KR100216138B1 - 초음파반향검사용 증진제로서의 안정한 미기포 현탁액 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에는 초음파반향검사에서 콘트라스트제로 사용가능한 수성 담체액체내에서의 기체충전 미세기포의 주사용 현탁액이 기재되어 있다. 이 현탁액은 양친매성 화합물들로 이루어지는데 양친매성 화합물 중 적어도 하나는 시간경과 및 압력으로 인한 미세기포의 터짐을 방지하는 안정제로서의 박층화된 인지질일 수 있다. 담체액체에서의 인지질 농도는 0.01중량% 이하이나 인지질 분자가 기체미세기포- 액체 계면에 단독으로 존재할 때의 것과 동일 하거나 그보다 높다. 또한 공기 또는 기체충전 미세기포의 안정한 현탁액 제조방법도 기재되어 있다.
Description
[발명의 명칭]
초음파반향검사용 증진제로서의 안정한 미세기포 현탁액
[도면의 간단한 설명]
제1도는 본발명에 따른 갓제조된 현탁액에 대한 미세기포농도의 함수로서의 반향검사 응답(echographic response)의 그래프도이다.
[기술분야]
본발명은 양친매성 화합물들로 이루어진 수성담체내에서의 기체충전미세기포의 주사용 현탁액에 관한 것으로, 양친매성 화합물중 적어도 하나는 시간경과 및 압력으로 인한 미세기포의 터짐을 방지하는 인지질 안정제이다. 이 인지질 안정제는 박막 또는 박층상일 수 있다. 본발명은 또한 초음파반향검사(ultrasonic echography) 에서 콘트라스트제(contrastagent)로 사용가능한 안정한 미세기포현탁액의 제조방법을 포함한다.
[발명의 배경]
담체액체내에서의 기체미세포 현탁액을 효과적인 초음파 반사물로 사용하는 것은 본기술분야에 잘 알려져 있다. 속도가 빠른 정맥주사는 용액에서 가용화 기체가 발하게 하여 기포를 생성할 수 있다는 초기 관찰에 이어 초음파 영상의 질을 높이기 위한 반향약제로서의 미세기포현탁액의 개발이 뒤따랐다. 기포들의 혈액에 대한 음향 임피던스의 실질석 차이때문에 이들 혈관내의 기체기포는 우수한 초음파 반사물이라고 생각되고 있다. 살아있는 유기체의 혈류에 담체액체내에서의 기체미세기포 현탁액을 주사하는 것은 초음파반향검사의 영상을 강학함으로써 내부기관의 시각화를 높인다.
기관 및 깊이 위치해 있는 조직의 영상은 의료진단법을 확립하는데에 결정적일 수 있기 때문에, 동시에 제조 및 투여가 간편하고, 최소의 불활성종을 함유하고, 장기저장 및 간단한 한 분배가 가능한 고농축 기체미세기포의 안정한 현탁액을 개발하고자 많은 노력을 기울이고 있다. 이러한 기준을 충족시킬 용액을 위한 많은 시도가 행해져 왔으나, 아무것도 완전히 만족스런 결과를 제공하지는 못했다.
기체미세기포 현탁액은 계면활성제수용액과 안정제로서의 점성강화제용액을 혼합하여 제조될 수 있다는 것이 EP-A-0 077 752 (스케링) 로 부터 알려져 있다. 기체기포는 이 혼합물에 시약과 공기의 혼합물을 작은 구멍을 통해 밀어넣음으로써 도입된다.
CO2미세기포현탁액은 계면활성제및 중탄산나트륨 함유 용액과 점성강화제 용액으로 부터 얻어지는 혼합물에 산을 가하여 얻어질 수 있다. 그러나 성분들의 혼합은 사용 직전에 행해져야 하며 용액은 제조하는 즉시 소비, 주사되어야 한다.
개시된 계면활성제(텐시드) 로는 레시틴, 소르비톨, 글리콜, 글리세롤, 콜레스테롤과 같은 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시에틸화 폴리올류의 지방알코올과 지방산의 에테르 및 에스테르, 및 폴리옥시- 에틸렌- 폴리옥시프로필렌 중합체를 들수 있다. 개시된 현탁액에서의 텐시드농도는 0.01% 내지 10% wt 이고 비람직한 범위는 0.5% 내지 5% 라고 주장되고 있다.
점성강화용 및 안정화용 화합물로는 예컨대 단당류 및 다당류 (글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 덱스트란, 소르비톨), 폴리올 예컨대 글리세롤, 폴리글리콜, 및 단백질, 셀라틴, 옥시폴리젤라틴, 플라즈마 단백질 따위와 같은 폴리펩티드를 들수 있다.
점성강화제의 총량은 0.5 및 50%로 한정된다. 점성강화제로서 폴리옥시프로필렌-풀리옥시에틸렌 중합체 (예, 플루로닉F-68)를 사용하는 것도 역시 개시되어 있다.
바람직한 실시예에서는 동일한 용적의 텐시드, 플루로닉F-68 (폴리옥시프로필렌- 폴리옥시에틸렌 공중합체) 의 0.5 중량% 수용액 및 점성강화제(10% 락토오스 용액) 를 멸균상태에서 함께 세게 흔들어서 미세기포 현탁액을 제공하고 있다. 얻어진 현탁액은 2분 이상 지속되었고 크기 50㎛ 이하의 기포를 50% 가까이 함유하였다. 이 문서에 따르면 계면활성제 및/ 또는 점성강화제를 50% 까지 사용할 수는 있으나, 특정 실시예에서는 플루로닉F-68 1% 내지 4% 를 사용한다.
초음파반향검사에서 영상제(imaging agent) 로 사용가능한 제조가 용이한 수현탁액이 W0-91/15244 (스크네이더 등) 에 개시되어 있다. 이 현탁액은 박층 및/ 또는 박막상의 피막 형성성 계면활성제와 임의로 친수성 안정제를 함유한다. 박층화된 계면활성제는 리포솜 즉 대략 구형상의 미시적 소포(vesicle) 형상일 수 있다.
이들 소포는 일반적으로 양친매성 화합물 즉 친수성기 및 소수성기를 가지는 화합물의 하나 이상의 동심으로 배열된 이분자층으로 형성된다. 두층의 분자는 소수성기가 대항하는 관계에 있고 친수성기가 수상을 향해 있도록 구성된다. 이 현탁액은 박층화 계면활성제를 수상과의 혼합전 또는 후에 공기 또는 기체에 노출시켜 얻는다.
피막형성성 계면활성제의 박막상으로의 전환은 음향 또는 초음파 주파수하에 고압균질화법 또는 초음파처리법 등의 각종 리포솜 형성법에 따라 행한다. 권리로 주장된 인지질의 농도는 0.01% 내지 20%이고 미세기포의 농도는 108내지 109기포/㎖이다.
