KR0149679B1 - 항당뇨성 및 항비만성 방향족 아미노-알코올 유도체, 그의 제조방법 및 치료학적 용도 - Google Patents
항당뇨성 및 항비만성 방향족 아미노-알코올 유도체, 그의 제조방법 및 치료학적 용도Info
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Abstract
본 발명은 하기 식(I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이며, 이들은 항당뇨성 및 항비만성을 포함한 각종 유용한 약제 활성을 갖고, 과지방혈증 및 과혈당증을 예방 또는 치료할 수 있으며, 알도스 환원 효소의 작용을 저해하여 당뇨병 합병증의 예방치료에도 유효하다.
[상기 식중, R0는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이고 ; R1는 치환 알킬이며 ; R2및 R3는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 알콜시카르보닐, 알킬, 니트로, 할로알킬 또는 치환알킬이고 ; X는 산소 또는 황이며 ; Ar는 임의로 치환된 페틸 또는 나프틸이다.]
Description
[발명의 명칭]
항당뇨성 및 항비만성 방향족 아미노 - 알코올 유도체, 그의 제조방법 및 치료학적 용도
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 2 - [2 - (치환페닐 - 옥시, 티오 또는 메틸) - 1 - 메틸에틸] 아미노에탄올 구조가 특징적이며 항당뇨성 및 항비만성이 유용하고, 알도스 환원효소 작용을 저해하여 과지방혈증 및 과혈당증을 예방치료할 수 있으며, 당뇨병 합병증의 예방치료에 유효한 일련의 화합물에 관한 것이다. 또한 이들 화합물은 비만성 고혈압 및 골공증의 예방치로에도 유효하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조방법, 및 이들 화합물을 사용하는 방법 및 조성물을 제공한다.
이런 일반적인 유형의 화합물은 다수가 공지되어 있고 일부는 항당뇨성 및 / 또는 항비만성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련이 있는 공지의 화합물은 하기 일반식 (A)로 표시될 수 있다 :
예를 들면, 문헌 [D.T. Collin et al., J. Med. Chem., 13, 674∼680 (1970)]은 Q가 특히 이소프로필기, t - 부틸기 2 - 페닐 - 1 - 메틸에틸기이고, RA1, RA2, 및 RA3의 하나 이상이 수소원자이며 다른 둘이 히드록시기, 알콕시기, 카르복시기 (또는 에스테르화된 카르복시기) 또는 히드록시메틸기인 화합물을 개시하고 있다. 이들 화합물은 β - 아드레날린성 수용체에 대해 작용활성을 갖는 것으로 언급되고 있으나 본 발명의 화합물과 같은 종류의 활성을 갖는 것으로 개시되어 있지는 않다.
UK 특허출원 제 1551260 호도 일반식 (A)로 표시되는 화합물을 개시하고 있으나 Q가 페닐아미노에틸기이며 같은 활성을 갖고 있다.
UK 특허출원 제 1200886 호도 일반식 (A)로 표시되는 화합물을 개시하고 있으나 Q가 히드록시벤질, 알콕시벤질 또는 2- 페녹시 - 1 - 메틸에틸기이며 역시 β - 아드레날린성 자극 차단 활성을 갖는다라고 주장되었다.
유럽특허출원 제 6735 호도 Q가 하기 식 (B)의 기인 식 (A)의 일련의 화합물을 개시하고 있으며 이들은 항과혈당 및 항비만 활성을 갖는다라고 언급되었다 :
[상기 식중, RA4는 카르복시기 또는 그 염, 탄소수 2 ∼ 5의 알콕시카르보닐기 또는 탄소수 2 ∼ 5의 알킬카르바모일기이고 ;
RA5는 수소, 염소 또는 불소원자, 메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 카르복시기 또는 그 염, 탄소수 2 ∼ 5의 알콕시카르보닐기 또는 탄소수 2 ∼ 5의 알킬카르바모일기이며 ;
RA6는 수소원자, 또는 메틸, 또는 프로필기이고 ;
RA7는 수소원자, 또는 메틸, 에틸 또는 피로필기이며 ;
XA는 산소원자 또는 단일결합이고 ;
YA는 탄소수 1 ∼ 6의 알킬렌기 또는 단일결합이다]
유럽특허공고 제 21636 호는 본 발명에 가장 근접한 종래기술로 생각되며, Q가 식 (B)의 기이고 ; RA1및 RA2는 각각 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 트리플루오로메틸기이며 서로 동일하거나 상이할 수 있고 ; RA3는 수소원자이며 ; RA4는 히드록시기 또는 저급 알콕시 또는 저급 아실옥시기로 치환된 저급 알킬기이고 ; RA5는 수소원자이며 ; RA6및 RA7는 각각 수소원자 또는 메틸기이며 서로 동일하거나 상이할 수 있고 ; X4는 산소원자 또는 단일결합이며 ; Y4는 메틸렌 또는 에틸렌기인 일반식 (A)의 화합물을 개시하고 있다. 이들은 또한 항과혈당 및 항비만 활성을 갖는다라고 언급되었다. 본 발명의 특정 화합물은 이 서류에 개시된 화합물에서 선택되며 무스카린, N - 메틸 - D - 아스파르테이트 및 세로토닌 (5 - HT1, 5 - HT2및 5 - HT3) 수용체 같은 중추 신경계 수용체에 거의 영향을 미치지 않는 이점을 갖는다. 이들은 또한 변력성 (우심방) 또는 변시성 (우심방)을 갖지 않으므로 심장혈관계에 영향을 미치지 않는다. 그 결과로, 본 발명의 화합물은 부작용이 거의 없어 실용적으로 널리 사용될 수 있다.
유럽특허공고 제 25331 호는 Q가 하기식 (C)의 기이고 RA1, RA2및 RA3는 각각 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자 또는 트리플루오로메틸기인 일반식 (A)의 화합물을 개시하고 있다:
[상기 식중, RB1,RB2, RB3및 RB4는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이며 서로 동일하거나 상이할 수 있고 ; RB5는 카르복시기, 그의 저급 알킬 에스테르 또는 식 -CONHRB6(식중, RB6는 수소원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이며 ; YB는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌기이다]
이들은 항과혈당 및 항미만 활성을 갖는다라고 언급되었다.
US 특허 제 4338333 호는 Q가 식 (B)의 기이고 ; RA1는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시, 히드록시메틸 또는 트리플루오로메틸기이며 ; RA2및 RA3는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 또는 할로겐 원자 또는 히드록시기이고 ; RA6및 RA7는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자 또는 메틸기고 ; RA4는 수소원자이며; XA는 산소원자 또는 단일결합이고 ; YA는 메틸렌 또는 에틸렌기이며 ; RA5는 기 - O - ZA- COOH (식중, ZA는 탄소수 3 미만의 알킬렌기 또는 탄소수 3 미만의 알케닐렌기이다) 인 일반식 (A)의 화합물 및 그의 염, 에스테르 및 아미드는 과혈당 및 비만에 대해 예방활성을 갖는다라고 개시하였다.
유럽특허공고 제 262785 호는 또한 상기 식의 화합물 중에서 2 - [2 - (4 - 카르복시메톡시페닐) - 1(R) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1(R) - (3 - 클로로페닐) 에탄올 및 그의 메틸 에스테르 및 제약학상 허용가능한 염 ( RR - 이성체 로 칭함)은 임의로 소량의 2 - [2 - (4 - 카르복시메톡시페닐) - 1(S) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1(S) - (3 - 클로로페닐) 에탄올 및 그의 메틸 에스테르 및 제약학상 허용가능한 염 ( SS - 이성체 로 칭함)을 함유할 수 있으며 (단, SS - 이성체의 함량이 RR - 및 SS - 이성체의 혼합물의 50 중량 % 이하이어야 한다), 항과혈당 또는 항비만 약제로 특히 유효하다라는 것을 개시하고 있다.
이제 본 발명자들은 유용한 항당뇨 및 항비만 활성을 가지며 독성이 낮고 부작용이 거의 없는 일련의 신규 2 - [2 - (치환 페닐 - 옥시, 티오 또는 메틸) - 1 - 메틸에틸] 아미노에탄올 유도체를 발견하였으며, 본 발명의 화합물은 또한 알도스 환원효소 작용을 저해할 수 있으므로 당뇨병 합병증의 예방치료에도 효과적이다. 이들은 또한 비만성 고혈압 및 골공증의 예방치료에도 효과적이다.
즉, 본 발명의 목적은 상기 유형의 일련의 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 항당뇨 및 항비만 활성을 가지며 바람직하게는 독성이 낮고 부작용이 거의 없는 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 이들 화합물을 사용하는 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
기타 목적 및 이점은 이하에서 명백해질 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염이다 :
[상기 식중, R0는 수소원자, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 ; R1는 이하에 정의되는 치환기 A로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 12의 치환 알킬기이며 ; R2및 R3는 각각 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알콕시기, 카르복시기, 탄소수 2 ∼ 7 의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기, 및 이하에 정의되는 치환기 A로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 12의 치환 알킬기로 구성된 군에서 선택되고 ; X는 산소 또는 황원자이며 ; Ar는 하기식 (II) 또는 (III)기이고 :
(식중, R4는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 탄소수 1 ∼ 5의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실 아실옥시기, 시아노기, 아랄킬옥시기 (여기서 아랄킬 부분은 이하에 정의됨), 아릴옥시기 (여기서 아릴부분은 이하에 정의됨), 이하에 정의되는 아릴기 또는 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기이고 ; R5는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기 또는 니트로기이며 ; R6는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알콕시기 또는 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기이며 ; 상기 아랄킬 부분은 이하에 정의되는 1 또는 2개 아릴기로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 알킬기이고 ; 상기 아릴기는 비치환되었거나 이하에 정의되는 치환기 B로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 고리 탄소원자수 6 ∼ 10 의 탄소 고리형 아릴기이며 ; 상기 치환된 B는 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택된다) ;
상기 치환기 A는 카르복시기, 탄소수 2 ∼ 7의 알콕시카르보닐기, 아릴부분이 상기 정의와 같은 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬 부분이 상기 정의와 같은 아랄킬옥시카르보닐기, 알킬부분이 탄소수 1 ∼ 6을 갖는 알킬카르바모일기, 각 알킬부분이 탄소수 1 ∼ 4을 갖는 디알킬카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시카르바모일기, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 6의 카르복실 아실옥시기 및 ; 2,4 - 디옥소티아자졸리딘 - 5 - 일기로 구성된 군에서 선택된다]
또한 본 발명은 당뇨병, 비만증, 과지방혈증, 과혈당증, 당뇨병 합병증, 비만성 고혈압 및 골공증의 예방치료용 약제 조성물을 제공하며, 이 조성물은 식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 유효량의 활성 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 함유한다.
또한 본 발명은 인체를 포함한 포유동물의 당뇨병, 비만증, 과지방혈증, 과혈당증, 당뇨병 합병증, 비만성 고혈압 및 골공증의 예방 치료법을 제공하며, 이 방법은 식(I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 유효량의 활성 화합물을 포유동물에 투여함을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 이하에 보다 상세히 설명되는 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물에서 R1는 상기 정의되고 하기 예시되는 치환기 A로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 12의 치환 알킬기이다. 이것은 탄소수 1 ∼ 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 이소프로필, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 1 - 메틸부틸, 2 - 메틸부틸, 3 - 메틸부틸, 1 - 에틸프로필, 1,1 - 디메틸프로필, 1,2 - 디메틸프로필, 2,2 - 디메틸프로필, 3 - 헥실, 1 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 4 - 메틸펜틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸, 3,3 - 디메틸부틸, 1,1,2 - 트리메틸프로필, 1,2,2 - 트리메틸프로필, 1 - 메틸헥실, 1 - 에틸펜틸 및 1 - 프로필부틸기가 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 탄소수 1 ∼ 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고 가장 바람직한 것은 탄소수 1 ∼ 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.
이러한 R1로 표시되는 알킬기는 1개 이상의 치환기 A로 치환된다. 이들 치환기는 치환가능한 탄소수 또는 입체장해에 의해 강제될 수 있는 것 이외는 그 수가 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 치환기의 수는 1 ∼ n (여기서 n은 비치환 알킬기내의 수소원자 수이다) 또는 8 이하인 것이 바람직하다. 따라서 메틸기의 경우 치환기의 수는 1 ∼ 3이고, 에틸기의 경우는 1 ∼ 5이며, 프로필 및 이소프로필기의 경우는 1 ∼ 7이고, 부틸 및 고급 알킬기의 경우는 1 ∼ 8이다. 모든 경우에 있어서 제안된 최대치는 당분야에 공지된 바와같이 입체효과에 의해 영향을 받을 수 있다. 이런 치환기 A의 예는 다음과 같다 :
치환기 A는 카르복시, 카르바모일, 히드록시카르바모일, 히드록시 또는 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기일 수 있다.
또는, 치환기 A가 알콕시카르보닐기인 경우는 탄소수 2 ∼ 7의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기일 수 있으며, 그 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec - 부톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 2,2 - 디메틸프로폭시카르보닐기가 포함되고, 이들 중 바람직한 것은 탄소수 2 ∼ 5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기이며, 가장 바람직한 것은 탄소수 2 또는 3의 직쇄 알콕시카르보닐기이다.
치환기 A가 임의로 치환된 아릴옥시카르보닐기인 경우 아릴부분은 상기 정의되고 하기 예시되는 바와 같다. 이들 기는 총 7 ∼ 11개의 탄소원자를 가지며, 비치환되었거나 상기 정의되고 하기 예시되는 1개 이상의 치환기 B로 치환될 수 있다. 치환기의 수는 치환가능한 위치의 수 및 입체장해에 의해 강제될 수 있는 것 이외는 특별히 제안되지 않는다. 그러나, 일반적으로는 1 ∼ 5개 치환기가 바람직하고 1 ∼ 3개 치환기가 보다 바람직하다. 비치환 아릴옥시카르보닐기의 예로는 페녹시카르보닐, 1 - 나프틸옥시카르보닐 및 2 - 나프틸옥시카르보닐기가 포함된다. 치환 아릴옥시카르보닐기의 예로는 1개 이상의 치환기 B로 치환된 상기 예시된 비치환기가 포함되며, 이런 치환기의 구체예로는 o - , m - 또는 p - 플루오로페녹시카르보닐, o - , m - 또는 p - 클로로페녹시카르보닐, o - , m - 또는 p - 메틸페녹시카르보닐, o - , m - 또는 p - 메톡시페녹시카르보닐, o - , m - 또는 p - 니트로페녹시카르보닐, o - , m - 또는 p - 트리플루오로메틸페녹시카르보닐, 및 o - , m - 또는 p - 히드록시페녹시카르보닐기가 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 할로겐 원자, 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 탄소수 1 또는 2의 알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기를 갖거나 비치환된 아릴옥시카르보닐기이다. 가장 바람직한 것은 불소원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개 치환기를 갖거가 비치환된 페녹시카르보닐기이다.
치환기 A가 임의로 치환된 아랄킬옥시카르보닐기일 경우 아랄킬 부분은 상기 정의된 바와 같다. 비치환기는 총 8 ∼ 14개 탄소원자를 갖는다. 기가 치환되는 경우 치환기 수는 특별히 제한되지 않으며 치환가능한 위치 수 및 입체장해에 의해서만 한정되는 것이 통상적이다. 일반적으로 바람직한 것은 1 ∼ 5개의 치환기이고 보다 바람직한 것은 1 ∼ 3개이다. 기가 치환되는 경우 치환기는 상기 정의되고 하기 예시되는 1개 이상의 치환기 B이다. 기의 아랄킬 부분은 1 또는 2개 아릴기로 치환된 알킬 부분을 갖는다. 탄소수 1 ∼ 3의 적당한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기이고 이들은 페닐 또는 나프틸기 같은 1 또는 2개 아릴기로 치환될 수 있다. 비치환 아랄킬옥시카르보닐기의 예로는 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 1 - 페닐에틸옥시카르보닐, 3 - 페닐프로필옥시카르보닐 및 나프틸메톡시카르보닐기가 포함된다. 치환 아랄킬옥시카르보닐기의 예로는 1개 이상의 치환기 B로 치환된 상기 예시된 비치환기가 포함되며, 이런 치환기의 구체예로는 o - , m - 또는 p - 플루오로벤질옥시카르보닐, o - , m - 또는 p - 클로로벤질옥시카르보닐, o - , m - 또는 p - 메틸 벤질옥시카르보닐, o - , m - 또는 p - 메톡시벤질옥시카르보닐, o - , m - 또는 p - 니트로벤질옥시카르보닐, o - , m - 또는 p - 트리플루오로메틸벤질옥시카르보닐, o - , m - 또는 p - 히드록시벤질옥시카르보닐 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시벤질옥시카르보닐 및 3,4,5 - 트리메톡시벤질옥시카르보닐기가 포함된다. 이들중 바람직한 것은 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 트리플루오로메틸기 또는 히드록시기로 구성된 군에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 갖거나 비치환된 아랄킬옥시카르보닐기이다. 가장 바람직한 기는 불소원자, 염소원자, 메틸기 또는 메톡시기로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개 치환기를 가지거나 비치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐기이다.
치환기 A가 모노알킬카르바모일기일 경우 알킬부분은 1 ∼ 6개의 탄소원자를 가지며, 즉 전체로서 기는 2 ∼ 7개 탄소원자를 갖는다. 알킬 부분은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 이런 알킬카르바모일기의 예로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, sec - 부틸카르바모일, t - 부틸카르바모일, 펜틸카르바모일 및 2,2 - 디메틸프로필카르바모일기가 포함된다. 이들중 바람직한 것은 탄소수 2 ∼ 5의 알킬카르바모일기이다.
치환기 A가 디알킬카르바모일기일 경우 각 알킬 부분은 1 ∼ 4개 탄소원자를 가지며, 즉 전체로서 기는 3 ∼ 9, 바람직하게는 3 ∼ 7개 탄소원자를 갖는다. 알킬 부분은 각각 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며 2개 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 이런 디알킬카르바모일기의 예로는 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, N - 메틸 - N - 에틸카르바모일, N - 메틸 - N - 프로필카르바모일, N - 메틸 - N - 부틸카르바모일, N - 에틸 - N - 프로필카르바모일 및 N - 에틸 - N - 이소프로필카르바모일기가 포함된다. 이들중 바람직한 것은 탄소수 2 ∼ 5의 알킬카르바모일기이다. 디알킬카르바모일기보다 모노알킬카르바모일기가 바람직하다.
치환기 A가 아실옥시기일 경우 이것은 지방족, 카르복실아실옥시기이고 탄소수 1 ∼ 6의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 그 예로는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로옥시 및 헥사노일옥시기가 포함된다. 이들중 바람직한 것은 탄소수 1 ∼ 5의 직쇄 또는 측쇄 아실옥시기이고 가장 바람직한 것은 탄소수 1 ∼ 3의 아실옥시기이다.
