CZ34595A3

CZ34595A3 - Intermediates for preparing aromatic aminoalcohol derivatives and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ34595A3
Application number: CZ95345A
Authority: CZ
Inventors: Takashi Fujita; Takao Yoshioka; Hiroyoshi Horikoshi; Shinji Yoshioka
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1991-11-20
Filing date: 1992-11-19
Publication date: 1996-04-17
Also published as: DE69213892D1; JP2991985B2; CZ280820B6; EP0543662A2; AU2849392A; CZ343692A3; TW290543B; AU7751894A; ZA928960B; KR930009982A; TW233294B; JPH0625118A; MX9206740A; US5635534A; CN1054846C; HK218496A; US5576340A; AU655689B2; JP2654323B2; US5977374A

Description

Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká meziproduktů pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů, které mají účinnost proti diabetů a proti tlouštce^a také způsobu výroby těchto látek.

Dosavadní stav techniky

Meziprodukty podle vynálezu jsou určeny pro výrobu řady sloučenin, označovaných jako 2-/2-( substituovaná fenyloxy skupina)-1-methylethyl/aminoethanolové deriváty,Jýto sloučeniny jsou velmi cenné jako látky pro léčení cukrovky a tlouštky. Mimoto je možno tyto látky použít k léčení a prevenci hyperlipemie a hyperglykemie a inhibici aldosoreduktázy je možno je použít také k léčení a prevenci komplikací při cukrovce. Uvedené látky jsou účinné i při léčení / i ** a profylaxi hypertenze a osteoporozy na bázi tlouštky. Vynález se týká také způsobu výroby meziproduktů pro výrobu uvedených látek.

Nyní byly zjištěny dva nové meziprodukty, které jsou velmi vhodné pro výrobu určitých typů nových aminoethanolových derivátů s cennými vlastnostmi proti cukrovce a proti tlouštce tak, že je možno získat látky s nízkou toxicitou a malými a vzácnějšími vedlejšími účinky. Získané produkty jsou také schopné způsobit inhibici působením aldosoreduktázy a je tedy možno je použít k léčení a prevenci komplikací při cukrovce. Uvedené látky jsou také účinné při léčení a profylaxi zvýšeného krevního tlaku a osteoporozy pri tlouštce.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří meziprodukty pro výrobu svrchu uvedených látek.

Tyto meziprodukty je možno použít při výrobě sloučenin, které mají antidiabetické účinky a které jsou účinné při léčení tlouštky a s výhodou mají nízkou toxicitu a daleko nižší množství vedlejších účinků.

Nové meziprodukty podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem A

(A) kde

R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

Tyto meziprodukty jsou zvláště vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce I

Rt

R2

OH RO CH₃ (D

R³ kde rQ znamená atom vodíku, methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu,

R¹ znamená 5-methylthiazolidin-2,4-dionovou skupinu,

3

R a R znamenají atomy vodíku,

X znamená atom kyslíku a

Ar znamená skupinu obecného vzorce II nebe III

kde

R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, hydroxyme thy lovou skupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alifatickou acyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aralkyloxyskupinu s aralkylovou částí v dále uvedeném významu, aryloxyskupinu s arylovou částí v dále uvedeném významu, arylovou skupinu v dále uvedeném významu nebo halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku nebo nitroskupinu a

R znamená atom vodíku,’atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž aralkylová část je alkylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami v dále uvedeném významu, arylové skupiny jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem, obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který se volí z dále uvedené skupiny substituentů Β , substituenty B se volí ze skupiny atom halogenu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupiny, haiogenalkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny a popsány i#/ w jako nové sloučeniny v/friauěasijpatantové - při—

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby nových meziproduktů obecného vzorce

kde R⁷ má svrchu uvedený význam.

postup spočívá v tom, že se

i) uvede do reakce p-hydroxybenzaldehyd s thiazolidin-2,4-dionem za vzniku 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dionu, ii) takto získaný 5-(4-acetoxybenzyliden)ťniazolidin-2,4-dion se hydrogenuje za vzniku 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu, iii) získaný 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion se nechá reagovat s trifenylmethylchloridem za vzniku 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenyImethylthiazolidin-2,4-dionu a iv) takto získaná sloučenina se popřípadě hydrolyzuje.