이 미세기포 현탁액은 여러달 동안 안정하게 유지되었다. 실시예 1에서의 인지질 농도는 0.5%이다.
안정한 반힝성 현탁액에 대한 시도가 W0-92/11873 (벨러등) 에 개시되어 있다.
반향검사의 콘트라스트제로 사용하기 위한 미세기포를 흡수 및 안정화하도록 고안된 수성제제는 폴리옥시에틸렌/ 폴리옥시에틸렌 중합체와, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린은 물론 그들의 용해형태물과 같은 마이너스로 하전된 인지질로 제조된다. 이 제제에서 인지질의 농도범위는 용적 또는 중량기준으로 0.01% 내지 5%일 수 있으나, 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG) 1% 의 제제가 구체적으로 기재, 권리로 주장되어 있다. 이 조성물은 마이너스로 하전된 인지질에 더하여 0.1%/ 내지 10%의 중합체물질(플루로닉F-68)을 함유해야 한다.
제제중의 용매의 총량은 5.1% 내지 10.4%이다. 미세기포의 농도는 보고되지 않았으나, 주어진 결과에 따르면 약 107기포/㎖인 것으로 추정될 수 있다. 현탁액의 안정성은 EP-A-0 077 752의 것보다 우수한 것으로 보고되어 있다.
종래의 조성물은 장점을 가지고는 있더라도 아직은 그 실사용을 곤란하게 하는 몇가지 단점을 안고 있다. 첫째로 일부의 종래 조성물은 수명기간이 비교적 짧고, 둘째로 초기 기포수가 예컨대 104내지 105기포/㎖로 비교적 적다.
이 때문에 그러한 조성물로 행해지는 반향검사시험의 분석 및 재현은 아주 곤란하다.
게다가 일부의 기술은 일정한 적용 (예, 좌심의 반향검사) 에 있어서는 반향검사시약으로 사용하지 못하게 하는 직경의 범위가 넓은 (50㎛ 까지) 기포를 생성한다.
혈류의 압력변동을 방지하고 양호한 저장수명을 가지는 안정한 미세기포 제제에 필요한것은 몇몇 최첨단 기술의 부족한 안정성에 의해 더욱 증대되고 있다. 분배 및 저장에 문제점이 없는 미세기포제제 특히 중요하다.
또 하나의 단점은 지금까지 알려진 많은 조생물은 중합제, 인지질, 전해액 및 그 실사용을 더욱 어렵게 하는 그밖의 것등 여러 용매를 다량으로 함유한다는 것이다.
예를 들면, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 중합체 (플루로닉)를 특정환자에게 사용하면 불쾌한 부작용을 일으킬 수 있다는 것어 알려져 있다 (예컨대 G.M 버셀로티 등, Blood(1982) 59, 1299 참조). 어떤 경우에는 인지질 함량이 높은 제제도 바람직하지 않을 수 있다. 여하튼 고도의 각종 용매를 함유하는 조성물이 마지못해 투여되고 있으며 이 조성 물을 널리 보급 사용히는 것은 바람직하지 않은 것으로 생각되어지고 있다. 사실 제약산업의 동향은 각종 의학적, 약학적 제제에서 활성 및 불활성 성분의 농도를 최저의 가능한 수준으로 감소시켜 그 제제에서 불필요한 것은 모두 제거하는 것이다. 대체 방법의 발견과 보다 효과적인 조성물의 제제는 계속 중요시되고 있다. 이는 방향검사에 사용되는 미세기포현탁액에 대해서 특히 그러한데 이유는 여기서 성분들은 치료효과가 없고 결과후 가장 적은 가능성을 가져오기 때문이다. 그러나 상술한 바와 같이, 1중량% 내지 4중량% 범위의 전형적인 농도를 가지는 최첨단 기술을 이용한 제제 및 공지기술의 교시는 인지질 및 기타의 비인지질 첨가제 사용량의 감량을 바애한다.
방해 이유는 아마도 판에 박힌 실험과정중에 성분들의 농도를 더욱 감소시키는 것은 어떤 실용성을 가지거나 공지된 범위의 하한에서의 서투른 조작을 더욱 장려하기에 더욱 장려하기에 충분히 안정한 현탁액을 일찍이 생성한 적이 없다는 사실에 가려져 있을 것이다.
[발명의 개요]
본발명은 매우 낮은 농도의 인지질이 사용되더라도 인지질을 안정제로 사용하여 밀리리터당 적어도 107개의 미세기포를 포함하는 기체충전미세기포의 매우 안정한 현탁액을 얻을 수 있다는 예기치 않은 발견에 기초한다. 초음파반향검사에서 콘트라스트제로 사용가능한 이 현탁액은 수성담체에, 시간경과 및 압력으로 인한 미세기포의 터짐을 방지하는 안정제로서의 적어도 하나의 인지질을 현탁시켜 얻는데, 인지질의 농도는 0.01% wt 이하이나 인지질 분사가 미세기포- 액체 계면에 단독으로 존재할 때의 것과 동일하거나 그 보다 높다.
여기서 수반되는 무시해도 좋은 양의 인지질 계면활성제(단독으로 사용되거나 비교적 작은 비율의 기타 양친매성 물질과 함께 사용되는) 가 그렇게 효과적으로 미세기포를 안정화할 수 있다는 것을 발견한 것은 전혀 예기치 못한 것이었다.
기타 양친매성 화합물(플루로닉과 같은) 의 존재하에서는 안정제 분자간의 상호 점착성이 감소하여 단분자의 인지질피막 생성이 저해되는 것으로 추정된다.
그러나 다량의 기타 양친매성 시약의 부존재하에서는 인지질분자간의 방해받지 않는 분자간 결합력 (정전기적 상호작용 또는 수소결합) 이 충분하여 기포를 터짐 또는 합착에 대하여 안정화하는 안정한 피막식 구조를 형성하게 한다.
본발명에 따르면, 현탁액에서의 계면활성제 및 기타 첨가제의 농도가 최고 기술수준의 제제에 사용되는 수준보다 훨씬 이하로 유지되더라도, 미세기포농도가 높고 안정성이 높으며 긴 저장능력을 갖고 제조가 용이한 현탁액이 얻어질 수 있다. 본발명의 조성물에 사용되는 인지질의 양은 대략 단지 기체미세포 둘레에 계면활성제의 단일 단층을 생성하는 데에 필요한 양 정도로 적으면서도 현탁액에서의 미세기포농도는 밀리리터당 미세기포 107개 이상으로 유지한다. 본발명에서, 리포솜식 이중층의 계면활성제(기체충전 리포솜) 를 가지는 미세기포는 존재할 것 같지 않으며 관찰되지도 않았다.
