（β−ビナフトールの左旋性異性体）と反応させて、化学式１のエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体（inclusion complex）を製造し、これから（Ｓ）−（−）−ビナフトールを除去することによって化学式２のエソメプラゾールを製造する方法を開示している。
しかし、この方法は下記のようにいくつかの問題点を有する。
１）高光学純度のエソメプラゾールを得るため、比較的高価の（Ｓ）−（−）−ビナフトールをオメプラゾールに対し１.５モール当量の過量で用いなければならず、
２）毒性を誘発し得るベンゼン(Class I; ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95))を溶媒として用い、
３）化学式１の包接錯体及びこれを含有する溶液が暗黒色に着色され、前記包接錯体を含有する反応混合物から分離した未反応の（Ｓ）−（−）−ビナフトールを再活用させるとき、脱色段階を必要とし、
４）化学式１の包接錯体から（Ｓ）−（−）−ビナフトールを除去するために大量生産に不適合なクロマトグラフィー法を用い、
５）化学式１の包接錯体の光学純度が約９０％ｅｅ（鏡像体過剰率、enantiomeric excess）と低く、エソメプラゾールの最終産物をまた精製しなければならないため、収率が低い（文献［J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000］参照）。
米国特許第５,６９３,８１８号公報
米国特許第６,３６９,０８５号公報
国際特許公開 ＷＯ１９９６／００２５３５公報
国際特許公開 ＷＯ１９９７／００２２６１公報
国際特許公開 ＷＯ２００４／００２９８２公報
中国特許第１,０８７,７３９号公報
J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000
H. Cotton et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 3819-3825, 2000
１）高光学純度のエソメプラゾールを得るため、比較的高価の（Ｓ）−（−）−ビナフトールをオメプラゾールに対し１.５モール当量の過量で用いなければならず、
２）毒性を誘発し得るベンゼン(Class I; ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95))を溶媒として用い、
３）化学式１の包接錯体及びこれを含有する溶液が暗黒色に着色され、前記包接錯体を含有する反応混合物から分離した未反応の（Ｓ）−（−）−ビナフトールを再活用させるとき、脱色段階を必要とし、
４）化学式１の包接錯体から（Ｓ）−（−）−ビナフトールを除去するために大量生産に不適合なクロマトグラフィー法を用い、
５）化学式１の包接錯体の光学純度が約９０％ｅｅ（鏡像体過剰率、enantiomeric excess）と低く、エソメプラゾールの最終産物をまた精製しなければならないため、収率が低い（文献［J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000］参照）。
従って、本発明の主な目的は、光学的に純粋なエソメプラゾール及びその塩を製造するための改善された光学分割工程を提供することである。
本発明の一態様によれば、
（Ａ）３０〜７０℃の温度で（Ｓ）−（−）−ビナフトール、弱塩基及びオメプラゾールラセミ体を水混和性有機溶媒と水との混合物に溶解した溶液を−５℃〜室温に冷却させて化学式１のエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体の結晶化を行い；
（Ｂ）前記段階（Ａ）で得られた下記化学式１の包接錯体から濾過または抽出によって（Ｓ）−（−）−ビナフトールを除去することを含む、
少なくとも９８％ｅｅの光学純度を有する下記化学式２のエソメプラゾールまたはその塩を製造する方法を提供する。
（Ａ）３０〜７０℃の温度で（Ｓ）−（−）−ビナフトール、弱塩基及びオメプラゾールラセミ体を水混和性有機溶媒と水との混合物に溶解した溶液を−５℃〜室温に冷却させて化学式１のエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体の結晶化を行い；
（Ｂ）前記段階（Ａ）で得られた下記化学式１の包接錯体から濾過または抽出によって（Ｓ）−（−）−ビナフトールを除去することを含む、
少なくとも９８％ｅｅの光学純度を有する下記化学式２のエソメプラゾールまたはその塩を製造する方法を提供する。
本発明による方法は、（Ｓ）−（−）−ビナフトール光学分割剤の再活用を阻害する着色問題を起こさず、光学的に純粋なエソメプラゾール及びその塩を簡単で経済的に製造するのに有効に用いられ得る。
本発明による段階（Ａ）においては、３０〜７０℃の温度で光学分割剤である（Ｓ）−（−）−ビナフトール、弱塩基及びオメプラゾールラセミ体を水混和性有機溶媒と水との混合物に溶解させた溶液を−５℃〜室温、好ましくは０〜１５℃の温度に冷却して化学式１のエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体を結晶化させる。