치환기 B에 포함될 수 있는 기 및 원자의 예는 다음과 같다 :
할로겐 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬원자 ; 직쇄 또는 측쇄기일 수 있는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 프로필, 부틸, 이소프로필 및 t - 부틸기 ; 직쇄 또는 측쇄기일 수 있는 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시기 ; 니트로기 ; 동일하거나 상이할 수 있으며 1 ∼ 4개 탄소원자, 및 바람직하게는 1 ∼ 3개 할로겐 원자를 갖는 할로알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2,2,2 - 트리클로로에틸, 2,2,2 - 트리플루오로에틸, 2 - 플루오로에틸, 2,2 - 디브로모에틸, 3 - 클로로프로필, 3,3,3 - 트리플루오로프로필 및 4 - 플루오로부틸기 ; 바람직하게는 1 ∼ 3개 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 알킬기 (및 2 또는 3개 할로겐 원자인 경우도 같음) ; 보다 바람직하게는 1 ∼ 3개 불소 또는 염소 원자로 치환된 메틸 또는 에틸기 ; 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸 및 2 - 플루오로에틸기 ; 특별하게는 트리플루오로메틸기 ; 및 히드록시기.
R2및 R3는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. R2및 R3가 할로겐 원자일 경우 이것은 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬원자, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소원자일 수 있다.
R2또는 R3가 알콕시기일 경우 이것은 탄소수 1 ∼ 5, 바람직하게는 1 ∼ 3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있으며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 펜틸옥시기가 포함된다. 이들중 바람직한 것은 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기이고, 보다 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시기이다.
R2또는 R3가 C2∼C7알콕시카르보닐기일 경우, 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기일 수 있으며 알콕시 부분은 1 ∼ 6 탄소원자를 포함한다. 이러한 기의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec - 부톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 2,2 - 디메틸프로폭시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐기이다. 이중 바람직한 것은 C2∼C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기이고, 더욱 바람직한 것은 C2또는 C3알콕시카르보닐기, 즉 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기이다.
R2또는 R3가 C1∼C5알킬기일 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 2 - 펜틸, 3 - 펜틸, 2 - 메틸부틸, 3 - 메틸부틸, 1,1 - 디메틸프로필, 1,2 - 디메틸프로필 및 2,2 - 디메틸프로필기이다. 이중, 바람직한것은 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고 더욱 바람직한 것은 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.
R2또는 R3가 C1∼C4할로알킬기일 경우, 같거나 다를 수 있는 1∼3개의 할로겐 원자를 갖는 것이 바람직하며 그러한 기의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2,2,2 - 트리클로로에틸, 2,2,2 - 트리플루오에틸, 2 - 플루오로에틸, 2,2 - 디브로모에틸, 3 - 클로로프로필, 3,3,3 - 트리플루오로프로필 및 4 - 플루오로부틸기이며, 이중 바람직한 것은 1 ∼ 3개의 할로겐 원자로 치환된 (할로겐 원자가 2 또는 3개일 경우 이들은 같다) C1∼C3알킬기이고, 더욱 바람직한 것은 1 ∼ 3개의 불소 또는 염소원자로 치환된 메틸 또는 에틸기이며 ; 가장 바람직한 특정기는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸 및 2 - 플루오로에틸기이며, 특히 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
R2또는 R3가 상기 정의 및 예시된 치환기 A로 구성된 군으로 부터 선택된 한 종류 이상의 치환기로 치환된 C1∼C12치환 알킬기일 경우, R1으로 나타낼 수 있는 유사기와 관련하여 상기 예시된 기들중의 하나일 수 있다.
R4가 C1∼C5알콕시기일 경우, 이는 C1∼C5의, 바람직하게는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있으며, 그 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 펜틸옥시기이다. 이중 바람직한 것은 C1∼ C3알콕시기이며, 더욱 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시기이다.
R4가 C1∼C5알킬기일 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 2 - 펜틸, 3 - 펜틸, 2 - 메틸부틸, 3 - 메틸부틸, 1,1 - 디메틸프로필, 1,2 - 디메틸프로필 및 2,2 - 디메틸프로필기이다. 이중 바람직한 것은 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며, 더욱 바람직한 것은 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.
R4가 아실옥시기인 경우, 이는 지방족 카르복실 아실옥시기이며 C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 그 예는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시 및 헥사노일옥시기이다. 이중, 바람직한 것은 C1∼C5아실옥시기이며 좀더 바람직한 것은 C1∼C3아실옥시기이다. 가장 바람직한 아실옥시기는 아세톡시기이다.
R4가 아랄킬옥시기일 경우, 아랄킬 부분은 상기 정의한 바와같고, 알킬 부분은 아랄킬옥시카르보닐기와 관련하여 상기 예시한 바와 같을 수 있다. 비치환 아랄킬옥시기의 예는 벤질옥시, 페네틸옥시, 1 - 페닐에톡시, 3 - 페닐프로폭시 및 나프틸메톡시기이다. 치환 아랄킬옥시기의 예에는 상기 예시된 비치환기, 및 한 종류 이상의 치환기 B로 치환된 것이 포함되며, 그러한 치환기의 특정예는 o - , m - 또는 p - 플루오로벤질옥시, o - , m - 또는 p - 클로로벤질옥시, o - , m - 또는 p - 메틸벤질옥시, o - , m - 또는 p - 메톡시벤질옥시, o - , m - 또는 p - 니트로벤질옥시, o - , m - 또는 p - 트리플루오로메틸벤질옥시, o - , m - 또는 p - 히드록시벤질옥시, 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시벤질옥시 및 3,4,5 - 트리메톡시벤질옥시기이다. 이중, 바람직한 것은 치환되지 않았거나, 할로겐 원자, C1∼C4알킬기, C1∼C3알콕시기, 트리플루오로메틸기 또는 히드록시기로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 갖는 아랄킬옥시기이다. 가장 바람직한 기는 벤질옥시기이며, 이는 치환되지 않은 것이 바람직하지만 불소원자, 염소원자, 메틸기 또는 메톡시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다.
R4가 아릴옥시기일 경우, 아릴부분은 상기 정의한 바와 같다. 비치환 아릴옥시기의 예는 페닐옥시기 및 1 - 및 2 - 나프틸옥시기이다. 치환 아릴옥시기의 예에는 상기 예시한 비치환기, 및 한종류 이상의 치환기 B로 치환된 것이 포함되며 그러한 치환기의 특정예는 o - , m - 또는 p - 플루오로페닐옥시, o - , m - 또는 p - 클로로페닐옥시, o - , m - 또는 p - 메틸페닐옥시, o - , m - 또는 p - 메톡시페닐옥시, o - , m - 또는 p - 니트로페닐옥시, o - , m - 또는 p - 트리플루오로메틸페닐옥시, o - , m - 또는 p - 히드록시페닐옥시, 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐옥시 및 3,4,5 - 트리메톡시페닐옥시기이다. 이중, 바람직한 것은 치환되지 않았거나 또는 할로겐 원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C3의 알콕시기, 트리플루오로메틸기 또는 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 갖는 아릴옥시기이다. 가장 바람직한 기는 페닐옥시기이며, 이는 치환되지 않는 것이 바람직하지만 불소원자, 염소원자, 메틸기 또는 메톡시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다.
R4가 아릴기인 경우, 아릴부분은 상기 정의한 바와 같다. 비치환 아릴기의 예는 페닐기 및 1 - 및 2 - 나프틸기이다. 치환 아릴기의 예에는 상기 예시한 비치환기, 및 한 종류 이상의 치환기 B로 치환된 기가 포함되며, 그러한 치환기의 특정예는 o - , m - 또는 p - 플루오로페닐, o - , m - 또는 p - 클로로페닐, o - , m - 또는 p - 메틸페닐, o - , m - 또는 p - 메톡시페닐, o - , m - 또는 p - 니트로페닐, o - , m - 또는 p - 트리플루오로메틸페닐, o - , m - 또는 p - 히드록시페닐, 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐 및 3,4,5 - 트리메톡시페닐기이다. 이중, 바람직한 것은 치환되지 않았거나, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, C1∼C3알콕시기, 트리플루오로메틸기 또는 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 갖는 아릴기이다. 가장 바람직한 기는 페닐기이며, 이는 치환되지 않은 것이 바람직하지만 불소원자, 염소원자, 메틸기 또는 메톡시기로 구성된 군으로 부터 선택된 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다.
R4가 C1∼C4할로알킬기일 경우, 이는 같거나 다를 수 있는 1 ∼ 3개의 할로겐 원자를 갖는 것이 바람직하며, 그러한 기의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플로오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2,2,2 - 트리클로로에틸, 2,2,2 - 트리플루오로에틸, 2 - 플루오로에틸, 2,2 - 디브로모에틸, 3 - 클로로프로필, 3,3,3 - 트리플루오로프로필 및 4 - 플루오로부틸기이다. 이중, 바람직한 것은 1 ∼ 3개의 할로겐 원자로 치환된 (할로겐 원자가 2 또는 3개일 경우 이들은 동일함) C1∼C3알킬기이고, 더욱 바람직한 것은 1 ∼ 3개의 불소 또는 염소원자로 치환된 메틸 또는 에틸기이며, 가장 바람직한 특정기는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸 및 2 - 플루오로에틸기이며 특히 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
R4또는 R5가 할로겐 원자일 경우, 이는 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있으며 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬원자이고 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소원자이다.
R5가 알콕시기일 경우, 이는 C1∼C5, 바람직하게는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있으며, 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 펜틸옥시기이다. 이중 바람직한 것은 C1∼C3알콕시기이고, 더욱 바람직한 것은 메톡시기이다.
R5가 C1∼C5알킬기일 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 2 - 펜틸, 3 - 펜틸, 2 - 메틸부틸, 3 - 메틸부틸, 1,1 - 디메틸프로필, 1,2 - 디메틸프로필 및 2,2 - 디메틸프로필기이다. 이중 바람직한 것은 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C4알킬기이며 더욱 바람직한 것은 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C3알킬기이다.
R6가 할로겐 원자일 경우, 이는 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있으며, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬원자이고, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소원자이다.
R6가 알콕시기일 경우, C1∼C5의, 바람직하게는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있으며, 그 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 펜틸옥시기이다. 이중 바람직한 것은 C1∼C3알콕시기이며, 더욱 바람직한 것은 메톡시이다.
R6가 C1∼C5알킬기일 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 그 예는 메틸, 에틸 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 2 - 펜틸, 3 - 펜틸, 2 - 메틸부틸, 3 - 메틸부틸, 1,1 - 디메틸프로필, 1,2 - 디메틸프로필 및 2,2 - 디메틸프로필기이다. 이중 바람직한 것은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이며 더욱 바람직한 것은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C3알킬기이다. 가장 바람직한 알킬기는 메틸기이다.
본 발명의 바람직한 화합물 종류는 :
R0는 수소원자, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 ;
R1은 하기 정의된 치환기 A1으로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 8개의 치환기로 치환된 C1∼C12치환 알킬기이며 ; R2및 R3는 같거나 다르며 각각 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복시기, C2∼C7알콕시카르보닐기, C1∼C5알킬기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 하기 정의된 치환기 A1으로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 8개의 치환기로 치환된 C1∼C12치환 알킬기이며 ;
X는 산소 또는 황원자이고 ; Ar은 상기 정의된 일반식 (II) 또는 (III)의 기이며 ; R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, C1∼C5알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 시아노기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기, C1∼C5알킬기 또는 니트로기이며 ;
R6는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸기이고 ;
상기 치환기 A1은 카르복시기, C2~C7알콕시카르보닐기, 아릴부분이 상기 정의한 바와같은 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬 부분이 상기 정의한 바와같은 아랄킬옥시카르보닐기, C2~C7의 모노 - 및 디 - 알킬카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시카르바모일기, 히드록시기, C1∼C6지방족 카르복실아실옥시기 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기로 구성된 군으로 부터 선택되는 일반식 (I)의 화합물 및 그 염이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 :
R0는 수소원자 또는 메틸기이고 ;
R1은 하기 정의된 치환기 A2으로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 6개의 치환기로 치환된 C1∼C12치환 알킬기이며 ;
R2는 수소원자 ; 불소원자 ; 염소원자 ; 브롬원자 ; 히드록시기 ; 메톡시기 ; 에톡시기 ; C1∼C4알킬기 ; 니트로기 ; 또는 카르복시기, C2또는 C3알콕시카르보닐기, 메틸카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시 및 C2∼C5지방족 카르복실아실옥시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 갖는 C1∼C4치환알킬기이며 ;
R3는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸기 또는 t - 부틸기이고 ;
X는 산소 또는 황원자이고 ;
Ar은 상기 정의된 일반식 (II) 또는 (III)의 기이며 ;
R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, C1∼C4알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기이고 ; R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 C1∼C4알킬기이며 ; R6는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸기이고 ;
상기 치환기 A2는
카르복시기 ;
C2∼C5알콕시카르보닐기 ;
치환되지 않았거나, 할로겐 원자, C1∼C4알킬기, C1∼C3알콕시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 히드록시기로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환된 페녹시카르보닐기 ;
치환되지 않았거나, 할로겐 원자, C1∼C4알킬기, C1∼C3알콕시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 히드록시기로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환된 벤질옥시카르보닐기 및 페네틸옥시카르보닐기 ; C2∼C4모노알킬카르바모일기 ;
카르바모일기 ;
히드록시카르바모일기 ;
히드록시기 ; C1∼C6지방족 카르복실아실옥시기 ; 및
2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기로 구성된 군으로부터 선택되는 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 :
R0는 수소원자 또는 메틸기이고 ;
R1은 하기 정의된 치환기 A3으로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 6개의 치환기로 치환된 C1∼C6치환 알킬기이며 ;
R2는 수소원자 ; 불소원자 ; 염소원자 ; 브롬원자 ; 히드록시기 ; 메톡시기 ; 에톡시기 ; C1∼C4알킬기 ; 또는 카르복시기, C2또는 C3알콕시카르보닐기, 메틸카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시 및 C2∼C5지방족 카르복실아실옥시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 갖는 C1∼C3치환알킬기이며 ;
R3는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸기 또는 t - 부틸기이고 ; X는 산소 또는 황원자이고 ;
Ar은 상기 정의된 일반식 (II) 또는 (III)의 기이며 ;
R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, C1∼C4알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 C1∼C4알킬기이며 ;
R6는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기 메톡시기, 또는 메틸기이고 ;
상기 치환기 A3는
카르복시기 ;
C2∼C5알콕시카르보닐기 ;
치환되지 않았거나, 할로겐 원자, C1∼C3알킬기, C1∼C3알콕시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환된 벤질옥시카르보닐기 및 페네틸옥시카르보닐기 ; C2∼C4모노알킬카르바모일기 ;
카르바모일기 ;
히드록시카르바모일기 ;
히드록시기 ;
C1∼C6지방족 카르복실아실옥시기 ; 및
2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기로 구성된 군으로 부터 선택되는 일반식 (I)의 화합물 및 그 염이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 :
R0는 수소원자 또는 메틸기이고 ;
R1은 하기 정의된 치환기 A4로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환된 C1∼C3치환 알킬기이며
R2는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, C1∼C4알킬기 또는 히드록시메틸기이고 ;
R3는 수소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 또는 메틸기이며 ;
X는 산소원자이고 ;
Ar은 상기 정의한 일반식 (II) 또는 (III)의 기이며 ; R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, C1∼C4알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 C1∼C4알킬기이며 ;
R6는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸기이고 ;
상기 치환기 A4는
카르복시기 ;
C2∼C5알콕시카르보닐기 ; 치환되지 않았거나, C1∼C4알킬기 및 히드록시기로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환된 벤질옥시카르보닐기 ;
C2∼C4모노알킬카르바모일기 ;
카르바모일기 ;
히드록시카르바모일기 ;
히드록시기 ;
C1∼C6지방족 카르복실아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기로 구성된 군으로부터 선택되는 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 :
R0는 수소원자, 메틸기이고 ;
R1은 하기 정의된 치환기 A5으로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환된 C1∼C3알킬기이며 ;
R2는 수소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 ;
R3는 수소원자 또는 메틸기이며 ;
X는 산소원자이고 ;
Ar은 상기 정의된 일반식 (II) 또는 (III)의 기이며 ;
R4는 수소원자, 불소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, C1∼C4알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 C1∼C4알킬기이며 ;
R6는 수소원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸기이고 ;
상기 치환기 A5은
카르복시기 ;
C2∼C4알콕시카르보닐기 ; 치환되지 않았거나, C1∼C4알킬기 및 히드록시기로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환된 벤질옥시카르보닐기 ;
C2또는 C3모노알킬카르바모일기 ;
카르바모일기 ;
히드록시카르바모일기 ;
히드록시기 ;
C2∼C5지방족 카르복실아실옥시기 ; 및
2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기로 구성된 군으로부터 선택되는 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 :
R0는 수소원자이고 ;
R1은 하기 정의된 치환기 A6으로 구성된 군으로부터 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환된 C1∼C3치환 알킬기이며;
R2는 수소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 ;
R3는 수소원자이며 ;
X는 산소원자이고 ;
Ar은 상기 정의된 일반식 (II) 또는 (III)의 기이며 ;
R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메톡시기, C1∼C4알킬기, 페녹시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
R5는 수소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 C1∼C4알킬기이며 ;
R6는 수소원자, 히드록시기, 또는 메톡시기이고 ,
상기 치환기 A6는 카르복시기, C2∼C4알콕시카르보닐기, C2또는 C3모노알킬카르바모일기, 카르바모일기; 히드록시카르바모일기, 히드록시기, C2∼C5지방족 카르복실아실옥시기, 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기로 구성된 군으로 부터 선택되는 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 :
R0는 수소원자이고 ;
R1은 하기 정의된 치환기 A7로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1∼C3알킬기이며 ;
R2는 수소원자, 염소원자, 히드록시기 또는 히드록시메틸기이고 ;
R3는 수소원자이며 ;
X는 산소원자이고 ;
Ar은 페닐, 2-클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐, 3 - 브로모페닐, 3 - 플루오로페닐, 3 - 페녹시페닐, 3 - 메틸페닐, 3 - 메톡시페닐, 3,5 - 디클로로페닐, 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐, 3,4,5 - 트리메시페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐, 1 - 나프틸 또는 2 - 나프틸기이며 ;
상기 치환기 A7은 C2∼C4알콕시카르보닐기, 히드록시기, C2∼C5지방족 카르복실아실옥시기 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기로 구성된 군으로 부터 선택되는 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 :
R0는 수소원자이고 ;
R1은 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐에틸, 비스(메톡시카르보닐)메틸, 히드록시메틸, 2 - 히드록시에틸, 1,2 - 디히드록시에틸, 1,3 - 디히드록시 - 2 - 프로필, 1 - 메톡시카르보닐 - 1 - 히드록시메틸, 2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 히드록시에틸, 2 - 아세틸옥시에틸 또는 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일메틸기이고 ;
R2는 수소원자, 염소원자 또는 히드록시메틸기이고 ;
R3는 수소원자이고 ;
X는 산소원자이며 ; Ar은 페닐, 2-클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐, 3 - 브로모페닐, 3 - 플루오로페닐, 3 - 메틸페닐, 3 - 메톡시페닐, 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐 또는 2 - 나프틸기인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 :
R0는 수소원자이고 ;
R1은 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐에틸, 비스(메톡시카르보닐)메틸, 히드록시메틸, 2 - 히드록시에틸, 2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 히드록시에틸 또는 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일 - 메틸기이고 ;
R2는 수소원자이고 ;
R3는 수소원자이고 ;
X는 산소원자이며 ;
Ar은 페닐, 3 - 클로로페닐, 3 - 브로로페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐 또는 2 - 나프틸기인 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 일반식 (IV)에서 나타낸 바와같이, 각종 입체이성체의 형태로 존재할 수 있다 :
(식중, R0, R1, R2, R3, X 및 Ar은 상기 정의한 바와 같다) R0가 수소원자일 경우 둘이상의 부제 탄소원자 (*1 및*3 으로 표시됨)가 있으며, R0가 메틸 또는 히드록시메틸기일 경우 셋이상의 부제 탄소원자 (*1,*2 및*3로 표시됨)가 있다. 여기서는 이들을 모두 단일 분자식으로 나타내지만, 본 발명은 그 라세미체를 포함하여, 각각의 분리된 이성체 및 혼합물 (이성체의 양은 같거나 다를 수 있음) 모두를 포함한다. 입체 특이성 합성기술을 사용하거나 출발물질로 광학활성 화합물을 사용할 경우 각각의 이성체는 곧 제조될 수 있으며 ; 반면, 이성체의 혼합물을 제조할 경우, 각각의 이성체는 통상적인 분리기술에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물 가운데 바람직한 것은*1 및*3으로 표시된 부제 탄소원자가 R - 배위에 있는 이성체이다.
