HUT66816A - Aromatic amino-alcohol-derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Aromatic amino-alcohol-derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT66816A HUT66816A HU9203638A HU9203638A HUT66816A HU T66816 A HUT66816 A HU T66816A HU 9203638 A HU9203638 A HU 9203638A HU 9203638 A HU9203638 A HU 9203638A HU T66816 A HUT66816 A HU T66816A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen
- alkyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány új aromás-amino-alkohol-származékokra, ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó, diabétesz és elhízás kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületekre közelebbről a 2-[2-(szubsztituált fenil-oxi-, -tio- vagy metil) -1-metil-etil] -amino-etanol-szerkezet jellemző. A találmány szerinti vegyületek antidiabetikus és elhízás elleni hatásukon túlmenően képesek a hiperlipémia (fokozott zsírtartalom vérben) és a hiperglükémia (magas vércukor szint) kezelésére, továbbá az aldóz-reduktáz hatásának gátlása útján képesek diabétesszel együttjáró komplikációk megelőzésére és kezelésére. A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor hatásosak az elhízással kapcsolatos magas vérnyomás és oszteoporózis (csontritkulás) megelőzésére és kezelésére. Általánosságban ilyen típusú vegyületek ismertek, és az ismertté vált vegyületek közül egyesek esetében megemlítik az antidiabetikus és/vagy elhízás elleni hatást. A találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg közel álló ismert vegyületekre példaképpen megemlíthetjük az (A) általános képletű vegyületeket.
így például Collín, D. T. és munkatársai a J. Med. Chem., 13, 674-680 (1970) szakirodalmi helyen olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek (A) általános képletében Q jelentése többek között izopropilesöpört, terc-butilcsoport vagy 2-fenil-l-metil-etilcsoport, továbbá RA1, RA2 és RA3 közül legalább az egyik hidrogénatomot, és a másik kettő például hidroxilcsoportot, alkoxiesoportot, karboxilcsoportot (vagy észterezett karboxilcsoportot) vagy hidroxi-me• · · · • · ·
- 3 tilcsoportot jelent. A publikáció szerint ezek a vegyületek β-adrenerg receptorokkal szemben agonista hatásúak, a publikáció azonban nem tesz említést a találmány szerinti vegyületek hatásához hasonló hatásokról.
Az 1 551 260 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyeknél Q jelentése fenil-amino-etilcsoport és az előző bekezdésben említett hatást fejtik ki ezek a vegyületek.
Az 1 200 886 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyeknél Q jelentése hidroxi-benzil-, alkoxi-benzilvagy 2-fenoxi-l-metil-etilcsoport, és ezeknek a vegyületeknek a hatásaként szintén β-adrenerg stimuláns és blokkoló hatást említenek.
A 6735 számú európai közrebocsátási iratban olyan (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyeknél Q jelentése (B) általános képletű csoport, és az utóbbiban RA4 jelentése karboxilcsoport vagy sókötésbe vitt karboxilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoport; RA5 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metil-, metoxi-, hidroxil-, karboxil-, sókötésbe vitt karboxil-, 25 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoport; RA6 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport; RA7 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport; XA jelentése oxigénatom vagy kémiai kötés; és YA jelentése 1-6 • «
- 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy kémiai kötés. A leírás szerint ezeknek a vegyületeknek magas vércukor szint és elhízás elleni hatásuk van.
A találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg talán a legközelebb álló vegyületeket a 21 636 számú európai közrebocsátási iratban ismertetik. Ezeknek a vegyületeknek az (A) általános képletében Q jelentése ugyancsak (B) általános képletű csoport, és az utóbbiban RA^ és RA2 jelentése egyaránt hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil- vagy trifluor-metilcsoport, illetve RA1 és RA2 jelentése azonos vagy eltérő lehet; RA3 jelentése hidrogénatom, RA4 jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú acil-oxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport; RA5 jelentése hidrogénatom; RA6 és Ra7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, illetve jelentésük azonos vagy eltérő lehet; XA jelentése oxigénatom vagy kémiai kötés; és YA jelentése metilén- vagy etiléncsoport. A leírás szerint ezeknek a vegyületeknek is magas vércukor szintet csökkentő és elhízás elleni hatásuk van. A találmány szerinti vegyületek közül bizonyos vegyületek az ebben a publikációban ismertetett vegyületcsoport vonatkozásában kiválasztot vegyületek, és előnyük az, hogy a központi idegrendszer receptoraira csak csekély hatásuk van, így például a muszkarin N-metil-D-aszpartát és szerotonin (5-HTi, 5-HT2 és 5-HT3) receptorokra csekély a hatásuk. Ugyanakkor nem befolyásolják a kardiovaszkuláris rendszert, minthogy nincs inotróp vagy kronotróp aktivitásuk, azaz nem hatnak a jobboldali szívkamrára. Megállapíthatjuk tehát, hogy a találmány szerinti vegyületeknek sokkal kevesebb mellékhatásuk van és így szélesebb körben alkalmazhatók a gyakorlatban.
A 25 331 számú európai közrebocsátási iratban olyan (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyeknél Q jelentése (C) általános képletű csoport, és az utóbbiban rAI, rA2 és rA3 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy trifluor-metilcsoportot jelentenek; RB1, RB2, RB3 és RB4 jelentése azonos vagy eltérő, illetve hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport lehet; RB5 jelentése karboxilcsoport, (rövid szénláncú) alkoxi-karbonilcsoport vagy -CONHRB6 általános képletű csoport (ebben a képletben RB6 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport); és YB jelentése 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport. A leírás szerint ezeknek a vegyületeknek magas vércukor szintet csökkentő hatásuk és elhízás elleni hatásuk van.
A 4 338 333 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyeknél Q jelentése (B) általános képletű csoport; RA1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil- vagy trifluor-metilcsoport; RA2 és RA3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent; RA6 és RA7 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; RA4 jelentése hidrogénatom; XA jelentése oxigénatom vagy kémiai kötés; YA jelentése metilén- vagy etiléncsoport; és ra5 jelentése -O-ZA-COOH általános képletű csoport, és az • · · ·
- 6 utóbbiban ZA jelentése 3-nál kevesebb szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkeniléncsoport. A leírásban ismertetik ezeknek a vegyületeknek a sóit, észtereit és amidjait, továbbá magas vércukor szintet és elhízást megelőző hatásról tesznek említést.
A 262 785 számú európai közrebocsátási iratban ismertetésre kerül, hogy az említett képletű vegyületek közül a 2-[2-(4-karboxi-metoxi-fenil)-1(R)-1-metil-etil]-amino-1(R)-(3-klór-fenil)-etanol, metil-észtere és ezek gyógyászatilag elfogadható sói (a továbbiakban ezeket RR-izomerként említjük) - amelyek adott esetben adott mértékben 2-[2-(4-karboxi-metoxi-fenil)-1(S)-1-metil-etil]-amino-1(S)-(3-klór-fenil)-etanolt, metil-észterét és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit (a továbbiakban az SS-izomer) tartalmazhatnak, azzal a megkötéssel, hogy az SS-izomer mennyisége nem haladhatja meg az RR- és SS-izomerek keverékének tömegére vonatkoztatva az 50 %-ot -, különösen hatásosak magas vércukor szint csökkentésére, illetve elhízás elleni szerként .