인지질 계면활성제의 농도가 본 기술분야에 알려진 수준 보다 휠씬 아래로 유지되더라도, 비교적 높은 안정성과 긴 저장능력을 가지는, 미세기포농도가 예컨대 109내지 1010기포/㎖로 높은 현탁액이 제조될 수 있다. 계면활성제의 사용량이 기체미기포 둘례에 단일의 단층 지질을 생성하는데 필요한 양보다 작지 않는 한 그리고 현탁액이 여기에 기재된 방법중 하나에 따라 제조되는 한, 인지질이 ㎖당 1㎍정도로 적은 현탁액이 제조될 수 있다.
미세기포의 크기분포에 좌우되는 108기포/㎖의 기포농도에 있어 이 농도는 1㎍/㎖ 또는 0.0001% 정도로 낮을 수 있다는 것을 계산으로 알았으나, 0.0002% 내지 0.01% 까지의 인지질농도가 바람직하다. 본발명의 안정한 미세기포현탁액에서의 인지질 농도는 0.001% 내지 0.009%가 보다 바람직하다 현탁액에서 인지질의 양을 더 감소시기는 것도 가능하나, 0.0001% wt. 미만으로 하여 제조된 현탁액은 불안정하고 그 총 기포함량이 적어서 주사시의 반향응답이 불층분하다. 한편 주사시 0.01% 보다 많은 인지질로 제조된 현탁액은 성능이 보다 좋지 않다. 즉 그 안정성 및 반향응답이 그 농도로는 더 개선하지 않는다. 따라서, 보다 높은 농도는 공지기술의 설명란에서 설명한 바와 같이 바람직하지 않은 부작용의 가능성을 증가시킬 수 있을 뿐이다.
박막 또는 박층상인 계면활성제의 세그먼트만이 기포를 안정화하도록 적당히 구성된 분자를 효과적으로 방출한다는 것이 시험적으로 가정된다. 이것은 왜 계면활성제의 농도가 기체기포의 안정성을 감소시킴이 없어 그렇게 낮을 수 있는지를 설명해 줄 수 있다.
본발명의 현탁액은 인지질의 농도가 낮을 뿐만아니라 주사된 용액 즉 지질 및/ 또는 합성증합체 및 기타 첨가제의 총량이 지금까지 보다 1,000 내지 50,000배 더 적기 때문에 공지기술의 조성물 보다 나은 중요한 이점을 제공한다. 이것은 미세기포농도 즉 생성물의 반향성 또는 안정성의 어떠한 손실없이 달성된다. 매우 낮은 농도의 용매에 더하여 본발명은 반향적 신호에의 기여가 비교적 현저한 미세기포만을 함유할 수 있는 즉 영상화 과정에 활성적으로 참여하지 않는 미세기포가 없는 현탁액을 제공한다.
본발명의 주사용 조성물에서의 그와 같이 낮은 농도의 용매로 인해 바람직하지 않은 부작용의 가능성은 크게 감소하고 주사된 시약의 제거는 현거하게 개선되는 것을 물론이다.
본발명의 인지질 함량이 낮은 미세기포현탁액은 편리한 방법에 의해 즉, 예를 들어 적당한 용매내에서의 원인지질 용액을 동결건조 또는 분무건조하여 그 구조가 변성되어진 피막형성성 인지질로 부터 제조될 수 있다. 현탁액을 수성담체에 분산시켜 생성하기 전에 동결 건조되거나 분무건조된 인지질 분말은 공기 또는 또다른 기체와 접촉된다. 수성담체와 접촉될 때, 그 구조가 붕괴되었던 분말상의 인지질은 그안에 분산된 기체의 미세기포를 안싱화 하는 박막화 또는 박층화된 세그먼트를 생성하게 된다.
편리하게도 본발명의 인지질 함량이 낮은 현탁액은 그것들을 공기 또는 또다른 기체와 접촉시키기 전에 박막화 또는 박층화된 인지질로 제조될 수도 있다. 그러므로 인지실과 공기 또는 또다른 기체와의 접촉은 인지질이 건조분말 형태일 때 또는 수성담체내에서의 박층화된 인지질의 분산액 형태일 때 행해질 수 있다.
박막 또는 박층상이란 말은 계면활성제가 하나 이상의 분자층을 수반하는 얇은 피막 또는 시이트 모양인 것을 가리킨다. 이 모양에서 계면활성제가 분자는 리포솜 소포에 존재하는 것과 유사한 구조로 구성된다. W0-A-91/15244 에 기재된 바와 같이 피막형성성 계면활성제의 박막상으로의 전환은 예컨대 고압균질화 또는 음향이나 초음파 진동하에서의 초음파처리등 어떠한 리포솜 생성방법에 의해서라도 용이하게 행해질 수 있다. 박막상으로의 전환은 또한 수용성 담체 고체 (NaCl, 수크로오스, 락토오스 또는 기타 탄수화물) 의 미립자 (10㎛ 이하) 를 인지질로 피복하고 계속해서 피복된 담체를 수상에서 용해하여 행해질 수도 있다. 이와 유사하게 불용성입자, 예컨대 유리 또는 수지의 미소비드(microbead) 는 유기용매에서의 인지질 용액에 적시고 뒤이어 용매를 증발시켜 피복될 수 있다. 지질이 피복된 미소비드는 그후 수성담체상과 접촉되고, 이로써 리포솜의 소포가 담체상내에 생성되게 된다.
또한, 인지질은 임계온도(Tc) 이상으로 약간 가열하고 약하게 교반하여 박막화할 수 있다. 임계온도는 인지질의 겔에서 액체로의 전이온도이다.
실질적으로 본발명에 따른 인지질 함량이 낮은 미세기포현탁액을 제조하기 위해서는, 리포솜 소포가 충전되지 않는 한 즉 리포솜 소포가 용액 그 자체의 수상을 제외한 어떤 이물질을 그안에 담고 있지 않는 한, 어떤 공지기술에 의해서 제소된 리포솜 현탁액 또는 용액으로든지 개시할 수 있다.
공기 또는 기체의 리포솜용액으로의 도입은 통상 수단인 주사에 의해 즉 공기 또는 기체를 아주 작은 오리피스를 통해 리포솜용액에 밀어넣기나, 또는 기체를 단순히 압력을 가한다음 그 압력을 갑자기 해제함으로써 용액에 용해하여 행할 수 있다.