前記（Ｓ）−（−）−ビナフトール光学分割剤はオメプラゾールに対し０.５〜０.７モール当量で用いられ得、これは従来の光学分割工程での用量よりも遥かに少量である。
本発明に用いられる弱塩基は化学式１の包接錯体が黒色に変わることを防止し、その代表的な例としては、水酸化アンモニウム、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びこれらの混合物が挙げられる。この弱塩基は、オメプラゾールに対して０.０５〜１モール当量、好ましくは０.１〜０.５モール当量で用いられる。
本発明に用いられる水混和性有機溶媒と水との混合物は、有機溶媒と水を９８〜４０：２〜６０の体積比で含む。必要に応じて、最終混合物が上述した体積比を満たす限り冷却直前に水を前記混合溶媒に更に添加することができる。非毒性の水混和性有機溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、１,４−ジオキサンまたはこれらの混合物が挙げられ(Class II または III; ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95))、オメプラゾール１ｇに対し３〜１５ｍｌの量で用いられる。
冷却によって結晶化された化学式１のエソメプラゾール／（Ｓ）−（−）−ビナフトール包接錯体は通常の濾過または乾燥方法を通じて結晶性粉末状で収得し得る。このように得られた白色または黄白色の結晶性包接錯体は少なくとも９５％ｅｅの高い光学純度を有するので、更なる精製は不要である。しかし、必要に応じて、水混和性有機溶媒と水の混合物を用いて前記包接錯体を再結晶化してその純度をより向上させることができる。
本発明による段階（Ｂ）においては、前記段階（Ａ）で得られた化学式１の包接錯体から濾過または抽出によって（Ｓ）−（−）−ビナフトールを除去して化学式２のエソメプラゾールまたはその塩を製造する。
具体的に、段階（Ｂ）において、化学式１の包接錯体を水またはアルコールに懸濁させてから塩基を加えた後、有機溶媒を用いて濾過または抽出することによって前記包接錯体から（Ｓ）−（−）−ビナフトールを分離して化学式２のエソメプラゾールまたはその塩を製造することができる。この段階（Ｂ）は室温で行っても良い。
化学式１の包接錯体を水に懸濁させる際、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを包接錯体に対して１〜１.５モール当量、好ましくは１〜１.２モール当量で加えることができる。この場合、（Ｓ）−（−）−ビナフトールを濾過または抽出法を用いて分離除去し、化学式２のエソメプラゾールまたはその塩を従来の方法に従って前記アルカリ性ろ液から回収することができる。例えば、エソメプラゾールは酢酸を用いてろ液を酸性化した後、有機溶媒を用いて濾過または抽出することによって得られ；エソメプラゾールのナトリウム塩またはカリウム塩は、ろ液を濃縮して得られた濃縮液に有機溶媒を添加して目的産物の結晶化を誘導するか、または酢酸を用いてろ液を酸性化し、有機溶媒を用いて抽出した後、生成された有機層に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを添加して目的産物の結晶化を誘導することによって得ることができ；また、エソメプラゾールのマグネシウム塩は、エソメプラゾールのナトリウム塩またはカリウム塩を含有するろ液に、または既に得られたエソメプラゾールのナトリウム塩またはカリウム塩水溶液に塩化マグネシウム水溶液を添加して目的産物の結晶化を誘導することによって得ることができる。
一方、化学式１の包接錯体をメタノール、エタノール及びイソプロパノールのようなアルコールに懸濁させる場合、水酸化ストロンチウムを塩基として用いることが好ましく、これは包接錯体に対して０.５〜０.７５モール当量、好ましくは０.５〜０.６モール当量で用いられ得る。この場合、エソメプラゾールのストロンチウム塩を濾過または抽出法で直接分離した後、（Ｓ）−（−）−ビナフトールを従来の方法によってアルカリ性ろ液から回収して再活用をすることができる。例えば、ろ液に水を添加した後、濾過することによって（Ｓ）−（−）−ビナフトールを回収することができる。
前記抽出段階で用いられる好適な有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはこれらの混合物であり得る。
このように分離した（Ｓ）−（−）−ビナフトールは８５％以上の収率で回収することができる。回収された（Ｓ）−（−）−ビナフトールは黒色に着色されていないため、再結晶化段階を含む簡単な精製工程を経て化学式１の包接錯体を製造するのに再使用することができる。
本発明の方法によって得られたエソメプラゾールまたはその塩は少なくとも９８％ ｅｅの高光学純度を有し、これは米国薬局方が求める薬剤学的な最低純度を満足させる。
