JPH04182484A - 光学活性１，６―ナフチリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、下記一般式（■）： （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、炭素数
１〜４個のアルキル基を表わし、＊は不斉炭素であるこ
とを示す） で表ねされる１、６−ナフチリジン誘導体の光学活性（
＋）一体の製造方法に関する。

（発明の背景） 特開昭６１−１４３３８２号公報には、下記−般式（ｍ
）： （式中、Ｒ１は置換されていることのある芳香族または
複素芳香環、Ｒ２は４個までの炭素原子を含む直鎖若し
くは分枝アルキル基、又はヘンシル基、Ｒ３は水素原子
、４個までの炭素原子を含む直鎖若しくは分枝アルキル
基若しくはアルコキシカルボニル基、Ｒ４は４個までの
炭素原子を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、干してＲ
５はカルボキシル基、又は１７個までの炭素原子を含み
かつ酸素、イオウまたは窒素原子を含んでいてもよい直
鎖、分校若しくは環式アルコキシカルボニル基である） で表わされる１、６−ナフチリジン誘導体が、血管の鎮
痙作用を有しており、心筋虚血、脳梗塞、肺動脈血栓症
、動脈峡化症あるいは他の個所の狭窄症などの大脳、心
臓あるいはその周辺の血管の疾患に使用されることが記
載されている。上記公報には、一般式（ＩＩＩ）で表わ
される化合物がラセミ体の形態をとることは記載されて
いるが、その光学活性体の作用については全く記載され
ておらず、その光学活性体の製造方法についても記載さ
れていない。

一方、ＢＪｏｉｄｌ、ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｕｎｙｎ−５
ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’５Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、、３３７，４４７−４５３　（Ｉ９８８）には、
下記式（ＩＩａ）　： （式中、ｉ−Ｐ　ｒはイソプロピル基を示す）で表わさ
れる化合物の、単離心筋細胞活動電位に対する作用は、
光学活性（＋）一体が光学活性（−）一体よりも強いこ
とが開示されており、また、　Ｄ、Ｊ、Ｄｏｏｌｅｙ、
ｅｔ　　ａｌ、、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、４９，９
００−９０４　（Ｉ９８７）には、式（ＩＩａ）で表わ
される化合物の、［３Ｈ］　ＰＮ２００−１１０結合に
対する作用［レセプター・パインディング；脳］は、光
学活性（＋）一体が光学活性（−）一体の約１３倍であ
ることが開示されている。

上記のように、式（Ｉｌａ）で表わされる化合物の薬理
活性は、光学活性（＋）一体が光学活性（−）一体より
も著しく強いことが知られているが、式（［Ｉａ）で表
わされる化合物のラセミ体からその光学活性（＋）一体
を光学分割することは極めて困難であり［例えば、−数
的に使用されている酸性光学分割剤を使用して、式（Ｉ
ｌａ）で表わされる化合物のラセミ体を光学分割しよう
としでも殆ど分割できなかった］、式（Ｉｌａ）で表ね
される化合物の光学活性体の工業的に有用な製造方法は
知られていない。

本発明者らは、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、炭素数１〜４
個のアルキル基を表わし、＊は不斉炭素であることを示
す） で表わされる１、６−ナフチリジン誘導体の光学活性体
の混合物から、光学分割法によりその光学活性（＋）一
体を容易に取得することができ、この光学活性（＋）一
体を、炭素数１〜４個のアルキル基を含むアルキル化剤
と反応させることにより、式（Ｉ［ａ）で表わされる化
合物を含む前記−般式（ｆｆ）で表わされる１、６−ナ
フチリジン誘導体の光学活性（＋）一体を製造できるこ
とを見出し本発明を完成した。

なお、上記一般式（Ｉ）で表わされる１、６−ナフチリ
ジン誘導体の一部のものは特開昭６０−５４３８５号公
報に記載されているが、同公報には一般式（Ｉ）で表わ
される１、６−ナフチリジン誘導体の光学活性体につい
ても、また光学分割方法についても記載されていない。

［発明の目的］ 本発明の目的は、前記一般式（ＩＩ）で表わされる光学
活性１，６−ナフチリジン誘導体の光学活性（＋）一体
を効率良く製造する方法を提供することにある。