또다른 방법은 리포솜용액을 공기 또는 또다른 생리적으로 허용가능한 기체의 존재하에 교반 또는 초음파처리하는 것이다. 또한 예를 들어 기체방출 화학반응에 의해 예컨대 용해된 탄산염이나 중탄산염을 산으로 분해함으로써 리포솜용액 자체내에서 기체를 생성할 수도 있다.
박층화 계면활성제를 수성담체액체에 현탁시키고 공기 또는 또다른 기체를 도입하여 미세기포를 제공할 때, 미세기포는 리포솜 소포의 경우에서와 같은 2층이 아닌 단분자층의 계면활성제분자에 의해 점차 둘러싸여 안정화된다고 생각된다. 계면활성제분자의 이러한 구조적 재배열은 기계적으로 (교반) 또는 열적으로 촉진될 수 있다. 필요에너지는 플루로닉과 같은 점착성완화제의 존재하에서는 감소한다. 한편, 미세기포 제제내에서의 점착성 완화제의 존재로, 미세기포의 외압 (예컨대 20-30Torr 이상) 에 대한 안정성 감소를 직접적인 결과로서 가지는 인지질분자간의 본래의 친화력은 감소한다.
이미 언급한 바와 같이, 본발명의 인지질 함량이 낮은 현탁액을 제조하기 위해서는 인지질용액 대신 박막화될 수 있거나 박막화될 수 없는 건조 인지질로 출발할 수 있다. 박막화 된 경우 그러한 인지질은 예컨대 탈수리포솜, 즉 종래의 방법에 의해 수성액체의 형태로 관례대로 제조한 후 통상의 수단에 의해 탈수한 리포솜에 의해 얻어질 수 있다. 리포솜의 탈수방법의 하나는 동결건조, 즉 바람직하게는 친수성 화합물을 함유하는 리포솜 용액을 감압하의 증발 (승화) 에 의해 동결·건조하는 것이다.
또 다른 접근법에 있어서는 인지질을 유기용매에 용해하여 리포솜 생성을 거치지 않고 그 용액을 건조함으로써 비박막화 또는 비박층화 인지질이 얻어질 수 있다.
즉 이것은 인지질을 친수성 안정제물질 예컨대 PVP, PVA, PEG 등과 같은 중합체와 함께 또는 유기용매와 물 모두에 용해될 수 있는 화합물과 함께 유기용제에 용해하고 그 용액을 동결건조 또는 분무건조하여 행해질 수 있다. 물과 유기용매 모두에 용해될 수 있는 친수성 안정제 화합물의 추가적인 예는 말산, 글리콜산, 말톨 등이다.
유기용매는 그 비점이 충분히 낮고 그 융점이 충분히 높아서 뒤이어지는 건조를 용이하게 하는 한 어떠한 적당한 유기용매든지 사용할 수 있다. 대표적인 유기용매는 예컨대 디옥산, 시클로헥산올, 삼차 부탄올, 테트라클로로디플루오로에틸렌(C2C l4F2) 또는 2-메틸-2-부탄올이나, 삼차 부탄올, 2-메틸-2-부탄올 및 C2C l4F4가 바람직하다. 이러한 별형에서 친수성 안정제의 선택 기준은 선택한 유기용매에 대한 그 용해도이다. 미세기포현탁액은 박층화 인지질의 분말을 사용하는 공정과 동일한 공정을 이용하여 그러한 분말로 부터 제조한다.
마찬가지로, 사전에 박막화된 또는 사전에 박층화된 인지질용액의 동결건조를 행하기 전에 그 용액에 친수성 안정제 화합물을 용해한다. 그러나, 여기에서는 덱스트란, 전분, PVP, PVA, PEG 등과 같은 친수성 중합체 뿐만아니라 락토오스나 수크로오스와 같은 탄수화물이 사용될 수 있기 때문에 친수성 안정제의 선택범위가 훨씬 넓다. 이러한 친수성 안정제는 또한 미세기포 크기분포의 균질화를 돕고 저장중 안정성을 높이기 때문에 본발명에 유용하다. 예컨대 폴리에틸렌글리클 대 지질의 중량비 10:1 내지 1000:1로 하여 안정화된 동결건조 인지질의 매우 묽은 수용액 (0.0001-0.01 중량%)을 실제 제조하면 장기간 저장될 때라도 눈에 뛰는 현저한 변화없이 안정한 109-1010기포/㎖ (크기분포는 대체로 0.5-10㎛)를 함유하는 수성 미세기포현탁액을 생성하게 된다.
이것은 흔들거나 심한 교반을 하지않고 공기- 저장, 건조, 박층화된 인지질을 간단히 용해하여 얻는다. 감압하에서의 동결건조법은 건조분말상의 압력을 생리적으로 허용 가능한 기체, 즉 질소, CO2, 아르곤, 메탄, 프레온, SF6, CF4등으로 회복할 수 있음으로써, 그러한 조건하에 진행된 인지질의 재분산 후 상기 기체를 함유하는 미세기포 현탁액을 얻을 수 있기 때문에 매우 유용하다.
본발명에 적합한 계면활성제는 물과 기체의 존재하에 안정한 피막을 헝성할 수 있는 양 친매성 화합물중에서 선택될 수 있다. 바람직한 계면활성제로는 레시틴 (포스파티딜콜린)과 기타 인지질, 그 중에서도 포스파티드산(PA), 포스파티딜이노시톨 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜글리세롤(PG), 카르디올리핀(CL), 스핀고미엘린을 들수 있다. 적당한 인지질의 예는 달걀 또는 콩의 레시틴과 같은 천연 또는 합성 레시틴,
또는 디미리스토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린 또는 디아라키도일포스파티딜콜린과 같은 포화합성 레시틴, 또는 디올레일포스파티딜콜린 또는 디리놀레일포스파티딜콜린과 같은 불포화합성 레시틴이고, 포화 레시딘이 바람직하다.
콜레스테롤과 기타 물질과 같은 첨가제는 상술한 지질 1종 이상에 0 내지 50중량%에 이르는 비유로 첨가될 수 있다. 그러한 첨가제로는 피막형성성 계면활성제와의 혼합물로 사용될 수 있는 기타 비인지질 계면활성제를 들수 있으며 그 대부분은 알려져 있다. 예를들면 폴리옥시프로필렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜 뿐아니라 그것의 각종 공중합체, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 디세틸인산염, 지방산, 에르고스테롤, 피토스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤, 토코페롤, 갈산프로필, 팔미트산 아스코르빌 및 부틸화히드록시- 톨루엔과 같은 화합물이 있다. 이러한 비피막형성성 계면활성제의 양은 일반적으로 계면활성제 총량의 50중량% 까지이나 0 내지 30%가 바람직하다.