본 발명의 특정 화합물의 예는, 각종 치환기가 표1에 정의된 하기 일반식 (I-1)의 화합물, 및 각종 치환기가 표 2 ∼ 8에 정의된 하기 일반식 (I-2) 의 화합물이다.
표에서는 하기 약호가 사용된다 ;
Ac 아세틸
Boc 부톨시카르보닐
iBoc 이소부톡시카르보닐
sBoc sec - 부톡시카르보닐
tBoc t - 부톡시카르보닐
Bu 부틸
tBu t - 부틸
Byr 부티릴
iByr 이소부티릴
Bzc 벤질옥시카르보닐
Et 에틸
Etc 에톡시카르보닐
Me 메틸
Mec 메톡시카르보닐
Np 나프틸
Ph 페닐
Piv 피발로일
Pr 프로필
iPr 이소프로필
iPrc 이소프로폭시카르보닐
Prn 프로피오닐
Tfm 트리플루오로메틸
Thiz 티아졸리딘 - 5 - 일
Val 발레릴
iVal 이소발레릴
상기 제시한 화합물 가운데 바람직한 화합물은 하기의 화합물 및 그 염이다 :
3-1. 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ;
3-5. 2 - {2 - [4 - (2 - 메톡시카르보닐에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - 페닐에탄올 ;
3-14. 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 브로모페닐) 에탄올 ;
3-15. 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3, 5 - 디클로로페닐) 에탄올 ; 3-29. 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 페닐에탄올 ;
3-41. 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐) 에탄올 ;
3-62. 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 메톡시페닐) 에탄올 ;
3-66. 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) 에탄올 ;
5-1. 5 - [4 - {2 - [2 - (3 - 클로로페닐) - 2 - 히드록시에틸아미노] 프로폭시벤질} 티아졸리딘 - 2, 4 - 디온 ;
5-3. 5 - [4 - {2 - [2 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) - 2 - 히드록시에틸아미노] 프로폭시} 벤질] 티아졸리딘 - 2, 4 - 디온;
6-1. 2 - {2 - [4 - (α - 메톡시카르보닐 - α - 히드록시메틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ; 6-2. 2 - {2 - [4 - (2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 히드록시에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ; 7-2. 2 - [2 - (4 - 히드록시메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ; 7-3. 2 - {2 - [4 - (2 - 히드록시에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ; 7-4. 2 - {2 - [4 - (3 - 히드록시프로필) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ;
가장 바람직한 화합물은 화합물 번호 3-1, 3-14, 3-29, 3-41, 3-66, 5-1, 5-3, 6-2 및 7-3 및 그 염이다.
본 발명의 화합물은 그 자체가 공지된 각종 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 하기 일반식 (V)의 화합물 :
(식중, Ar 및 R0는 상기 정의한 바와 같고; Z는 수소원자 또는 히드록시 - 보호기이며 ; W는 산소원자이거나, 또는 결합 탄소원자의 한 결합상의 수소원자 및 결합 탄소원자의 다른 결합상의 아미노기 또는 할로겐원자이다) 또는 W가 수소원자 및 할로겐원자인 상기 일반식 (V)의 화합물에 상응하는 에폭시드를 하기 일반식 (VI)의 화합물과 반응시키고 :
(식중, X, R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같으며 ; W가 상기 수소원자 및 상기 할로겐원자이거나 상기 산소원자일 경우 W'는 결합 탄소원자의 한 결합상의 수소원자 및 결합 탄소원자의 다른 결합상의 아미노기이거나, 또는 W가 상기 수소원자 및 상기 아미노기일 경우 W'는 산소원자이다) ; 필요에 따라, 생성된 화합물을 환원시키고 ;
필요에 따라 보호기를 제거하고;
임의로, 생성된 화합물을 염화함으로써 제조할 수 있다.
하기 방법 1에서 더 자세히 설명되듯이, W가 수소원자 및 아미노기이고 W'가 산소원자일 경우, 일반식 (V) 및 (VI)의 화합물의 반응 생성물은 이중결합을 포함하며 이를 환원시켜 일반식 (I)의 화합물을 수득한다. W가 수소원자 및 할로겐원자인 일반식 (V)의 화합물에 상응하는 에폭시드는, W가 수소원자 및 할로겐원자인 화합물에 대한 것과 근본적으로 같은 방법으로 처리할 수 있으며, 또한 이후 방법 3에서 더 자세히 설명될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 방법의 특정예를 하기 방법 1 ∼ 6에 나타낸다.
[방법 1]
이 방법에서는, 하기 일반식(VII)의 아미노 - 알코올을 [예를들어 문헌 D. T. Collins, J. Med. Chem., 13, 674 - 680 (1970) 참조] 하기 일반식(VIII)의 케토 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (IX)의 화합물을 수득한 다음 [공정 A], 생성된 화합물을 환원시킨다 [공정 B] ;
(식중, R0, R, R2, R3, X 및 Ar은 상기 정의한 바와 같다)
일반식 (VIII)의 화합물은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 할로아세톤을 페놀 또는 티오페놀 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응의 공정 (A)에서는, 일반식 (VII)의 아미노 - 알코올을 일반식 (VIII)의 케토 화합물과 반응시킴으로써 일반식 (IX)의 화합물을 제조한다. 반응은 무수 탄산나트륨, 무수 황산나트륨, 무수 염화칼슘, 무수 황산마그네슘 또는 탈수 분자체와 같은 탈수제의 존재하 또는 부재하에 수행할 수 있다.
일반적으로, 반응은 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응에 대해 역효과가 없고 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수만 있다면 용매의 종류는 중요하지 않다. 적절한 용매의 예는 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 또는 방향족일 수 있는 탄화수소 ; 클로로포름, 염화메틸렌 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드 ; 메탄올 및 에탄올 과 같은 알코올 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술포란 ; 및 상술한 용매의 두 종류 이상의 혼합물이다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행되며, 선택된 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 사용된 용매의 빙냉점 내지 비등점 범위의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 주로 반응 온도 및 시약의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 하지만, 반응을 상기 개괄한 바람직한 조건하에서 수행하는 대부분의 경우에는 0.5 ∼ 10 시간이면 충분할 것이다.
반응은 빙냉점 내지 환류온도의 온도에서 1 ∼ 5 시간 동안 탄화수소나 알코올과 같은 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 1 ∼ 3 시간 동안 환류하 가열에 의해 벤젠중에서 반응을 수행하고 생성된 물을 제거한다.
공정 B에서는 일반식 (I)의 화합물은 공정 A에 기재된 대로 제조할 수 있는 일반식 (IX)의 화합물을 환원시킴으로써 제조한다. 반응은 보통 환원제를 이용하거나 촉매 존재하에 수소화함으로써 수행된다. 환원제를 이용하여 환원을 수행할 경우, 사용된 환원제의 종류는 본 발명에 중요하지 않으며, 이러한 종류의 반응에 일반적으로 사용되는 환원제를 여기서도 똑같이 사용할 수 있다. 적절한 환원제의 예에는 수소화붕소 리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화리튬 알루미늄 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물과 같은 금속 수소화물이 포함된다. 일반적으로, 반응은 용매의 존재하에 수행되는 것이 바람직하며, 반응에 대해 역효과가 없고 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 그 종류는 중요하지 않다. 적절한 용매의 예는 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 헵탄과 같은, 지방족 또는 방향족일 수 있는 탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드 ; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올 ; 및 상술한 용매의 두 종류이상의 혼합물이다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행되며, 선택된 정확한 반응온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 빙냉점 내지 예를 들어 500℃이상의 가열온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 주로 반응온도 및 시약의 종류에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 하지만, 대부분의 경우에 보통 0.5 시간 내지 수일이면 충분할 것이다.
반응은 1 ∼ 24 시간 동안 빙냉점 내지 50℃의 온도에서 알코올계 용매의 존재하에 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
환원을 촉매 존재하에 수소화에 의해 수행할 경우, 사용되는 촉매는 촉매 환원에 일반적으로 사용되는 촉매일 수 있으며, 촉매의 종류가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 바람직한 촉매의 예는 팔라듐 / 목탄 또는 산화백금이다. 일반적으로 반응은 용매의 존재하에 수행되는 것이 바람직하며, 반응에 역효과가 없고 시약을 어느 정도이상 용해시킬 수만 있다면 용매의 종류는 중요하지 않다. 적절한 용매의 예는 : 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올 ; 메틸아세테이트 또는 에틸아세테이트와 같은 에테르 ; 및 상술한 용매의 두 종류 이상의 혼합물이다. 팔라듐 촉매를 사용할 경우, 촉매 수소화는 중압 내지 고압화에서, 바람직하게는 1 ∼ 5kg/cm2에서 수행하는 것이 바람직하다. 백금 촉매를 사용할 경우, 수소화는 대기압에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어나며, 선택된 정확한 반응온도는 중요하지 않다. 일반적으로 실온 내지 50℃의 범위의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한 알코올계 용매, 특히 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(VII)의 화합물이*1 및 / 또는*2로 표시된 위치의 부제 탄소원자의 존재로 인해 광학 활성 화합물일 경우, 입체 이성체의 보전이 일반식 (IX)의 화합물내에 유지될 수 있어서 일반식 (I)의 화합물이 생성된다.
나아가, 공정 B에서 통상적인 비대칭 수소화 반응이 수행될 수 있을 경우, 일반식 (I)의 화합물은*3으로 표시된 위치의 부제 탄소원자를 갖는 입체 이성체로 제조 될 수 있다.
[방법 2]
이 방법에서는 하기 일반식 (X)의 할로히드린을 하기 일반식 (XI)의 아민과 반응시킴으로써 일반식 (I)의 화합물을 제조한다 :
(식중, R0, R1, R2, R3, X 및 Ar은 상기 정의한 바와 같으며, Hal은 염소 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자이다)
반응은 탈산화제의 존재하 또는 부재하에 수행할 수 있으며, 탈산화제는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기일 수 있다. 또한, 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 반응에 대해 역효과가 없고 어느 정도 이상으로 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 용매의 종류는 중요하지 않다. 적절한 용매의 예는 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 또는 방향족일 수 있는 탄화수소 ; 클로로포름, 염화메틸렌 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드 ; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 및 상술한 용매의 혼합물이다
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어나며, 선택된 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 실온 내지 반응매질의 환류온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 시약 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에는 1시간 ∼ 수일 이면 통상 충분하다. 이 반응은 알코올, 아미드 또는 술폭시드 같은 용매 존재하에 실온 내지 60℃에서 3시간 내지 3일간 수행되는 것이 바람직하다.
식(XI)의 화합물은 하기 반응도식 A에 나타낸 방법으로 제조될 수 있다 :
(반응도식 A)
[상기 식중, R1, R2, R3및 X는 상기 정의와 동일하고 ; Z1는 t - 부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기등의 상기 치환기 A에 포함될 수 있는 기와 유사하게 정의 예시될 수 있는, 알콕시카르보닐기 또는 아릴옥시카르보닐기등의 아미노 - 보호기이며 ; Z2는 알킬부분이 바람직하게는 1 ∼ 4개 탄소원자를 갖는 알칸술포닐기 또는 아릴부분이 상기 정의 예시된 바와 같은 아릴술포닐기 등의 술포닐기, 예컨대 메실(메탄술포닐)기 또는 토실(톨루엔술포닐, 바람직하게는 p - 톨루엔술포닐)기이다].
이 반응도식의 공정 1에서 식(c)의 화합물은 식(a)의 N - 보호 아미노 - 알코올을 식(b)의 페닐 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 상법, 예컨대 미쓰노부 반응[O. mitsunobu, Synthesis, (1981)]에 의해 수행될 수 있다. 일반적으로 이 반응은 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 헵탄 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 클로로포름, 염화메틸렌 또는 사염화탄소 ; 에테르류, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 아미드류, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드 ; 및 상기 용매의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 빙수욕온도 내지 약간 가열온도, 보다 바람직하게는 빙냉온도 내지 60℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매 종류에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 수행될 경우에는 수시간 ∼ 수일, 보다 바람직하게는 5시간 ∼ 3일이면 충분하다.
식(c)의 화합물도 공정 2에 나타낸 바와 같이 식(d)의 화합물을 식(e)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 헵탄 ; 에테르류, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 아미드류, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드 ; 및 상기 용매의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 빙수욕온도 내지 약간 가열온도, 보다 바람직하게는 빙냉온도 내지 60℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매 종류에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 수행될 경우에는 1시간 ∼ 수일, 보다 바람직하게는 1 ∼ 24시간 이면 충분하다. 이 반응은 빙냉온도 내지 60℃에서 1 ∼ 24시간 동안 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
식(d)의 화합물은 공정 3에 나타낸 바와 같이 식(a)의 화합물의 아미노기를 예컨대 메실화 또는 토실화하여 보호함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘 같은 탈산화제의 존재 또는 부재하에, 바람직하게 용매 존재하에 수행될 수 있다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 헵탄 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 클로로포름, 염화메틸렌 또는 사염화탄소 ; 에테르류, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 아미드류, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드 ; 술폭시드류, 예컨대 디메틸술폭시드 ; 및 상기 용매의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 빙수욕온도 내지 약간 가열온도, 보다 바람직하게는 빙냉온도 내지 60℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매 종류에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 수행될 경우에는 1시간 ∼ 수일, 보다 바람직하게는 1 ∼ 24시간 이면 충분하다. 이 반응은 트리에틸아민 존재하에 빙냉온도 내지 60℃에서 1 ∼ 24시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
이어서, 식 (XI)의 화합물은 공정 4에 나타낸 바와 같이 상법, 예컨대 문헌 [T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons; 및 J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press]의 방법에 의해 식(c)의 화합물에서 t - 부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기 같은 아미노 - 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
식 (XI)의 광학 활성 화합물은 출발물질로 식(a)의 광학 활성 화합물을 제조할 수 있다.
식 (X)및 (XI)의 화합물이 광학 활성일 경우 이들을 함께 반응시키면 식 (IV), (X) 및 (XI)에 나타낸 바와 같이*1,*2 및*3로 표시된 위치에서 부제 탄소원자에 의한 각 입체 이성체를 수득하게 된다.
[방법 3]
식 (I)의 화합물은 하기 식 (XII)의 에폭시화 화합물을 하기 식 (XI)의 아미노 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다 :
[상기 식중, R0, Ar, R1, R2및 X는 상기 정의와 동일하다]
이 반응은 염화수소, 황산, 삼불화붕소 또는 염화알루미늄 같은 산 촉매 또는 염기성 알루미나의 존재 또는 부재하에 및 바람직하게는 용매 존재하에 수행될 수 있다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 헵탄 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 클로로포름, 염화메틸렌 또는 사염화탄소 ; 에테르류, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 아미드류, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드 ; 알코올류, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 ; 술폭시드류, 예컨대 디메틸술폭시드 ; 니트릴류, 예컨대 아세토니트릴 ; 물 ; 및 상기 용매의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 빙수욕온도 내지 약간 가열온도, 보다 바람직하게는 빙냉온도 내지 120℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매 종류에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 수행될 경우에는 1시간 ∼ 수일, 보다 바람직하게는 1 ∼ 24시간 이면 충분하다. 이 반응은 용매 존재하에 30 ∼ 120℃에서 1 ∼ 24시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
식(XI) 및 (XII)의 화합물이 광학 활성일 경우 이들 두 화합물을 반응시키면 식 (IV), (XI) 및 (XII)에 나타낸 바와 같이*1,*2 및*3로 표시된 위치에서 부제 탄소원자에 의한 식 (I)의 화합물의 각 입체 이성체를 수득할 수 있다.
[방법 4]
식 (I)의 화합물은 하기식 (XIII)의 카르보닐 화합물을 상기 식 (XI)의 아미노 화합물과 반응시켜 [공정 A1] 하기식 (XIV)의 화합물을 제조한 후 생성된 식 (XIV)의 화합물을 환원시켜 [공정 B1] 하기 식 (XV)의 화합물을 제조하고, 이어서 필요에 따라 식중 Z3가 히드록시 - 보호기인 화합물을 탈보호하여 식 (I)의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다 :
[상기 식중, R0, Ar, R1, R2, R3및 X 는 상기 정의와 동일하고 ; Z3는 수소원자 또는 히드록시 - 보호기이다.]
공정 A1 및 B1는 방법 1의 공정 A 및 B에 기재된 바와 실질적으로 동일하며 유사한 조건하에 수행될 수 있다.
Z3로 표시되는 히드록시 - 보호기의 종류는 본 발명에 있어서 중요하지 않으며 히드록시 - 보호기로 상용되는 것이면 본 발명에 사용될 수 있다. 이런 기의 예로는 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, 디페닐메틸트리틸, 트리메틸실릴, t - 부틸디메틸실릴 및 t - 부틸디페닐실릴기가 포함된다. 공정 A1 및 B1에 따라, 보호기가 제거되어야 한다면 제거반응의 종류는 당분야에 공지된 바와 같이 보호기의 종류에 좌우되고 사용되는 반응 역시 공지이다. 이런 제거반응의 예로는 문헌 [T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons; 및 J. F. W. McOmie, Protec tive Groups in Organic Chemistry, Plenum Press]에 기재된 것이 있다.
식중 R0가 수소원자인 식 (XIII)의 화합물, 즉 하기 식 (XVI)의 화합물은 하기 반응도식 B의 방법에 의해 제조될 수 있다 :
[상기 식중, Ar 및 Z3는 상기 정의와 동일하고 ; R는 예컨대 상기 치환기 B에 관련하여 예시된 바와 같은 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4의 저급알킬기이다]
이 반응도식의 공정 1에서 식(f)의 화합물은 상법, 예컨대 문헌 [Organic Syntheses O, pp. 336]의 방법으로 처리되어 식(g)의 화합물을 생성한다.
