CN114177317A - 一种用于超声造影的微泡冻干制剂、造影剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及成像剂领域，具体涉及一种用于超声造影的微泡冻干制剂，所述冻干制剂包括聚乙二醇和表面活性剂，所述聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于34％。当聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于34％时，但复溶后的微泡溶液有更均匀的粒度分布，且同样超声波频率下微泡显现出更好的膜强度，在高频下有更为持久的耐受时间。
Description
技术领域
本发明涉及成像剂领域，具体涉及一种用于超声造影的微泡冻干制剂、造影剂及制备方法。
背景技术
造影剂通常用于人体或动物器官和组织，尤其是血管和体腔的成像。造影剂的密度高于或低于周围组织，形成的对比用于器械显示图像。
超声造影不仅能够发现常规超声难以发现的小病灶，而且在介入治疗和疗效评估上也具有其独特的优势。
目前用于超声造影的造影剂包括在含水介质中分散的纳米或微米尺寸气泡的悬浮液，气体被包裹在柔软的膜结构中，在低声压作用下，微气泡具有良好的谐振特性，能够产生较强的谐波信号，获取低噪声的实时谐波图像，有利于较长时间扫描器官、组织的切面。
具有气体微泡的悬浮液可以用作有效的超声反射体，这是由于溶解的气体从溶液中逸出成为气泡，从而增强超声波成像的回声信号。通常，具有气体微泡的悬浮液通过将冻干粉末形式的超声造影剂用分散剂，例如生理盐水重组而获得。
中国专利公开CN1088456A描述了一种在水液载体中的充气微泡可注射悬浮液，其含有两亲化合物，尤其是磷脂稳定剂，从而可以防止由于时间和压力导致微泡破灭。
中国专利公开CN112165959A描述了一种用于制备充气微泡的冻干粉末组合物，所述组合物包含磷脂和聚乙二醇并且所述聚乙二醇的折叠聚合物链百分比需要大于34％。根据该专利文献的记载，如果所述聚乙二醇中的折叠链的百分比太低，则会导致冻干粉末的品质劣化，由此导致生产过程中太多数量的小瓶无法通过生产批次中的可接受性测试。
然而，上述专利公开文件涉及的冻干组合物的储存稳定性等方面或由其制备的充气微泡悬浮液在单位体积的微泡个数或微泡存在时长等方面仍然存在需要改进之处。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供一种用于超声造影的微泡冻干制剂，其包括聚乙二醇和表面活性剂，所述聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于34％。
优选地，所述聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于30％，更优选地，所述聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于25％，进一步优选地，所述聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于20％，例如为20％、22％、24％、26％、28％、31％、32％、33％或任意两个中间值构成的范围中的任意点值。聚乙二醇的折叠聚合物链百分比可以通过例如CN112165959A中记载的DSC方法来测定，特别是该专利文献实施例1中记载的方法测定。
根据本发明的实施方案，所述聚乙二醇的平均分子量为4,000～6,000，优选PEG4000或PEG6000。所述聚乙二醇优选具有64～66℃，更优选65℃的熔点，优选具有1.25～1.30g/mL，更优选1.27g/mL的密度(25℃)，优选具有1.465～1.470，更优选1.469的折射率。优选地，所述聚乙二醇的羟值为26～32mgKOH/g。
根据本发明的实施方案，所述冻干制剂包括表面活性剂，优选两亲性表面活性剂，优选磷脂和/或磷脂衍生物。优选地，所述磷脂包括1,2-二酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、二酰基磷脂酰乙醇胺或磷脂酰乙醇胺中的至少一种；优选地，所述磷脂衍生物为1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺或1,2-二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述冻干制剂还包括脂肪酸。所述脂肪酸可以是饱和的或不饱和的脂肪酸。优选地，所述脂肪酸选自棕榈酸、油酸或亚油酸。
根据本发明的实施方案，所述冻干制剂还包括表面电荷修饰剂，优选地，所述表面电荷修饰剂包括氨基酸、海藻糖、海藻酸钠、壳聚糖及其衍生物、羟基纤维素钠中的至少一种，例如包括海藻糖。
根据本发明的实施方案，所述冻干制剂另外包括药学上可接受的辅料，例如增稠剂、乳化剂、抗氧化剂、填充剂、pH调节剂、渗透压调节剂、粘度调节剂等。
根据本发明的实施方案，所述聚乙二醇与表面活性剂的质量比为40:1～85:1，优选地，所述聚乙二醇与表面活性剂的质量比为45:1～70:1，更优选地，所述聚乙二醇与表面活性剂的质量比为50:1～60:1，例如为42:1、48:1、52:1、60:1、65:1、70:1、80:1或其中任意两点值够成的范围中的任意值。