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő új 2-[2-(szubsztituált fenil-oxi-, -tio- vagy -metil)-l-metil-etil]-amino-etanol-származékok igen értékes antidiabetikus és elhízás elleni hatásúak csekély toxicitással és az ismert vegyületekénél jóval kevesebb mellékhatással, továbbá hogy ezek a találmány szerinti vegyületek képesek az aldóz-reduktáz hatását gátolni, miáltal képesek a diabétesszel kapcsolatos komplikációk kezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor hatásosak az • · ·
- 7 elhízással kapcsolatos magas vérnyomás és csontritkulás megelőzésében és kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben
R° jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroxi-metilesöpört;
Rí jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített alkilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil- vagy 1-12 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoportot jelent;
X jelentése oxigén- vagy kénatom; és
Ar jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxi-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-, nitro-, ciano-, a következőkben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-, a következőkben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-, a következőkben definiált aril- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy • « · · · · • · · · · · • · · · · · ·
- 8 hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy nitrocsoport;
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
az aralkilcsoport alkilrésze 1-3 szénatomot tartalmaz, és a következőkben definiált arilcsoportok közül eggyel vagy kettővel szubsztituált;
az arilcsoport 6-10 gyűrubeli szénatomot tartalmazó, adott esetben a következőkben definiált B szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituált karbociklusos arilcsoport, az A szubsztituens lehet karboxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, a fentiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonil-, a fentiekben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó karbonsavból leszármaztatható acil-oxi- vagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport; és a B szubsztituens lehet halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport vagy hidroxilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre »··
- 9 vonatkozik, amelyek felhasználhatók diabétesz, elhízás, fokozott vérbeli zsírtartalom, magas vércukor szint, diabéteszes komplikációk, valamint az elhízással összefüggő magas vérnyomás és csontritkulás megelőzésére vagy kezelésére. A találmány szerinti készítményekre az jellemző, hogy hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány tárgya továbbá a következőkben részletesen ismertetésre kerülő eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó, a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált A szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoport. R1 jelenthet egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, így például metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1-etil-propil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 3-hexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 4-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-,
1,2,2-trimetil-propil-, 1-metil-hexil-, 1-etil-pentil- és 1-propil-butil-csoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az • · · ·
- 10 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat és különösen előnyösnek az 1-3 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat.
jelentésében ez az alkilcsoport legalább egy A szubsztituenst hordoz. A szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a szubsztituálható szénatomok száma vagy esetleges térbeli gátlások nem szabnak korlátot. Általában azonban előnyösnek tartjuk, hogy a szubsztituensek száma 1 és n közötti, ahol n értéke a szubsztituálatlan alkilcsoportokban lévő hidrogénatomok száma vagy 8, amelyik a kisebb érték. így például a metilcsoport esetében a szubsztituensek lehetséges száma 1, 2 vagy 3; az etilcsoport esetében 1 és 5 közötti, a propilés az izopropil csoportok esetében 1 és 7 közötti, míg a butil- és a magasabb szénatomszámú alkilcsoportok esetében 1 és 8 közötti. Miként ez a technika állása szerint jól ismert, minden egyes esetben az elképzelhető maximális szubsztituens-számot a térbeli viszonyok határozzák meg. Az ilyen A szubsztituensekre példaképpen a következő csoportokat említhetjük:
A szubsztituens lehet egy karboxil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, hidroxi- vagy 2,4-dioxo-diazolidin-5-ilcsoport.
Alternatív módon ha az A szubsztituens jelentése alkoxi-karbonilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 2-7 szénatomot tartalmazó csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, • · ♦··· • •4 · * · · · · • ««·· · szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonil- és 2,2-dimetil-propoxi-karbonilcsoport lehet, mely csoportok közül előnyösnek tartjuk a 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonilcsoportokat, és különösen előnyösnek a 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó, egyenes szénláncú alkoxi-karbonilcsoportokat.
Ha az A szubsztituens egy adott esetben szubsztituált alkil-oxi-karbonilcsoport, akkor ennek arilrésze a korábbiakban definiált és a következőkben példákkal illusztrált lehet. Az ilyen csoportok összesen 7-11 szénatomot tartalmaznak, tovább szubsztituálatlanok, vagy a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált B szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituáltak lehetnek. A szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve a szubsztituálható helyzetek száma és az esetleges térbeli korlátok támasztotta megkötéseket; általában azonban előnyösnek tartjuk 1-5, különösen előnyösen 1-3 szubsztituens jelenlétét. A szubsztituálatlan aril-oxi-karbonilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenoxi-karbonil-, 1-naftil-oxi-karbonil- és a 2-naftil-oxi-karbonilcsoportot. A szubsztituált aril-oxi-karbonilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az előzőekben példaként említett szubsztituálatlan csoportok bármelyikét, azonban legalább egy B szubsztituenssel szubsztituálva. Az ilyen szubsztituált csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a következő csoportokat: ο-, m- vagy p-fluor-fenoxi-karbonil-, o-, m- vagy p-klór-fenoxi-karbonil-, ο-, m- vagy p-metil-fenoxi-karbonil-, ο-, m- vagy p-metoxi-fenoxi-karbonil-, • · · ·
- 12 ο-, m- vagy p-nitro-fenoxi-karbonil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-fenoxi-karbonil- és ο-, m- vagy p-hidroxi-fenoxi-karbonilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az olyan aril-oxi-karbonilcsoportokat, amelyek szubsztituálatlanok vagy halogénatomok, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok és trifluor-metilcsoportok közül megválasztott 1-3 helyettesítőt hordoznak. A leginkább előnyös a fenoxi-karbonilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy fluoratomok, klóratomok, metilesöpörtök, metoxiesoportok és trifluor-metilcsoportok közül megválasztott 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített .
Ha az A szubsztituens jelentése adott esetben szubsztituált aralkoxi-karbonilcsoport, akkor az aralkilrész a korábbiakban meghatározott lehet. A szubsztituálatlan csoport összesen 8-14 szénatomot tartalmaz. Ha a csoport szubsztituált, a szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, így ezt a számot csak a szubsztituálható helyzetek és az esetleges térbeli gátlások korlátozhatják. Általában 1-5 szubsztituens előnyös, 1-3 szubsztituens különösen előnyös. Ha a csoport szubsztituált, akkor szubsztituensként a korábbiakban definiált és a következőkben példákkal illusztrált B szubsztituensek közül legalább egyet hordoz. Az aralkilcsoportban az alkilrész 1 vagy 2 arilcsoporttal helyettesített lehet. Az alkalmas alkilcsoportok az 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil- és izopropil csoport, és ezek a csoportok 1 vagy 2 arilcsoporttal, például fenil- vagy naf• ·
- 13 tilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek. A helyettesítetlen aralkoxi-karbonilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-oxi-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil-, 1-fenil-etoxi-karbonil-, 3-fenil-propoxi-karbonil- és a naftil-metoxi-karbonilcsoportot. A szubsztituált aralkoxi-karbonilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az előzőekben példaszerűen felsorolt szubsztituálatlan csoportok bármelyikét, de legalább egy B szubsztituenssel helyettesítve. Az ilyen szubsztituált csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a következő csoportokat: ο-, m- vagy p-fluor-benzil-oxi-karbonil-, ο-, m- vagy p-klór-benzil-oxi-karbonil-, ο-, m- vagy p-metil-benzil-oxi-karbonil-, ο-, m- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-benzil-oxi-karbonil-, ο-, m- vagy p-hidroxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil-oxi-karbonil- és 3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi-karbonilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk azokat az aralkoxi-karbonilcsoportokat, amelyek szubsztituálatlanok, vagy halogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, trifluor-metilcsoportok vagy hidroxi lesöpörtök közül megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek. A leginkább előnyös csoport a benzil-oxi-karbonilesöpört, amely helyettesítetlen vagy fluoratomok, klóratomok, metilcsoportok vagy metoxiesoportok közül megválasztott egy vagy kettő szubsztituenssel helyettesített lehet.