［発明の構成］ 本発明は、下記一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ＋及びＲ２はそれぞれ独立に、炭素数１〜４
個のアルキル基を表わし、＊は不斉炭素であることを示
す） で表わされる１、６−ナフチリジン誘導体の光学活性（
＋）一体を、炭素数１〜４個のアルキル基を含むアルキ
ル化剤と反応させて、下記一般式（）： （式中、ＲＩ　、　Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、炭
素数１〜４個のアルキル基を表わし、＊は不斉炭素であ
ることを示す） で表わされる１、６−ナフチリジン誘導体の光学活性（
＋）一体を生成させることを特徴とする光学活性１，６
−ナフチリジン誘導体の製造方法にある。

［発明の詳細な記述コ 本発明の製造方法において原料として使用される物質は
、上記一般式（Ｉ）で表わされる１、６−ナフチリジン
誘導体の光学活性（＋）一体である。

上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独
立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどの炭素数１〜
４個のアルキル基を表わし、特に、メチル又はエチルで
あることが好ましい。

上記一般式（Ｉ）で表わされる１、６−ナフチリジン誘
導体の光学活性（＋）一体は、一般式（Ｉ）で表わされ
る１、６−ナフチリジン誘導体の光学活性体の混合物に
、光学活性（＋）−カンファースルホン酸又はその誘導
体を反応させ、生成した二種のジアステレオマー塩を溶
媒に対する溶解度の差を利用して分離し、次いで析出し
たジアステレオマー塩から上記１，６−ナフチリジン誘
導体の光学活性（＋）一体を遊離させる光学分割方法に
より得ることができる。

上記光学分割方法において、一般式（Ｉ）で表わされる
１、６−ナフチリジン誘導体の光学活性体の混合物は、
ラセミ体であってもよく、上記１．６−ナフチリジン誘
導体のラセミ体から光学活性１，６−ナフチリジン誘導
体の一部が分離された残りの（＋）一体と（−）一体と
の混合物であってもよい。

上記１．６−ナフチリジン誘導体のラセミ体は、例えば
、特開昭６０−５４３８５号公報に記載された方法に準
拠して製造することができる。

例えば、下記一般式（ＩＶ） （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ意味を有する） で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体を、塩基
の存在下に１．３．５−トリアジンと反応させることに
より製造することができる。

上記光学分割方法において、光学分割剤として使用され
る光学活性（＋）−カンファースルホン酸又はその誘導
体としては、光学活性（＋）−カンファー−１０−スル
ホン酸、光学活Ｕ（＋）−カンファー−８−スルホン酸
、これらの光学活性（＋）−カンファースルホン酸の環
形成炭素原子へのハロゲン化物（例えば、ブロム化物、
クロル化物等）、特に（＋）−３−ブロモカンファー−
１Ｏ−スルホン酸を好ましい例として挙げることができ
る。

上記一般式（Ｉ）で表わされる１、６〜ルナフチリジン
導体の光学活性体の混合物と上記光学分割剤との反応割
合は特に限定されないが、上記混合物中に含まれる１、
６−ナフチリジン誘導体の光学活性（＋）一体１モルに
対し、１〜２モル量の上記光学分割剤を使用することか
好ましい。

上記光学分割方法においては、一般式（Ｉ）で表わされ
る１、６−ナフチリジン誘導体の光学活性（＋）一体と
、光学分割剤である光学活性（＋）−カンファースルホ
ン酸又はその誘導体とのジアステレオマー塩を結晶とし
て溶液から析出させ、溶液中に溶解したままの上記１．
６−ナフチリジン誘導体の光学活性（＝）一体と分離す
る。

従って、上記光学分割方法においては、一般式（Ｉ）で
表わされる１、６−ナフチリジン誘導体の光学活性体の
混合物と上記光学分割剤とを、生成する二種のジアステ
レオマー塩が溶解度の差を示すような溶媒中で反応させ
る。このような溶媒としては、メタノール、エタノール
、１−プロパツール、２−プロパツール、１−ブタノー
ル、２−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、
アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジオキサン
、ＴＨＦ等の単独、若しくはこれらの混合物、又はこれ
らの溶媒と水との混合物を使用することができる。特に
エタノール又は２−プロパツールを使用することが好ま
しい。