上述したように、本発明の方法は、（Ｓ）−（−）−ビナフトール光学分割剤の再活用を阻害する着色問題を起こすことなく、光学的に純粋なエソメプラゾール及びその塩を簡単で経済的に製造するのに有効である。
以下、下記実施例により本発明をさらに詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲を制限することはない。
下記の実施例及び比較例で製造されたエソメプラゾール／（Ｓ）−（−）−ビナフトール包接錯体、エソメプラゾール及びその塩それぞれの光学純度を下記のような条件下でキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）によって決めた。
−カラム：キラル−ＡＧＰ（５μｍ、１５０ｍｍ×４ｍｍ）
−検出波長：２８０ｎｍ
−流速：０.８ｍｌ／分
−溶離液：１０％アセトニトリル−ｐＨ６.５リン酸緩衝液
−カラム：キラル−ＡＧＰ（５μｍ、１５０ｍｍ×４ｍｍ）
−検出波長：２８０ｎｍ
−流速：０.８ｍｌ／分
−溶離液：１０％アセトニトリル−ｐＨ６.５リン酸緩衝液
＜エソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体（化学式１）の製造＞
（実施例１）
（Ｓ）−（−）−ビナフトール２５.０ｇ（８７.３ｍｍｏｌ）を６０℃でエタノール４００ｍｌと水１００ｍｌとの混合物に溶解させ、５０〜５５℃の温度を維持しながら前記溶液にトリエチルアミン５.０ｍｌ（３５.９ｍｍｏｌ）とオメプラゾールラセミ体５０.０ｇ（１４４.８ｍｍｏｌ）を溶解させた。次いで、この溶液を室温に徐々に冷却し、室温で１２時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、エタノール８５ｍｌと水１５ｍｌとの混合物及びｎ−ヘキサン１００ｍｌで順次に洗浄した後、４０℃で乾燥して、黄白色の標題化合物３８.９ｇ（収率８５％）を得た。
融点：１５８〜１６０℃
比旋光度 ：［α］Ｄ ２０＝−１４６.２゜（ｃ＝１、ＴＨＦ）
光学純度：９８.７％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 2.24 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.65 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 5.50 (br. s, 2H), 6.96 (br. s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.70 (br. s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 11.60 (bs, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3057, 1619, 1595, 1576, 1471, 1462, 1401, 1380, 1271, 1205, 1146, 1073, 1028, 815, 570, 506, 422.
（実施例１）
（Ｓ）−（−）−ビナフトール２５.０ｇ（８７.３ｍｍｏｌ）を６０℃でエタノール４００ｍｌと水１００ｍｌとの混合物に溶解させ、５０〜５５℃の温度を維持しながら前記溶液にトリエチルアミン５.０ｍｌ（３５.９ｍｍｏｌ）とオメプラゾールラセミ体５０.０ｇ（１４４.８ｍｍｏｌ）を溶解させた。次いで、この溶液を室温に徐々に冷却し、室温で１２時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、エタノール８５ｍｌと水１５ｍｌとの混合物及びｎ−ヘキサン１００ｍｌで順次に洗浄した後、４０℃で乾燥して、黄白色の標題化合物３８.９ｇ（収率８５％）を得た。
融点：１５８〜１６０℃
比旋光度 ：［α］Ｄ ２０＝−１４６.２゜（ｃ＝１、ＴＨＦ）
光学純度：９８.７％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 2.24 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.65 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 5.50 (br. s, 2H), 6.96 (br. s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.70 (br. s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 11.60 (bs, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3057, 1619, 1595, 1576, 1471, 1462, 1401, 1380, 1271, 1205, 1146, 1073, 1028, 815, 570, 506, 422.