Ha az A szubsztituens egy monoalkil-karbamoilcsoport, akkor ennek alkilrésze 1-6 szénatomot tartalmazhat, vagyis az egész csoport 2-7 szénatomot. Az alkilrész lehet egyenes vagy elágazó láncú. Az ilyen alkil-karbamoilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, izopropil-karbamoil-, butil-karbamoil-, izobutil-karbamoil-, szek-butil-karbamoil-, terc-butil-karbamoil-, pentil-karbamoil- és 2,2-dimetil-propil-karbamoilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a 2-5 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoportokat.
Ha az A szubsztituens egy dialkil-karbamoilcsoport, akkor mindegyik alkilrész 1-4 szénatomot tartalmazhat, vagyis az egész csoport 3-9 szénatomot, előnyösen 3-7 szénatomot. Mindegyik alkilrész egyenes vagy elágazó láncú lehet, illetve a két alkilcsoport azonos vagy eltérő lehet. Az ilyen dialkil-karbamoilcsoportra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, N-metil-N-etil-karbamoil-, N-metil-N-propil-karbamoil-, N-metil-N-butil-karbamoil-, N-etil-N-propil-karbamoil- és N-etil-N-izopropil-karbamoilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a 3-5 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoportokat. A monoalkil-karbamoilcsoportok előnyösebbek, mint a dialkil-karbamoilcsoportok.
Ha az A szubsztituens egy acil-oxicsoport, akkor ez egy alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, amely 1-6 szénatomot tartalmaz, illetve egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: formil-oxi-, acetoxi-propionil-oxi-, butiril—oxi—, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi-, pi-
·
- 15 valoil-oxi- és hexanoil-oxicsoport. Ezek közöl előnyösnek tartjuk az 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú acil-oxicsoportokat, és különösen előnyösnek az 1-3 szénatomot tartalmazó acil-oxicsoportokat.
A B szubsztituens által jelentett atomokra és csoportokra példaképpen a következőket említhetjük:
halogénatomok, így például a fluor-, klór-, bróm- és jódatom, előnyösen a fluor-, klór- és brómatom;
1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil- és terc-butilcsoport;
1-3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportok, például a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoport;
nitrocsoport;
1-4 szénatomot és előnyösen 1-3 halogénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok (a halogénatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek), így például a következő csoportok valamelyike: trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-dibróm-etil-, 3-klór-propil-, 3,3,3-trifluor-propil- és 4-fluor-butilcsoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk az 1-3 halogénatommal (és ha 2 vagy 3 halogénatom van, akkor ezek azonosak) szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportokat, különösen előnyösnek az 1-3 fluor- vagy klóratommal szubsztituált metil vagy etilcsoportot; a leginkább előnyös specifikus csoportként a trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil• · · • · · · ♦ · · · * « · · fr ♦ · · · · ·
- 16 és a 2—fluor-etilcsoportot, ezek közül is a trifluor-metilcsoportot említhetjük; és hidroxilcsoport.
R2 és R3 azonos vagy eltérő lehet. Ha R2 vagy R3 jelentése halogénatom, akkor ez lehet fluor-, klór-, brómvagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, különösen előnyösen fluor- vagy klóratom.
Ha R2 vagy R3 jelentése alkoxicsoport, akkor ez 1-5 szénatomot, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- és pentoxicsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, különösen előnyösnek a metoxiés az etoxicsoportot.
Ha R2 vagy R3 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonil-, 2,2-dimetil-propoxi-karbonil- és hexoxi-karbonilesöpört. Ezek közül előnyösnek tartjuk a 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonilcsoportokat, különösen előnyösnek a 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportokat, azaz a metoxi-karbonil- és az etoxi-karbonilcsoportot.
- 17 Ha R2 vagy R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú lehet, példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 2-pentil-, 3-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil- és 2,2-dimetil-propilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, különösen előnyösnek az 1-3 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat .
Ha R2 vagy R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, akkor az ilyen csoport 1-3 halogénatomot tartalmaz előnyösen. Ezek a halogénatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-dibróm-etil-, 3-klór-propil-, 3,3,3-trifluor-propil- és 4-fluor-butilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az olyan 1-3 szénatomos alkilcsoportokat, amelyek 1-3 halogénatommal (és ha 2 vagy 3 halogénatom van jelen, akkor ezek azonosak) vannak szubsztituálva, különösen előnyösnek tartjuk az 1-3 fluor- vagy klóratommal szubsztituált metil- vagy etilcsoportot, a leginkább előnyösnek a trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil- és a 2-fluor-etilcsoportot, ezek közül is a trifluor-metilcsoportot.
Ha R2 vagy R3 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó szubsztituált alkilcsoport, akkor ez a csoport a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált A szubsztituensek közül legalább egy helyettesítőt hordoz, és így az ilyen csoportokra példaképpen az r! jelentése kapcsán már említett csoportokra utalhatunk.
Ha R4 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú 1-5, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxicsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- és pentoxicsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, különösen előnyösnek a metoxi- és etoxicsoportot.
Ha R4 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 2-pentil-, 3-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil- és
2,2-dimetil-propilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, különösen előnyösnek az 1-3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat.
Ha R4 jelentése acil-oxicsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport. Példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi-, pivaloil-oxi- és hexanoil- 19 -oxicsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-5 szénatomot tartalmazó acil-oxicsoportokat, különösen előnyösnek az 1-3 szénatomot tartalmazó acil-oxicsoportokat. A leginkább előnyös az acetoxicsoport.
Ha R4 jelentése aralkoxicsoport, akkor ennek aralkilrésze a korábbiakban definiált, illetve alkilrésze az aralkoxi-karbonilcsoportok kapcsán példákkal illusztrált lehet. A helyettesítetlen aralkoxicsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-oxi-, fenetil-oxi-, 1-fenil-etoxi-, 3-fenil-propoxi- és a naftil-metoxicsoportot. A szubsztituált aralkoxicsoportokra példaképpen megemlíthetjük az előzőekben példaszerűen felsorolt helyettesítetlen csoportokat, de a B szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituálva. Az ilyen szubsztituált csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a következő csoportokat: ο-, ιηvagy p-fluor-benzil-oxi-, ο-, m- vagy p-klór-benzil-oxi-, ο—, m- vagy ρ-metil-benzil-oxi-, ο-, m- vagy p-metoxi-benzil-oxi-, ο-, m- vagy ρ-nitro-benzil-oxi-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-benzil-oxi-, ο-, m- vagy p-hidroxi-benzil—oxi—, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil-oxi- és 3,4,5-trimetoxi-benzil-oxicsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, trifluor-metilcsoportok vagy hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített aralkoxicsoportokat. A leginkább előnyös a benzil-oxicsoport, amely különösen előnyösen helyettesítetlen, de egy vagy 2 szubsztituenssel, éspedig fluoratomok, klóratomok, metilesöpörtök vagy metoxiesoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített lehet.
Ha R4 jelentése aril-oxicsoport, akkor ennek arilrésze a korábbiakban definiált lehet. A helyettesítetlen aril-oxicsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenoxi-, 1-naftoxi- és a 2-naftoxiesoportot. A helyettesített aril-oxiesoportokra példaképpen megemlíthetjük az előzőekben felsorolt helyettesítetlen csoportokat, de legalább egy B szubsztituenssel helyettesítve. Az ilyen helyettesített csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a következő csoportokat: ο-, m- vagy p-fluor-fenoxi-, ο-, m- vagy p-klór-fenoxi-, ο-, m- vagy p-metil-fenoxi-, ο-, m- vagy p-metoxi-fenoxi-, ο-, m- vagy p-nitro-fenoxi-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-fenoxi-, ο-, m- vagy p-hidroxi-fenoxi-,
3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi- és 3,4,5-trimetoxi-fenoxiesoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a helyettesítetlen vagy 1-3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 1-3 szénatomos alkoxiesoportok, trifluor-metilcsoportok vagy hidroxilcsoportok közül megválasztott helyettesítővel szubsztituált aril-oxicsoportokat. A leginkább előnyös csoport a fenoxiesoport, amely különösen előnyösen helyettesítetlen lehet, de egy vagy kettő szubsztituenst, éspedig fluoratomok, klóratomok, metilcsoportok vagy metoxiesoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhat.