Získané sloučeniny obecného vzorce

n kde R má svrchu uvedený význam, je možno použít jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Meziprodukty podle vynálezu je možno převést, například tak, jak bude dále uvedeno, například na sloučeninu obecného vzorce XI nh₂-ch-ch₂—X ch₃

R>

Hr²

R³ (XI)

3 kde X, R , R a R mají svrchu uvedený význam, 'íato látka se pak ve stupni A uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XIII *1

Ar—CH—C—O I I OZ³ R° (xm) kde rQ a Ar mají svrchu uvedený význam a 3

Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV *1 *3

Ar—CH-C=N-CH-CH₂—X OZ³ R° CH₃

R^l

-R² (XIV),

R³

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se ve stupni B tato látka redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV

Ar—CH-CH-NH-CH-CH₂—X—R2 OZ³ R° CH₃ kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby odstraní skupina Z , která je ochrannou skupinou na hydroxyskupině za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

. ,

Povaha ochranné skupiny Z na hydroxyskupině není pro vynález kritická a je tedy možno použít jakoukoliv skupinu, běžně užívanou k ochraně hydroxyiové skupiny. Příkladem takových skupin mohou být tetrahydropyranyl, methoxymethyl, difenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl a terč.butyldifenylsilyl. Podle reakce ve stupních Al a B1 v případě, že bude zapotřebí ochrannou skupinu odstranit, bude povaha odštěpení záviset na povaze ochranné skupiny, jak je v oboru známo. Reakce k tomuto účelu jsou rovněž dobře známé. Příklady těchto reakcí jsou uvedeny v souhrnné publikaci T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, a J. F. W. McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press.

Ve stupni A svrchu uvedené reakce je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XIV tak, že se uvede do reakce aminosloučenina obecného vzorce XI s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XIII. Reakci je možno provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti dehydratačního činidla, například bezvodého uhličitanu sodného, bezvodého uhličitanu draselného, bezvodého síranu sodného, bezvodého chloridu vápenatého, bezvodého síranu hořečnatého nebo dehydratačního molekulového síta.

Obecně se reakce s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň z části rozpouštět reakční složky. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako chloroform, methylenchlorid a tetrachlormethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, například dimethylformamid, dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, například methanol nebo ethanol, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, sulfolan, použít je možno také směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu uvedených rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možno uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazení ledem až do teploty varu použitého rozpouštědla. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce,se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených výhodných podmínek, je doba, dostatečná pro ukončení reakce^obvykle v rozmezí 0,5 až 10 hodin.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, například uhlovodíku nebo alkoholu po dobu 1 až 5 hodin při teplotě od chlazení ledem až do teploty varu pod zpětným chladičem. Ve zvláště výhodném provedení se reakce provádí v benzenu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až 3 hodiny za současného odstraňování vody, vznikající při reakci.

Ve stupni B svrchu uvedené reakce je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XV redukcí sloučeniny· obecného vzorce XIV, která byla připravena ve stupni A. Reakce se obvykle provádí s použitím redukčního činidla nebo hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru. Tam, kde se redukce provádí s použitím redukčního činidla, neOí povaha redukčního činidla kritická a je možno použít jakékoliv činidlo, běžně užívané při reakcích tohoto typu. Jako příklady vhodných redukčních činidel je možno uvést hydridy kovů, například hydroborát lithný, hydroborát sodný, kyanohydroborát sodný, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepřízni vý vliv na průběh reakce a že může alespoň do určité míry rozpouštět reakční složky. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, například benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan,. ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol a směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při jakékoliv teplotě od chlazení ledem až do zahřívání, například na 50 °C nebo více. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce, se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Avšak ve většině případů bude k ukončení reakce obvykle dostatečná doba půl hodiny až několik dnů.