根据本发明的实施方案，所述聚乙二醇与脂肪酸的质量比为275:1～1400:1，优选地，所述聚乙二醇与脂肪酸的质量比为300:1～1000:1，更优选地，所述聚乙二醇与脂肪酸的质量比为400:1～800:1，进一步优选地，所述聚乙二醇与脂肪酸的质量比为400:1～600:1，例如为300:1、350:1、400:1、450:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1、1100:1、1200:1、1300:1或其中任意两点值构成的范围中的任意值。
本发明还提供一种上述冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
在溶剂中溶解所述聚乙二醇和表面活性剂，将溶液冻干。
优选地，所述冻干包括将所述溶液冷冻和脱除所述溶剂。根据本发明，所述溶剂可以溶解聚乙二醇和表面活性剂，并且可以是混合溶剂。例如，所述溶剂选自烃、醇、酮或其组合，优选选自戊烷、己烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮等。
根据本发明的实施方案，在溶剂中溶解所述聚乙二醇和表面活性剂包括：将表面活性剂溶解于溶剂A中并干燥，得到干燥物，将干燥物与聚乙二醇混合，将混合物溶解于溶剂B中得到混合溶液，将混合溶液填充至容器中。
优选地，所述溶剂A、溶剂B具有如上所述溶剂的定义，例如，所述溶剂A为己烷与乙醇的混合溶剂，优选地，所述己烷与乙醇的体积比为8：2；例如，所述溶剂B为叔丁醇。
优选地，所述表面活性剂具有如上所述的定义，例如，所述表面活性剂为1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐(DPPG-Na)和棕榈酸(PA)的混合物，优选地，所述混合物溶于所述溶剂A中，溶液的浓度为约5g/L。
优选地，所述干燥物与聚乙二醇的质量比为具有如上所述的定义，更优选地，所述聚乙二醇为PEG4000。
优选地，将混合物溶解于溶剂B并混合在温度为45-65℃的条件下进行，更优选地，所述混合的温度为50-60℃，进一步优选地，所述混合的温度为53-56℃，例如，先将所述溶剂B预热至55℃，再将混合物加入溶剂中混合。
优选地，所述混合在搅拌条件下进行，所述混合的时间为10-30min，更优选地，所述混合的时间为15-20min，例如为约15min。
优选地，将混合溶液填充至容器之前，还包括将混合溶液静置至混合溶液达到平衡的步骤，更优选地，所述静止的时间为0.5h-4h，进一步优选地，所述静止的时间为1-3h，还优选地，所述静止的时间为2h-3h，例如为约1h。
根据本发明的实施方案，将溶液冻干在温度为-30～-50℃的条件下进行，优选地，所述冻干的温度为-40～-50℃，例如为-45℃。
本发明还提供一种造影剂，所述造影剂包含根据本发明的冻干制剂和气体。
根据本发明的实施方案，所述冻干制剂与气体密闭在容器中且相互接触。
优选地，所述气体为惰性气体或六氟化硫中的至少一种，优选为六氟化硫；更优选地，所述气体是生物相容的。
本发明还提供一种上述造影剂的制备方法，其包括将气体充入装有冻干制剂的容器中。
优选地，充入气体至容器中气体达到饱和。
优选地，充入气体在常压条件下进行，优选地，所述充入气体的时间为0.5-2h，更优选地，所述充入气体的时间为1-1.5h，例如为1h。
本发明还提供一种包含造影剂的小瓶，所述小瓶中包含根据本发明的冻干制剂和气体。
本发明还提供了一种上述造影剂的使用方法，包括将上述造影剂分散于生理学上可接受的溶液中获得充气微泡悬浮液。
优选地，所述生理学上可接受的溶液为生理盐水溶液。
有益效果
发明人意外地发现，当聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于34％时，复溶后获得的微泡溶液具有更均匀的粒度分布，且在同样的超声波频率下微泡显现出更好的膜强度，在高频下具有更为持久的耐受时间。
附图说明
图1为对比例1复溶后的微泡粒径分布图；
图2为实施例1复溶后的微泡粒径分布图；
图3为对比例1复溶后的实物图；
图4为实施例1复溶后的实物图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
将DSPC(1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱)、DPPG-Na(二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐)和棕榈酸(PA)重量比例为6.2:6.2:1制成干燥物A，按重量比例为0.015:1，将干燥物A与折叠链为26％的PEG4000溶于预热5min、温度为55℃的叔丁醇中，在50℃搅拌溶解15min，体系平衡60min后，将混合溶液填充入西林瓶(对应体积包含约25mg的混合溶液)，在-45℃下快速冷却小瓶，冻干以去除溶剂。冻干即将结束时，在常压下将SF6充入西林瓶30min，直至SF6达到饱和。
对比例1
本对比例中除使用折叠链大于34％的PEG4000外，其它条件均与实施例1相同，本实施例中所使用的PEG4000生产商为Bracco International B.V，批号为20A093A F0608Z。