（実施例２）
（Ｓ）−（−）−ビナフトール９９.６ｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を６０℃でイソプロパノール１２００ｍｌと水２００ｍｌとの混合物に溶解させ、５０〜５５℃の温度を維持しながら前記溶液に２８％アンモニア１０ｍｌ（０.１５ｍｏｌ）とオメプラゾールラセミ体２００.０ｇ（０.５８ｍｏｌ）を添加した後、水６００ｍｌを徐々に添加して内容物が完全に溶解したことを確認してから、それにエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体０.２ｇをシードとして添加した。この溶液を室温に徐々に冷却してから６時間攪拌し、５〜１０℃に更に冷却した後、４時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、イソプロパノール１６０ｍｌと水４０ｍｌとの混合物及びｎ−ヘキサン２００ｍｌで順次に洗浄した後、４０℃で乾燥して、黄白色の標題化合物１６３.１ｇ（収率８９％）を得た。産物のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）及び赤外線（ＩＲ）スペクトルは実施例１で得られたものと同一であった。
融点：１５７〜１５９℃
比旋光度 ：［α］］Ｄ ２０＝−１４５.９゜（ｃ＝１、ＴＨＦ）
光学純度：９６.８％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
（Ｓ）−（−）−ビナフトール９９.６ｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を６０℃でイソプロパノール１２００ｍｌと水２００ｍｌとの混合物に溶解させ、５０〜５５℃の温度を維持しながら前記溶液に２８％アンモニア１０ｍｌ（０.１５ｍｏｌ）とオメプラゾールラセミ体２００.０ｇ（０.５８ｍｏｌ）を添加した後、水６００ｍｌを徐々に添加して内容物が完全に溶解したことを確認してから、それにエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体０.２ｇをシードとして添加した。この溶液を室温に徐々に冷却してから６時間攪拌し、５〜１０℃に更に冷却した後、４時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、イソプロパノール１６０ｍｌと水４０ｍｌとの混合物及びｎ−ヘキサン２００ｍｌで順次に洗浄した後、４０℃で乾燥して、黄白色の標題化合物１６３.１ｇ（収率８９％）を得た。産物のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）及び赤外線（ＩＲ）スペクトルは実施例１で得られたものと同一であった。
融点：１５７〜１５９℃
比旋光度 ：［α］］Ｄ ２０＝−１４５.９゜（ｃ＝１、ＴＨＦ）
光学純度：９６.８％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
（実施例３−１４）
オメプラゾールラセミ体５０.０ｇ（１４４.８ｍｍｏｌ）、反応溶媒５００ｍｌ及び下記表１に記載の他の条件下で実施例１または２の工程を繰り返すことによって、表１に記載の光学純度を有する標題化合物を得た。
オメプラゾールラセミ体５０.０ｇ（１４４.８ｍｍｏｌ）、反応溶媒５００ｍｌ及び下記表１に記載の他の条件下で実施例１または２の工程を繰り返すことによって、表１に記載の光学純度を有する標題化合物を得た。
（実施例１５）
エソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体（化学式１）の精製９５〜９８％ｅｅの光学純度を有する化学式１の包接錯体５０.０ｇをイソプロパノール２５５ｍｌと水４５ｍｌとの混合物に２８％アンモニア１.０ｍｌを加えた溶液を添加して５０〜５５℃で４時間攪拌した後、５〜１０℃に徐々に冷却して、１２時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、イソプロパノール８５ｍｌと水１５ｍｌとの混合物及びｎ−ヘキサン１００ｍｌで順次に洗浄した後、４０℃で３時間乾燥して光学的に純粋な黄白色の標題化合物４４ｇ（収率８８％）を得た。この精製産物のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）及び赤外線（ＩＲ）スペクトルは実施例１で得られたものと同一であった。
融点：１５８〜１６１℃
比旋光度 ：［α］Ｄ２０＝−１４７.３゜（ｃ＝１,ＴＨＦ）
光学純度：９９.４％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
エソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体（化学式１）の精製９５〜９８％ｅｅの光学純度を有する化学式１の包接錯体５０.０ｇをイソプロパノール２５５ｍｌと水４５ｍｌとの混合物に２８％アンモニア１.０ｍｌを加えた溶液を添加して５０〜５５℃で４時間攪拌した後、５〜１０℃に徐々に冷却して、１２時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、イソプロパノール８５ｍｌと水１５ｍｌとの混合物及びｎ−ヘキサン１００ｍｌで順次に洗浄した後、４０℃で３時間乾燥して光学的に純粋な黄白色の標題化合物４４ｇ（収率８８％）を得た。この精製産物のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）及び赤外線（ＩＲ）スペクトルは実施例１で得られたものと同一であった。
融点：１５８〜１６１℃
比旋光度 ：［α］Ｄ２０＝−１４７.３゜（ｃ＝１,ＴＨＦ）
光学純度：９９.４％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
＜エソメプラゾール（化学式２）またはその塩の製造＞
（実施例１６）
エソメプラゾールの製造
実施例１５で得られたエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体（光学純度：９９.４％ ｅｅ）６５.０ｇと酢酸イソプロピル３００ｍｌを水酸化ナトリウム４.９５ｇを含有する水溶液３００ｍｌに順次に添加した後、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１５０ｍｌでさらに抽出した。前記有機層を合わせて濃縮して、（Ｓ）−（−）−ビナフトール２５ｇ（回収率８５％）を回収した。一方、水層にジクロロメタン３００ｍｌを添加してから、１Ｎの酢酸を用いてｐＨを８.０に調節した後、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、泡状の標題化合物３３.７ｇ（収率９５％）を得た。
比旋光度 ：［α］Ｄ ２０＝−１４６.９゜（ｃ＝１,ＴＨＦ）
光学純度：９９.４％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.76 (dd, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.56(br. s, 1H), 8.23(s, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3529, 3349, 1628, 1590, 1571, 1465, 1414, 1398, 1270, 1211, 1156.4, 1079, 1048, 1029, 837, 625, 518.