上言己光学分割方法においては、上記のようにして、上
記１，６−ナフチリジン誘導体の光学活性体の混合物と
上記光学分割剤とを反応させた後、必要に応じて溶媒を
追加し、冷却し、結晶が十分析出するまで所定の温度に
維持する。その際、必要に応じて攪拌してもよい。また
結晶の析出を促進するために、種として析出させるべき
ジアステレオマー塩と同じ塩の結晶の少量を添加しても
よい。析出するジアステレオマー塩中の、上記１゜６−
ナフチリジン誘導体の光学活性（＋）一体の純度ができ
るたけ高くなるように、前記溶媒の種類及び組成、固形
分の濃度、結晶析出温度及び時間等の分割条件を選定す
る。このような条件を選定すること自体は、当業者が容
易にできる。

上記のようにして析出させたジアステレオマー塩を濾取
し、次いで必要により、例えば、ジアステレオマー塩の
生成に使用したものと同し溶媒で部分溶解又は再結晶す
ることによって精製し、ジアステレオマー塩の精製物を
得ることができる。

得られた精製ジアステレオマー塩を、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の
塩基で処理して解離させ、一般式（Ｉ）で表わされる１
、６−ナフチリジン誘導体の光学活性（＋）−遊離体を
得ることができる。

本発明において、上記一般式（Ｉ）で表わされる１、６
−ナフチリジン誘導体の光学活性（＋）一体は、その遊
離体の形態で使用することができ、場合により、光学分
割若しくは再結晶などの精製に使用した溶剤、例えばア
ルコールの付加物の形態で使用することもでき、更に、
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）の酸付加塩のよう塩の形態で使
用することもできる。

上記光学分割方法における原料である一般式（Ｉ）で表
わされる１、６−ナフチリジン誘導体の光学活性体の混
合物としては、前記のように前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる１、６−ナフチリジン誘導体のラセミ体を使用して
もよいが、予め、適当な方法、例えば、ジアステレオマ
ー塩法により前記１，６−ナフチリジン誘導体のラセミ
体から光学活性（−）一体の一部を分割除去し、光学活
性（＋）一体の含有比率が相対的に高くなった光学活性
（＋）一体と光学活性（−）一体との混合物を原料とし
て使用して上記光学分割方法を実施すると、光学純度の
高い光学活性（＋）一体を容易に得ることができる。

本発明において使用されるアルキル化剤としては、ハロ
ゲン化アルキル（例えば、クロル化アルキル、ブロム化
アルキル、ヨウ化アルキルなど）、スルホン酸アルキル
エステル、アルキル硫酸エステル、トリアルキルオキソ
ニウム塩などを挙げることができる。上記アルキル化剤
に含まれるアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ
−ブチルなどの炭素数１〜４個のアルキルを挙げること
かできる。

アルキル化剤としてハロゲン化アルキルを使用する場合
には、一般式（Ｉ）で表わされる１、６−ナフチリジン
誘導体の（＋）一体を、適当な溶媒中で金属、好ましく
はアルカリ金属の水素化物、炭酸塩、アルコキシドなど
の塩基の存在下で反応させることが好ましい。

本発明におけるアルキル化反応は、一般に適当な溶剤中
で行われる。この溶剤としては種々の溶剤を使用するこ
とができるが、好ましい溶剤としては、例えば、ｎ−ペ
ンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘンゼン、ト
ルエンなとのような非環式、環式または芳香族の炭化水
素；ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタンなどのよ
うなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタンなどのようなエーテル：ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルス
ルホキシドなどのような極性中性溶剤を挙げることがで
きる。

また、上記アルキル化反応は、一般に室温から使用する
溶剤の沸点までの温度で行われ、窒素ガスのような不活
性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。

反応終了後、適当な溶剤による抽出、再結晶などの方法
により精製して、一般式（ｎ）で表わされる１、６−ナ
フチリジン誘導体の光学活性（＋）一体を高収率で得る
ことができる。

反応液から目的化合物を分離取得する際に、適当な無機
酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機スルホン酸を添加
して目的化合物の塩を形成させると目的化合物の反応液
からの分離が容易になる。