이 반응은 통상 식(f)의 화합물을 요오드화 아연 존재하에 및 용매 존재 또는 부재하에 시안화수소와 반응시켜 시아노히드린 유도체를 제조한후, 생성 시아노히드린 화합물을 산 촉매 가수분해시켜 수행한다. 시아노히드린 화합물 형성 반응은 통상 빙냉온도 내지 가열온도, 바람직하게는 실온 내지 100℃와 같이 광범위한 온도에 걸쳐 수행된다. 산 촉매 가수분해는 통상 염산 또는 황산 같은 무기산 또는 p - 톨루엔 술폰산 또는 아세트산 같은 유기산과 같은 공지의 산을 사용하여 과량의 물 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 수십분 내지 수십 시간동안 수행된다. 이 반응은 염산 또는 황산 존재하에 30분 ∼ 10시간 동안 환류하에 가열하여 수행하는 것이 바람직하다.
이어서, 이렇게 수득된 식(g)의 화합물의 에스테르화는 산 촉매 에스테르화 또는 디아조알칸 또는 알킬 할라이드 + 알칼리 같은 에스테르화제 처리에 의해 수행되어 식(h)의 화합물을 제조할 수 있다.
산 촉매 에스테르화는 식(g)의 화합물을 용매 존재 또는 부재하에, 바람직하게는 염화수소 또는 황산 같은 무기산 또는 p - 톨루엔술폰산 같은 유기산의 존재하에, 적당한 온도, 예컨대 실온 내지 가열온도에서, 적당한 기간, 예컨대 수시간 내지 수일간 예컨대 과량의 알코올과 반응시켜 수행할 수 있다.
디아조알칸을 사용하는 에스테르화는 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 헵탄 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르 ; 또는 상기 용매 2종 이상의 혼합물의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 빙수욕온도 내지 약간 가열온도, 보다 바람직하게는 빙냉온도 내지 60℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매 종류에 따라 크게 변할 수 있다.
알칼리 및 알킬 할라이드를 사용하는 에스테르화 반응에 있어서 사용 가능한 알칼리의 예로는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 같은 알칼리 금속 탄산염이 포함된다. 일반적으로 이 반응은 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 알코올류, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 ; 에테르류, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 헵탄 ; 아미드류, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드 ; 및 상기 용매의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 실온 부근 내지 가열온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매 종류에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 수행될 경우에는 1시간 ∼ 수일이면 충분하다.
공정 3에서, 상기 수득된 식(h)의 화합물은 공지의 히드록시 - 보호기를 사용하여 보호되어 식(i)의 화합물을 생성한다. 사용 가능한 히드록시 - 보호기의 예로는 예컨대 문헌 [T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons; 및 J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press]에 기재된 바와 같이 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, 디페닐메틸, 트리틸, 트리메틸실릴, t - 부틸디메틸실릴 및 t - 부틸디페닐실릴기가 포함된다.
공정 4에서, 식 (XVI)의 화합물은 예컨대 식(i)의 화합물을 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 같은 아세톤 - 드라이아이스 욕으로 미리 냉각된 탄화수소 용매중에서 디이소부틸알루미늄 수소화물과 반응시켜 식(i)의 화합물에서 상법으로 제조할 수 있다.
식 (XVI)의 화합물에서 또한 하기 반응도식 C에 나타낸 방법으로 제조될 수 있다 :
(반응도식 C)
[상기 식중, Ar, Z3및 R은 상기 정의와 동일하다]
이 반응도식의 공정 1에서 식(i)의 화합물은 예컨대 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디이소틸알루미늄 수소화물 같은 금속 수소화물과 상법으로 반응되어 식(j)의 화합물을 생성한다. 일반적으로 이 반응은 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 에테르류, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산이 포함된다.
이어서, 이렇게 수득된 식(j)의 화합물은 예컨대 삼산화황 / 피리딘 복합체 또는 크롬 산화제 사용에 의한 상법으로 또는 스원 산화반응에 의해 공정 2에서 산화되어 식 (XVI)의 화합물을 생성한다.
식 (XVI)의 화합물이 광학 활성일 경우는*1로 표시된 부제 탄소원자를 갖는 식 (IV)의 화합물의 입체 이성체를 수득할 수 있다. 즉, 식 (XIV)의 아미노 화합물이 광학 활성이고 R0가 수소원자일 경우는 (*1R,*3R), (*1R,*3S), (*1S,*3R) 또는 (*1S,*3S)의 원하는 조합으로 이루어진 입체화학을 갖는 식 (IV)의 화합물을 별도로 제조할 수 있다.
또한, 식(g)의 화합물은 통상의 광학 분리에 사용될 수 있는 광학활성 아민, 예컨대 (+) - 또는 (-) - 에페드린 또는 (d) - 또는 (ℓ) - 1 - 페닐에틸아민을 사용하여 (R) 및 (S) 화합물로 분리될 수 있다.
[방법 5]
식중 R1, R2또는 R3가 히드록시알킬기인 화합물은 식중 R1, R2또는 R3가 알콕시카르보닐기인 상응 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 통상 환원제를 사용하여 수행한다. 사용 가능한 환원제의 예로는 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물 같은 금속 수소화물이 포함된다. 일반적으로 이 반응은 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 헵탄 ; 에테르류, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 아미드류, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드 ; 알코올류, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 ; 및 상기 용매의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 빙냉온도 내지 가열온도, 예컨대 반응 혼합물의 환류온도 이하에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매 종류에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건하에 수행될 경우에는 0.5시간 ∼ 수일이면 충분하다. 이 반응은 알코올계 용매 존재하에 빙냉온도 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 1 ∼ 24시간동안 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 또는, 이 반응은 에테르 용매 존재하에 빙냉온도 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 1 ∼ 24시간 동안 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 수행하는 것도 바람직하다.
[방법 6]
R1및 임의로 R2및 / 또는 R3로 표시되는 치환 알킬기가 치환 알케닐기로 대체된 것 이외는 식 (I)의 화합물에 상응하는 화합물은 촉매 수소화에 의해 상응하는 식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
사용되는 촉매는 촉매 환원에 상용되는 촉매의 어느 것일 수 있으며 촉매의 종류가 본 발명에 있어 중요한 것은 아니다. 바람직한 촉매로는 팔라듐 / 목탄 또는 산화 백금이 있다. 일반적으로 이 반응은 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 에테르류, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥신 ; 아미드류, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 ; 알코올류, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 ; 에스테르류, 예컨대 메틸 아세테이트 또는 에틸아세테이트 ; 및 상기 용매의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 팔라듐 촉매 사용시 촉매 수소화는 중압 내지 고압, 바람직하게는 1 ∼ 5kg/cm2하에 수행되는 것이 바람직하다. 백금 촉매 사용시 수소화는 대기압하에 수행되는 것이 바람직하다. 이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어나며 정확한 반응온도 선택이 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 실온 내지 50℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 알코올계 용매, 특히 메탄올 또는 에탄올 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
방법 1 ∼ 6의 어느 한 방법에 의해 수득된 화합물은 반응 종료후 상법으로 반응 혼합물에서 회수할 수 있다. 이렇게 수득된 화합물은 필요에 따라 각종 기술, 예컨대 각종 크로마토그래피, 특히 컬럼 크로마토그래피, 및 / 또는 재결정, 재침전등에 의해 더 정제될 수 있다. 한 적당한 회수 정제법은 정당한 용매를 반응 혼합물에 가하고, 생성물을 용매로 추출하고, 용매를 추출물에서 유거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 상태의 목적 화합물을 제공하는 것이다.
[생물학적 활성]
식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용 가능한 염은 각종 유용한 생리활성을 가지므로 각종 생리 장해의 예방 치료에 대한 효능이 크다. 예를 들면, 이들은 과혈당증을 개선하고 비만중에서 손상된 글루코스 내성을 증대시키고 알도스 환원 효소 활성을 저해하며 간장 포도당신생 및 과지방혈증을 개선시키므로, 과혈당증, 비만증, 과지방혈증 및 망막증, 신장병증, 신경병, 백내장, 관동맥성 심장병 및 동맥경화증등의 당뇨병 합병증의 예방 치료에 유용하고, 비만성 고혈압 및 골공증의 예방치료에도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 매우 독성이 낮으므로 상기 질병 및 장해에 대한 예방 치료제로 유용하다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 하기 실험예에 나타내며, 여기서 본 발명의 화합물은 그 제법이 기재된 하기 실시예의 어느 하나의 번호로 명시된다.
[실험예 1]
(글루코스 중량과정중 저혈당효과)
생쥐에 글루코스를 증량하는 동안 본 발명의 화합물의 저혈당 효과를 다음과 같이 측정한다.
생후 3개된 체중 28 ∼ 30g 의 KK 수컷 쥐를 하룻밤 절식시킨후, 시험 화합물 또는 대조용 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 1mg/kg을 경구 투여한다. 60분후 D - 글루코스 1.2g/kg을 피하 투여한다. 이어서, 글루코스를 피하 주사한지 60분 및 120분이 지나면 혈액 시료를 채혈하고 글루코스 분석기 (GL-101, Mitsubishi Kasei, Co. 제품)를 사용하여 글루코스 농도를 측정한다. 글루코스 증량중 시험 화합물의 저혈당율 (R)을 하기 방정식에 따라 계산한다 :
R = [1 - (B/A)] x 100
[상기 식중,
A : CMC 투여군의 혈당량이고
B : 시험시료 투여군의 혈당량이다] 결과를 표 9에 나타낸다.
표9 에서 명백히 알 수 있듯이 시험 화합물은 전부 우수한 저혈당 효과를 나타낸다.
[실험예 2]
(알도스 환원효소의 저해)
문헌 [S. Hyman J. H. Kinoshita, J. Biol. Chem., 240, 877 (1965)] 및 [K. Inagaki, I. Miwa J. Okuda, Arch. Biochem. Biophys., 316, 337 (1982)]의 방법으로 소 수정체 알도스 환원효소를 분리하여 부분 정제하고, 그 활성을 문헌 [Varma et al., Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976)]의 방법으로 측광 측정한다. 농도 5μg/ml의 본 발명의 화합물에 대해 효소 활성 저해율을 측정하고 결과를 하기 표 10에 나타낸다.
[실험예 3]
(독성)
ddY 수컷 생쥐를 시험 동물로 사용한다. 3개 군의 동물을 사용한다. 시험 화합물을 각 동물군에 300mg/kg 체중으로 경구 투여한다. 실시예 1, 3, 8, 24, 47 및 48에 기재되는 바와 같이 화합물을 제조하여 사용한다. 이어서, 투여한지 1주일이 지나면 동물을 관찰한 결과 관찰중 이상이 없으므로 시험 화합물로 추정할 수 있었다. 관찰이 끝날때까지 동물은 모두 생존하였다.
각 동물에 투여된 실질적인 투여량의 견지에서 폐사율이 0 라는 것은 본 발명의 화합물이 매우 저독성임을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 환자 및 투여 경로에 따라 각종 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여제로 적당한 것은 정제, 캡슐, 과립, 분제 또는 시럽이고, 비경구 투여제로 적당한 것은 주사제 (정맥내, 근육내 또는 피하), 점적제 또는 좌제이다. 이들 각종 제제는 활성 화합물을 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정제, 가용제 현탁제 및 피복제 같은 약제 분야에 상용되는 공지의 첨가제와 혼합하는 상법으로 제조할 수 있다. 투여량은 증상, 환자의 연령 및 체중에, 투여경로 및 제형에 따라 다를 수 있다. 그러나 성인 환자에게 1일 0.01 ∼ 2,000mg을 1회 또는 분할 투여하면 통상 적절하다.
본 발명의 화합물의 제조방법은 하기 비제한적 실시예로 더 설명되며 특정 출발물질의 제조방법은 후속 제법에 나타낸다.
[실시예 1]
(2 - [2 - (4 - 히드록시메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 콜로로페닐) 에탄올 1/6 에틸 아세테이트 (화합물 번호 7-2))
테트라히드로푸란 70ml 중에 용해된 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐페녹시 - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 1에 기재되는 바와 같이 제조됨) 1.95g의 용액에 리튬 알루미늄 수소화물 0.83mg을 교반하에 서서히 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 반응시킨다. 이어서, 물 0.9ml, 15% w/v 수산화 나트륨 수용액 0.9ml 및 물 3ml을 차례로 반응 혼합물에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 셀리트(상품명) 필터 보조재를 사용하여 여과하고, 여액을 용매에서 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸 아세테이트 및 에탄올의 10:1 부피 혼합물]로 정제하여 Rf=0.55 [실리카겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 4:1 부피 혼합물]의 유리상 물질로 표제 화합물 1.5g을 수득한다.
생성물은 약간의 에틸 아세테이트를 함유하나 복합체인 것으로 생각되지 않는다.
[실시예 2]
5 - [4 - {2 - [2 - (3 - 클로로페닐) - 2 - 히드록시에틸아미노] 프로폭시} 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 1/2 에틸 아세테이트 (화합물 번호 5-1)
벤젠 50ml 중의 2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와 같이 제조됨) 2.5g 및 5 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 3.58g의 용액을 환류하에 1.5시간 가열하면서 반응중 형성되는 물을 연속 제거한다. 이어서, 사용된 벤젠을 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 무수 메탄올 100ml 중에 용해시킨후 수소화 붕소 나트륨 3g을 생성 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한 후 감압하에 증발 농축하고 농축물을 물과 혼합한다. 생성 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸 아세테이트 및 이어서 에틸 아세테이트와 에탄올 10:1 부피 혼합물]로 정제한다. 생성물을 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 융점 100 ∼ 125℃의 결정으로 표제 화합물 0.74g을 수득한다.
[실시예 3]
2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-1)
벤젠 200ml 중의 2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.2g 및 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.6g의 용액을 약 2시간동안 환류하에 가열하면서 반응중 형성되는 물을 연속 제거한다. 이어서, 용매로 사용된 벤젠에서 반응 혼합물을 감압하에 유거하고 생성 잔류물을 무수 메탄을 150ml 중에 용해시킨다. 이 용액에 수소화 붕소 나트륨 1g을 빙냉하에 가하고 생성 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨 포화 수용액과 혼합한다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸 아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 40:1:1 부피 혼합물]로 정제하여 R=0.44 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸 아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 40:1:1 부피 혼합물] 의 표제 화합물 2.3g을 수득한다.
[실시예 4]
(2 - 2 - [4 - (3 - 히드록시프로필) 페녹시] - 1 - 메틸에틸 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 7-4))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 4.3g, 메틸 3 - [4 - (2 - 옥소프로폭시)페닐] 프로피오네이트 (제법 5에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.5g, 벤젠 150ml, 무수 메탄올 150ml 및 수소화 붕소 나트륨 6.12g을 사용하는 것 이외는 실시예 2와 유사한 공정을 반복실시한다. 조 생성물을 수득하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸 아세테이트 및 에탄올의 10:1 부피 혼합물]로 정제하여 R=0.40 [실리카겔 박층 크로마토그래피, 전개 용매 ; 에틸 아세테이트 및 에탄올의 10:1 부피 혼합물] 의 표제 화합물 2.9g을 수득한다.
[실시예 5]
(2 - {2 - [4 - (2 - 메톡시카르보닐에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - 페닐에탄올 (화합물 번호 3-5))
2 - {2 - [4 - (2 - 메톡시카르보닐에테닐) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 53에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.2g을 메탄올 200ml중에 용해시키고 10% w/w 팔라듐 / 목탄 0.5g의 존재하에 실온에서 대기압하에 3시간동안 용액을 통해 수소를 버블링하여 수소화한다. 촉매를 여거하고 여액을 감압하에 증발 농축한다. 농축물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 생성 용액을 탄산 칼륨 수용액 및 물로 차례로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸 아세테이트]로 정제한다. 이렇게 수득된 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물에서 재결정화하여 융점 103 ∼ 104℃의 결정으로 표제 화합물 1.2g을 수득한다.
[실시예 6]
(2 - {2 - [4 - (2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 히드록시에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 6-2))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 1.16g, 메틸 3 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 락테이트 (제법 6에 기재되는 바와같이 제조됨) 1.71g 및 벤젠 40ml의 혼합물을 3.5 시간동안 환류하에 가열하면서 반응 중 형성되는 물을 연속 제거한다. 반응 종료후, 반응에 사용된 벤젠을 감압하에 유거하고 잔류물을 무수 메탄올 50ml중에 용해시킨다. 이 용액에 수소화 시아노붕소 나트륨 2.04g을 빙냉하에 가하고 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 이어서, 메탄올을 감압하에 유거하고 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염화 나트륨 수용액과 혼합한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸 아세테이트]로 정제하여 R=0.30 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개 용매 ; 에틸 아세테이트]의 표제 화합물 1.9g을 수득한다.
[실시예 7]
(2 -{ 2 - [4 - (2 - 메톡시카르보닐에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-4))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 4.5g, 메틸 3 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 프로피오네이트 (제법 5에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.5g, 벤젠 100ml, 무수 메탄올 100ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 2.6g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 표제 화합물 2.8g을 융점 65 ∼ 73℃의 결정으로 수득한다.
[실시예 8]
(2 - {2 - [4 - (2 - 히드록시에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 0 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 7-3))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.0g, 2 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 에탄올 (제법 7에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.13g, 벤젠 100ml, 무수 메탄올 100ml 및 수소화 붕소 나트륨 0.95g을 사용하는 것 이외는 실시예 2와 유사한 방법으로 조 생성물을 수득한다. 이 생성물을 먼저 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸 아세테이트 및 에탄올의 20:1 부피 혼합물] 한 후 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 정제함으로써 각각 융점이 108 ∼ 111℃ 및 78 ∼ 80℃인 표제 화합물의 디아스테레오머인 2종 결정 1.18g 및 1.02g을 수득한다.
[실시예 9]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 2(S) - 히드록시메틸 - 1(S) - 페닐에탄올 (화합물 번호 3-6))
(1S, 2S) - (+) - 2 - 아미노 - 1 - 페닐 - 1,3 - 프로판디올 5.7g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 5g, 벤젠 250ml, 무수 메탄올 250ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 4.34g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.27 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸 아세테이트 및 헥산의 2:1 부피 혼합물]의 표제 화합물 1.54g을 수득한다.
[실시예 10]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (2 - 나프틸) 에탄올 (화합물 번호 3-7))
2 - 아미노 - 1 - (2 - 나프틸) 에탄올 (제법 9에 기재되는 바와같이 제조됨) 3g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.87g, 벤젠 60ml, 무수 메탄올 50ml 및 수소화 시아노 붕소 나트륨 2.49g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.15 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 3.23g을 수득한다.
[실시예 11]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (1 - 나프틸) 에탄올 (화합물 번호 3-8))
2 - 아미노 - 1 - (1 - 나프틸) 에탄올 (제법 10에 기재되는 바와 같이 제조됨) 3g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.87g, 벤젠 60ml, 무수 메탄올 50ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 3g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.35 [실리카 겔 박층 크로마토그래픽, 전개 용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 1.9g을 수득한다.