이것은 다시 본발명의 인지질 함량이 낮은 현탁액에서의 각종 첨가제의 농도범위가 지금까시 알려진 조성물에서 보다 100배 이상 더 적은 0-0.05% 의 범위임을 말해준다.
본발명 현탁액의 또다른 특징은 미세기포의 비교적 높은 기체포착능력, 즉 계면활성세의 양과 포착된 기체의 총량간의 높은 비율이라는 것도 또한 언급되어야 한다.
그러므로 기포의 크기범위가 1 내지 5㎛인 현탁액으로, 표준조건하에서의 포착기체용적에 대한 기체기포- 액체계면에 존재하는 인지질의 중량비가 0.1㎎/㎖ 내지 100㎎/㎖임이 시험적으로 산출된다.
실제 모든 주사용 조성물은 또한 가능한 혈액과 등장이어야 한다. 그러므로 주사전에 소량의 등장제도 역시 본발명의 현탁액에 첨가될 수 있다. 등장제는 약품에 통상 사용되는 생리학적 용액이고 살리신 수용액 (0.9% NaCl), 2.6% 글리세롤용액, 5% 덱스트로스 용액등으로 되어 있다.
본발명은 또한 초음파반향검사에서 콘트라스트제로 사용가능한 특허청구의 범위 제1항에 따른 안정한 미세기포현탁액의 제조방법에 관한 것이다. 기본적으로 이 방법은 인지질에 의해 안정화된 미세기포현탁액에서의 인지질 농도를 특허청구의 범위에 기재된 한계내에서 선택된 값으로 조절하는 것으로 되어 있다. 통상, 원하는 값보다 많은 인지질을 함유하는 미세기포현탁액으로 개시하고, 상기 인지질의 양을 실질적으로 반향발생 기포의 수는 감소 시키지 않으면서 미세기포에 포착된 기체 또는 공기의 용적에 비례하여 감소시킨다. 이는 예컨대 공기/ 액체계면에 직접적으로 관계하지 않는 인지질을 함유하는 담체액체부분을 제거하고 현탁액을 보다 새로운 (갓 만들어진) 담체액체로 희석함으로써 행해질 수 있다. 이를 행하기 위해서 현탁액내에 반향발생기포가 모이게 되는 영역(a) 및 상기 기포가 두드러지게 희석되어 있는 영역(b) 을 만들 수 있다.
그 다음 영역(b) 내의 액체를 통상적인 수단 (디켄테이션, 사이퍼닝 등) 에 의한 분리에 의해 회수할 수 있고 필적하는 용적의 새로운 담체액체를 현탁액의 보충을 위해 공급할 수 있다. 이 조작은 1회 또는 그 이상 반복될 수 있고, 이로써 기포를 안정화하는 데에 직접 관계하지 않는 인지질의 함량은 점차 감소된다.
일반적으로 기포기체/ 액체계면에 존재하지 않는 인지질분자를 완전히 제거하는 것은 바람직하시 않은데, 그 이유는 평형상태로 부터 어떤 비평헝이 초래될 수 있기 때문으로, 즉 감속이 너무 많이 진행되면 기체/ 액체계면에 있는 일부의 계면활성제분자가 결과로 발생하는 기포 비안정화로 해제될 수 있기 때문이다. 실험으로 담체액체에서의 인지질농도가 성질의 현저한 변화없이 그리고 역효과 없이 특허청구의 범위에 기재된 하한 근처내로 저하함을 알았다. 이는 실제로 최적의 인지질농도 (일정 한계내의) 는 적용 형태에 따라 다소 달라짐을 의미한다. 즉 비교적 높은 인지질 농도가 허용된다면, 이상적인 농도치는 특허청구의 범위에 기재된 상한치에 가까울 것이다. 한편, 진단할 환자의 상태에 좌우하여 인지질의 절대치가 더욱 감소해야 한다면, 이는 미세기포수 및 반향효율에 대한 역효과 없이 행해질 수 있다.
본 방법의 실시예는 피막형성성 계면활성제를 선택하고, 이것을 본 기술분야에 알려진 방법중 하나를 사용하여 박막상으로 임의로 전환하는 것으로 이루어진다. 그 다음에는 계면활성제를 공기 또는 또다른 기체와 접촉시키고 밀폐된 용기내에서 수성 액체담체와 혼합하여 이 미세기포현탁액을 생성한다. 이 현탁액을 잠시 방치하고 생성된 기체충전 미세기포의 층이 용기 상부로 떠오르게 내려려둔다. 그 다음 모액의 하단부를 제거하고 표면에 뜬 미세기 포층을 미세기포의 제조에 사용된 기체로 포화된 수용액으로 세정한다. 이 세정은 사용되지 않는 또는 유리된 계면활성제분자가 대략 모두 제거될 때가지 수회 반복하 수 있다. 사용되지 않는 또는 유리된 분자란 기체미세기포 둘레에서의 안정화용 단분자층 형성에 참어하지 않는 모든 계면활성제분자를 말한다.
인지질 함량이 낮은 현탁액을 제공하는것 외에도 본 세정법은 본발명 현탁액을 더욱 정제할 수 있다는 점에서, 즉 주사된 현탁액의 반향응답에의 기여도가 비교적 현저하지 않은 또는 거의 모든 미세기포를 제거함으로써 부가적인 이점을 제공한다.
따라서 정제는 양성적으로 선택된 미세기포, 즉 주사시 반향신호의 반사에 동등하게 관여하게 될 미세기포만으로 이루어진 현탁액을 제공한다. 이로써 매우 낮은 농도의 인지질 기타 첨가제를 함유하나 영상화 과정에 활성적으로 참여하지 않는 미세기포는 없는 현탁액이 된다.
본 방법의 변형예에 있어서는 임의로 박막상일 수 있는 계면활성제를 공기나 또 다른 기체와 접촉시키기 전에 수성액체 담체와 혼합한다. 현탁액 및 본발명의 인지질 함량이 낮은 현탁액 제조방법을 다음 실시예로 더 예시한다.