Reakce se s výhodou provádí s použitím hydroborátu sodného nebo kyanohydroborátu sodného v přítomnosti alkoholu jako rozpouštědla při teplotě v rozmezí chlazení ledem až 50 °C po dobu 1 až 24 hodin.

V případě, že se redukce provádí hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, je možno použít jakýkoliv katalyzátor, běžně užívaný pro katalytickou redukci, povaha tohoto katalyzátoru není pro vynález kritická. Jako příklady vhodných katalyzátorů je možno uvést paí^dium na aktivním uhlí nebo oxidy platiny. Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce a že může reakční složky alespoň v určitém rozsahu rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol, estery, jako methylacetát nebo ethylacetát a směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel. V případě, že se použije jako katalyzátor paladium, provádí se katalytická hydrogenace s výhodou za středního až vysokého tlaku, a zvláště při hodnotách v rozmezí 0,1 až 0,5 MPa. V případě, že se jako katalyzátor užije platina, provádí se hydrogenace s výhodou za atmosférického tlaku. Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C. Reakce se rovněž s výhodou provádí v přítomnosti alkoholu, zvláště methanolu nebo ethanolu jako rozpouštědla.

Ty sloučeniny obecného vzorce XIII, v nichž R*“* znamená atom vodíku, to znamená sloučeniny obecného vzorce XVI *1

Ar—CH—C=O

OZ³ H (XVI) kde Ar a Z mají svrchu uvedený význam, je možno připravit způsobem, který je s^fhrnut v následujícím reakčním schématu B.

Reakční schéma B

Ar-CHO stupeň 1 (f) *

OH

I

Ar-CH—COOH stupeň 2 (2)

OH

I

Ar-CH—COOR (h) stupeň 3 <j)Z³

Ar-CH—COOR (i) stupeň 4 Ar—CH—C=O -* I I

OZ³ H (XVI) q

Ve svrchu uvedených vzorcích mají Ar a Z svrchu uvedený význam a R znamená nižší alkylovou skupinu, s výhodou obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jde například o alkylové skupiny, které byly uvedeny svrchu v případě substituentů ze skupiny B.

Ve stupni 1 uvedeného reakčního schématu se zpracovává sloučenina vzorce f) běžným způsobem, například podle publikace Organic Syntheses I, str. 336, na kterou je možno se zde odvolat, tímto způsobem se získá výsledný produkt obec ného vzorce g).

Reakce se obvykle provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce f) nechá reagovat s kyanovodíkem nebo s trimethyl silylkyanidem v přítomnosti jodidu zinečnatého a v přítomnost nebo v nepřítomnosti rozpouštědla za vzniku kyanhydrinového derivátu, získaná kyanhydrinová sloučenina se pak podrobí hydrolýze, katalyzovan® působením kyseliny. Reakce, při níž dochází ke tvorbě kyanhydrinové sloučeniny, se obvykle může provádět v širokém teplotním rozmezí, například od chlazení ledem do zahřívání, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 100 °C. Hydrolýza, katalyzovaná kyselinou,se běžně provádí při použití známých kyselin, například běžně používaných anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo při použití organických kyselin, jako jsou kyselina p-toelunsulfonová nebo kyselina octová v přítomnosti přebytku vody při teplotě od teploty místnosti až k teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu několik4.jdesítek minut až několik» desítek hodin. Ve výhodném provedení je možno reakci uskutečnit při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, reakce trvá 30 minut až 10 hodin.

Následná esterifikace takto získaného výsledného produktu obecného vzorce g) se uskuteční například esterifikací, katalyzovanou působením kyseliny, nebo zpracováním pomocí esterifikačního činidla, například diazoalkanu nebo alkylhalogenidu v přítomnosti zásady, čímž se získá sloučenina vzorce h).