[실시예 12]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 2(S) - 메틸 - 1(R) - 페닐에탄올 (화합물 번호 3-9))
(1R, 2S) - (-) - 노르에페드린 3g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 4.36g, 벤젠 60ml, 무수 메탄올 50ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 3.41g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 융점 124℃ (에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물에서 재결정화한 후)의 결정으로 표제 화합물 2.65g 을 수득한다.
[실시예 13]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 2(R) - 메틸 1(S) - 페닐에탄올 (화합물 번호 3-9))
(1S, 2R) - (+) 1 - 노르에페드린 3g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기제되는 바와 같이 제조됨) 4.36g, 벤젠 60ml, 무수 메탄올 50ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 3.57g을 사용하는 것 이외는 실시예 12와 유사한 방법으로 융점 122℃의 결정으로 표제 화합물 2.41g을 수득한다.
[실시예 14]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (2 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-11))
2 - 아미노 - 1 - (2 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 11에 기재되는 바와같이 제조됨) 2g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와 같이 제조됨) 3.11g, 벤젠 60ml, 무수 메탄올 50ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 2.3g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.39 [실리카겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트)의 표제 화합물 3.25g 을 수득한다.
[실시예 15]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (4 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-12))
2 - 아미노 - 1 - (4 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 12에 기재되는 바와같이 제조됨) 2g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.11g, 벤젠 60ml, 무수메탄올 50ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 2.7g을 사용하는 것 이외는 실시예 12와 유사한 방법으로 융점 78∼79℃의 결정으로 표제 화합물 1.54g을 수득한다.
[실시예 16]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 플루오로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-13))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 플루오로페닐) 에탄올 (제법 13에 기재되는 바와같이 제조됨) 2g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와 같이 제조됨) 3.44g, 벤젠 60ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 3.6g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 융점 52℃의 결정으로 표제 화합물 1.18g을 수득한다.
[실시예 17]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3,4,5, - 트리메톡시페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-16))
2 - 아미노 - 1 - (3,4,5 - 트리메톡시페닐) 에탄올 (제법 14에 기재되는 바와같이 제조됨) 2g, 메틸 4 - ( 2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.35g, 벤젠 70ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 4.8g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.21 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 3.14g을 수득한다.
[실시예 18]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 페녹시페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-26))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 페녹시페닐) 에탄올 (제법 15에 기재되는 바와같이 제조됨) 2g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.4g, 벤젠 70ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 3.7g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.26 [실리카겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 1.27g을 수득한다.
[실시예 19]
(2 - 2 - [ 4 (2 - 히드록시에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸 아미노 - 1(S) - 페닐에탄올 (화합물 번호 7-1))
2 - 아미노 - 1(S) - 페닐에탄올 (제법 16에 기재되는 바와같이 제조됨) 1.4g, 2 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 에탄올 (제법 7에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.4g, 벤젠 100ml, 무수 메탄올 100ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 0.95g을 사용하고 반응 후 생성 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하는 것 이외는 실시예 3과 유사한 공정을 반복실시한다. 이어서, 추출물을 감압하에 증발농축하고 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 30:1 부피 혼합물]로 정제한다. 융점 93 ∼ 96℃ (에틸아세테이트에서 재결정화한 후)의 결정으로 표제 화합물 0.53g을 수득한다.
[실시예 20]
(2 - [2 - (3 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 1/4 수화물 (화합물 번호 3-2))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 2g, 메틸 2 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 17에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.11g, 벤젠 70ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 2.45g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.38 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 2.57g을 수득한다.
[실시예 21]
(2 - [2 - (2 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-3))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 2g, 메틸 2 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 18에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.11g, 벤젠 70ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 2.5g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.30 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 3.1g을 수득한다.
[실시예 22]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸 - 2 - 클로로페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-28))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 5.15g, 메틸 3 - 클로로 - 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 19에 기재되는 바와 같이 제조됨) 10.3g, 벤젠 200ml, 무수 메탄올 100ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 6g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 융점 83 ∼ 103℃ (에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물에서 재결정화한 후)의 결정으로 표제 화합물 1.2g을 수득한다.
[실시예 23]
(2 - [2 - (4 - 카르바모일메틸 - 2 - 클로로페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 1/8 수화물 (화합물 번호 4-6))
메탄올 50ml 중에 용해된 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸 - 2 - 클로로페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (실시예 22에 기재된 바와같이 제조됨) 2g의 용액을 빙냉하에 반응용기에 기체상 암모니아로 포화시킨 후 반응용기를 단단히 막고 실온에서 1주일 동안 방치한다. 이어서, 용매 (메탄올)를 감압하에 유거하고, 잔류물을 에틸아세테이트에서 재결정화하여 융점 99 ∼ 101℃의 결정으로 표제 화합물 0.55g을 수득한다.
[실시예 24]
2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (실시예 3에 기재된 바와같이 제조됨) 10.0g 및 푸마르산 2.8g의 혼합물을 메탄올 중에 용해시킨 후 메탄올을 감압하에 유거한다. 잔류물을 에틸아세테이트에서 재결정화하여 융점 130 ∼ 146℃의 결정으로 표제 화합물 11.5g을 수득한다.
[실시예 25]
(2 - {2 - [3,4 - 비스 (히드록시메틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페틸) 에탄올 (화합물 번호 7-7))
2 - {2 - [3,4 - 비스 (미톡시카르보닐) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 20에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.53g, 리튬 알루미늄 수소화물 0.91g 및 건조 테트라히드로푸란 100ml을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 5:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 실시예 1과 유사한 방법으로 Rf=0.37 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 5:1 부피 혼합물]의 표제 화합물 1.04g을 수득한다.
[실시예 26]
(2 - {2 - [4 - [1,1,2,2 - 테트라키스 (에톡시카르보닐) 에틸] 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-22))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 1g, 4 - [1,1,2,2 - 테트라키스 (에톡시카르보닐) 에틸] 페녹시아세톤 (제법 22에 기재되는 바와같이 제조됨) 3g, 건조 벤젠 100ml, 무수 메탄올 50ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 920mg을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 10:1 부피 혼합물] 로 정제하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.35 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 0.4g을 수득한다.
[실시예 27]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] 아미노 - 1(R) - 페닐에탄올 (화합물 번호 3-29))
테트라히드로푸란 15ml 중의 N - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] - 2(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에탄아민 (제법 29에 기재되는 바와같이 제조됨) 510mg의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 870mg을 가하고 생성 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 수성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트]로 정제하여 융점 69 ∼ 70℃의 결정으로 표제 화합물 0.23g을 수득한다.
(c=1.000, 클로로포름).
[실시예 28]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(S) - 메틸에틸] 아미노 - 1(S) - 페닐에탄올 (화합물 번호 3-29))
N - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(S) - 메틸에틸] - 2(S) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에탄아민 (제법 30에 기재되는 바와같이 제조됨) 970mg, 테트라히드로푸란 20ml 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1,7g을 사용하는 것 이외는 실시예 27과 유사한 방법으로 융점 70 ∼ 71℃의 결정으로 표제 화합물 0.58g을 수득한다.
(c=1.02, 클로로포름).
[실시예 29]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(S) - 메틸에틸] 아미노 - 1(R) - 페닐에탄올 (화합물 번호 3-29))
N - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(S) - 메틸에틸] - 2(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에탄아민 (제법 31에 기재되는 바와같이 제조됨) 460mg, 테트라히드로푸란 15ml 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 780mg을 사용하는 것 이외는 실시예 27과 유사한 방법으로 융점 89 ∼ 90℃의 결정으로 표제 화합물 0.23g을 수득한다.
(c=1.002, 클로로포름).
[실시예 30]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] 아미노 - 1(S) - 페닐에탄올 (화합물 번호 3-29))
N - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] - 2(S) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에탄아민 (제법 32에 기재되는 바와같이 제조됨) 880mg, 테트라히드로푸란 20ml 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.5g을 사용하는 것 이외는 실시예 27과 유사한 방법으로 융점 90 ∼ 91℃의 결정으로 표제 화합물 0.5g을 수득한다.
(c=1.000, 클로로포름).
[실시예 31]
(2 - [2 - (3 - 메톡시카르보닐메틸 - 4 - 히드록시페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - 페닐에탄올 1/4 수화물 (화합물 번호 3-60))
2 - 아미노 - 1 페닐에탄올 0.72g, 메틸 2 - 히드록시 - 5 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 21에 기재되는 바와같이 제조됨) 1.5g, 벤젠 60ml, 무수 메탄올 50ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 1.9g을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 10:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.40 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 10:1 부피 혼합물]의 표제 화합물 0.07g을 수득한다.
[실시예 32]
(2 - {2 - [2,4 - 비스 (히드록시메틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 1/4 수화물 (화합물 번호 7-8))
2 - 2 - [2,4 - 비스 (메톡시카르보닐) 페녹시] - 1 - 메틸에틸 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 33에 기재되는 바와같이 제조됨) 1.28g, 리튬 알루미늄 수소화물 0.463g 및 건조 테트라히드로푸란 70ml을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 4:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 실시예 1과 유사한 방법으로 Rf=0.34 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 4:1 부피 혼합물]의 표제 화합물 0.78g을 수득한다.
[실시예 33]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸 - 2 - 히드록시페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-23))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 2g, 메틸 3 - 히드록시 - 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 34에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.07g, 건조 벤젠 70ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 1.7g을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트]로 정제하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 융점 68℃의 결정으로 표제 화합물 2.62g을 수득한다.
[실시예 34]
(2 - {2 - [2 - 클로로 - 4 - (N - 히드록시카르바모일메틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 4-15))
2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐에틸 - 2 - 클로로페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (실시예 22에 기재된 바와같이 제조됨) 2.0g, 히드록실아민 히드로클로라이드 6.25g, 메탄올 50ml 및 트리에틸아민 11g을 함유하는 혼합물을 실온에서 8일간 방치한 후 용매 (메탄올)를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 에틸아세테이트 및 염화나트륨 수용액과 혼합한다. 이어서, 에틸아세테이트 층을 분리하여 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 5:2 부피 혼합물]로 정제하여 융점 65 ∼ 75℃의 유리상 고체로 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
[실시예 35]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐) 에탄올 1/2 푸마레이트 (화합물번호 3-27의 1/2 푸마레이트))
2 - 아미노 - 1 - (3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐) 에탄올 (제법 35에 기재되는 바와같이 제조됨) 3g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.2g, 벤젠 100ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 4g을 사용하고 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 먼저 에틸아세테이트 및 이어서 벤젠과 에틸아세테이트의 1:1 부피 혼합물] 로 반복 정제하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 공정을 반복 실시하여 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐) 에탄올 2.1g을 수득한다. 이어서, 이 생성물을 푸마르산 246mg과 혼합하고 혼합물을 에틸아세테이트에서 재결정화하여 융점 171 ∼ 174℃의 결정으로 표제 화합물 1.5g을 수득한다.
[실시예 36]
2 - [2 - (4 - 카르복시메틸 - 2 - 클로로페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - - (3 - 클로로페닐) 에탄올 1/4 수화물 (화합물 번호 2-12)
물 10ml 중의 수산화 칼륨 6.0g의 용액을 메탄올 90ml 중의 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸 - 2 - 클로로페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (실시예 22에 기재된 바와같이 제조됨) 2.3g의 용액에 가하고, 생성 혼합물을 하룻밤 방치한다. 이어서, 반응 생성물을 빙수에 붓고 혼합물의 pH를 1N 수성 염산을 가하여 7로 조정한 후 초음파로 조사한다. 침전된 결정을 여과로 수거하고 메탄올에서 재결정화하여 융점 188 ∼ 192℃의 결정으로 표제 화합물 0.97g을 수득한다.
[실시예 37]
2 - {2 - [4 - (α - 메톡시카르보닐 - α - 히드록시메틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 6-1))
메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시_ 만델레이트 (제법 36에 기재되는 바와같이 제조됨) 5.2g, 2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.12g, 건조 벤젠 80ml, 무수 메탄올 80ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 4.2g을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트]로 정제하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.27 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 3.87g을 수득한다.
[실시예 38]
2 - {2 - [4 - (2 - 아세톡시에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 8-1)
2 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 에틸아세테이트 (제법 37에 기재되는 바와 같이 제조됨) 2g, 2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 1.45g, 건조 벤젠 60ml, 무수 이소프로판올 50ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 2.06g을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:1 부피 혼합물] 정제하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.34 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:1 부피 혼합물]의 표제 화합물 0.49g을 수득한다.
[실시예 39]
(2 - {2 - [4 - 비스 (메톡시카르보닐) 메틸페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-18))
디메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐말로네이트 (제법 38에 기재되는 바와 같이 제조됨) 0.42g, 2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 0.26g, 건조 벤젠 50ml, 무수 메탄올 50ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 0.9g을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트]로 정제하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.28 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 0.4g을 수득한다.
[실시예 40]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸) 아미노 - 1 - (3,5 - 디클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-15))
2 - 아미노 - 1 - (3,5 - 디클로로페닐) 에탄올 (제법 39에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.0g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.87g, 벤젠 80ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 2,9g을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트]로 정제하는 것 이외는 실시예 3과 유사한 방법으로 Rf=0.51 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 3.6g을 수득한다.
[실시예 41]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-41))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐) 에탄올 (제법 40에 기재되는 바와 같이 제조됨) 3.0g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와 같이 제조됨) 4.22g, 벤젠 80ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 3.5g을 사용하고 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피 (용출액 ; 에틸아세테이트]로 반응 생성물을 정제하는 것 이외는 실시예 3과 유사한 방법으로 Rf=0.22 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 3.31g을 수득한다.
[실시예 42]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 -브로모페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-14))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 브로모페닐) 에탄올 (제법 41에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.0g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.67g, 벤젠 80ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화시아노붕소나트륨 3.1g을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액; 에틸아세테이트]로 정제하는 것 이외는 실시예 3과 유사한 방법으로 Rf=0.25 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 3.33g을 수득한다.
[실시예 43]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-66))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) 에탄올 (제법 42에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.0g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.89g, 벤젠 80ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 4.0g을 사용하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트]로 반응 생성물을 정제하는 것 이외는 실시예 3과 유사한 방법으로 Rf=0.32 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 44]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 메톡시페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-62))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 메톡시페닐) 에탄올 (제법 43에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.5g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페틸 아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 4.0g, 벤젠 80ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 2,75g을 사용하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트]로 반응 생성물을 정제하는 것 이외는 실시예 3과 유사한 방법으로 Rf = 0.21 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 3.11g을 수득한다.
[실시예 45]
2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 메틸페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-61)
2 - 아미노 - 1 - (3 - 메틸페닐) 에탄올 (제법 44에 기재되는 바와같이 제조됨) 2..5g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 3에 기재되는 바와같이 제조됨) 4.4g, 벤젠 80ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 4.5g을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트]로 정제하는 것 이외는 실시예 3과 유사한 방법으로 Rf = 0.24 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 3.2g을 수득한다.
[실시예 46]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] 아미노 - 1(R) - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (화합물 번호 3-1))
N - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] - 2(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - (3 - 클로로페닐) 에탄아민 (제법 50에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.02g 테트라부틸암모늄 플루오라이드 4.81g 및 테트라히드로푸란 100ml을 사용하는 것 이외는 실시예 27과 유사한 방법으로 Rf = 0.39 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물 1.7g을 수득한다.
(c=0.99, 메탄올).
[실시예 47]
2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] 아미노 - 1(R) - (3 - 클로로페닐) 에탄올 푸마레이트 (화합물 번호 3-1의 푸마레이트)
에틸아세테이트 5ml 중의 푸마르산 491mg 및 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] 아미노 - 1(R) - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (실시예 46에 기재된 바와 같이 제조됨) 1.6g의 용액에 헥산 30ml을 서서히 가하면서 반응 혼합물을 초음파로 조사한다. 침전된 결정을 여과 수거하고 건조시켜 융점 73 ∼ 78℃의 결정으로 표제 화합물 1.95g을 수득한다.
(c=1.01, 메탄올)
[실시예 48]
5 - [4 - {2(R) - [2(R) - (3 - 클로로페닐) - 2 - 히드록시에틸아미노] 프로폭시} 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 (화합물 번호 5-1)
테트라히드로푸란 500ml중의 5 - [4 - {2(R) - [2(R) - (3 - 클로로페닐) - 2 - t - 부틸디메틸 실릴옥시에틸아미노] 프로폭시} 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 (제법 52에 기재되는 바와같이 제조됨) 46.2g의 용액에 빙냉하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 88g을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 이어서, 테트라히드로푸란 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물을 물과 혼합한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸아세테이트 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 5:1 부피 혼합물]로 정제한다. 이렇게 수득된 조 결정을 에틸아세테이트 및 에탄올의 혼합물에서 재결정화하여 융점 100 ∼ 112℃의 결정으로 표제 화합물 27.1g을 수득한다.
(c=1.005, 메탄올).
[실시예 49]
(5 - [4 - {2 - [2 - (2 - 나프틸) - 2 - 히드록시에틸아미노] 프로폭시} 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 (화합물 번호 5-2))
2 - 아미노 - 1 - (2 - 나프틸) 에탄올 (제법 9에 기재되는 바와같이 제조됨) 520mg, 5 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 (제법 2에 기재되는 바와같이 제조됨) 650mg, 벤젠 150ml, 무수 메탄올 100ml 및 수소화붕소나트륨 1.25g을 사용하고 반응 생성물을 실리카 켈 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 5:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 실시예 2와 유사한 방법으로 융점 115 ∼ 145℃의 결정으로 표제 화합물 0.49g을 수득한다.
[실시예 50]
(5 - [4 - {2 - [2 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) - 2 - 히드록시에틸아미 프로폭시} 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 (화합물 번호 5-3))
2 - 아미노 - 1 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) 에탄올 (제법 42에 기재되는 바와 같이 제조됨) 5.88g, 5 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 (제법 2에 기재되는 바와같이 제조됨) 8g, 벤젠 200ml, 무수 메탄올 150ml 및 수소화시아노붕소나트륨 5.4g을 사용하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트]로 반응 생성물을 정제하는 것 이외는 실시예 2와 유사한 방법으로 융점 100 ∼ 105℃의 결정으로 표제 화합물 4.8g을 수득한다.
[제법 1]
(2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올)
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재되는 바와같이 제조됨) 3.43g, 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 벤조에이트 (유럽 특허 공보 제 6735 호에 기재된 바와같이 제조됨) 4.5g, 벤젠 100ml, 무수 메탄올 100ml 및 수소화붕소나트륨 2.7g을 사용하는 것 이외는 실시예 12와 유사한 공정을 반복실시하여 융점 99 ∼ 101℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 2]
(5 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온)
(2(a) 1 - (4 - 아미노페녹시) 프로판 - 2 - 온 히드로클로라이드)
실온에서 5시간동안 1 - (4 - 니트로페녹시) 프로판 - 2 - 온 19.6g, 메탄올 300ml, 진한 염산 수용액 30ml 및 10% w/v 팔라듐 / 목탄 4g을 함유하는 혼합물에 수소기류를 통과시킨다. 이어서, 촉매를 여거하고 여액을 감압하에 증말농축하여 표제 화합물 20g을 수득한다.