特に、硫酸塩にすることが好ましい。この目的化合物の
塩は、精製の際に適当なアルカリで処理することにより
目的化合物の遊離体にすることができる。

本発明により製造される一般式（ＩＩ）で表わされる１
、６−ナフチリジン誘導体の光学活性（十）一体は、無
機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸、
プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸
、メタンスルホン酸）の酸付加塩のよう薬理学的に許容
され得る塩にすることができる。

次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。

［参考例１］ （＋）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−
５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル［以下、（十）−エステルＡとい− （ｉ）（±）−１，４，５，６−チトラヒドロー２−メ
チル−５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，６−ナフチリジン−３＝カルボン酸エチル
エステル［以下、（±）−エステルＡという １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸　ジエチルエステル３９゜７ｇ（０，１０モル）の
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２００ｍ
ｆｔ溶液を、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム４
．００ｇ（ｏ、ｉｏモル）の乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　５０　ｍ
　Ｉｌ懸濁液に、攪拌下に４５分間を要して滴下した。

水素の発生が止まった後更に１５分間攪拌を続けた。こ
れに、１，３．５−トリアジン８．１１ｇ（０，１０モ
ル）のＤＭＦ１５０ｍＩＬ溶液を滴下し、反応混合物を
１１０℃で１６時間加熱した。

反応混合物からＤＭＦを減圧留去し、残留物にアセトン
７５０ｍＩＬを加えて攪拌した後、不溶物を濾別した。

濾液を減圧下に濃縮し、タール状残留物をメタノール４
１５ｍｆｆ１に加熱溶解させた。この溶液を室温にまで
冷却し析出した結晶を濾過、洗浄して、（±）−エステ
ルＡのメタノール１分子付加物の組体２３．Ｏｇを結晶
として得た。

（ｉｉ）十　　−エステルＡ 上記（ｉ）におけると同様にして得た（±）−エステル
Ａのメタノール１分子付加物の組体２８．７３ｇ　（７
０，０ミリモル）及び（Ｓ）−（＋）−カンファー−１
０−スルホン酸１６，２５ｇ　（７０，０ミリモル）を
、エタノール４１０ｍ１に加熱溶解し、種結晶を加えた
後、室温て一夜放置した。析出した結晶を濾取し、エタ
ノールで洗浄し、粗ジアステレオマー塩１８．４ｇを得
た。この粗結晶をエタノール５００ｍＪＺに加熱溶解し
、室温で一夜放置した。析出した結晶を濾取し、エタノ
ールで洗浄し、ジアステレオマー塩１６．４８ｇを白色
結晶として得た。

この結晶を工０％ＮａＯＨ水溶液５０ｍＩｔに懸濁させ
、室温で３０分間激しく攪拌した。不溶物を濾取し、水
洗することにより、（＋）−エステルＡ９．０８ｇを白
色結晶性粉末として得た。

［ａｌ、　　　：＋７５．　９　°　　（ｃ　　Ｏ，５
＋９．　　メタノール）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ　）
　　　δ二１、　１２　　　　　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ
＝７Ｈｚ）２、　２９　　　　　　（３Ｈ，Ｓ） ３、　５−４．　２　　（２）ｆ、ｍ）５、　５２　　
　　　　（Ｉ）１．　　ｓ）５、　８７　　　　　　（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）７．０９　　　　　　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）７、　０−７．　５　　（４Ｈ，
ｍ） ９、　１２　　　　　　（ｊＨ，ｂｒ、　　５）１０、
　７２　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、　　５）ＩＲ（にＢ
ｒ）　　　ｃｍ−’： ３７００−２４００．　１６６０．　１６２０゜１５８
０、　１４９５．　１４６５．　１４４５゜１３１０、
　１２５０．　１２０５．　１１５０゜１１００、　１
０３０．　７６０゜ ［実施例１］ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロピルオキシ−
２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−１，６−ナフチリジン−３−カルボ゛ン　　エチルエ
ステル 窒素雰囲気下で、参考例１で製造した（＋）−エステル
Ａ５．５２ｇ　（Ｉ４，６ミリモル）、ヨウ化イソプロ
ピル７．４５ｇ　（４３，８ミリモル）及び粉末炭酸カ
ルシウム４．３８ｇ　（４３゜８ミリモル）を、乾燥Ｄ
ＭＦ３６ｍｎ中に添加し、混合物を１００℃で６時間加
熱攪拌した。次いで更に、ヨウ化イソプロピル７．４５
ｇ　（４３，８ミリモル）及び粉末炭酸カルシウム４．
３８ｇ　（４３，８ミリモル）を追加し、窒素雰囲気下
で１００℃で７時間加熱攪拌した。