[실시예 1]
디아라키도일포스파티딜콜린(DAPC, 아반티 폴라 리피드스사제) 240㎎ 및 디팔미토일-포스파티드산(DPPA 산 형태, 아반티 폴라 리피드스사제) 10㎎을 헥산/ 에탄올 (8/2, v/v)50㎖에 용해한 다음 회전증발기를 사용하여 둥근바닥 플라스크에서 용제를 증발건조시켜 다중박막상 소포(multilamellar vesicles; MLVs)를 제조하였다. 잔류하는 지질피막을 진공건조기에서 건조시켰다. 물(5㎖) 을 가한 후 현탁액을 교반하에 90℃에서 30분간 배양하였다. 그 결과생성 MLVs를 85℃에서 0.8㎛ 폴리카보네이트 필터 (누클레포르) 를 통하여 압출하였다. 결과생성한 MLV 제제2.6㎖를 덱스트란 10'000MW (플루카) 의 167㎎/㎖ 수용액 47.4㎖에 가했다. 결과생성한 용액을 완전히 혼합하고, 500㎖ 둥근바닥 플라스크에 옮겨, -45℃에서 냉동하고, 0.lTorr 하에 동결건조하였다. 하룻밤동안 얼음의 완전한 승화를 행하였다. 그후 공기압을 진공용기에 원상태로 복귀시켰다. 다양한 양의 결과생성 분말을 유리 악병에 넣고 (표 참조)약병을 고무마개로 밀봉하였다. 마개를 관통하는 바늘을 통해 진공을 가하여 약병에서 공기를 제거하였다. 공기를 빼내자마자 분말을 6플루오르화황기체 SF6에 노출시켰다.
각 약병에 3% 글리세롤 수용액 10㎖를 (마개를 통해) 주입하고 약하게 혼합하여 기프현탁액을 얻었다. 결과생성한 미세기포 현탁액을 혈구계산기를 사용하여 계산하였다.
평균기포크기 (용적기준) 는 2.2㎛ 였다.
건조중량 인지질농도 농도
(㎎/㎖) (㎖당 ㎍) (기포 ㎖)
0.5 8 9.0×106
1 16 1.3×107
5 81 7.0×107
10 161 1.4×108
제제를 미니피그 (귀정맥을 통하여) 는 물론 토끼 (경정맥을 통하여) 에 1㎖/5㎏의 용량으로 주사하였다. 생체내에서 아쿠손 XP128 초음파시스템 (미국 아쿠손 코오퍼례이션) 및 7MHz 섹터 트랜스듀서 (변환기) 를 사용하여 반향검사측정을 행하였다.
동물들을 마취시키고 트랜스듀서를 가슴 좌측에 위치시킨 다음 적소에 고정시켜 토끼의 경우에는 우심실 및 좌심실의 모습을 미니돼지의 경우에는 세로방향의 4-실의 모습을 제공 하였다. 건조중량이 0.5㎎/㎖인 제제는 미니돼지 및 토끼의 좌실뿐아니라 우실에서도 약간의 불투명성을 제공하였다. 불투명성은 그러나 1,5 및 10㎎/㎖ 제제를 사용하면 보다 우수 하였다.
[실시예 2]
기체상의 공기 (SF6대신) 를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 동결건조물을 제조하였다. 그 다음 동결건조물을 0.9% 살린 (3% 글리세롤 용액 대신) 에 현탁시켰다. 유사한 기포농축물을 얻었다.
그러나, 토끼나 미니피그에 주사한 후 효과의 지속성은 120초 대신 예컨대 10-20초로 단축되었다. 게다가 미니돼지에 있어 좌실의 불투명성은 10㎎/㎖ 제제를 사용하더라도 불량하였다.
[실시예 3]
DAPC 240㎎ 및 DPPA 10㎎ (몰비 95:5) 을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 MLV리포솜을 제조하였다. 이 제제 2밀리리터를 폴리에틸렌글리콜(PEG 2'000) 용액(82.5㎎/㎖)20㎖에 가하였다. 실온에시 10분간 혼합한 후, 결과생성한 용액을 -45℃에서 5분 동안 냉동하고 0.2mbar 에서 5시간 동안 동결건조하였다. 얻어진 분말(1.6g)을 고무마개가 부착된 유리 약병에 옮겼다. 분말을 SF6에 노출시키고 (실시예 1에 기재된 바와 같이), 이어서 증류수 20㎖에 용해하였다. 얻어진 현탁액은 용적기준 중간직경 5.5㎛ 로 ㎖당 5×109기포의 기포농도를 보였다. 이 현탁액을 20㎖ 주사기에 주입하고, 주사기를 밀봉하여 수평위치로 24시간 동안 방치하였다.
주사기내의 용액 상단에서 백색층의 기포를 볼수 있었다. 대부분의 액상(16-18㎖)을 빼냄과 동시에 주사기를 수평위치로 유지하고 동일한 용적의 신선한, SF6으로 포화된 물을 주입하였다. 다음으로 주사기를 수상내의 기포를 균질화하기 위해 잠시 흔들었다. 8시간 후 동일한 조건하에 2차 디켄데이션을 행함에 이어 4시간 간격으로 3회의 디켄테이션을 더 행하였다. 최종 기포상( 배치 P145 )을 증류수 3㎖에 현탁시켰다. 그것은 용적기준 중간직경 6.2㎛로 ㎖당 1.8 ×109기포를 함유하였다. 이 현탁액(2㎖) 의 부분표본을 0.2mbar 에서 6시간 동안 동결건조하였다. 결과생성한 분말을 테트라히드로푸란/ 물 (9/1 v/v) 0.2㎖에 용해하고 이 용액내에 존재하는 인지질을 광산란검출기를 사용하여 HPLC로 분석하였다.
이 용액은 ㎖당 0.7㎎ DAPC 를 함유하였는데 이는 108기포당 인지질 3.9㎍에 해당한다. 배치 P145에 있어서의 실제 기포크기분포에 대한 코울터(Coulter) 계산기분석으로 108기포당 4.6×107㎛2의 전체 표면을 얻었다. DAPC 한 분자가 50Å2의 표면을 차지할 것으로 가성하면 각 기포 둘레에 단층의 인지질을 형성하는데 108기포당 1.3㎍의 DAPC가 필요하다는 것을 계산할 수 있다.
다음으로 헌탁액 P145를 4℃에서 방치하고 기체기포의 농도를 정규의 기준으로 측정하였다. 10일 후, 생성물은 그 제조후 만큼 양호해 보였으며 더욱이 ㎖당 1-1.2×109기포를 함유하였다. 현탁액중의 인지질의 양이 극히 적다는 것을 고려하면 예외적인 안정성운 매우 놀라운 것임을 알았다.
미세기포의 제2배치에 대해 바람직하게는 보다 큰 기포를 채집하기 위해 디켄테이션 시간을 더욱 단축하여 상기한 실험을 반복하였다 (배치 P132). 얻어진 용적지준 중간직경은 8.8㎛이고 코울더(Coulter) 계산기로 측정된 전체표면은 108기포당 22×108㎛2이었다.
계산으로 이 기포집단을 DAPC 단층으로 피복하는 데에는 108기포에 대해 6㎍ DAPC 가 필요함을 알았다. HPLC로 측정된 DAPC의 실제 양은 108기포당 20㎍ 이었다. 기포집단의 전체표면을 정밀하게 평가하기 곤란하다는 점을 고려하면 실험적인 에러내에서 얻어진 결과는 한개의 인지질층을 가지는 미세기포의 피복과 양립함을 나타낸다.