Esterifikace, katalyzovaná působením kyseliny/může být uskutečněna tak, že se sloučenina obecného vzorce g) uvede do reakce například s přebytkem alkoholu v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla a s výhodou v přítomnosti anorganické kyseliny, například chlorovodíku nebo kyseliny sírové, nebo organické kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové při vhodné teplotě, například od teploty místnosti až k zahřívání po vhodnou dobu, například od několika hodin do několika dnů.

Esterifikace při použití diazoalkanu se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, může například jít o alkohol, jako methanol nebo ethanol, uhlovodík, jako alifatický nebo aromatický uhlovodík, například benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ether, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan,nebo je možno použít směs jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel. Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě od chlazení ledem až do zahřívání, výhodné teplotní rozmezí se pohybuje od chlazení ledem až do teploty 60 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro uskutečnění reakce, se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě různých faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze použitých reakčních složek a na povaze použitého rozpouštědla.

V případě esterifikační reakce s použitím sloučeniny alkalického kovu a alkylhalogenidu mohou být příkladem sloučenin alkalických kovů, které je možno použít,například uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan draselný nebo uhličitan sodný. Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce/ ani na použité reakční složky a že je schopno reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést alkoholy, například methanol nebo ethanol, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu popsaných rozpouštědel. Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle může reakce dobře probíhat při teplotě místnosti až zahřívání reakční směsi. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce,se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude pro ukončení reakce obvykle stačit doba několik hodin až několik dnů.

Ve stupni 3 se sloučenina obecného vzorce h), získaná svrchu uvedeným způsobem,chrání na hydroxyskupině běžnými ochrannými skupinami pro toto použití, čímž se získá sloučenina obecného vzorce i). Jako příklady použitelných ochranných skupin na hydroxyskupině je možno uvést tetrahydropyranyl, methoxymethyl, difenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, terč.butyldimethylsilyl a terč.butyldifenylsilyl, tak jak byly tyto skupiny popsány v souhrnné publikaci T.W. Green,

Protective Groups in Organic Syntheses, John Wiley and Sons, a J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press.

Ve stupni 4 je pak možno ze sloučeniny vzorce i) připravit běžným způsobem sloučeninu obecného vzorce XVI, je možno postupovat například tak, že se sloučenina obecného vzorce i) uvede do reakce s diisobutylaluminiumhydridem v uhlovodíku jako rozpouštědle, například v heptanu, hexanu, benzenu, toluenu nebo xylenu, předem zchlazeném v lázni s acetonem a suchým ledem.

Sloučeninu obecného vzorce XVI je možno připravit také způsobem, který je shrnut v následujícím reakčním schématu C:

Reakční schéma C

Ar-CH—COOR stupeň 1 (i)

Ar-CH—CHiOH •0) stupeň 2

Ar—CH—C^eO I I 02? H (XVI) kde Ar, Z a R mají svrchu uvedený význam.

Ve stupni 1 uvedeného reakčního schématu se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce i) běžným způsobem například s hydridem kovu, jako lithiumaluminiumhydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce j).

Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že může reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést ethery, například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce j) se pak ve stupni 2 oxiduje obvyklým způsobem, například při použití komplexu oxidu sírového a pyridinu,nebo při použití oxidačního činidla na bázi chromu,nebo s použitím Swernovy oxidační reakce za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI.

V případě, že sloučenina vzorce XVI je opticky aktivní, je možno získat stereoisomery sloučeniny obecného vzorce IV s asymetrickým atomem uhlíku v poloze, která je označena

1. To znamená, že v případě, že aminosióůčenina obecného vzorce XIV je opticky aktivní a znamená atom vodíku, je možno odděleně připravit sloučeniny obecného vzorce IV se stereochemií v jakékoliv požadované kombinaci, (^1R, ^X3R) , (*1R, *3S), (*1S, *3R) nebo (*1S, *3S).

Mimoto je možno sloučeninu obecného vzorce g) rozdělit na sloučeniny (R) a (S) při použití jakéhokoliv opticky aktivního aminu, který může být užit pro běžné dělení optických isomerů, může například jít o (+)- nebo (-)-efedrin nebo o (d)- nebo (1)-1-fenylethyla-in.