（実施例１６）
エソメプラゾールの製造
実施例１５で得られたエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体（光学純度：９９.４％ ｅｅ）６５.０ｇと酢酸イソプロピル３００ｍｌを水酸化ナトリウム４.９５ｇを含有する水溶液３００ｍｌに順次に添加した後、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１５０ｍｌでさらに抽出した。前記有機層を合わせて濃縮して、（Ｓ）−（−）−ビナフトール２５ｇ（回収率８５％）を回収した。一方、水層にジクロロメタン３００ｍｌを添加してから、１Ｎの酢酸を用いてｐＨを８.０に調節した後、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、泡状の標題化合物３３.７ｇ（収率９５％）を得た。
比旋光度 ：［α］Ｄ ２０＝−１４６.９゜（ｃ＝１,ＴＨＦ）
光学純度：９９.４％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.76 (dd, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.56(br. s, 1H), 8.23(s, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3529, 3349, 1628, 1590, 1571, 1465, 1414, 1398, 1270, 1211, 1156.4, 1079, 1048, 1029, 837, 625, 518.
（実施例１７）
エソメプラゾールの製造
実施例１５で得られたエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体（光学純度：９９.４％ ｅｅ）６５.０ｇと酢酸イソプロピル３００ｍｌを水酸化ナトリウム４.９５ｇを含有する水溶液３００ｍｌに順次に添加した後、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１５０ｍｌでさらに抽出した。次いで、水層にイソプロピルアルコール３０ｍｌを添加してから、１Ｎの酢酸を用いてｐＨを８.０に調節した後、５〜１０℃で２０時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、水１００ｍｌとヘキサン１００ｍｌで順次に洗浄した後、室温で減圧乾燥して黄白色固体の標題化合物３０.９ｇ（収率：８７％）を得た。この精製産物のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）及び赤外線（ＩＲ）スペクトルは実施例１６で得られたものと同一であった。
融点：７０℃
比旋光度 ：［α］Ｄ ２０＝−１５０.７゜（ｃ＝０.５、ＣＨＣｌ３）
光学純度：９９.５％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
エソメプラゾールの製造
実施例１５で得られたエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体（光学純度：９９.４％ ｅｅ）６５.０ｇと酢酸イソプロピル３００ｍｌを水酸化ナトリウム４.９５ｇを含有する水溶液３００ｍｌに順次に添加した後、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１５０ｍｌでさらに抽出した。次いで、水層にイソプロピルアルコール３０ｍｌを添加してから、１Ｎの酢酸を用いてｐＨを８.０に調節した後、５〜１０℃で２０時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、水１００ｍｌとヘキサン１００ｍｌで順次に洗浄した後、室温で減圧乾燥して黄白色固体の標題化合物３０.９ｇ（収率：８７％）を得た。この精製産物のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）及び赤外線（ＩＲ）スペクトルは実施例１６で得られたものと同一であった。
融点：７０℃
比旋光度 ：［α］Ｄ ２０＝−１５０.７゜（ｃ＝０.５、ＣＨＣｌ３）
光学純度：９９.５％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
（実施例１８）
エソメプラゾールのナトリウム塩の製造
９５.２％ｅｅの光学純度を有するエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体６５.０ｇと酢酸イソプロピル３００ｍｌを水酸化ナトリウム４.９５ｇを含有する水溶液３００ｍｌに順次に添加した後、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１５０ｍｌでさらに抽出した。水層を減圧下で蒸留して水を除去した。生成された残留物にメチルイソブチルケトン２０ｍｌとアセトニトリル８０ｍｌとを添加して攪拌した。沈澱した固体を濾過して４０℃で乾燥し、白色の結晶性粉末の標題化合物３４.１ｇ（収率９０％）を得た。
融点：２３８〜２４０℃
含水量：４.８７％
比旋光度 ：［α］Ｄ ２０＝＋２９.９゜（ｃ＝０.５、Ｈ２Ｏ）
光学純度：９９.６％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 2.21 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.38 (d, 1H, J=12.9 Hz), 4.68 (d, 1H, J=12.9 Hz), 6.54 (dd, 2H, J=8.5 Hz and J=2.3 Hz), 6.98 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.23 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1) : 2936, 2828, 2615, 2655, 2056, 1651, 1644, 1614, 1574, 1568, 1557, 1479, 1472, 1455, 1372, 1361, 1295, 1269, 1199, 1153, 1077, 1019, 1000, 952, 867, 414.