별개의 세정된 기포제제로 행한 반향검사측정으로, 분리시 하측의 상은 상측의 상 즉 갓제조된 시료보다 휠썬 약한 반향신호를 제공함을 알았다. 한눈으로 보아 이것은 주사기 상단의 백색층이 어쨌든 대다수의 기체미세기포를 함유하였기 때문에 정상인 것처럼 보였다.
그러나, 제1도에 도시된 바와 같이 기포수 계산으로 하측의 층에도 역시 놀라울정도로 많은 미세기포 집단이 있음을 알았다. 단지 코울터 측정을 하자마자 미세기포의 크기는 0.5㎛ 미만이었고, 이는 고농도일때라도 작은 기포를 가지는 것을 가리키고 초음파신호의 직당한 반사는 없다는 것이 명백해졌다.
제제 P132의 3% 글리세롤용액에서의 4배 희석물을 미니피그(0.2㎖/㎏)에 주사하였다. ㎖당 2.5 ×107개의 기포와 ㎖당 5㎍ 의 인지질을 함유하는 세정된 기포제제는 좌·우실에서 두드러진 심내막 가장자리의 윤곽묘사로 뛰어난 불투명성를 제공하였다.
양호한 불투명성은 또한 미니피그에 kg 당 인지질 0.2㎍에 대응하는 (3% 글리세롤에 희석한) 제제 P145의 부분표본을 주사함으로씨 얻을 수 있었다.
콘트라스트는 0.02㎍/kg을 주사한 후의 좌실에서 더욱 탐지가능하였다. 또한 신장동맥에서 콘트라스트 효과가 있다는 것은 0.005㎍/kg 만큼 낮은 인지질용량에서 펄스도플러(pulsed Doppler)에 의해 탐지할 수 있었다.
박층화 인지질이 기체미세기포 둘레에 단일 단층으로 배열되는 한 생성되는 현탁액은 적절한 안정성을 가질 것이다. 이로써 인지질의 양은 현탁액에 존재하는 미세기포 둘레에 단층을 형성하는 데 요구되는 양보다 더 클 필요는 없다는 예기치않은 발견과 실증에 관한 설명을 제공한다.
[실시예 4]
헥산/ 에탄올 8/2 (v/v) 중에 DAPC 48㎎ 및 DPPA 2㎎ 을 함유하는 용액을 제조하고 용매를 증발, 건조시켰다 (실시예 1에 기재된 바와 같이). 결과생성한 분말 5㎎ 및 폴리에틸렌글리콜 375㎎을 60℃의 tert- 부탄올 5g에 용해하였다. 그 다음 투명한 용액을 -45℃로 급속히 냉각하고 동결건조하였다. 이 동결건조물 80㎎을 유리약병에 넣고 분말을 SF6에 노출시켰다 (실시예 1참조). 그 다음 그 유리약병에 3% 글리세롤용액 (10㎖) 을 넣고 동결건조 물을 약하게 회전시켜 용해하였다. 결과생성 현탁액은 ㎖당 1.5 ×108개의 중간직경 (용적 기준) 9.5㎛ 인 기포를 함유하였다.
이용액을토끼에 주사하여 좌·우실의 두드러진 모습을 제공하였다. 이현탁액의 4배 희석물 소차도 강한 콘트라스트 향상을 보였다.
[실시예 5]
인지질의 헥산/에탄올 용액에의 초기 용해를 생략하는 것을 제외하고는 실시예 4의 절차를 반복하였다. 즉, 원 인지질을 폴리에틸렌 글리콜과 함께 삼차 부탄올에 용해하고 이 용액을 동결건조시킨 후, 잔류물을 물에 현탁하였다. 및몇 인지질 및 인지질과 기타 지질과의 복합물을 이 실험에시 조사하였다. 다음 표에 나타낸 결과에서 인지질은 PEG 2'000 100㎎/㎖를 함유하는 삼차 부탄올용액에 용해하였다.
동결건조후 얻어진 잔류물을 SF6로 포화하고 (실시예 1참조), 그 다음 증류수에 ㎖당 100㎎의 건조중량농도로 용해하였다.
문자설명
DAPC = 디아라키도일포스파티딜 콜린
DSPC = 디스테아로일포스파티딜 콜린
DPPG = 디팔미토일포스파티딜 글리세롤 (산형태)
DPPA = 디팔미토일포스파티드산
Chol = 콜레스테롤
Palm. ac. = 팔미트산
P1ur = 풀루로닉 F-68
*이 실험에서는 CF4를 SF6대신 기체로 사용하였다.
모든 경우에시 얻어진 현탁액은 인지질의 리포솜으로의 초기 전환이 불필요하였음을 나타내는 고미세기포농도를 보여줬다. 이들 현탁액을 0.15M NaCl 에 희석하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 미니피그에 주사하였다. 모든 경우에 있어 체중 kg당 지실 10-50㎍ 또는 그 이하의 용량에서 좌·우실의 두드러진 불투명성뿐아니라 심내막 가장자리의 양호한 윤곽 묘사를 달성하였다.
[실시예 6]
PEG-2000 (2g), DAPC (9.6㎎) 및 DPPA (0.4㎎)를 삼차 부탄올 20㎖에 용해하고 이 용액을 0.2mbar 에서 하룻밤 동결건조하였다. 얻어진 분말을 SF6에 노출시킨 다음 증류수 20㎖에 용해하였다. ㎖당 1.4 ×109개의 기포 (혈구계산기로 측정했을 때)를 함유하는 현탁액을 20㎖ 주사기에 넣고, 이것을 밀봉하여 수평위치로 16시간 방치하였다. 용액 상단에서 백색층의 기포를 볼수 있다. 하측의 상(16-18㎖) 을 주사기를 수평으로 유지하면서 제거하였다. 동용적의 새로운 SF6- 포화 증류수를 주사기에 빨아들이고 흔들어서 기포를 수상중에 균질화하였다. 2개의 상이한 미세기포 집단, 즉 큰 크기 및 중간 크기의 것을 단기에 걸쳐 디켄테이션을 반복하여 얻고, 큰 기포를 디켄테이션 단 10-15 분 후에 수집하고 중간 크기 기포를 30-45 분 후에 수집하였다. 이러한 디켄테이션을 2종의 집단에 대해 좁은 기포크기 분포를 얻기 위해 그리고 미세기포와 화합되지 않은 인지질은 모두 제거하기 위해 10회 반복하였다.
큰 기포를 함유하는 모든 상을 울혈하였다 ( 큰 크기 기포 ).