Způsob výroby meziproduktů podle vynálezu buče osvěolen následujícími příklady, v přípravách je pak popsán způsob přeměny těchto meziproduktů na sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5- (4-acetoxybenzyl) -3-trifenyImethylthiazolidin-2,4-dion • 1 (a) 5-(4-Acetoxy benzylideojthi azolidin-2,4-dion

Směs, obsahující 20Q g p-hydroxybenz aldehydu, 229 g thiazolidin-»2,4.-dionu, 280 g acetátu sodného a 660 ml dimethylacetamidu.se míchá při 15Q °C 1 hodinu. Potom se ochladí a k reakční směsi se přidá 540 ml dimethylacetamidu a 370 ml acetanhydridů. Výsledná směs se míchá při 50 ^cC 1,5 hodiny. Potom se nalije do vody. Pevná látka se vysráží, oddělí se filtrací, promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Získá se titulní sloučenina.

'1 (b) 5-(4-Ajetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion gyQ g 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dionu /připravený,jak je popsáno vě stupni (a) výše/ se rozpustí v 80 ml kyseliny octové a hydrogenuje se průchodem vodíku za atmosférického tlaku roztokem při 90 °G po 5 hodin za přítomnosti 2,0 g 10% hmotn./hmotn. palledia na uhlí. Po uplynutí této doby se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zředí toluenem. Kyselina octová jako rozpouštědlo se odstraní destilací jako azeotrop s toluenem. Krystaly, které se oddělí přídavkem toluenu a hexanu ke koncentráty se odfiltrují a sušením se získá titulní sloučenina.

(c) 5- (4-Acetoxybenzyl)-3-trif enyImethyIthiazolidin2,4-dion

3>43 g triiae thyl aminu se přidá k roztoku 9,0 g 5-(4acetoxybenzyl)thiazolidin-»2,4-dionu /připravený, jak je popsáno výše ve stupni (b)/ v 70 ml methylenchloridu a k výsledné směsi se přikape roztok 9,45 g^- trifenyImethy1chloridu ve 30 ml methylenchloridu^-. Směs se pák míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se nechá stát přes noc· při téže teplotě. Po uplynutí této doby se reakční směs smísí s vodou a ethylacetátem a organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší nad bezvodým síranem sodným · Krystaly, které se vyloučí oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku,se promyjí směsí hexanu a ethylacetátu a sušením se získá titulní sloučenina.

Příklad 2

5-(4-žfydroxybenzyl)-3-trif eny Imethyl thiazolidin2,4-dion

Roztok 2,99 g 28% hmotn./obj. methanolického roztoku methoxidu sodného v 10 ml methanolu se přikape za chlazení ledem*, k roztoku 7,86 g 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený, jak: je popsáno ve stupni (c) výše) v 70 ml toluenu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se nechá stát přes noc při téže teplotě. pH reakční směsi se potom upraví na hodnotu 4 přídavkem IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a krystaly, které se objeví ve zbytku,se oddělí, promyjí hexanem a suší,získá se titulní sloučenina.

Příprava 1

5-^4-/2(R)-aminopropoxy/benzyl}-thiazolidin-2,4-diontrifluoracetát . la) . 5-^4-/2(R)-terc. Butoxykarbonylaminopropoxy/benzyl^ 3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

13,2 g diethylazodikarboxylátu se přidá po kapkách k roztoku 20,7 g trif eny lf osf inu ve 300 ml benzenu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Po uplynutí této doby se ke směsi přidá 35,0 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu /připravený, jak je popsáno ve stupni (d) výše/ a výsledná směs se míchá 1 h„

Ke směsi se přidá 13,2 g (R)-2-terc.butoxykarbonylamino1-propanolu a nechá se stát přes noc..- Po uplynutí této doby se k reakční směsi přidá 40,9 g trif eny lf osf inu, 23,68 ml diethylazodikarboxylátu a 33 g (R)-2-terc.butoxykarbonylamino- 1-propanolu v uvedeném pořadí, ve 3 nebo 4 oddělených dávkách a směs se pak míchá 2 dny. Po této době se benzenové rozpouštědlo odstraní z reakční směsi destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:3 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 30 g titulní sloučeniny jako krystalů, tajících při 153 až 157 °C.