エソメプラゾールのナトリウム塩の製造
９５.２％ｅｅの光学純度を有するエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体６５.０ｇと酢酸イソプロピル３００ｍｌを水酸化ナトリウム４.９５ｇを含有する水溶液３００ｍｌに順次に添加した後、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１５０ｍｌでさらに抽出した。水層を減圧下で蒸留して水を除去した。生成された残留物にメチルイソブチルケトン２０ｍｌとアセトニトリル８０ｍｌとを添加して攪拌した。沈澱した固体を濾過して４０℃で乾燥し、白色の結晶性粉末の標題化合物３４.１ｇ（収率９０％）を得た。
融点：２３８〜２４０℃
含水量：４.８７％
比旋光度 ：［α］Ｄ ２０＝＋２９.９゜（ｃ＝０.５、Ｈ２Ｏ）
光学純度：９９.６％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 2.21 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.38 (d, 1H, J=12.9 Hz), 4.68 (d, 1H, J=12.9 Hz), 6.54 (dd, 2H, J=8.5 Hz and J=2.3 Hz), 6.98 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.23 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1) : 2936, 2828, 2615, 2655, 2056, 1651, 1644, 1614, 1574, 1568, 1557, 1479, 1472, 1455, 1372, 1361, 1295, 1269, 1199, 1153, 1077, 1019, 1000, 952, 867, 414.
（実施例１９）
エソメプラゾールのカリウム塩の製造
９６.５％ ｅｅの光学純度を有するエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体６５.０ｇと酢酸イソプロピル３００ｍｌを水酸化カリウム６.３５ｇを含有する水溶液３００ｍｌに順次に添加した後、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１５０ｍｌでさらに抽出した。水層を減圧下で蒸留して水を除去した。この残留物にメタノール２００ｍｌとトルエン２０ｍｌを添加して攪拌した。沈殿した固体を濾過し、４０℃で乾燥して白色の結晶性一水和物粉末の標題化合物３３.５４ｇ（収率８５％）を得た。
融点：１１８〜１２０℃
含水量：３.５４％
比旋光度 ：［α］Ｄ ２０＝＋２７.８゜（ｃ＝１.０、Ｈ２Ｏ）
光学純度：９９.８％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 2.21 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.43 (d, 1H, J=12.9 Hz), 4.75 (d, 1H, J=12.9 Hz), 6.59 (dd, 2H, J=8.6 Hz and J=1.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.22 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1) : 2830, 2361, 2344, 1614, 1592, 1570, 1478, 1445, 1397, 1362, 1296, 1270, 1200, 1154, 1075, 1027, 953, 842, 804, 632, 522, 439.
エソメプラゾールのカリウム塩の製造
９６.５％ ｅｅの光学純度を有するエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体６５.０ｇと酢酸イソプロピル３００ｍｌを水酸化カリウム６.３５ｇを含有する水溶液３００ｍｌに順次に添加した後、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１５０ｍｌでさらに抽出した。水層を減圧下で蒸留して水を除去した。この残留物にメタノール２００ｍｌとトルエン２０ｍｌを添加して攪拌した。沈殿した固体を濾過し、４０℃で乾燥して白色の結晶性一水和物粉末の標題化合物３３.５４ｇ（収率８５％）を得た。
融点：１１８〜１２０℃
含水量：３.５４％
比旋光度 ：［α］Ｄ ２０＝＋２７.８゜（ｃ＝１.０、Ｈ２Ｏ）
光学純度：９９.８％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 2.21 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.43 (d, 1H, J=12.9 Hz), 4.75 (d, 1H, J=12.9 Hz), 6.59 (dd, 2H, J=8.6 Hz and J=1.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.22 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1) : 2830, 2361, 2344, 1614, 1592, 1570, 1478, 1445, 1397, 1362, 1296, 1270, 1200, 1154, 1075, 1027, 953, 842, 804, 632, 522, 439.
（実施例２０）
エソメプラゾールのマグネシウム塩の製造
９８.７％ ｅｅの光学純度を有するエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体６５.０ｇと酢酸イソプロピル３００ｍｌを水酸化ナトリウム４.９５ｇを含有する水溶液３００ｍｌに順次に添加した後、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１５０ｍｌでさらに抽出した。塩化マグネシウム５.０ｇを含有する水溶液１５０ｍｌを水層に添加し、得られた懸濁液を１時間攪拌した。沈澱した固体を濾過して水で洗浄し、メタノール１００ｍｌに溶解させた。この溶液にアセトン４００ｍｌを添加し、室温で２時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、４０℃で乾燥して、白色の結晶性二水和物粉末の標題化合物３１.６ｇ（収率８２％）を得た。
融点：１７４〜１７７℃
含水量：５.１２％（２Ｈ２Ｏ：４.８１％）
光学純度：９９.６％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
IR (KBr, cm-1) : 3070, 2994, 2939, 2830, 1615, 1590, 1570, 1477, 1436, 1409, 1303, 1272, 1200, 1156, 1078, 1029, 1003, 956, 835, 806, 770, 632, 580.