测试例1 微泡粒径和粒径分布测定
采用带数据处理系统的256个通道库尔特微粒计数器，用无微粒的空白溶液(0.9％氯化钠溶液)反复冲洗测定用具，再测定空白溶液的微粒，0.7μm以下的颗粒不得超过300个。
分别取实施例1、对比例1的样品95mg，加入5ml浓度为0.9％的氯化钠溶液溶解，强力振摇20秒，得到样品溶液，再精密吸取样品溶液0.1ml于100ml无微粒的空白溶液(0.9％氯化钠溶液)中(置于测定杯中)，静置5～6秒后，搅拌、测定微泡粒径。
测定完毕后，取出测定杯，超声10秒以破坏气泡，再次测定，作为空白本底计数。从实施例1、对比例1溶液的测定结果中扣除空白本底溶液的测定结果，从曲线上读取测定数据，重复测定三组样品，取平均值作为测定结果。
参见表1，其中所示为测定结果，其中对比例1的样品复溶后，粒径大于15μm的气泡占比为0.04％，粒径小于8μm的气泡占比为98.79％；实施例1的样品复溶后，气泡粒径均小于8μm，说明本发明实施例的样品复溶后具有更均匀的粒度分布。
表1 测定结果：
| 样品 | 对比例1 | 实施例1 |
| 平均浓度(个/ml) | 1.84×10<sup>8</sup> | 1.59×10<sup>8</sup> |
| 小于8μm占比 | 98.79％ | 99.12％ |
| 大于15μm占比 | 0.04％ | 0 |
表2为采用实施例1的方法制备包含不同折叠率PEG4000的造影剂在复溶后获得的溶液的气泡测试数据，其中，采用38％折叠率的PEG4000制得的造影剂在复溶后获得的溶液中粒径小于8μm的气泡占比为98.79％，且随着所使用的PEG4000折叠率的降低，粒径小于8μm的气泡占比逐渐增大；在超声频率为7MHz的条件下，气泡的耐受时间随折叠率的降低而逐渐增大；在超声频率为3.5MHz的条件下，气泡的耐受时间也随折叠率的降低而逐渐增大。
表2 不同折叠率的PEG4000所制备造影剂复溶后微泡在超声波下的膜强度
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于超声造影的微泡冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂包括聚乙二醇和表面活性剂，所述聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于34％。
2.根据权利要求1所述的用于超声造影的微泡冻干制剂，其特征在于，所述聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于30％，优选地，所述聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于25％，更优选地，所述聚乙二醇的折叠聚合物链百分比小于20％。
优选地，所述聚乙二醇的平均分子量为4,000～6,000，优选PEG4000或PEG6000。
优选地，所述聚乙二醇具有64～66℃的熔点、1.25～1.30g/mL的密度(25℃)、1.465～1.470的折射率，更优选地，所述聚乙二醇的羟值为26～32mgKOH/g。
3.根据权利要求1或2所述的用于超声造影的微泡冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂包括表面活性剂，优选两亲性表面活性剂。
优选地，所述聚乙二醇与表面活性剂的质量比为40:1～85:1，更优选地，所述聚乙二醇与表面活性剂的质量比为45:1～70:1，进一步优选地，所述聚乙二醇与表面活性剂的质量比为50:1～60:1。
4.根据权利要求1或2所述的用于超声造影的微泡冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂还包括脂肪酸，所述脂肪酸可以是饱和的或不饱和的脂肪酸。
优选地，所述聚乙二醇与脂肪酸的质量比为275:1～1400:1，优选地，所述聚乙二醇与脂肪酸的质量比为300:1～1000:1，更优选地，所述聚乙二醇与脂肪酸的质量比为400:1～800:1，进一步优选地，所述聚乙二醇与脂肪酸的质量比为400:1～600:1。
5.根据权利要求1或2所述的用于超声造影的微泡冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂还包括表面电荷修饰剂。
优选地，所述冻干制剂另外包括药学上可接受的辅料。
6.一种权利要求1至5任一项所述冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
在溶剂中溶解所述聚乙二醇和表面活性剂，将溶液冻干。
优选地，所述冻干包括将所述溶液冷冻和脱除所述溶剂。
优选地，所述溶剂可以溶解聚乙二醇和表面活性剂。
根据本发明的实施方案，在溶剂中溶解所述聚乙二醇和表面活性剂包括：将表面活性剂溶解于溶剂A中并干燥，得到干燥物，将干燥物与聚乙二醇混合，将混合物溶解于溶剂B中得到混合溶液，将混合溶液填充至容器中。
7.根据权利要求6所述的冻干制剂的制备方法，包括将混合物溶解于溶剂B并混合的步骤在温度为45-65℃的条件下进行，更优选地，所述混合的温度为50-60℃，进一步优选地，所述混合的温度为53-56℃。