/o\/jp+19,5° (c= 1,000, chloroform) lb)

5-^4-/2(S)- Aninopropoxy/benz.yíl thiazolidin-2,4dion-trifluoracetát

500 ml kyseliny trifluoroctové se přikape za chlazení ledem k roztoku 85,5 g 5-^4-/2(R)-terc.butoxykarbonyleminopropoxy/benzyl>-3-trif enylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený,jak je popsáno ve stupni (e) výše) v 700 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po této době se reakční směs zbaví methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové destilací za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá směs benzenu a malého množství ethylacetátu. Krystaly, které se vysrážejí/se oddělí filtrací a krystalují se znovu ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se titulní sloučenina jako krystaly, tající při 162 až 166 °G.

/σς/23 -13,0° (c= 0,885, methanol)

Příprava 2

Methyl- (R)- Λ -terč. butyldime thylsilyloxy-3-ohlorf enyl acetát

Roztok 31,6 g terč. butyldime thyl silylchloridu. ve 200 ml dimethylformamidu se přidá po kapkách za chlazení ledem k roztoku 28 g methyl-(R)-3-chlormandlátu (připravený/ jak je popsáno v přípravě 7) a 28,5 g imidazolu ve 300 ml dimethylformamidu a výsledná směs se míchá při této teplotě 30 minut, potom se nechá stát přes noc při 40 °G. Po uplynutí této doby se reakční směs zahustí odpařením zs sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší nad bezvodým síranem sodným a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití t:15 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina jako krystaly, tající při 36 až 38 °C.

/alfa/p³ -39,1° (c = 1,014, chloroform).

Příprava 3 ¢3)- j\-terč .Butyldime thyl silyloxy- - (3-chíorfenyl )acetaldehyd.

Roztok 26 g methyl- (3)-\-terc. butyldimethylsilyloxy3-chlorfenylacetátu (připravený,jak je popsáno v přípravě 2) ve směsi 1000 ml bezvodého hexanu a 500 ml suchého toluenu se ochladí na -60 °C a potom se k ochlazenému roztoku přikape 124 ml IM roztoku di iso butyl aluminiumhydridu v hexanu. Výsledná směs se při této teplotě míchá 3 hodiny, potom se k ní přidá 10 ml vody a teplota se postupně nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se pak smísí s vodou a ethylacetátem, pak se 30 minut míchá. Nerozpustné látky se odfiltrují za použití Jelitového /ochr. známka/ filtru a ethylacetátové vrstva se oddělí od filtrátu a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetátové rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek _Se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití 1:60 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, získá se titulní sloučenina, mající Rf= 0,36 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:60 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla).

Příprava 4

5-/ 4-^2 (R)- (3-Chlorfenyl )-2-terc. butyl-dime thyl silyl oxyethylamino/propoxy] benzyl/thiazolidin-2,4-dion

Směs, obsahující 36,5 g 5-^4-/2 (ZO-aninopropoxy/berr— zy lj thi azolidin-2,4-dion.- trif luor ace tá ta (připravený /3 sk je popsáno v přípravě 1), 98,4 g (H)-(terč.butyldimethyl-. silyloxy)--f envlacetaldehydu (připravený, jak je popsáno v přípravě 25) a 400 ml absolutního methanolu se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a potom se po částech ke směsi přiďá 29,0 g hyeno boroh.ydridu sodného za chlazení ledem na lázni led-chloriď sodný. Beakčni směs se pak nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se methanol odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se pak odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čisti sloupcovou chromatogrefií na silikagelu'za;použití 2:1 objemové směsi t

ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina.