エソメプラゾールのマグネシウム塩の製造
９８.７％ ｅｅの光学純度を有するエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体６５.０ｇと酢酸イソプロピル３００ｍｌを水酸化ナトリウム４.９５ｇを含有する水溶液３００ｍｌに順次に添加した後、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１５０ｍｌでさらに抽出した。塩化マグネシウム５.０ｇを含有する水溶液１５０ｍｌを水層に添加し、得られた懸濁液を１時間攪拌した。沈澱した固体を濾過して水で洗浄し、メタノール１００ｍｌに溶解させた。この溶液にアセトン４００ｍｌを添加し、室温で２時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、４０℃で乾燥して、白色の結晶性二水和物粉末の標題化合物３１.６ｇ（収率８２％）を得た。
融点：１７４〜１７７℃
含水量：５.１２％（２Ｈ２Ｏ：４.８１％）
光学純度：９９.６％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
IR (KBr, cm-1) : 3070, 2994, 2939, 2830, 1615, 1590, 1570, 1477, 1436, 1409, 1303, 1272, 1200, 1156, 1078, 1029, 1003, 956, 835, 806, 770, 632, 580.
（実施例２１）
エソメプラゾールのストロンチウム塩の製造
９８.３％ ｅｅの光学純度を有するエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体１５３.０ｇをメタノール１０００ｍｌに溶解させた後、それに水酸化ストロンチウム（八水和物として３７.３ｇ）を添加し、生成された混合物を室温で３時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、メタノール３００ｍｌで洗浄した後、４５℃で１２時間乾燥して白色の結晶性粉末の標題化合物９３.０ｇ（収率９３％）を得た。次いで、水３０００ｍｌをろ液に添加し、その混合物を室温で数時間攪拌した。沈澱した固体を濾過により回収し、水で洗浄して（Ｓ）−（−）−ビナフトール６３.０ｇ（収率９０％）を得た。
融点：２０１〜２０３℃
含水量：９.０％（４Ｈ２Ｏ：８.４９％）
光学純度：９９.９％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.26(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.02(bs, 1H), 6.54(dd, 1H), 4.58(d, 2H, J=13.3), 4.46(d, 2H, J=13.4), 3.68(s, 3H), 3.66(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H).
IR (KBr, cm-1): 3422, 2991, 2831, 2364, 1638, 1611, 1569, 1561, 1476, 1444.4, 1390, 1365, 1271, 1204, 1156, 1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487.
エソメプラゾールのストロンチウム塩の製造
９８.３％ ｅｅの光学純度を有するエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体１５３.０ｇをメタノール１０００ｍｌに溶解させた後、それに水酸化ストロンチウム（八水和物として３７.３ｇ）を添加し、生成された混合物を室温で３時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、メタノール３００ｍｌで洗浄した後、４５℃で１２時間乾燥して白色の結晶性粉末の標題化合物９３.０ｇ（収率９３％）を得た。次いで、水３０００ｍｌをろ液に添加し、その混合物を室温で数時間攪拌した。沈澱した固体を濾過により回収し、水で洗浄して（Ｓ）−（−）−ビナフトール６３.０ｇ（収率９０％）を得た。
融点：２０１〜２０３℃
含水量：９.０％（４Ｈ２Ｏ：８.４９％）
光学純度：９９.９％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ）
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.26(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.02(bs, 1H), 6.54(dd, 1H), 4.58(d, 2H, J=13.3), 4.46(d, 2H, J=13.4), 3.68(s, 3H), 3.66(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H).
IR (KBr, cm-1): 3422, 2991, 2831, 2364, 1638, 1611, 1569, 1561, 1476, 1444.4, 1390, 1365, 1271, 1204, 1156, 1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487.