优选地，所述混合在搅拌条件下进行，所述混合的时间为10-30min，更优选地，所述混合的时间为15-20min。
优选地，将混合溶液填充至容器之前，还包括将混合溶液静置至混合溶液达到平衡的步骤，更优选地，所述静止的时间为0.5h-4h，进一步优选地，所述静止的时间为1-3h，还优选地，所述静止的时间为2h-3h。
优选地，将溶液冻干在温度为-30～-50℃的条件下进行，优选地，所述冻干的温度为-40～-50℃。
8.一种造影剂，所述造影剂包含气体和权利要求1至5任一项所述的冻干制剂。
优选地，所述冻干制剂与气体密闭在容器中且相互接触。
优选地，所述气体为惰性气体或六氟化硫中的至少一种，优选为六氟化硫；更优选地，所述气体是生物相容的。
9.一种权利要求8所述造影剂的制备方法，其包括将气体充入装有冻干制剂的容器中。
优选地，充入气体至容器中气体达到饱和。
优选地，充入气体在常压条件下进行，更优选地，所述充入气体的时间为0.5-2h，进一步优选地，所述充入气体的时间为1-1.5h。
10.一种权利要求8所述的造影剂的使用方法，包括将上述造影剂分散于生理学上可接受的溶液中获得充气微泡悬浮液。
优选地，所述生理学上可接受的溶液为生理盐水溶液。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115252829A (zh) * | 2022-08-07 | 2022-11-01 | 山西省人民医院 | 一种能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方法 |
| WO2023078474A1 (zh) * | 2021-11-03 | 2023-05-11 | 深圳奥祺生物医药有限公司 | 一种用于超声造影的微泡冻干制剂、造影剂及制备方法 |
| WO2024051474A1 (zh) * | 2021-10-14 | 2024-03-14 | 北京启慧生物医药有限公司 | 脂质微泡冻干粉组合物及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112165959A (zh) * | 2018-07-06 | 2021-01-01 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 用于充气微泡的冻干制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| JP6202563B2 (ja) * | 2013-10-21 | 2017-09-27 | ネッパジーン株式会社 | 負電荷バブルリポソーム及びカチオン性ペプチドからなる薬物送達キャリア |
| US10335502B1 (en) * | 2019-01-29 | 2019-07-02 | Bracco Suisse Sa | Freeze-dried formulation for gas-filled microvesicles |
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-
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112165959A (zh) * | 2018-07-06 | 2021-01-01 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 用于充气微泡的冻干制剂 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. M. GINÉS等: "Thermal Characterization Of Polyethylene Glycols Applied in the Pharmaceutical Technology Using Different Scanning Calorimetry and Hot Stage Microscopy", 《JOURNAL OF THERMAL ANALYSIS》, vol. 46, pages 291 - 304 * |
| TUSHAR KOKATE: "PHARMACOLOGY REVIEW(S)", pages 7 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024051474A1 (zh) * | 2021-10-14 | 2024-03-14 | 北京启慧生物医药有限公司 | 脂质微泡冻干粉组合物及其制备方法 |
| WO2023078474A1 (zh) * | 2021-11-03 | 2023-05-11 | 深圳奥祺生物医药有限公司 | 一种用于超声造影的微泡冻干制剂、造影剂及制备方法 |
| CN115252829A (zh) * | 2022-08-07 | 2022-11-01 | 山西省人民医院 | 一种能靶向肾癌给药超声造影剂的制备方法 |
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