(2(b) 에틸 2 - 클로로 - 3 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 프로피오네이트)
1 - (4 - 아미노페녹시) 프로판 - 2 - 온 히드로클로라이드 [상기 공정(a)에 기재된 바와같이 제조됨] 20g 및 아세톤 400ml의 혼합물에 35% w/v 염산 수용액 50ml을 가한 후, 물 20ml 중의 아질산 나트륨 12g의 용액을 생성 혼합물에 빙냉하에 적가하고, 이어서 혼합물을 동일 온도에서 20분간 교반한다. 이어서, 에틸아크릴레이트 130g 및 이어서 산화제 1동 3.2g을 혼합물에 조금씩 가하고 생성 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고 농축물을 물 및 에틸아세테이트와 혼합한다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸아세테이트 의 5:1 부피 혼합물]로 정제하여 Rf=0.31 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 5:1 부피 혼합물]의 표재 화합물 11.3g을 수득한다.
(2(c) 5 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온)
에틸 2 - 클로로 - 3 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 프로피오네이트 [상기 공정(b)에 기재된 바와같이 제조됨] 12g, 티오우레아 5g 및 술포란 30ml 을 함유하는 혼합물을 90℃에서 3시간 가열한 후, 메톡시에탄올 100ml을 혼합물에 가한 다음 4시간 더 가열한다. 이어서, 물 40ml 및 진한 염산 수용액 20ml을 반응 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 100℃로 유지된 유욕에서 4.5 시간 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸아세테이트와 혼합한 후 에틸 아세테이트 층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 경사용출법을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 3:2 ∼ 2:3 부피 혼합물]로 정제하여 융점 158 ∼ 159℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 3]
(메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트)
메틸 4 - 히드록시페닐아세테이트 74.6g, 브로모아세톤 92.2g, 탄산칼륨 125g 및 디메틸포름아미드 750ml을 함유하는 혼합물을 실온에서 1일간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축한다. 생성 농축물을 물과 혼합한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 벤젠의 1:7 부피 혼합물]로 전제하여 Rf=0.43 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 벤젠의 1:7 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 4]
(메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 신나메이트)
메틸 4 - 히드록시신나메이트 16g, 브로모아세톤 14.9g, 탄산칼륨 20g 및 디메틸포름아미드 150ml을 사용하는 것 이외는 제법 3과 유사한 방법으로 융점 117 ∼ 118℃ (에틸아세테이트에서 재결정화한 후)의 결정으로 표제 화합물을 선택한다.
[제법 5]
(메틸 3 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 프로피오네이트)
실온에서 10% w/w 팔라듐 / 목탄 2g의 존재하에 2시간동안 메탄올 200ml 및 테트라히드로푸란 100ml의 혼합물 중의 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 신나메이트 (제법 4에 기재된 바와같이 제조됨) 4g의 용액에 수소기류를 통과시킨다. 이어서, 촉매를 여거하고 여액을 감압하에 증발농축한다. 생성 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트]로 정제하여 Rf=0.54 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 2:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 6]
(메틸 3 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 락테이트)
메틸 4 - 히드록시페닐락테이트 1.8g, 브로모아세톤 1.63g, 탄산칼륨 1.65g 및 디메틸포름아미드 150ml 을 사용하는 것 이외는 제법 3과 유사한 방법으로 Rf=0. 32 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 1:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 7]
(2 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 에탄올)
2 - (4 - 히드록시페닐) 에탄올 10g, 브로모아세톤 21.6g, 탄산칼륨 30g 및 디메틸포름아미드 100ml을 사용하는 것 이외는 제법 3에 기재된 바와 유사한 방법으로 Rf=0.31 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 1:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 8]
(2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올)
트리메틸실릴니트릴 112g 및 요오드화아연 0.1g의 혼합물에 3 - 클로로벤즈알데히드 140g을 적가하고, 생성 혼합물을 90℃로 유지된 유욕에서 2.5시간 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 리튬 알루미늄 수소화물 50g 및 테트라히드로푸란 1200ml의 혼합물에 적가한 후, 혼합물을 환류하에 40분간 가열한다. 이어서, 빙냉한 후 물 50ml, 15% w/v 수산화나트륨 수용액 50ml 및 물 50ml을 차례로 가한다. 불용물을 여거하고 여액을 감압하에 증발농축한다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 10:4:1 부피 혼합물]로 정제한 후 진공내에 증류하여 비점 140 ∼ 141℃ / 2.5mmHg (333Pa)의 액체로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 9]
(2 - 아미노 - 1 - (2 - 나프틸) 에탄올)
7.4g의 2 - 나프트알데히드, 9.93g의 트리메틸실릴니트릴 및 촉매량의 요오드화아연의 혼합물을 90℃로 유지된 유욕에서 2시간 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 리튬 알루미늄 수소화물 5.7g 및 테트라히드로푸란 500ml의 혼합물에 빙냉하에 적가한 후, 생성 혼합물을 환류하에 3시간 가열한 다음, 물 5.7ml, 15% w/v 수산화 나트륨 수용액 5.7ml 및 물 17.1ml을 차례로 적가한다. 불용물을 여거하고 여액을 감압하에 증발농축한다. 농축물에서 수득된 결정을 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물에서 재결정화하여 융점 113 ∼ 116℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 10]
(2 - 아미노 - 1 - (1 - 나프틸) 에탄올)
7.4g의 - 나프트알데히드, 9.93g의 트리메틸실릴니트릴, 촉매량의 요오드화아연 및 500ml의 테트라히드로푸란을 사용하는 것 이외는 제법 9와 유사한 방법으로 융점 124 ∼ 126.5℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 11]
(2 - 아미노 - 1 - (2 - 클로로페닐) 에탄올)
6.75g의 2 - 클로로벤즈알데히드, 9.93g의 트리메틸실릴니트릴, 촉매량의 요오드화아연, 리튬 알루미늄 수소화물 5.7g 및 500ml 의 테트라히드로푸란을 사용하는 것 이외는 제법 8과 유사한 방법으로 비점 132℃/2mmHg (266Pa)의 액체로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 12]
(2 - 아미노 - 1 - (4 - 클로로페닐) 에탄올)
6.75g의 4 - 클로로벤즈알데히드, 9.93g의 트리메틸실릴니트릴, 촉매량의 요오드화아연 5.7g의 리튬 알루미늄 수소화물 및 500ml의 테트라히드로푸란을 사용하는 것 이외는 제법 8과 유사한 방법으로 비점 141℃/2mmHg (266Pa)의 액체로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 13]
(2 - 아미노 - 1 - (3 - 플루오로페닐) 에탄올)
6g의 3 - 플루오로벤즈알데히드, 12.5ml 의 트리메틸실릴니트릴, 촉매량의 요오드화아연, 5.7g의 리튬 알루미늄 수소화물 및 500ml의 테트라히드로푸란을 사용하는 것 외에는 제법 8과 유사한 방법으로 비점 117℃/1.5mmHg (200Pa)의 액체로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 14]
(2 - 아미노 - 1 - (3,4,5 - 트리메톡시페닐) 에탄올)
9.42g의 3,4,5 - 트리메톡시벤즈알데히드, 12.5ml의 트리메틸실릴니트릴, 촉매량의 요오드화아연, 5.7g의 리튬 알루미늄 수소화물 및 500ml의 테트라히드로푸란을 사용하는 것 이외는 제법 9와 유사한 방법으로 융점 141℃ (에틸아세테이트에서 재결정화한 후)의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 15]
(2 - 아미노 - 1 - (3 -페녹시페닐) 에탄올)
리튬 알루미늄 수소화물 5.1g 및 테트라히드로푸란 500ml의 혼합물에 3 - 페녹시벤즈알데히드 시아노히드린 10g을 빙냉하에 적가하고, 생성 혼합물을 환류하에 4시간 가열한다. 이어서, 물 5ml, 15% w/v 수산화나트륨 수용액 6ml 및 물 18ml을 반응 혼합물에 빙냉하에 차례로 가한다. 불용물을 여거하고 여액을 감압하에 증발농축한다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 3:1 부피 혼합물]로 정제하여 Rf=0.32 [ 실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 5:5:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 16]
(2 - 아미노 - 1(S) - 페닐에탄올)
(16(a) 에틸 (S) - α - t - 부틸디메틸실릴옥시 - α - 페닐아세테이트)
디메틸포름아미드 200ml 중의 t - 부틸디메틸실릴클로라이드 31.4g의 용액을 디메틸포름아미드 800ml중의 에틸 (S) - (+) - 만델레이트 25g 및 이미다졸 28.4g의 용액에 적가하고, 생성 혼합물을 40℃에서 하룻밤 교반한다. 이어서, 디메틸포름아미드 용매를 감압하에 유거하고 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 10:1 부피 혼합물]로 정제하여 Rf=0.84 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 10:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
(16(b) 2(S) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에탄올)
무수 메탄올 500ml 중의 에틸 (S) - α - t - 부틸디메틸실릴옥시 - α - 페닐아세테이트 [상기 공정 (a)에 기재된 바와같이 제조됨] 20g의 용액에 수소화 붕소나트륨 15.5g을 빙냉하에 분량으로 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이어서, 수소와 붕소나트륨 10g을 빙냉하에 분량으로 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 후 농축물을 물 및 에틸아세테이트와 혼합한다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 유거하여 조 생성물로 표제 화합물을 수득한다.
(16(c) 2(S) - t - 부틸디에틸실릴옥시 - 2 - 페닐에틸아지드)
테트라히드로푸란 450ml 중의 조 2(S) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에탄올 [상기 공정 (b)에 기재된 바와같이 제조됨] 13.36g 및 트리에틸아민 5.36g의 용액을 빙 - 아세톤 욕으로 냉각한다. 테트라히드로푸란 50ml 중의 메탄술포닐 클로라이드 6.68g의 용액을 상기 용액에 적가하고 생성 혼합물을 빙냉하에 1시간 교반한다. 이어서, 테트라히드로푸란 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 물, 에틸아세테이트 및 염화나트륨 수용액과 혼합한다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 디메틸포름아미드 300ml 중에 용해시키고 이렇게 수득된 용액에 소듐 아지드 10.48g을 가한 후 80℃에서 하룻밤 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디메틸포름아미드 용매에서 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 에틸아세테이트 및 염화나트륨 수용액과 혼합한다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 에틸아세테이트 용매를 감압하에 유거하고 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 50:1 부피 혼합물]로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
(16(d) 2 - 아미노 - 1(S) - 페닐에탄올)
테트라히드로푸란 400ml 중의 리튬 알루미늄 수소화물 2.6g의 혼합물을 빙 - 아세톤 욕으로 냉각하고, 테트라히드로푸란 100ml 중의 2(S) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에틸아지드 [상기 공정 (c)에 기재된 바와같이 제조됨] 9.4g의 용액을 냉각된 혼합물에 적가한다. 혼합물을 빙냉하에 1시간 교반한 후, 물 2.6ml, 15% w/v 수산화 나트륨 수용액 2.6ml 및 물 7.8ml을 반응 혼합물에 차례로 적가한다. 불용물을 여거하고 여액을 감압하에 증발농축한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 1:2 부피 혼합물]로 정제하여 융점 69∼70℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 17]
(메틸 3 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트)
메틸 3 - 히드록시페닐아세테이트 2.8g, 브로모아세톤 3.5g, 탄산칼륨 4g 및 디메틸포름아미드 30ml을 사용하는 것 이외는 제법 3과 유사한 방법으로 Rf=0.41[실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 2:5 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 18]
(메틸 2 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트)
메틸 2 - 히드록시페닐아세테이트 15.6g, 브로모아세톤 34g, 탄산칼륨 25g 및 디메틸포름아미드 170ml을 사용하는 것 이외는 제법 3과 유사한 방법으로 Rf=0.39[실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 헥산 및 에틸아세테이트 3:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 19]
(메틸 3 - 클로로 - 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트)
메틸 3 - 클로로 - 4 - 히드록시페닐아세테이트 20g, 브로모아세톤 27g, 탄산칼륨 28g 및 디메틸포름아미드 300ml을 사용하는 것 이외는 제법 3과 유사한 방법으로 Rf=0.33[실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 헥산의 및 에틸아세테이트 3:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 20]
(2 - {2 - [3,4 - 비스 (메톡시카르보닐) 페녹시] - 1 - 메틸에틸}아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올)
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재된 바와같이 제조됨) 2g, 디메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 프탈레이트 (제법 54에 기재되는 바와 같이 제조됨) 3.7g, 벤젠 70ml, 무수 메탄올 60ml 및 수소화 붕소나트륨 1.32g을 사용하는 것 이외는 실시예 6과 유사한 방법으로 Rf=0.29 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 21]
(메틸 2 - 히드록시 - 5 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트)
2,5 - 디히드록시페닐아세트산 5g, 무수 메탄올 15ml 및 디옥산 중의 염화 수소 4N 용액 15ml의 혼합물을 하룻밤 방치한 후 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고 생성 용액을 물로 2회 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸아세테이트 용매를 감압하에 유거한 후 잔류물 4g을 무수 디메틸포름아미드 70ml, 브로모아세톤 3.32g 및 탄산칼륨 3.04g과 혼합하고, 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 수성 염산으로 중화한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:2 및 이어서 3:4 부피 혼합물]로 정제하여 Rf=0.43[실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:2 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 22]
(p - [1,1,2,2 - 테트라키스 (에톡시카르보닐) 에틸] 페녹시아세톤)
p - [1,1,2,2 - 테트라키스 (에톡시카르보닐) 에틸] 페놀 11.7g, 브로모아세톤 7.9g, 탄산칼륨 7.9g 및 디메틸포름아미드 100ml을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산]로 정제하여 Rf=0.21 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:2 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 23]
(에틸 (R) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세테이트)
디메틸포름아미드 200ml 중의 t - 부틸디메틸실릴클로라이드 31.4g의 용액을 무수 디메틸포름아미드 600ml중의 에틸 (R) - (-) - 만델레이트 25g 및 이미다졸 28.4g의 용액에 적가하고, 생성 혼합물을 40℃에서 하룻밤 교반한다. 이어서, 디메틸포름아미드 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 물과 혼합한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:10 부피 혼합물]로 정제한다. 진공내에서 증류하여 비점 129℃/3.5mmHg (446Pa)의 액체로 표제 화합물을 수득한다.
(c=1.07, 클로로포름).
[제법 24]
(에틸 (S) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세테이트)
에틸 (S) - (+) - 만델레이트 23.8g, 이미다졸 26.6g, 디메틸포름아미드 400ml, t - 부틸디메틸실릴클로라이드 30.1g 및 디메틸포름아미드 1100ml을 사용하는 것 이외는 제법 23과 유사한 방법으로 비점 125.5℃/3.0mmHg(400Pa)의 액체로 표제 화합물을 수득한다.
(c=1.02, 클로로포름).
[제법 25]
((R) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세트알데히드)
디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1M 헥산 용액 20ml을 건조 헥산 300ml중의 에틸 (R) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세테이트 (제법 23에 기재된 바와같이 제조됨) 5.9g의 용액에 -65℃에서 질소 대기하에 적가하고, 생성 혼합물을 -40℃에서 4시간 교반한다. 이어서 물 1ml을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 10ml을 -40℃에서 반응 혼합물에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 셀리트 (상품명) 필터 보조재를 사용하여 여과하고 여액을 감압하에 증발농축한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:60 부피 혼합물]로 정제하여 Rf=0.64 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:50 부피 혼합물]로 정제하여 Rf=0.64 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:50 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 26]
((S) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세트알데히드)
에틸 (S) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세테이트 (제법 24에 기재된 바와같이 제조됨) 8.8g, 건조 헥산 300ml 및 헥산중의 디이소부틸 알루미늄 히드라이드의 1M 용액 30ml을 사용하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:60 부피 혼합물] 로 반응 생성물을 정제하는 것 이외는 제법 25와 유사한 방법으로 Rf=0.29 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:80 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 27]
(메틸 4 - [2(R) - 아미노 - 1 - 프로폭시] 페닐아세테이트)
건조 벤젠 50ml 중의 (R) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 프로판을 16.8g, 메틸 4 - 히드록시페닐아세테이트 10.0g 및 트리페닐포스핀 24.0g 의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 16.6g을 빙냉하에 가하고 생성 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 이어서, 벤젠 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 메탄올 100ml중에 용해시키고 이렇게 수득된 용액에 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 200ml을 빙냉하에 가한 후 혼합물을 실온에서 3시간 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 수성 혼합물의 pH를 탄산칼륨 수용액을 가하여 8 ∼ 9로 조정한 후 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 에틸아세테이트 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 3:1 부피 혼합물]로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
(c=1.048, 클로로포름).
[제법 28]
(메틸 4 - [2(S) - 아미노 - 1 - 피로폭시] 페닐아세테이트)
(S) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 프로판올 15.8g, 메틸 4 - 히드록시페닐아세테이트 10.0g, 트리페닐포스핀 24g, 건조 벤젠 70ml, 디에틸아조디카르복실레이트 15.7g, 메탄올 50ml 및 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 70ml을 사용하는 것 이외는 제법 27과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
(c=1.054, 클로로포름).
[제법 29]
(N - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] - 2(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에탄아민)
무수 메탄올 10ml 중의 (R) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세트알데히드 (제법 25에 기재된 바와같이 제조됨) 1.01g 및 메틸 4 - (2(R) - 아미노 - 1 - 프로폭시) 페닐아세테이트 (제법 27에 기재된 바와같이 제조됨) 750mg의 용액에 빙냉하에 수소화 시아노붕소나트륨 630mg을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물과 혼합한다. 유기 층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:4 부피 혼합물]로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
(c=1.138, 클로로포름).
[제법 30]
(N - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(S) - 메틸에틸] - 2(S) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에탄아민)
(S) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세트알데히드 (제법 26에 기재된 바와같이 제조됨) 1.5g, 메틸 4 - [2(S) - 아미노 - 1 - 프로폭시] 페닐아세테이트 (제법 28에 기재된 바와같이 제조됨) 1.1g, 무수 메탄올 10ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 950mg을 사용하는 것 이외는 제법 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
(c=1.116, 클로로포름).
[제법 31]
N - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(S) - 메틸에틸] - 2(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에탄아민
(R) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세트알데히드 (제법 25에 기재된 바와같이 제조됨) 750mg, 메틸 4 - [2(S) - 아미노 - 1 - 프로폭시] 페닐아세테이트 (제법 28에 기재된 바와같이 제조됨) 920mg, 무수 메탄올 10ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 500mg을 사용하는 것 이외는 제법 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
(c=0.998, 클로로포름).
[제법 32]
(N - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] - 2(S) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 페닐에탄아민)
(S) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세트알데히드 (제법 26에 기재된 바와같이 제조됨) 1.5g, 메틸 4 - [2(R) - 아미노 - 1 - 프로폭시] 페닐아세테이트 (제법 27에 기재된 바와같이 제조됨) 1.1g, 무수 메탄올 10ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 950mg을 사용하는 것 이외는 제법 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
(c=0.998, 클로로포름).