/ -26,3° (c= 0,988 chloroform)

Příprava 5

3-Chlormandlová kyselina

Směs 158 g 3-chlorbenzaldehydu, 111,6 g trimethy 1silylnitrilu a katalytického množství jodidu zinečnatého se zahřívá na 90 °C 2 hodiny za míchání. Se akční směs se ochladí ledem a přidá se k ní 350 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové- Výsledná směs se pak zahřívá poď refluxea. 1 hodinu, potom se smísí s vodou a s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a smísí se se 30 % hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí, promyje se třikrát ethylacetátem a potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší nad bezvodým síranem· sodným. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 110 až 114 °C.

Příprava 6 (R)-3-0hlormandlová kyselina a (S)-3-chlormandlová kyselina

Směs 100 g 3-chlormandlové kyseliny (připravené,jak je popsáno v přípravě 5) a 32,7 g (R)-(+)-1-fen£thylaminu se rozpustí v a rekrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Výsledné krystaly se oddělí filtrací, rekrystalují třikrát ze směsi, methanolu a diethyletheru a smísí s vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Získá se (R)-3-chlormandlová kyselina ve formě krystalů, tajících při 102 až 105 °C.

-153,7^σ (c= 1 ,026, chloroform)

K výše získanému filtrátu se přidá kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí se 32,7 g (S)-t-)1-fenethylaminu a rekrystaluje se třikrát ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá še (S)-3-chlormandlová kyselina jako krystaly, tající při 101 až 104 °C.

/^/d^ +151,9° (c= 1,008, chloroform)

Příprava '7

Methyl- (R)-3-chlormandlát

18,3 g 10% hmotn./obj. roztoku trimethylsilyldiazamethanu v hexanu se přikape k roztoku 28 g (R)-3-chlormandlové kyseliny (připravené, jak je popsáno v přípravě δ) ve směsi 300 ml methanolu a 700 ml benzenu a výsledná směs se míchá 1 hodinu. Pq uplynutí této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tisku, získá se titulní sloučenina, mající -119,3° (c= 1,00, chloroform) a -ftf = 0,36 (chromatografie na tenk^vrstvě silikagelu za použití 1:5 objemové směsi ethylacetátu a hexanu) jako J surový produkt..

Příprava 8

5-/4-^2 (R)-/2(R)-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/- I propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina vzorce I) g tetrabutylamoniumfluoridu se přidá za chlazení ledem k roztoku 46,2 g 5-/4-j2(R)-/2(R)-(3-chlorfenyl)-2-terc.butyldimethylsilyloxyethylamino/propoxyjbenzyl/thiazolidin-2,4-dionu (připraveného,podle přípravy 4) v 500 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se tetrahydrofuran odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek po destilaci se smísí s vodou a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt *

se pak promyje vodným roztokem chloridu sodného, načež se suší při použití bezvodého síranu sodného. Pak se ethylace25 tát X odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek po destilaci se pak čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 5:1. Takto získané surové krysta ly se nechají překrystalovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu, čímž se získá 27,1 g výsledného produktu ve formě krystalů s teplotou tání 100 až 112 °C.

/alfa/2³ -4,4° (c = 1,005, methanol).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů obecného vzorce A (A) kde R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

2. Meziprodukt podle nároku 1, 5-(4-hydroxybenzyl) -3-trifenyImethylthiazolidin-2,4-dion.

V

3. Meziprodukt podle nároku 1, 5-(4-acetoxybenzyl)· -3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion.

4. Způsob výroby meziproduktů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

i) uvede do reakce p-hydroxybenzaldehyd s thiazolidin-2,4-dionem za vzniku 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazol idin-2 ,4-dionu, takto vzniklý 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion se hydrogenuje, čímž se získá 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion, ii) iii) takto získaný 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion se uvede do reakce s trifenylmethylchloridem, čímž se získá 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion a iv) takto získaný výsledný produkt se popřípadě podrobí hydrolýze.