（比較例１〜３）
文献［J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000］及び［H. Cotton et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 3819-3825, 2000］に開示された方法によるエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体（化学式１）の製造ベンゼン２８８ｍｌとｎ−ヘキサン７２ｍｌとの混合物に（Ｓ）−（−）−ビナフトール及びオメプラゾールラセミ体１０.０ｇを１１０℃で溶解させた。下記表２に提示された通りに（Ｓ）−（−）−ビナフトールをオメプラゾールに対して０.６、１.０及び１.５モール当量でそれぞれ用いた。次いで、生成された溶液を０℃に徐々に冷却して１２時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、ベンゼンとヘキサンの混合物で洗浄して標題化合物を得た。
文献［J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000］及び［H. Cotton et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 3819-3825, 2000］に開示された方法によるエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体（化学式１）の製造ベンゼン２８８ｍｌとｎ−ヘキサン７２ｍｌとの混合物に（Ｓ）−（−）−ビナフトール及びオメプラゾールラセミ体１０.０ｇを１１０℃で溶解させた。下記表２に提示された通りに（Ｓ）−（−）−ビナフトールをオメプラゾールに対して０.６、１.０及び１.５モール当量でそれぞれ用いた。次いで、生成された溶液を０℃に徐々に冷却して１２時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、ベンゼンとヘキサンの混合物で洗浄して標題化合物を得た。
このように得られた産物の光学純度及び／または色彩を実施例１で得られた産物のそれとともに下記表２及び図１に示した。
表２及び図１から分かるように、実施例１で得られた本発明の化合物は比較化合物に比べて殆ど着色されず、その光学純度が非常に高い。
（試験例）
可視光線領域での吸光度測定
実施例１、比較例２及び比較例３で得られたエソメプラゾール／（Ｓ）−（−）−ビナフトール包接錯体をそれぞれアセトニトリルに０.１％濃度で溶解させた後、その可視光線の吸光度を米国薬局方公開の吸光度測定法に従って測定した。その結果を表３及び図２に示した。
可視光線領域での吸光度測定
実施例１、比較例２及び比較例３で得られたエソメプラゾール／（Ｓ）−（−）−ビナフトール包接錯体をそれぞれアセトニトリルに０.１％濃度で溶解させた後、その可視光線の吸光度を米国薬局方公開の吸光度測定法に従って測定した。その結果を表３及び図２に示した。
表３及び図２に示された吸光度から分かるように、実施例１で得られた本発明の化合物は着色されていないが、比較化合物は顕著な黒色に着色されている。
上述したように、本発明による方法は、（Ｓ）−（−）−ビナフトール光学分割剤の再活用を阻害する着色問題を起こすことなく、光学的に純粋なエソメプラゾール及びその塩を提供することができる。
Claims (14)
- （Ａ）３０〜７０℃の温度で（Ｓ）−（−）−ビナフトール、弱塩基及びオメプラゾールラセミ体を水混和性有機溶媒と水との混合物に溶解させ、この溶液を−５℃〜室温に冷却させて、下記化学式１のエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体の結晶化を行い；
（Ｂ）前記段階（Ａ）で得られた前記化学式１の包接錯体から濾過または抽出によって（Ｓ）−（−）−ビナフトールを除去することを含む、
少なくとも９８％ｅｅの光学純度を有する下記化学式２のエソメプラゾールまたはその塩を製造する方法。
- 段階（Ａ）において、（Ｓ）−（−）−ビナフトールをオメプラゾールに対して０.５〜０.７モル当量で用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 段階（Ａ）で用いられる水混和性有機溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、１,４−ジオキサン及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 段階（Ａ）において、水混和性有機溶媒と水とを９８〜４０：２〜６０の体積比で用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 段階（Ａ）において、水混和性有機溶媒をオメプラゾール１ｇに対して３〜１５ｍｌの量で用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 段階（Ａ）で用いられる弱塩基が水酸化アンモニウム、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 段階（Ａ）において、弱塩基をオメプラゾールに対し０.０５〜１モル当量で用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 段階（Ａ）で結晶化されたエソメプラゾールと（Ｓ）−（−）−ビナフトールとの包接錯体が９５％ｅｅ以上の光学純度を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 段階（Ｂ）が、段階（Ａ）で得られた上記化学式１の包接錯体を水またはアルコールに懸濁させた後、それに塩基を加え、有機溶媒で濾過または抽出することによって包接錯体から（Ｓ）−（−）−ビナフトールを分離することを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 段階（Ｂ）において、上記化学式１の包接錯体を水に懸濁させた後で用いられる塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、その量が包接錯体に対して１〜１.５モル当量であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
- 段階（Ｂ）において、上記化学式１の包接錯体をアルコールに懸濁させた後で用いられる塩基が水酸化ストロンチウムであり、その量が包接錯体に対して０.５〜０.７５モル当量であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
- 段階（Ｂ）で用いられる有機溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の方法。
- 段階（Ｂ）で遊離した（Ｓ）−（−）−ビナフトールを分離して段階（Ａ）で再使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
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