Ha R4 jelentése arilcsoport, akkor ez az arilcsoport a korábbiakban definiált lehet. A helyettesítetlen arilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, 1-naftil- és a 2-naftilcsoportot. A helyettesített arilcsoportokra példaképpen az előzőekben említett helyettesítetlen csoportok bármelyikét említhetjük, de legalább egy B szubsztituenssel szubsztituálva. Az ilyen szubsztituált csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a következő csoportokat: ο-, m- vagy p-fluor-fenil-, ο-, m- vagy p-klór-fenil-, ο-, mvagy ρ-metil-fenil-, ο-, m- vagy p-metoxi-fenil-, ο-, mvagy p-nitro-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-fenil-, ο-, m- vagy p-hidroxi-fenil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil- és 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport. Ezek közül a csoportok közül előnyösnek tartjuk a helyettesítetlen árucsoportokat vagy az 1-3 helyettesítővel, éspedig halogénatomok, 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, trifluor-metilcsoportok vagy hidroxilcsoportok közül megválasztott helyettesítővel szubsztituált csoportok. A leginkább előnyös a fenilcsoport, amely különösen előnyösen helyettesítetlen lehet, de hordozhat egy vagy kettő szubsztituenst, éspedig fluoratomok, klóratomok, metilcsoportok vagy metoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenst. Ha R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, akkor az ilyen csoportok előnyösen 1-3, azonos vagy eltérő halogénatomot tartalmaznak. Az ilyen csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a következő csoportokat: trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, 2,2,2-triklór-etil-,
2,2,2-trifluor-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-dibróm-etil-, 3-klór-propil-, 3,3,3-trifluor-propil- és 4-fluor-butilcsoport. Ezek közül a csoportok közül előnyösek az 1-3 szén atomos alkilcsoportok, amelyek 1-3 halogénatommal (és ha 2 vagy 3 halogénatom van jelen, akkor ezek azonosak) szubsz-
| tituáltak, | különösen előnyösek az olyan metil- vagy etil- |
| csoportot, | amelyek 1-3 fluor- vagy klóratommal helyettesi- |
| tettek; a | leginkább előnyösnek pedig a trifluor-metil-, |
triklór-metil-, difluor-metil- és a 2-fluor-etilcsoportot, ezek közül is a trifluor-metilcsoport.
Ha R4 vagy R5 jelentése halogénatom, akkor ez fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klórvagy brómatom, különösen előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.
Ha R5 jelentése alkoxicsoport, akkor ez 1-5, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- és pentoxicsoportot. Ezek közül előnyösek az 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, különösen előnyös a metoxicsoport.
Ha R5 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 2-pentil-, 3-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil- és
2,2-dimetil-propilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, különösen előnyösnek az 1-3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat.
Ha R6 jelentése halogénatom, akkor ez fluor-, klór-, • · β
- 23 bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, különösen előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.
Ha R6 jelentése alkoxicsoport, akkor ez 1-5, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- és pentoxicsoportot. Ezek közül előnyösek az 1-3 szénatomot tar-’ talmazó alkoxicsoportok, különösen előnyös a metoxicsoport.
Ha R6 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 2-pentil-, 3-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil- és
2,2-dimetil-propilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, különösen előnyösnek az 1-3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat. A leginkább előnyös alkilcsoport a metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyeknél
R° jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroxi-metilesöpört;
R3· jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A1 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb nyolccal szubsztituált alkilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, • ·
- 24 klór- vagy brómatomot vagy hidroxil-, metoxi-, etoxi-, karboxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-12 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A1 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb nyolccal szubsztituált alkilcsoportot jelent;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Ar jelentése a korábbiakban definiált (II) vagy (III) általános képletü csoport;
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, ciano-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport;
R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy nitrocsoport;
R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport; és az A1 szubsztituens karboxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, a fentiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonil-, a fentiekben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-, 2-7 szénatomot tartalmazó mono- és dialkil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi vagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyeknél
R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
r! jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A2 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb hattal szubsztituált alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro- vagy olyan, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst, éspedig karboxil-, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, metil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi- és 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport közül megválasztott szubsztituenst hordoz;
R3 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, metil- vagy terc-butilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom; és
Ar jelentése a korábbiakban definiált (II) vagy (III) általános képletű csoport, és az utóbbiakban
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport;
R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport; és
A2 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike: karboxilcsoport, • · ·
- 26 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, fenoxi-karbonilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordoz, éspedig halogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot,
1- 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, nitrocsoportot, trifluor-metilcsoportot, hidroxilcsoportot, benzil-oxi-karbonilcsoportot vagy fenetil-oxi-karbonilcsoportot, és az utóbbi két csoport adott esetben maga is 1-3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilesöpörtök, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, nitrocsoportok, trifluor-metilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált lehet,
2- 4 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilesöpört,
1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyeknél
R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, továbbá a • 9 « ·
- 27 következőkben definiált A3 szubsztituensek közül legalább egyet vagy legfeljebb hatot hordozó alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó szubsztituált alkilcsoport, és az utóbbi 1-3 szubsztituenst, éspedig karboxilcsoportok, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok, metil-karbamoilcsoportok, karbamoilcsoportok, hidroxilcsoportok és 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz;
R3 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, metil- vagy terc-butilesöpört;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Ar jelentése a korábbiakban definiált (II) vagy (III) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, benzil—oxi—, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport;
R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsilesöpört;
R® jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport; és az
A3 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike lehet:
karboxilcsoport, • ·
- 28 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, benzil-oxi-karbonil- vagy fenetil-oxi-karbonilcsoport, amelyek adott esetben 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomok, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, nitrocsoportok, trifluor-metilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz,
2-4 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilesöpört,
1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A4 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb néggyel szubsztituált alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-metilcsoport;
R3 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport;
• ·
- 29 X jelentése oxigénatom;
Ar jelentése a korábbiakban definiált (II) vagy (III) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport;
R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport; és az A4 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike lehet:
karboxilesöpört,
2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, benzil-oxi-karbonilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz,
2-4 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilcsoport,
1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható alkil-oxicsoport, és • · ·
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
rI jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A5 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb néggyel szubsztituált alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, metil- vagy hidroxi-metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
X jelentése oxigénatom;
Ar jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilesöpört;
R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
r6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, metoxivagy metilcsoport; és az A5 szubsztituens a következő csoportok valamelyike lehet:
karboxilcsoport,
2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, benzil-oxi-karbonilcsoport, amely adott eset31 ben 1-3 szubsztituenst, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz, vagy 3 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilesöpört, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilcsoport,
2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R° jelentése hidrogénatom;
rA jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A6 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb néggyel szubsztituált alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, metil- vagy hidroxi-metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
X jelentése oxigénatom;
Ar jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy metoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenoxi- vagy trifluor-metilcsioport;
R5 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metoxivagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
• 4' ·· · 4 • · · · 4 · • · · ·* ·······
- 32 R6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy metoxicsoport;
az A6 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike lehet:
karboxilcsoport,
2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, vagy 3 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilesöpört, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilcsoport,
2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R° jelentése hidrogénatom;
rI jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A7 szubsztituensek közül eggyel vagy kettővel szubsztituált alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxilvagy hidroxi-metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
X jelentése oxigénatom;
Ar jelentése fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-fenoxi-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,5-diklór-fenil-,
3,5-di-tere-buti1-4-hidroxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-,
3- trifluor-metil-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport; és az A7 szubsztituens 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, hidroxil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi- és 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilcsoportok közül van megválasztva.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R° jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, bisz(metoxi-karbonil)-metil-, hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 1,2-dihidroxi-etil-, 1,3-dihidroxi-2-propil-, 1-metoxi-karbonil-l-hidroxi-metil-, 2-metoxi-karbonil-2-hidroxi-etil-, 2-acetil-oxi-etilvagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxi-metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
X jelentése oxigénatom; és
Ar jelentése fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-,
4- klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-metil-fe- nil-, 3-metoxi-fenil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-,
3-trifluor-metil-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil- vagy 2-naftilcsoport.
A leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R° jelentése hidrogénatom;
• * ·
- 34 r! jelentése metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, bisz(metoxi-karbonil)-metil-, hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-metoxi-karbonil-2-hidroxi-etil- vagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom;
X jelentése oxigénatom; és
Ar jelentése 3-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil- vagy 2-naftilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek a (IV) általános képlettel jelölt különböző sztereoizomerek formájában lehetnek. Ebben a képletben R°, r1, R2, R3, X és Ar jelentése a korábban megadott. Ha R° jelentése hidrogénatom, akkor legalább két aszimmetrikus szénatom (jelölése: *1 és *3) lehet jelen, és ha R° jelentése metil- vagy hidroxi-metilcsoport, akkor legalább három aszimmetrikus szénatom (jelölése: *1, *2 és *3) lehet jelen. Bár mindezeket az izomereket egyetlen képlettel jelöljük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi köre kiterjed mind az egyes izolált izomerekre, mind ezek elegyeire (mely elegyekben az izomerek mennyisége egyenlő vagy különböző lehet), beleértve a racemátokat is. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok. Másrészt ha izomerek elegyét állítottuk elő, az egyes izomereket szokásos rezolválási módszerekkel elkülöníthetjük.
• » ·
- 35 A találmány szerinti vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokataz izomereket, amelyeknél a *1 és *3 jelölésű aszimmetrikus szénatomok R-konfigurációjúak.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példaként megemlítjük a (1-1) általános képletű vegyületeket (ezek szubsztituens-csoportjait az 1. táblázatban soroljuk fel) és az (1-2) általános képletű vegyületeket (ezek szubsztituens-csoportjait a 2-8. táblázatokban soroljuk fel) .
A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
| Ac | acetilcsoport |
| Boc | butoxi-karbonilesöpört |
| ÍBoc | izobutoxi-karbonilesöpört |
| sBoc | szek-butoxi-karbonilesöpört |
| tBoc | terc-butoxicsoport |
| Bu | butilesöpört |
| tBu | terc-butilesöpört |
| Byr | bútirilesöpört |
| ÁByr | izobutirilesöpört |
| Bzc | benzil-oxi-karbonilesöpört |
| Et | etilcsoport |
| Etc | etoxi-karbonilesöpört |
| Me | metilcsoport |
| Mec | metoxi-karbonilesöpört |
| Np | naftilcsoport |
| Ph | fenilcsoport |
| Piv | pivalóilesöpört |
• ·
| Pr | propilesöpört |
| iPr | izopropilesöpört |
| iPrc | izopropoxi-karbonilesöpört |
| Prn | propionilesöpört |
| Tfm | trifluor-metilesöpört |
| Thiz | tiazolidin-5-il-csoport |
| val | valerilesöpört |
| iVal | izovalerilesöpört. |
• « «
- 37 1. táblázat
Vegyület sor- Ar R° száma
R1
| 1-1 | Ph | -CH2OH | 4 -HOOCCH2- | H | H |
| 1-2 | 3-ClPh | Me | 4-MecCH2- | H | H |
| 1-3 | 3-ClPh | H | 4-MecCH2- | H | ' H |
| 1-4 | 3-ClPh | H | 4-EtcCH2- | H | H |
| 1-5 | 3-ClPh | H | 4-Mec2CH- | H | H |
| 1-6 | 3-ClPh | H | 4-BzcCH2- | H | H |
| 1-7 | 3-ClPh | H | 4-(2,2-diEtcEt)- | H | H |
| 1-8 | 3-ClPh | H | 4-HOCH2- | H | H |
| 1-9 | 3-ClPh | H | 4-HOCH2- | 3-HOCH2- | H |
| 1-10 | 3-ClPh | H | 4-(2-HOEt)- | H | H |
| 1-11 | 3-ClPh | H | 4-(3-HOPr)- | H | H |
| 1-12 | 3-ClPh | H | 4-(2-AcOEt)- | H | H |
| 1-13 | 3-ClPh | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H |
| 1-14 | 3-FPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 1-15 | 3-TfmPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 1-16 | 3-BrPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 1-17 | 3,5-di£Bu- | ||||
| 4-HOPh | H | 4-MecCH2- | H | H | |
| 1-18 | 3-Cl-4-FPh | H | 4-(Mec)(HO)CH- | H | H |
| 1-19 | 3,5-diClPh | H | 4-(Mec-HOCH)CH2- | H | H |
| 1-20 | 2-Np | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 1-21 | 3-ClPh | H | 4-(2-PivOEt)- | H | H |
2. táblázat
| Vegyület sor- Ar száma | R° | R1 | R2 | R3 | |
| 2-1 | 3-ClPh | H | 4-HOOCCH2- | H | H |
| 2-2 | 3-Cl-4-FPh | H | 4-HOOCCH2- | H | H |
| 2-3 | 3-ClPh | H | 4- (2-HOOCEt) - | H | H |
| 2-4 | 3-FPh | H | 4-HOOCCH2- | H | H |
| 2-5 | 3-BrPh | H | 4-(HOOC)-(HO)CH- | H | H |
| 2-6 | 3-TfmPh | H | 4-HOOCCH2- | H | H |
| 2-7 | 3-MePh | H | 4 -HOOCCH2- | H | H |
| 2-8 | 4-ClPh | H | 4-HOOCCH2- | H | H |
| 2-9 | 2-ClPh | H | 4-HOOCCH2- | H | H |
| 2-10 | 2-Np | H | 4 -HOOCCH2- | H | H |
| 2-11 | 3-ClPh | H | 4-(HOOC)-(HO)CH- | H | H |
| 2-12 | 3-ClPh | H | 4-HOOCCH2- | 2-Cl | H |
• · · » • · ·
3. táblázat
| Vegyület sor- Ar száma | R° | R1 | R2 | R3 | |
| 3-1 | 3-ClPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-2 | 3-ClPh | H | 3-MecCH2- | H | H |
| 3-3 | 3-ClPh | H | 2-MecCH2- | H | H |
| 3-4 | 3-ClPh | H | 4- (2-MecEt)- | H | H |
| 3-5 | Ph | H | 4-(2-MecEt)- | H | H |
| 3-6 | Ph | -ch2oh | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-7 | 2-Np | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-8 | 1-Np | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-9 | Ph | Me | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-10 | 3-ClPh | H | 3-MecCH2- 4 | -MecCH2- | H |
| 3-11 | 2-ClPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-12 | 4-ClPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-13 | 3-FPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-14 | 3-BrPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-15 | 3,5-diClPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-16 | 3,4,5-triMeOPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-17 | 3,4,5-triMeOPh | H | 4- (2,2-diEtcEt)- | H | H |
| 3-18 | 3-ClPh | H | 4-Mec2CH- | H | H |
| 3-19 | 3-ClPh | H | ’ 4-EtcCH2- | H | H |
| 3-20 | 3-ClPh | H | 4-iPrcCH2- | H | H |