[제법 33]
2 - {2 - [2,4 - 비스 (메톡시카르보닐) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올
2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재된 바와같이 제조됨) 1.3g, 디메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 이소프탈레이트 (제법 55에 기재되는 바와같이 제조됨) 2.31g, 벤젠 60ml, 무수 메탄올 50ml 및 수소화 붕소나트륨 0.73g을 사용하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 10:1 부피 혼합물]로 반응 생성물을 정제하는 것 이외는 실시예 8과 유사한 방법으로 융점 112℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 34]
(메틸 3 - 히드록시 - 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐아세테이트)
3,4 - 디히드록시페닐아세트산 10g, 무수 메탄올 30ml, 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 20ml, 무수 디에틸포름아미드 200ml, 브로모아세톤 8.74g 및 탄산칼륨 8.02g을 사용하는 것 이외는 제법 21과 유사한 방법으로 Rf=0.37 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:2 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 35]
(2 - 아미노 - 1 - (3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐) 에탄올)
44g의 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시벤즈알데히드, 25ml의 트리메틸 실릴니트릴 및 촉매량의 요오드화 아연을 함유하는 혼합물을 90℃에서 1시간 교반하에 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 리튬 알루미늄 수소화물 16g 및 테트라히드로푸란 600ml의 혼합물에 빙냉하에 적가하고, 생성 혼합물을 빙냉하에 2시간 교반한다. 이어서, 혼합물에 물 16ml, 15% w/v 수산화 나트륨 수용액 16ml 및 물 50ml을 차례로 가한다. 불용물을 여거하고 여액을 감압하에 증발농축한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 20:20:1 부피 혼합물]로 정제하고 에틸아세테이트에서 재결정화하여 융점 137 ∼ 140℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 36]
(메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 만델레이트)
테트라히드로푸란 150ml 및 메탄올 30ml의 혼합물 중의 4 - 히드록시만델산 12.38g의 용액에 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄 10% w/w 용액 100ml을 빙냉하에 적가하고 생성 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 감압하에 유거하고 생성 잔류물은 디메틸포름아미드 250ml, 브로모아세톤 25.2g 및 탄산칼륨 25.4g와 혼합한다. 이어서, 반응 혼합물을 제법 3과 유사한 방법으로 처리하여 Rf=0.39 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 1:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 37]
(2 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 에틸아세테이트)
2 - [4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐] 에탄올 (제법 7에 기재된 바와같이 제조됨) 3.1g, 무수 테트라히드로푸란 50ml 및 피리딘 2.53g의 혼합물에 아세트산 무수물 1.96g을 빙냉하에 가하고 생성 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반한다. 이어서, 피리딘 12.5g 및 아세트산 무수물 9.8g을 빙냉하에 가하고 혼합물을 실온에서 1일간 방치한 후, 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 물과 혼합한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 유거하여 Rf=0.71 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 38]
(디메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 페닐말로네이트)
디메틸 4 - 히드록시페닐말로네이트 0.5g, 브로모아세톤 0.612g, 탄산칼륨 0.616g 및 디메틸포름아미드 90ml을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 2:3 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 제법 3과 유사한 방법으로 Rf=0.37 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 2:3 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 39]
(2 - 아미노 - 1 - (3,5 - 디클로로페닐) 에탄올)
10g의 3,5 - 디클로로벤즈알데히드, 6.23g의 트리메틸실릴니트릴, 촉매량의 요오드화아연, 5.4g의 리튬 알루미늄 수소화물 및 200ml의 테트라히드로푸란을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 2:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 제법 8과 유사한 방법으로 Rf=0.19 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 10:3:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 40]
(2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐) 에탄올)
10g의 3 - 클로로 - 4 - 플루오로벤즈알데히드, 6.89g의 트리메틸실릴니트릴, 촉매량의 요오드화아연, 5.99g의 리튬 알루미늄 수소화물 및 200ml의 테트라히드로푸란을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 2:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이와는 제법 8과 유사한 방법으로 Rf=0.21 [실리카 겔 박층 크로마토그래히, 전개용매 ; 에틸아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 10:3:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 41]
(2 - 아미노 - 1 - (3 - 브로모페닐) 에탄올)
3 - 브로모벤즈알데히드 25g, 트리메틸실릴니트릴 14,78g, 요오드화아연 촉매량, 리튬 알루미늄 수소화물 13.2g 및 테트라히드로푸란 400ml을 사용하고 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 2:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 제법 8과 유사한 방법으로 Rf=0.22 [실리카 겔 박층 크로마토그래히, 전개용매 ; 에틸아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 10:3:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 42]
(2 - 아미노 - 1 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) 에탄올)
3 - 트리플루오로메틸벤즈알데히드 25g, 트리메틸실릴니트릴 15.71g, 요오드화 아연 촉매량, 리튬 알루미늄 수소화물 12.8g 및 테트라히드로푸란 400ml을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 2:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 제법 8과 유사한 방법으로 융점 72℃및 Rf=0.25 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 10:3:1 부피 혼합물]의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 43]
(2 - 아미노 - 1 - (3 - 메톡시페닐) 에탄올)
3 - 메톡시벤즈알데히드 28g, 트리메틸실릴니트릴 22.92g, 요오드화아연 촉매량, 리튬 알루미늄 수소화물 19.92g 및 테트라히드로푸란 400ml을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 2:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 제법 8과 유사한 방법으로 Rf=0.18 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 10:3:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 44]
(2 - 아미노 - 1 - (3 - 메틸페닐) 에탄올)
3 - 메틸벤즈알데히드 25.75g, 트리메틸실릴니트릴 23.35g, 요오드화아연 촉매량, 리튬 알루미늄 수소화물 20.3g 및 테트라히드로푸란 400ml을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 2:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 제법 8과 유사한 방법으로 Rf=0.22 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트, 에탄올 및 트리에틸아민의 10:3:1 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 45]
(3 - 클로로만델산)
3 - 클로로벤즈알데히드 158g, 트리메틸실릴니트릴 111.6g 및 요오드화아연 촉매량의 혼합물을 90℃에서 2시간동안 교반하게 가열한다. 반응 혼합물을 빙냉하고 진한 염산 수용액 350ml을 가한다. 이어서, 생성 혼합물을 환류하에 1시간 가열한 후 물 및 에틸아세테이트와 혼합한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고 30% w/v 수산화 나트륨 수용액과 혼합한다. 수층을 분리하여 에틸아세테이트로 3회 세척한 후 진한 염산 수용액으로 산성화한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 유거하여 융점 110 ∼ 114℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 46]
((R) - 3 - 클로로만델산 및 (S) - 3 - 클로로만델산)
3 - 클로로만델산 (제법 45에 기재된 바와같이 제조됨) 100g 및 (R) - (+) - 1 - 페네틸아민 32.7g의 혼합물을 메탄올 및 디에틸 에테르에 용해시키고 결정화한다. 생성 결정을 여과로 수거하고 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물에서 3회 재결정화하고 염산 수용액과 혼합한다. 이어서, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 유거하여 융점 102 ∼ 105℃의 결정으로 (R) - 3 - 클로로만델산을 수득한다.
(c=1.026, 클로로포름).
상기 수득된 여액에 염산을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 (S) - (-) - 1 - 페네틸아민 32.7g과 혼합하고 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물에서 3회 재결정화하여 융점 101 ∼ 104℃의 결정으로 (S) - 3 - 클로로만델산을 수득한다.
(c=1.008, 클로로포름).
[제법 47]
(메틸 (R) - 3 - 클로로만델레이트)
헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄의 10% w/v 용액 18.3g을 메탄올 300ml 및 벤젠 700ml의 혼합물 중의 (R) - 3 - 클로로만델산 (제법 46에 기재된 바와같이 제조됨) 28g의 용액에 적가하고, 생성 혼합물을 1시간 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 유거하여(c=1.00, 클로로포름) 및 Rf=0.36 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:5 부피 혼합물]의 표제 화합물을 조 생성물로 수득한다.
[제법 48]
(메틸 (R) - α - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 3 - 클로로페닐아세테이트)
디메틸포름아미드 200ml 중의 t - 부틸디메틸실릴클로라이드 31.6g의 용액을 디메틸포름아미드 300ml 중의 메틸 (R) - 3 - 클로로만델레이트 (제법 47에 기재된 바와같이 제조됨) 28g 및 이미다졸 28.5g의 용액에 빙냉하에 적가하고, 생성 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한 후 40℃에서 하룻밤 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발농축하고 잔류물을 물 및 에틸아세테이트와 혼합한다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:15 부피 혼합물]로 정제하여 융점 36 ∼ 38℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
(c=1.014, 클로로포름).
[제법 49]
((R) - α - t - 부틸디메틸실릴옥시 - α - (3 - 클로로페닐) 아세트알데히드)
무수 헥산 1000ml 및 건조 톨루엔 500ml의 혼합물 중의 메틸 (R) - α - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 3 - 클로로페닐아세테이트 (제법 48에 기재된 바와같이 제조됨) 26g의 용액을 -60℃로 냉각한 후 헥산 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 1M 용액 124ml을 냉각된 용액에 적가한다. 생성 혼합물을 동일 온도에서 3시간 교반한 후 물 10ml을 가하고, 혼합물의 온도를 실온으로 서서히 상승시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸아세테이트와 혼합한 후 30분간 교반한다. 셀리트 (상품명)필터 보조재를 사용하여 불용물을 여거하고, 에틸아세테이트 층을 여액에서 분리하여 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 에틸아세테이트 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:60 부피 혼합물]로 정제하여 Rf=0.36 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:60 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 50]
(N - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1(R) - 메틸에틸] - 2(R) - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - (3 - 클로로페닐) 에탄아민)
(R) - α - t - 부틸디메틸실릴옥시 - α - (3 - 클로로페닐) 아세트알데히드 (제법 49에 기재된 바와같이 제조됨) 5.2g, 메틸 4 - [2(R) - 아미노 - 1 - 프로폭시] 페닐아세테이트 (제법 27에 기재된 바와같이 제조됨) 4.24g, 무수 메탄올 50ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 3.4g을 사용하는 것 이외는 제법 29와 유사한 방법으로 Rf=0.20 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:4 부피 혼합물]의 표제 화합물을 수득한다.
(c=1.024, 클로로포름).
[제법 51]
(5 - {4 - [2(R) - 아미노 - 1 - 프로폭시] 벤질} 티아졸리딘 - 2,4 디온 트리플루오로아세테이트)
(51(a) 5 - (4 - 아세톡시벤질리덴) 티아졸리딘 - 2,4 - 디온)
p - 히드록시벤즈알데히드 200g, 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 229g, 소듐 아세테이트 280g 및 디메틸아세트아미드 660ml을 함유하는 혼합물을 150℃에서 1시간 교반한다. 이어서, 냉각하고 디메틸아세트아미드 540ml 및 아세트산 무수물 370ml을 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 생성 혼합물을 50℃에서 1.5시간 교반한 후 물에 붓는다. 침전된 고체를 여과로 수거하고 물로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
(51(b) 5 - (4 - 아세톡시벤질) 티아졸리딘 - 2,4 - 디온)
5 - (4 - 아세톡시벤질리덴) 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 [상기 공정 (a)에 기재된 바와같이 제조됨] 2.0g을 아세트산 80ml 중에 용해시키고, 10% w/w 팔라듐 / 목탄 2.0g의 존재하에 90℃에서 5시간 용액에 대기압하의 수소를 통과시켜 수소화한다. 이어서, 촉매를 여거하고 여액을 톨루엔으로 희석한다. 이어서, 아세트산 용매를 톨루엔 공비 혼합물로서 유거한다. 농축물에 톨루엔 및 헥산을 가하여 분리해낸 결정을 여과로 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
(51(c) 5 - (4 - 아세톡시벤질) - 3 - 트리페닐메틸티아졸리딘 - 2,4 - 디온)
염화메틸렌 70ml중의 5 - (4 - 아세톡시벤질) 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 [상기 공정 (b)에 기재된 바와같이 제조됨] 9.0g의 용액에 트리메틸아민 3.43g을 가하고, 염화메틸렌 30ml 중의 트리페닐에틸 클로라이드 9.54g의 용액을 생성 혼합물에 적가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후 동일 온도에서 하룻밤 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸아세테이트와 혼합하고 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 유거하여 분리해낸 결정을 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물로 세척하여 표제 화합물을 수득한다.
(51(d) 5 - (4 - 히드록시벤질) - 3 - 트리페닐메틸티아졸리딘 - 2,4 - 디온)
메탄을 10ml 중의 소듐 메톡시드의 28% w/v 메탄올성 용액 2.99g의 용액을 톨루엔 70ml 중의 5 - (4 - 아세톡시벤질) - 3 - 트리페닐메틸티아졸리딘 - 2,4 - 디온 [상기 공정 (c)에 기재된 바와같이 제조됨] 7.86g의 용액에 빙냉하에 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 동일온도에서 하룻밤 방치한다. 이어서, 반응 혼합물의 pH를 1N 염산 수용액을 첨가하여 4로 조정하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 유거하고 잔류물에 출현되는 결정을 수거하여 헥산으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
51(e) 5 - {4 - [2(R) - t - 부톡시카르보닐아미노프로폭시] 벤질} - 3 - 트리페닐메틸티아졸리딘 - 2,4 - 디온
디에틸 아조디카르복실레이트 13.2g을 벤젠 300ml 중의 트리페닐포스핀 20.7g의 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 이어서, 5 - (4 - 히드록시벤질) - 3 - 트리페닐메틸티아졸리딘 - 2,4 - 디온 [상기 공정(d)에 기재된 바와같이 제조됨] 35.0g을 혼합물에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. (R) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 프로판올 13.2g을 혼합물에 가한 후 하룻밤 방치한다. 이어서, 트리페닐포스핀 40.9g, 디에틸아조디카르복실레이트 23.68ml 및 (R) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 프로판올 33g을 반응 혼합물에 차례로 3 또는 4개 분량으로 가한 후, 혼합물을 2일간 교반한다. 이어서, 벤젠 용매를 반응 혼합물에서 감압하에 유거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 1:3 부피 혼합물]로 정제하여 융점 153 ∼ 157℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
(c=1.000, 클로로포름).
(51(f) 5 - {4 - [2(R) - 아미노프로폭시] 벤젠} 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 트리플루오로아세테이트)
염화메틸렌 700ml 중의 5 - {4 - [2(R) - t - 부톡시카르보닐아미노프로폭시] 벤질} - 3 - 트리페닐메틸티아졸리딘 - 2,4 - 디온 [상기 공정 (e)에 기재된 바와같이 제조됨] 85.5g의 용액에 빙냉하에 트리플루오로아세트산 500ml을 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 염화메틸렌 용매 및 트리플루오로아세트산에서 감압하에 증류하여 제거하고 벤젠 및 소량의 에틸아세테이트의 혼합물을 잔류물에 가한다. 침천된 결정을 여과로 수거하고 메탄올 및 에틸아세테이트의 혼합물에서 재결정화하여 융점 162 ∼ 166℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
(c=0.885, 메탄올).
[제법 52]
5 - [4 - {2(R) - [2(R) - (3 - 클로로페닐) - 2 - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸아미노] 프로폭시} 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온
5 - {4 - [2(R) - 아미노프로폭시] 벤질} 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 트리플루오로아세테이트 (제법 51에 기재된 바와같이 제조됨) 36.5g, (R) - α - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α - 페닐아세트알데히드 (제법 25에 기재된 바와같이 제조됨) 98.4g 및 무수 메탄올 400ml을 함유하는 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한 후, 혼합물에 수소화 시아노붕소나트륨 29.0g 을 빙 - 염화나트륨 욕에서 냉각하에 분량으로 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한 후 메탄올 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 물 및 에틸아세테이트와 혼합한다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 에틸아세테이트 용매를 감압하에 유거하고 , 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 헥산의 2:1 부피 혼합물]로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
(c=0.988, 클로로포름).
[제법 53]
(2 - {2 - [4 - (2 - 메톡시카르보닐에테닐) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 0 클로로페닐) 에탄올)
벤젠 100ml 중의 2 - 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 (제법 8에 기재된 바와같이 제조됨) 6.07g 및 메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 신나메이트 (제법 4에 기재된 바와같이 제조됨) 6.5g의 용액을 3.5시간동안 환류하에 가열하고 반응중 형성되는 물을 연속 제거한다. 이어서, 반응 혼합물을 용매로 사용된 벤젠에서 감압하에 증류하여 제거하고 생성 잔류물을 무수 메탄올 100ml 중에 용해시킨다. 이 용액에 수소화 붕소나트륨 3g을 빙냉하에 가하고 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 및 이어서 60℃에서 5시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발농축하고 농축물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 에틸아세테이트 및 에탄올의 10:1 부피 혼합물]로 정제하여 2개 분획을 수득한다. 이렇게 수득된 생성물을 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물에서 재결정화하여 융점 97 ∼ 103℃의 표제 화합물을 수득한다.
[제법 54]
(디메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 프탈레이트)
디메틸 4 - 히드록시프탈레이트 10.5g, 브로모아세톤 13.7g, 탄산칼륨 14g 및 디메틸포름아미드 150ml을 사용하는 것 이외는 제법 3과 유사한 방법으로 Rf=0.48 [실리카 겔 박층 크로마토그래피, 전개용매 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 1:1 부피 혼합물]의 오일로 표제 화합물을 수득한다.
[제법 55]
(디메틸 4 - (2 - 옥소프로폭시) 이소프탈레이트)
디메틸 4 - 히드록시이소프탈레이트 10.5g, 브로모아세톤 15g, 탄산칼륨 17g 및 디메틸포름아미드 100ml을 사용하고 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 2:1 부피 혼합물]로 정제하는 것 이외는 제법 3과 유사한 방법으로 융점 115 ∼ 116℃의 결정으로 표제 화합물을 수득한다.
Claims (51)
- 하기 식(I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용 가능한 염.[상기 식중, R0는 수소원자, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 ; R1는 이하에서 정의되는 1개 이상의 치환기 A로 치환된 탄소수 1 ∼ 12의 치환 알킬기이며 ; R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알콕시기, 카르복시기, 탄소수 2 ∼ 7의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기, 나트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기, 또는 이하에 정의되는 1개 이상의 치환기 A로 치환된 탄소수 1 ∼ 12의 치환 알킬기이고 ; X는 산소 또는 황원자이며 ; Ar는 하기 식 (II) 또는 (III)의 기이고 :(식중, R4는 수소원자; 할로겐 원자; 히드록시기; 히드록시메틸기; 탄소수 1 ∼ 5의 알콕시기; 틴소수 1 ∼ 5의 알킬기; 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실아실옥시기; 니트로기; 시아노기; 아랄킬 부분이 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10의 탄소고리형 아릴기의 1 또는 2개로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 알킬기인, 아랄킬옥시기; 아릴 부분이 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10 탄소고리형 아릴기인, 아릴옥시기; 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 고리탄소 원자수 6 ∼ 10 의 탄소고리형 아릴기; 또는 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기이고 ; R5는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기 또는 니트로기이며 ; R6는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알콕시기 또는 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기이고 ; 상기 치환기 A는 카르복시기; 탄소수 2 ∼ 7의 알콕시카르보닐기; 아릴부분이 할로겐원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 3 의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10의 탄소고리형 아릴기인, 아릴옥시카르보닐기; 아랄킬부분이 할로겐원자, 탄소수 1 ∼4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10의 탄소고리형 아릴기의 1 또는 2개로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 알킬기인, 아랄킬옥시카르보닐기; 알킬 부분이 1 ∼6개 탄소원자를 갖는 알킬카르바모일기; 각 알킬 부분이 1 ∼ 4개 탄소원자를 갖는 디알킬카르바모일기; 카르바모일기; 히드록시카르바모일기; 히드록시기; 탄소수 1 ∼ 6의 카르복실 아실옥시기 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택된다].