反応混合物を室温にまで冷却した後、不溶物を濾別し、
ＤＭＦで洗浄した。濾液及び洗浄液を一緒に併せて減圧
下に濃縮した。残留物にトルエン７０ｍ１Ｌを加え、水
５０ｍｆｆ１Ｘ２、及び飽和食塩水５０ｍ１で洗浄した
後、減圧下に濃縮した。残留物をアセトン３４ｍｋに溶
解し、この溶液に濃硫酸１．４８ｇのアセトン１０ｍ１
溶液を加え、均一にした後室温で一夜静置した。析出し
た結晶を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥することによ
リ、標題化合物の硫酸塩の組体６．６２ｇを白色結晶と
して得た。

この標題化合物の硫酸塩の組体６．６２ｇに、水８０ｍ
ＩＬ及び酢酸エチル５０ｍ１を加え、次いでこれに濃ア
ンモニア水を加えてｐＨ１０に調整した。酢酸エチル層
を分離し、更に水層を酢酸エチル５０ｍＩＬで抽出した
後、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して乾
固し、得られた残漬５．３４ｇを６０％エタノール２１
．３ｍＬＬに加熱溶解した後、攪拌しながら徐々に放冷
した。溶液が白濁する前に種結晶を加えて結晶を析出さ
せた。液、温が室温になってから更に１時間攪拌を続け
た。次に、この混合物に水５．３４ｍｆｌを３０分間か
けて滴下し、更に室温で２時間攪拌を続けた。析出した
結晶を濾取し、４０％エタノールで洗浄し、６０℃で１
２時間減圧乾燥して、標題化合物４．７７ｇを白色結晶
性粉末として得た。

融点：１３２．５〜１３３．５℃ ［α］：３　：＋１１４　°　　（ｃ　　Ｏ，５１８，
塩化メチレン）得られた標題化合物を、セルロースのト
リス（４−クロロフェニルカルバメート）誘導体をシリ
カゲルに被覆した充填剤を用いたカラム（ダイセル化学
工業株式会社製、商品名ｒＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　　ＯＦ
Ｊ　）を使用し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で光学純度を測定した。

カラム：　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＦ　４．６Ｘ　２５
０ｍｍ移動相：ヘキサン／２−プロパツール（Ｉ９５１
５）流　速：０．５ｍＩｔ／分 カラム温度：室温 検　出：ＵＶ　　２５４ｎｍ 上記条件で光学活性体は完全に分離し、実施例１で得ら
れた（＋）一体の光学純度は９９％以上であった。

（発明の効果） 本発明の１．６−ナフチリジン誘導体の光学活性（＋）
一体の製造方法は、従来そのラセミ体から製造すること
が困難であった、医薬の有効成分として有用である前記
−数式（ＩＩ）で表わされる１、６−ナフチリジン誘導
体の光学活性（＋）−体を容易に製造することができる
方法であり、顕著に優れた効果を奏するものである。

特許出願人　　日本ケミファ株式会社 代　理　人　　弁理士　柳川　泰男

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １。下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立に、炭素数１
   〜４個のアルキル基を表わし、＊は不斉炭素であること
   を示す） で表わされる１，６−ナフチリジン誘導体の光学活性（
   ＋）−体を、炭素数１〜４個のアルキル基を含むアルキ
   ル化剤と反応させて、下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ独立に、
   炭素数１〜４個のアルキル基を表わし、＊は不斉炭素で
   あることを示す） で表わされる１，６−ナフチリジン誘導体の光学活性（
   ＋）−体を生成させることを特徴とする光学活性１，６
   −ナフチリジン誘導体の製造方法。