| 3-21 | 3-ClPh | H | 4-BocCH2- | H | H |
| 3-22 | 3-ClPh | H 4- | [1,1,2,2-(Etc)4Et] | H | H |
| 3-23 | 3-ClPh | H | 4-MecCH2- | 2-HO | H |
| 3-24 | 3-ClPh | H | 4-MecCH2- | 2-HO | 2-HO |
| 3-25 | 3-ClPh | H | 3-MecCH2- | 4-HO | H |
| 3-26 | 3 -PhOPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-27 | 3,5-ditBu- -4-HOPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
• · · ·
3. táblázat (folytatás)
| Vegyü- let sor- Ar száma | R° | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ι 5ö ι 1 I—1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 | R2 | R3 | |
| 3-28 | 3-ClPh | H | 4-MecCH2- | 2-C1 | H |
| 3-29 | Ph | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-30 | 3,5-ditBu- -4-HOPh | H | 5-EtcCH2- | 2-HO | H |
| 3-31 | 3-ClPh | H | 2-MecCH2- 5- | -MecCH2- | 4-HO |
| 3-32 | 2,5-diClPh | H | 4-MecCH2- | 2-HO | H |
| 3-33 | 3,5-ditBu- -4-HOPh | H | 4-MecCH2- | 2-F | H |
| 3-34 | 3-ClPh | H | 4-MecCH2- | 2-MeO | H |
| 3-35 | 3,5-dit;Bu- -4-HOPh | H | 5-MecCH2- | 2-MeO | H |
| 3-36 | 3,5-diMe- -4-HOPh | H | 5-BocCH2- | 2-EtO | H |
| 3-37 | 3-ClPh | H | 4-MecCH2- | 2-MeO | 6-MeO |
| 3-38 | 3-ClPh | H | 4-iPrcCH2- | 2-EtO | H |
| 3-39 | 3-ClPh | H | 4-EtcCH2- | 2-Me | H |
| 3-40 | 2-F-4-BrPh | H | 4-Mec2CH- | H | H |
| 3-41 | 3-Cl-4-FPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-42 | 3-TfmPh | H | 4-Bzc2CH- | H | H |
| 3-43 | 3,4-diClPh | H | 4- [3,5-ditBu-4- | HOBzc)CH2- | |
| 3-44 | 3-TfmPh | H | 4-EtcCH2- 3 | H -EtcCH2- | H H |
| 3-45 | 3-ClPh | H | 4 -iBocCH2- | H | H |
| 3-46 | 3-ClPh | H | 4-sBocCH2- | H | H |
| 3-47 | 3-ClPh | H | 4-tBocCH2- | H | H |
| 3-48 | 3-ClPh | H | 4-iPrc2CH- | H | H |
| 3-49 | 3-ClPh | H | 4 -(2,2-diMecEt) | H | H |
| 3-50 | 3-ClPh | H | 4-(Mec)(Me)CH- | H | H |
• ♦ ·
3. táblázat (folytatás)
Vegyület sor- Ar R® száma
R1
R2
R3
| 3-51 | 3-BrPh | H | 4- [1,1,2,2- (Etc)4Et[ | 1 - H | H |
| 3-52 | 3-ClPh | H | 4-PhOCOCH2- | H | H |
| 3-53 | Ph | Me | 4- (3-F-PhOCO)CH2- | H | H |
| 3-54 | 3-ClPh | H | 4-(PhOCO)2CH- | H | H |
| 3-55 | 3-ClPh | H | 4-(4-MeOBzc)2CH- | H | H |
| 3-56 | 2-Np | H | 4-[(2-PhEtc)CH2] - | H | H |
| 3-57 | 3-Cl-Ph | H | 4-(3,5-ditBu-4-HOBzc)CH - | ||
| H | H | ||||
| 3-58 | 3-ClPh | H | 4-Bzc2CH- | H | H |
| 3-59 | 3-FPh | H | 4- (2,2-diBzcEt)- | H | H |
| 3-60 | Ph | H | 3-MecCH2- | 4-HO | H |
| 3-61 | 3-MePh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-62 | 3-MeOPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-63 | 3,5-diClPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
| 3-64 | 2-Np | H | 4-Mec2CH- | H | H |
| 3-65 | 3-TfmPh | H | 3-MecCH2- | 4-HO | H |
| 3-66 | 3-TfmPh | H | 4-MecCH2- | H | H |
* · · ·
- 42 4. táblázat
Vegyület sor- Ar R° száma
R1
R2 R3
| 4-1 | 3-ClPh | H | 4-HOHNCOCH2- | H | H | |
| 4-2 | 3-ClPh | H | 4-H2NCOCH2- | H | H | |
| 4-3 | 3-ClPh | H | 4-MeHNC0CH2- | H | H | |
| 4-4 | 3-ClPh | H | 4-BuHNC0CH2- | H | H | |
| 4-5 | 3-ClPh | H | 4-Et2NCOCH2- | H | H | |
| 4-6 | 3-ClPh | H | 4-H2NCOCH2- | 2- | Cl | H |
| 4-7 | 3-ClPh | H | 4- (2-H2NCOEt) - | H | H | |
| 4-8 | 3-ClPh | H | 4-EtHNCOCH2- | H | H | |
| 4-9 | 2-Np | H | 4-PrHNC0CH2- | H | H | |
| 4-10 | 3-BrPh | H | 4-iPrHNCOCH2 - | H | H | |
| 4-11 | 3-ClPh | H | 4-(H2NC0)2CH- | H | H | |
| 4-12 | 3-ClPh | H | 4-[2, 2-di(H2NCO)Et)- | H | H | |
| 4-13 | 2-Np | H | 4-(H2NC0)2CH- | H | H | |
| 4-14 | 3,5-ditBu- | |||||
| -4-HOPh | H | 4-(H2NC0)2CH- | H | H | ||
| 4-15 | 3-ClPh | H | 4-HOHNCOCH2- | 2- | •Cl | H |
| 4-16 | 3-FPh | H | 4-iPrHNCOCH2 - | H | H | |
| 4-17 | 3-TfmPh | H | 4-H2NCOCH2- | H | H | |
| 4-18 | 3-MeOPh | H | 4-H2NCOCH2- | H | H |
• ·>·
5. táblázat
| Vegyü- let sor- Ar száma | R° | R1 | R2 | ||
| 5-1 | 3-ClPh | H | 4 - (2,4-dioxoThiz)CH2- | H | H |
| 5-2 | 2-Np | H | 4 - (2,4-dioxoThiz)CH2- | H | H |
| 5-3 | 3-TfmPh | H | 4 - (2,4-dioxoThiz)CH2- | H | H |
| 5-4 | 3-Cl-4-FPh | H | 4 - (2,4-dioxoThiz)CH2- | H | H |
| 5-5 | 3,5-ditBu- | ||||
| -4-HOPh | H | 4- (2,4-dioxoThiz)CH2- | H | H | |
| 5-6 | 3-MeOPh | H | 4- (2,4-dioxoThiz)CH2- | H | H |
| 5-7 | Ph | Me | 4- (2,4-dioxoThiz)CH2- | H | H |
| 5-8 | Ph -ch2oh | 4- (2,4-dioxoThiz)CH2- | H | H |
- 44 6. táblázat
Vegyület sor- Ar R° száma
R1
| 6-1 | 3-ClPh | H | 4- (Mec) (HO) CH- | H | H |
| 6-2 | 3-ClPh | H | 4- (2-Mec-2-HOEt)- | H | H |
| 6-3 | 3,5-diMeOPh | H | 4- (H2NCO) (HO)CH- | H | H |
| 6-4 | 3-F-4-MeOPh | H | 4- (3-F-PhOCO) (HO)CH- | H | H |
| 6-5 | 3,5-diMe- -4-HOPh | H | 4-(Mec)(HO)CH- | H | H |
| 6-6 | l-HO-4-Br- -2-Np- | H | 4- (2-EtC-l-HOEt)- | H | H |
| 6-7 | 3-ClPh | H | 4- (HOOC) (HO)CH- | H | H |
| 6-8 | 3-ClPh | H | 4- (3-HOOC-2-HOPr)- | H | H |
| 6-9 | 3-ClPh | H | 4- (H2NCO) (HO)CH- | H | H |
| 6-10 | 2-Np | H | 4- (iPrc) (HO)CH- | H | H |
| 6-11 | 3-ClPh | H | 4- (Etc) (HO)CH- | H | H |
| 6-12 | 3-ClPh | H | 4- (2-EtC-l-HOEt)- | H | H |
| 6-13 | 3-ClPh | H | 4-(4-TfmPhOCO) (HO)CH- | H | H |
| 6-14 | 3-FPh | H | 4-(PhOCO) (HO)CH- | H | H |
| 6-15 | 3-ClPh | H | 4-(PhOCO) (HO) CHCH2- | H | H |
| 6-16 | 3-ClPh | H | 4- (2 -PhOCO-2 -AcOEt)- | H | H |
| 6-17 | 3-ClPh | H | 4- (2-H2NCO-2-HOEt) - | H | H |
| 6-18 | 3,4,5-triMeO -Ph | H | 4- (2-MeHNCO-2-HOEt)- | H | H |
| 6-19 | 3-ClPh | H | 4- (2-H2NCO-2-AcOEt)- | H | H |
| 6-20 | 3-TfmPh | H | 4-(Mec)(HO)CH- | H | H |
• ·· ·
7. táblázat
| Vegyület sor- Ar száma | R° | R1 | R2 | ||
| 7-1 | Ph | H | 4-(2-HOEt)- | H | H |
| 7-2 | 3-ClPh | H | 4-HOCH2- | H | H |
| 7-3 | 3-ClPh | H | 4- (2-HOEt) - | H | H |
| 7-4 | 3-ClPh | H | 4- (3-HOPr) - | H | H |
| 7-5 | 3-ClPh | H | 4-(1,2-diHOEt)- | H | H |
| 7-6 | 3-ClPh | H | 4-(2,3-diHOPr)- | H | H |