- 제 1 항에 있어서, R0가 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R0가 수소원자인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R1가 이하에 정의되는 치환기 A1에서 선택된 1 ∼ 8 개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼12의 치환 알킬기이고, 치환기 A1는 카르복시기, 탄소수 2 ∼ 7 의 알콕시카르보닐기, 아릴부분이 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10의 탄소고리형 아릴기인, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬부분이 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치횐되거나 또는 비치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10의 탄소고리형 아릴기의 1 또는 2개로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 알킬기인, 아랄킬옥시카르보닐기, 탄소수 2 ∼7의 모노 - 및 디 - 알킬카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시카르바모일기, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실 아실옥시기 및 1,4 - 디옥소 티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 4 항에 있어서, R1가 이하에 정의되는 치환기 A2에서 선택된 1 ∼ 6개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 12의 치환 알킬기이고, 치환기 A2은 카르복시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 알콕시카르보닐기 ; 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 히드록시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 또는 비치환된 페녹시카르보닐기 ; 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 히드록시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 또는 비치환된 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 ; 탄소수 2 ∼ 4의 모노알킬 카르바모일기 ; 카르바모일기 ; 히드록시카르바모일기 ; 히드록시기 ; 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실 아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R1가 이하에 정의 되는 치환기 A3에서 선택된 1 ∼ 6개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6의 치환 알킬기이고, 치환기 A3는 카르복시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 알콕시카르보닐기 ; 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 3의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 히드록시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 또는 비치환된 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 ; 탄소수 2 ∼ 4의 모노알킬카르바모일기 ; 카르바모일기 ; 히드록시카르바모일기 ; 히드록시기 ; 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실 아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R1가 이하에 정의되는 치환기 A4에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 치환 알킬기이고, 치환기 A4는 카르복시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 알콕시카르보닐기 ; 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 및 히드록시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 또는 비치환된 벤질옥시카르보닐기 ; 탄소수 2 ∼ 4의 모노알킬카르바모일기 ; 카르바모일기 ; 히드록시카르바모일기 ; 히드록시기 ; 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, R1가 이하에 정의되는 치환기 A5에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 치환 알킬기이고, 치환기 A5는 카르복시기 ; 탄소수 2 ∼ 4의 알콕시카르보닐기 ; 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 및 히드록시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 또는 비치환된 벤질옥시카르보닐기 ; 탄소수 2 또는 3의 모노알킬카르바모일기 ; 카르바모일기 ; 히드록시카르바모일기 ; 히드록시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 지방족 카르복실아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 8 항에 있어서, R1가 이하에 정의되는 치환기 A6에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 치환 알킬기이고, 치환기 A6는 카르복시기 ; 탄소수 2 ∼ 4의 알콕시카르보닐기 ; 탄소수 2 또는 3의 모노알킬카르바모일기 ; 카르바모일기 ; 히드록시카르바모일기 ; 히드록시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 지방족 카르복실아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 9 항에 있어서, R1가 이하에 정의되는 치환기 A7에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 치환 알킬기이고, 치환기 A7는 탄소수 2 ∼ 4의 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 탄소수 2 ∼ 5의 지방족 카르복실아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 10 항에 있어서, R1가 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐에틸, 비스 (메톡시카르보닐) 메틸, 히드록시메틸, 2 - 히드록시에틸, 1,2 - 디히드록시에틸, 1,3 - 디히드록시 - 2 - 프로필, 1 - 메톡시카르보닐 - 1 - 히드록시메틸, 2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 히드록시에틸, 2 - 아세틸옥시에틸 또는 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일메틸기인 화합물.
- 제 11 항에 있어서, R1가 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐에틸, 비스 (메톡시카르보닐) 메틸, 히드록시메틸, 2 - 히드록시에틸, 2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 히드록시에틸 또는 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일메틸기인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3는 동일하거나 상이하며 각각은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복시기, 탄소수 2 ∼ 7의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 이하에 정의되는 치환기 A1에서 선택된 1 ∼ 8개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 12의 치환 알킬기이고, 치환기 A1는 카르복시기, 탄소수 2 ∼ 7의 알콕시카르보닐기, 아릴부분이 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10의 탄소고리형 아릴기인, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬부분이 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10의 탄소고리형 아릴기의 1 또는 2 개로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 알킬기인, 아랄킬옥시카르보닐기, 탄소수 2 ∼ 7의 모노 - 및 디 - 알킬카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시카르바모일기, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실 아실옥시기 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R2가 수소원자 ; 불소원자 ; 염소원자 ; 브롬원자 ; 히드록시기 ; 메톡시기 ; 에톡시기 ; 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 ; 니트로기 ; 또는 카르복시기, 탄소수 2 또는 3의 알콕시카르보닐기, 메틸카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시기 및 탄소수 2 ∼ 5의 지방족 카르복실 아실옥시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼4의 치환 알킬기인 화합물.
- 제 14 항에 있어서, R2가 수소원자 ; 불소원자 ; 염소원자 ; 브롬원자 ; 히드록시기 ; 메톡시기 ; 에톡시기 ; 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 ; 또는 카르복시기, 탄소수 2 또는 3의 알콕시카르보닐기, 메틸카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시기 및 탄소수 2 ∼ 5의 지방족 카르복실 아실옥시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 치환 알킬기인 화합물.
- 제 15 항에 있어서, R2가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 또는 히드록시메틸기인 화합물.
- 제 16 항에 있어서, R2가 수소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸기 또는 히드록시메틸기인 화합물.
- 제 17 항에 있어서, R2가 수소원자, 염소원자, 히드록시기 또는 히드록시메틸기인 화합물.
- 제 18 항에 있어서, R2가 수소원자, 염소원자 또는 히드록시메틸기인 화합물.
- 제 19 항에 있어서, R2가 수소원자인 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R3가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸기 또는 t - 부틸기인 화합물.
- 제 21 항에 있어서, R3가 수소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸기인 화합물.
- 제 22 항에 있어서, R3가 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
- 제 23 항에 있어서, R3가 수소원자인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시기메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 시아노기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기인 화합물.
- 제 25 항에 있어서, R4가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기인 화합물.
- 제 26 항에 있어서, R4가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메톡시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 페녹시기 또는 트리플루오로메틸기인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기 또는 니트로기인 화합물.
- 제 28 항에 있어서, R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기인 화합물.
- 제 29 항에 있어서, R5가 수소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, R6가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸기인 화합물.
- 제 31 항에 있어서, R6가 수소원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸기인 화합물.
- 제 32 항에 있어서, R6가 수소원자, 히드록시기 또는 메톡시기인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에서 있어서, Ar 가 페닐, 2 - 클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐, 3 - 브로모페닐, 3 - 플루오로페닐, 3 - 페녹시페닐, 3 - 메틸페닐, 3 - 메톡시페닐, 3,5 - 디클로로페닐, 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐, 3,4,5 - 트리메톡시페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 클로로 - 4 0 플루오로페닐, - 나프틸 또는 2 - 나프틸기인 화합물.
- 제 34 항에 있어서, Ar가 페닐, 2 - 클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐, 3 - 브로모테닐, 3 - 플루오로페닐, 3 - 메틸페닐, 3 - 메톡시페닐, 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐 또는 2 - 나프틸기인 화합물.
- 제 35 항에 있어서, Ar가 페닐, 3 - 클로로페닐, 3 - 브로모페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 클로로 - 4 - 클루오로페닐 또는 2 - 나프틸기인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, X가 산소원자인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R0는 수소원자, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 ; R1는 이하에 정의되는 치환기 A1에서 선택된 1 ∼ 8개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 12의 치환 알킬기이며 ; R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복시기, 탄소수 2 ∼ 7의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 또는 이하에 정의되는 치환기 A1에서 선택된 1 ∼ 8개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 12의 치환 알킬기이고 ; X는 산소 또는 황원자이며 ; Ar는 제 1 항에서 정의된 식 (II) 또는 (III)의 기이고 : (R4는 수소원자, 불소원자 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 시아노기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기 이고 ; R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기, 탄소수 1 ∼ 5의 알킬기 또는 니트로기이며 ; R6는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸기이다) ; 상기 치환기 A1는 카르복시기, 탄소수 2 ∼ 7의 알콕시카르보닐기, 아릴부분이 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10의 탄소고리형 아릴기인, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬부분이 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 탄소수 1 ∼ 4의 할로알킬기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10의 탄소고리형 아릴기의 1 또는 2개로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 알킬기인, 아랄킬옥시카르보닐기, 탄소수 2 ∼ 7의 모노 - 및 디 - 알킬카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시카르바모일기, 히드록시기, 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실 아실옥시기 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R0는 수소원자 또는 메틸기이고; R1는 이하에 정의되는 치환기 A2에서 선택된 1 ∼ 6개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 12의 치환 알킬기이며 ; R2는 수소원자 ; 불소원자 ; 염소원자 ; 브롬원자 ; 히드록시기 ; 메톡시기 ; 에톡시기 ; 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 ; 니트로기 ; 또는 카르복시기, 탄소수 2 또는 3의 알콕시카르보닐기, 메틸카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시기 및 탄소수 2 ∼ 5의 지방족 카르복실 아실옥시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 4의 치환 알킬기이고 ; R3는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸기 또는 t - 부틸기이며 ; X는 산소 또는 황원자이며 ; Ar는 제 1 항에서 정의된 식 (II) 또는 (III)의 기이고 ; (R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기 이고 ; R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 이며 ; R6는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 또는 메틸기이다); 상기 치환기 A2는 카르복시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 알콕시카르보닐기 ; 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 히드록시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 또는 비치환된 페녹시카르보닐기 ; 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 히드록시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 또는 비치환된 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 ; 탄소수 2 ∼ 4의 모노알킬카르바모일기 ; 카르바모일기 ; 히드록시 카르바모일기 ; 히드록시기 ; 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실 아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R0는 수소원자 또는 메틸기이고; R1는 이하에 정의되는 치환기 A3에서 선택된 1 ∼ 6개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6의 치환 알킬기이며 ; R2는 수소원자 ; 불소원자 ; 염소원자 ; 브롬원자 ; 히드록시기 ; 메톡시기 ; 에톡시기 ; 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 ; 또는 카르복시기, 탄소수 2 또는 3의 알콕시카르보닐기, 메틸카르바모일기, 카르바모일기, 히드록시기 및 탄소수 2 ∼ 5의 지방족 카르복실 아실옥시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 치환 알킬기이고 ; R3는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸기 또는 t - 부틸기이며 ; X는 산소 또는 황원자이며 ; Ar는 제 1 항에서 정의된 식 (II) 또는 (III)의 기이고 ; (R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기 이고 ; R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 이며 ; R6는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 또는 메틸기이다); 상기 치환기 A3는 카르복시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 알콕시카르보닐기 ; 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 3의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 3의 알콕시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 히드록시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 또는 비치환된 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 ; 탄소수 2 ∼ 4의 모노알킬카르바모일기 ; 카르바모일기 ; 히드록시카르바모일기 ; 히드록시기 ; 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실 아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R0는 수소원자 또는 메틸기이고; R1는 이하에 정의되는 치환기 A4에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 치환 알킬기이며 ; R2는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 또는 히드록시메틸기이고 ; R3는 수소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 또는 메틸기이며 ; X는 산소원자이며 ; Ar는 제 1 항에서 정의된 식 (II) 또는 (III)의 기이고 ; (R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기 이고 ; R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 이며 ; R6는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 또는 메틸기이다); 상기 치환기 A4는 카르복시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 알콕시카르보닐기 ; 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 및 히드록시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 또는 비치환된 벤질옥시카르보닐기 ; 탄소수 2 ∼ 4의 모노알킬카르바모일기 ; 카르바모일기 ; 히드록시카르바모일기 ; 히드록시기 ; 탄소수 1 ∼ 6의 지방족 카르복실 아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R0는 수소원자 또는 메틸기이고; R1는 이하에 정의되는 치환기 A5에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 치환 알킬기이며 ; R2는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 ; R3는 수소원자 또는 메틸기이며 ; X는 산소원자이며 ; Ar는 제 1 항에서 정의된 식 (II) 또는 (III)의 기이고 ; (R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 아세톡시기, 니트로기, 벤질옥시기, 페녹시기, 페닐기 또는 트리플루오로메틸기 이고 ; R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 이며 ; R6는 수소원자, 히드록시기, 메톡시기, 또는 메틸기이다); 상기 치환기 A5는 카르복시기 ; 탄소수 2 ∼ 4의 알콕시카르보닐기 ; 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 및 히드록시기에서 선택된 1 ∼ 3개 치환기로 치환된 또는 비치환된 벤질옥시카르보닐기 ; 탄소수 2 또는 3의 모노알킬카르바모일기 ; 카르바모일기 ; 히드록시카르바모일기 ; 히드록시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 지방족 카르복실 아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R0는 수소원자 이고; R1는 이하에 정의되는 치환기 A6에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 치환 알킬기이며 ; R2는 수소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 ; R3는 수소원자이며 ; X는 산소원자이며 ; Ar는 제 1 항에서 정의된 식 (II) 또는 (III)의 기이고 ; (R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메톡시기, 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기, 페녹시기 또는 트리플루오로메틸기 이고 ; R5는 수소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기 이며 ; R6는 수소원자, 히드록시기, 메톡시기 이다); 상기 치환기 A6는 카르복시기 ; 탄소수 2 ∼ 4의 알콕시카르보닐기 ; 탄소수 2 또는 3의 모노알킬카르바모일기 ; 카르바모일기 ; 히드록시카르바모일기 ; 히드록시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 지방족 카르복실 아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R0는 수소원자 이고 ; R1는 이하에 정의되는 치환기 A7에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 3의 알킬기이며 ; R2는 수소원자, 염소원자, 히드록시기 또는 히드록시메틸기이고 ; R3는 수소원자이며 ; X는 산소원자이고 ; Ar는 페닐, 2 - 클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐, 3 - 브로모페닐, 3 - 플루오로페닐, 3 - 페녹시페닐, 3 - 메틸페닐, 3 - 메톡시페닐, 3,5 - 디클로로페닐, 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐, 3,4,5 - 트리메톡시페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐, 1 - 나프틸 또는 2 - 나프틸기이며 ; 상기 치환기 A7는 탄소수 2 ∼ 4의 알콕시카르보닐기 ; 히드록시기 ; 탄소수 2 ∼ 5의 지방족 카르복실 아실옥시기 ; 및 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일기에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R0는 수소원자 이고 ; R1는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐에틸, 비스 (메톡시카르보닐) 메틸, 히드록시메틸, 2 - 히드록시에틸, 1,2 - 디히드록시에틸, 1,3 - 디히드록시 - 2 - 프로필, 11 - 메톡시카르보닐 - 1 - 히드록시메틸, 2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 히드록시에틸, 2 - 아세틸옥시에틸 또는 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일메틸기이며 ; R2는 수소원자, 염소원자 또는 히드록시메틸기이고 ; R3는 수소원자이며 ; X는 산소원자이고 ; Ar는 페닐, 2 - 클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐, 3 - 브로모페닐, 3 - 플루오로페닐, 3 - 메틸페닐, 3 - 메톡시페닐, 3,5 - 디 - t - 부틸 - 4 - 히드록시페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐 또는 2 - 나프틸기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R0는 수소원자이고 ; R1는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐에틸, 비스 (메톡시카르보닐) 메틸, 히드록시메틸, 2 - 히드록시에틸, 2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 히드록시에틸 또는 2,4 - 디옥소티아졸리딘 - 5 - 일메틸기이며 ; R2는 수소원자이고 ; R3는 수소원자이며 ; X는 산소원자이고 ; Ar는 페닐, 3 - 클로로페닐, 3 - 브로모페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐 또는 2 - 나프틸기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ; 2 - {2 - [4 - (2 - 메톡시카르보닐에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - 페닐에탄올 ; 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 브로모페닐) 에탄올 ; 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3,5 - 디클로로페닐) 에탄올 ; 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - 페닐에탄올 ; 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로 - 4 - 플루오로페닐) 에탄올 ; 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 메톡시페닐) 에탄올 ; 2 - [2 - (4 - 메톡시카르보닐메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) 에탄올 ; 5 - [4 - {2 - [2 - (3 - 클로로페닐) - 2 - 히드록시에틸아미노] 프로폭시} 벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 ; 5 - [4 - {2 - [2 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) - 2 - 히드록시에틸아미노] 프로폭시}벤질] 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 ; 2 - {2 - [4 - (α - 메톡시카르보닐 - α - 히드록시메틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ; 2 - {2 - [4 - (2 - 메톡시카르보닐 - 2 - 히드록시에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ; 2 - [2 - (4 - 히드록시메틸페녹시) - 1 - 메틸에틸] 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ; 2 - {2 - [4 - (2 - 히드록시에틸) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올 ; 2 - {2 - [4 - (3 - 히드록시프로필) 페녹시] - 1 - 메틸에틸} 아미노 - 1 - (3 - 클로로페닐) 에탄올인 화합물 및 그의 염.
- 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항의 화합물 1종 이상을 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 함유함을 특징으로 하는, 당뇨병, 비만증, 과지방혈증, 과혈당증, 당뇨병 합병증, 비만성 고혈압 및 골공증의 예방치료용 약제 조성물.
- 하기 식 (V)의 화합물 또는 식중 W가 수소원자 및 할로겐원자일 경우 하기 식 (V)의 화합물에 상응 하는 에폭시드를 하기 식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 47 항중 어느 한 항의 화합물의 제조방법.[상기 식중, Ar, R0, X, R1, R2및 R3는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고 ; Z는 수소원자 또는 히드록시 - 보호기이며 ; W는 산소원자이거나, 또는 결합된 탄소원자의 한 결합상의 수소원자 및 결합된 탄소원자의 나머지 한 결합상의 아미노기 또는 할로겐원자를 나타내고 ; W가 상기 수소원자 및 할로겐원자를 나타내거나 산소원자를 나타내는 경우, W'는 결합된 탄소원자의 한 결합상의 수소원자 및 결합된 탄소원자의 나머지 한 결합상의 아미노기를 나타내거나 ; 또는 W가 상기 수소원자 및 아미노기를 나타내는 경우, W'는 산소원자를 나타낸다.]
- 제 50 항에 있어서, 생성되는 화합물을 환원시킴으로 특징으로 하는 제조방법.
- 제 50 항에 있어서, 생성되는 화합물을 보호기를 제거함을 특징으로 하는 제조방법.
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