이와 유사하게 중간크기 기포를 함유하는 분획을 결합하였다 ( 중간 크기 기포 ).
두 기포집단의 부분표본을 동결건조한 다음 각 분휙에 존재하는 인지질의 양을 측정하기 위해 HPLC로 분석하였다. 큰 크기 기포 분획은 ㎖당 2.5 ×107개의 중간 직경 11.3㎛ 인 기포를 ㎖당 2.5×107개 함유하고 13.7㎍의 인지질을 함유하였다.
이 결과는 각 기포둘레의 인지질의 단층 및 인지질 분자당 50Å의 표면을 취하여 계산된 이론량, 107기포당 11.5㎍ 과 아주 잘 일치한다. 중간 크기 기포분획은 ㎖당 중간직경 3.1㎛인 8.8×108개의 기포를 107기포당 1.6㎍ 의 인지질을 함유하였다. 후자의 값은 또한 이론량, 107기포당 1.35㎍과 아주 잘 일치한다.
이들 결과는 본 명세서에 기재된 미세기포현탁액의 안정성은 아마도 미세기포 둘레에서의 인지질 단층의 형성에 기인함을 더욱 암시해준다.
Claims (19)
- 초음파 반향검사에서 콘트라스트제로 사용가능한, 수성 담체 액체 내에서의 기체충전 미세기포의 주사용 현탁액으로서, 밀리리터당 107내지 1010개의 미세기포 및 양친매성(amphipathic) 화합물을 포함하며, 상기 양친매성 화합물 중 하나 이상이 파열에 대하여 미세기포를 안정화하는 인지질인 주사용 현탁액에 있어서, 담체 액체에서의 인지질 농도는, 0.00013중량% 내지 0.01중량%의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 주사용 현탁액.
- 제1항에 있어서, 밀리리터당 미세기포의 농도가 108내지 1010인 것을 특징으로 하는 주사용 현탁액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체담체가 수용성 다당류, 올리고당류, 당, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성 중합체를 안정제로서 더 함유하는 것을 특징으로 하는 주사용 현탁액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 인지질이 부분적으로 또는 전체적으로 박막 또는 박층상으로 되이 있고, 포스파티드산, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 카르디올리핀 및 스핑고미엘린과 같은 레시틴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 주사용 현탁액.
- 제3항에 있어서, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 디세틸인산염, 콜레스테롤, 에르고스테롤, 피토스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤, 토코페롤, 갈산프로필, 팔미트산 아스코르빌 및 부틸화 히드록시톨루엔 중에서 선택된 물질을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 주사용 현탁액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 인지질이 동결건조 또는 분무건조에 의 얻어진 분말상인 것을 특징으로 하는 주사용 현탁액.
- 제1항에 있어서, 밀리리터당 약 10 내지 10개의 미세기포를 함유함과 동시에, 미세기포 크기가 저장중에 변화를 보이지 않으며 0.5 내지 10㎛인 것을 특징으로 하는 주사용 현탁액.
- 제1항에 있어서, 액체담체가, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌화 당 및 수크로오스 또는 락토오스와 같은 탄수화물, 그리고 폴리알킬렌화 글리세롤 같은 폴리올류의 알콜과 지방산의 에스테르 및 에테르, 그리고 지방산 중에서 선택된 비박층상의 계면 활성제를 50중량% 까지 더 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 현탁액.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 미세기포가 SF6, CF4, 프레온, 또는 공기로 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 주사용 현탁액.
- 제1항에 따른 공기 또는 기체충전 미세기포의 현탁액 제조방법으로서, 하나 이상의 피막형성 계면활성제를 선택하고, 이 계면활성제를 분말로 전환하고, 이 분말을 공말 계면활성제를 수성 액체 담체와 혼합하여 상기 현탁액을 생성하는 것을 포함하는 방법에 있어서, 현탁액을 용기에 넣고, 용기 상부에 기체충전 미세기포의 층을 형성하고, 형성된 미세 기포의 층을 분리하고, 미세기포를, 미세기포 기체로 포화된 수용액으로 세정하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 분말로 전환하기 전에, 피막형성 계면활성제를 부분적으로 또는 전체적으로 박막화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 공기 또는 생리학적으로 허용가능한 기체와 접촉시키기 전에 부분적으로 또는 전체적으로 박막화된 계면활성제를 수성 액체담체와 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 액체담체가 수용성 단백질, 폴리펩티드, 당, 다당류, 올리고당류 및 친수성 중합체 중에서 선택된 안정제 화합물을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 전환은, 계면활성제를 가용성 또는 불용성 물질의 입자 상에 피복하고, 이 피복된 입자를 공기 또는 생리학적으로 허용가능한 기체 중에 잠시 방치하고, 이 피복된 입자를 수성 액체 담체와 혼합함으로써 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 전환은, 피막 형성 지질의 수용액을 고압하에 초음파처리 또는 균실화함으로써 행하고, 이 조작은 부분적으로 또는 전체적으로 리포솜을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 부분적으로 또는 전체적으로 박막화된 계면활성제를 공기 또는 생리학적으로 허용가능한 기체와 접촉시키기 전에 리포솜함유 용액을 동결건조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 피막형성 지질의 수용액이 또한 친수성 중합체 탄수화믈 중에서 선택된 점성강화제 또는 안정제를, 포함된 지질에 대하여 10:1 내지 1000:1의 중량비로 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 피막형성 계면활성제, 친수성 안정제 및 수성 액체담체로 이루어진 제1항에 따른 공기 또는 기체충전 미세기포의 현탁액 제조방법에 있어서, 피막형성 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 글리콜산, 말산, 및 말톨 중에서 선택된 친수성 안정제를, 삼차 부탄올, 2-메틸-2-부탄올, C2Cl4F2중에서 선택된 유기용매에 용해하고, 이 용액을 동결건조하여 건조분말을 생성하고, 이 분말을 공기, 또는 SF6, CF4, 또는 프레온과 같은 생리학적으로 허용가능한기체와 접촉시키고, 상기 분말을 수성 담체와 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 따른 기체충전 미세기포의 주사용 현탁액 제조방법에 있어서, 박층화 인지질과 선택적으로 친수성 안정제를 수성 담체액체에 현탁하고, 반향검사응답을 제공하기에 충분한 농도의 미세기포가 현탁액에 생성될 정도의 조건 하에서, 상기 인지질을 현탁하기 전 또는 후에 기체와 접촉시키고, 상기 인지질 부분이 상기 기포 둘레에 안정화 층을 헝성하도록 하고, 그 후 미세기포 안정화에 관련되지 않은 과잉 인지질의 담체액체를 제거하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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