| 7-7 | 3-ClPh | H | 4-HOCH2- | 3-HOCH2- | H |
| 7-8 | 3-ClPh | H | 4-HOCH2- | 2-HOCH2- | H |
| 7-9 | 3-ClPh | H | 4-[1,1,2,2-tetra- | ||
| (HOCH2)Et]- | H | H | |||
| 7-10 | 3-ClPh | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H |
| 7-11 | 3-ClPh | H | 4-[2,2-di(HOCH2)Et] | H | H |
| 7-12 | 3-ClPh | H | 4-(1-HOEt)- | H | H |
| 7-13 | 3-ClPh | H | 4-(2-HOEt)- | 3- (2-HOEt)- | H |
| 7-14 | 3-ClPh | H | 4-HOCH2- | 3-Tfm | H |
| 7-15 | 3-FPh | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H |
| 7-16 | 4-MePh | H | 4-(1,2-diHOEt)- | H | H |
| 7-17 | 2-Np | H | 4- (2-HOPr) - | H | H |
| 7-18 | 2-Np | H | 4-(1-HOEt)- | H | H |
| 7-19 | 4-MeONp | H | 4-(2,3-diHOPr)- | H | H |
| 7-20 | 3,5-ditBu- | ||||
| -4-HOPh | H | 4-(2-HOEt)- | H | H | |
| 7-21 | 3-ClPh | H | 4-(2-HOEt)- | 2-Cl | H |
| 7-22 | 3-ClPh | H | 4-(2-HOEt)- | 2-HO | H |
| 7-23 | 3-TfmPh | H | 4-(2-HOEt)- | H | H |
| 7-24 | 3-FPh | H | 4-(2-HOEt)- | H | H |
| 7-25 | 3-MePh | H | 4-(2-HOEt)- | H | H |
| 7-26 | 3-MeOPh | H | 4-(2-HOEt)- | H | H |
7, táblázat (folytatás)
Vegyület sor- Ar R° száma
R1
| 7-27 | 2-Np | H | 4- (2-HOEt)- | H | H | |
| 7-28 | 3-Cl-4-FPh | H | 4- (2-HOEt)- | H | H | |
| 7-29 | 3-BrPh | H | 4- (2-HOEt) - | H | H | |
| 7-30 | 2-Np | H | 4-(H0CH2)2CH- | H | H | |
| 7-31 | 1-Np | H | 4- (2-HOEt) - | H | H | |
| 7-32 | 3,4,5- triMeO- | |||||
| -Ph | H | 4- (2-HOEt) - | H | H | ||
| 7-33 | 3-ClPh | H | 4-HO | 3- (2- | HOEt)- | H |
| 7-34 | 3-ClPh | H | 4-HOCH2- | 2- | Me | 6-Me |
| 7-35 | 3-ClPh | H | 4-(2-HOPr)- | H | H | |
| 7-36 | 2-Np | H | 4-(1,2-diHOEt)- | H | H | |
| 7-37 | 3-TfmPh | H | 4-(1,2-diHOEt)- | H | H | |
| 7-38 | 3,5-di£.Bu- | |||||
| -4-HOPh | H | 4-(1,2-diHOEt)- | H | H | ||
| 7-39 | 3,5-diClPh | H | 4- (1,2-diHOEt)- | H | H | |
| 7-40 | 2-Np | H | 4- (2,3-diHOPr)- | H | H | |
| 7-41 | 3,4-diClPh | H | 4-(2,3-diHOPr)- | H | H | |
| 7-42 | 3-TfmPh | H | 4-(H0CH2)2CH- | H | H | |
| 7-43 | Ph | Me | 4-(HOCH2)2CH- | H | H | |
| 7-44 | 3,5-diClPh | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H | |
| 7-45 | 3,4-diClPh | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H | |
| 7-46 | 3,5-diMe- | |||||
| -4-HOPh | H | 4-(H0CH2)2CH- | H | H | ||
| 7-47 | 3,4,5- triMeO | - | ||||
| -Ph | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H | ||
| 7-48 | 3-Cl-4-FPh | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H | |
| 7-49 | 2-F-4-BrPh | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H | |
| 7-50 | Ph | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H |
*·· **·· • »·
7. táblázat (folytatás)
Vegyület sor- Ar R° száma
R1
R2
R3
| 7-51 | 3-PhOPh | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H |
| 7-52 | 3,5-dítBu- | ||||
| -4-HOPh | H | 4-(HOCH2)2CH- | H | H | |
| 7-53 | 2-Np | H | 4-[2,2-di(HOCH2)Et] - | H | H |
| 7-54 | 3,4-diClPh | H | 4-[2,2-di(HOCH2)Et]- | H | H |
| 7-55 | 3,5-diClPh | H | 4-[2,2-di(HOCH2)Et]- | H | H |
8. táblázat
Vegyület sor- Ar R° száma
R1
R2 R3
| 8-1 | 3-ClPh | H | 4- (2-AcOEt)- | H | H |
| 8-2 | 3-ClPh | H | 4-(2-PivOEt)- | H | H |
| 8-3 | 3-MeOPh | H | 4-(AcOCH2)2CH- | H | H |
| 8-4 | 3-ClPh | H | 4-AcOCH2- | H | H |
| 8-5 | 3-FPh | H | 4-PrnOCH2- | 2-Me | 6-Me |
| 8-6 | 3,4,5-triMeO | - | |||
| -Ph | H | 4 -ByrOCH2- | H | H | |
| 8-7 | 3-ClPh | H | 4-iByrOCH2- | H | H |
| 8-8 | 3-ClPh | H | 4-(2-PrnOEt)- | H | H |
| 8-9 | 3-ClPh | H | 4-(2-ByrOEt)- | H | H |
| 8-10 | 3-ClPh | H | 4-(2-iByrOEt)- | H | H |
| 8-11 | 3,4-diClPh | H | 4- (2-ValOEt) - | H | H |
| 8-12 | 3,5-diClPh | H | 4- (2-iValOEt) - | H | H |
| 8-13 | 2-Np | H | 4- (2-PivOEt) - | H | H |
| 8-14 | 3-TfmPh | H | 4-(1-AcOEt) - | H | H |
| 8-15 | Ph | Me | 4-(2-AcOEü)- | H | H |
| 8-16 | 3-ClPh | H | 4-(1,2-diAcOEt) - | H | R |
| 8-17 | 2-Np | H | 4-(1,2-diAcOEt) - | H | H |
| 8-18 | 3-ClPh | H | 4-(2-AcO-l-HOEt)- | H | H |
| 8-19 | 3-Cl-4-FPh | H | 4- (2,3-diAcOPr)- | H | H |
| 8-20 | 3-ClPh | H | 4-(AcOCH2)2CH- | H | H |
| 8-21 | 2-Np | H | 4-(PivOCH2)2CH- | H | H |
| 8-22 | 3-ClPh | H | 4-[2,2-di(AcOCH2)Et]- | H | H |
| 8-23 | 3-Cl-4-FPh | H | 4- (2-AcO-l-HOEt)- | H | H |
* · · · · · • · · · · « ·«· · ··«
A felsorolt vegyületek közül a következők előnyösek:
3-1. 2—[2—(4—Metoxi-karbonil-metil—fenoxi)-1-metil-etil]-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol;
3-5. 2-{2-[4-(2-Metoxi-karbonil-etil)-fenoxi]-1-metil-etil}-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol;
3-14 . 2 - [ 2 - (4-Me.toxi-karbonil-metil-f enoxi) -1-metil-etil] -amino-1-(3-bróm-fenil)-etanol;
3-15. 2-[2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etil]-amino-1-(3,3-diklór-fenil)-etanol;
3-29. 2-[2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etil]-amino-l-fenil-etanol;
3-41. 2-[2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etil]-amino-1-(3-klór-4-fluor-fenil)-etanol;
3-62. 2-[2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etil]-amino-1-(3-metoxi-fenil)-etanol;
3-66. 2-[2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etil]-amino-1-(3-trifluor-metil-fenil)-etanol;
5-1. 5-[4-{2-[2-(3-Klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-prop- oxi}-benzil]-tiazolidin-2,4-dion;
5- 3. 5-[4-(2-(2-(3-Trifluor-metil-fenil)-2-hidroxi-etil-
-amino]-propoxi}-benzil]-tiazolidin-2,4-dion;
6- 1. 2-{2-[4-(α-Metoxi-karbonil-a-hidroxi-metil)-fenoxi]-
-l-metil-etil}-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol;
6- 2. 2-(2-[4-(2-Metoxi-karbonil-2-hidroxi-etil)-fenoxi]-
-l-metil-etil}-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol;
7- 2. 2-[2-(4-Hidroxi-metil-fenoxi)-1-metil-etil]-amino-1-
-(3-klór-fenil)-etanol;
7-3. 2-{2-[4-(2-Hidroxi-etil)-fenoxi]-1-metil-etil}-amino-
-1-(3-klór-fenil)-etanol;
7-4. 2-{2-[4-(3-Hidroxi-propil) -fenoxi]-1-metil-etil}-ami- no-1- (3-klór-fenil)-etanol.
Előnyösek ezeknek a vegyületeknek a sói is.
A leginkább előnyösek a 3-1., 3-14., 3-29., 3-41.,
3-66., 5-1., 5-3., 6-2. és 7-3. vegyületek, valamint sóik.
A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például előállíthatok úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és R° jelentése a korábban megadott, Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, és W jelentése oxigénatom vagy a kapcsolódó szénatom egyik kötéséhez kapcsolódó' hidrogénatom és másik kötéséhez kapcsolódó aminocsoport vagy halogénatom - vagy egy megfelelő epoxidot - amelynél W jelentése hidrogén- vagy halogénatom - valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben X, RÍ, R2 és R3 jelentése a korábban megadott -, és - ha W jelentése hidrogénatom és halogénatom vagy W jelentése oxigénatom - W' jelentése a kapcsolódó szénatom egyik kötéséhez kapcsolódó hidrogénatom és másik kötéséhez kapcsolódó aminocsoport vagy - ha W jelentése hidrogénatom és aminocsoport - W' jelentése oxigénatom - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet redukáljuk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, és végül kívánt esetben sót képzünk.
- 51 Miként ez a későbbiekben részletesen tárgyalásra kerül, az 1. módszernél (ahol W jelentése hidrogénatom és aminocsoport, illetve W' jelentése oxigénatom) az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatása útján kapott köztitermék kettős kötést tartalmaz és így redukáljuk egy (I) általános képletű vegyület előállítása céljából. Az (V) általános képletű epoxidot (ebben az esetben W jelentése hidrogénatom és halogénatom) lényegében ugyanúgy kezeljük, mint a megfelelő, W helyén hidrogénatomot és halogénatomot tartalmazó vegyületet, miként ezt a későbbiekben a 3. módszernél részletesen ismertetni fogjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására felhasználható eljárásokra specifikus példaként a következő 1-6. módszereket ismertetjük.
1. módszer
Ennél a módszernél egy, például Collins, D. T. által a J. Med. Chem. , 13., 674-680 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható (VII) általános képletű amino-alkonolt - a képletben R° és Ar jelentése a korábban megadott - valamely (VIII) általános képletű keto-vegyülettel - a képletben Rl, R2, R3 és X jelentése a korábban megadott - reagáltatunk [A. lépés], majd az így kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R°, RÍ, R2, R3, X és Ar jelentése a korábban megadott - redukáljuk [B. lépés].
A (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatok hagyományos módon, például egy halogén-aceton-származékot • · « • · · * · · • · · · · , ·······
- 52 egy fenol- vagy tiofenol-származékkal reagáltatva a szakirodalomból az ilyen típusú reagáltatásokra jól ismert módszerek valamelyikével.
Az ennek a módszernek az A. lépésében (IX) általános képletű vegyületeket állítunk tehát elő úgy, hogy egy (VII) általános képletű amino-alkoholt egy (VIII) általános képletű keto-vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást adott esetben egy dehidratáló szer, például vízmentes nátrium-karbonát, vízmentes kálium-karbonát, vízmentes nátrium-szulfát, vízmentes kalcium-klórid, vízmentes magnézium-szulfát vagy dehidratáló hatású molekulaszita jelenlétében hajthatjuk végre.
Általában a reagáltatást előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási vegyületeket. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot és szén-tetrakloridot; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, így például a metanolt és az etanolt; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; szulfolánt; és ezek közül az oldószerek közül kettő vagy több elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 0,5 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatást előnyösen hajtjuk végre egy oldószer, például egy szénhidrogén vagy alkohol jelenlétében 1-5 órán reakcióidővel jeges hűtés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közötti hőmérsékleteken. Még inkább előnyösen a reagáltatást benzolban 1-3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás és a képződött víz eltávolítása útján hajtjuk végre.
A D. lépésben az (I) általános képletű célvegyületet állítjuk elő az A. lépésben ismertetett módon előállított (IX) általános képletű vegyület redukálása útján. A reagáltatást rendszerint egy redukálószert használva vagy katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel hajtjuk végre. Ha a redukálást egy redukálószer használatával végezzük, akkor a redukálószer jellege nem lényeges, így az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan használt redukálószerek bármelyike azonos eredményekkel hasznosítható. A célszerűen alkalmazható redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk fém-hidrideket, így például a lítium-bór-hidridet, nátrium54
-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet, lítium-alumínium-hidridet vagy diizobutil-alumínium-hidridet. Általában a reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási vegyületeket. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; és az említett oldószerek közül kettő vagy több elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges; általában célszerűen jeges hűtés és melegítés, például 50 °C vagy ennél magasabb hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 0,5 óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatást előnyösen nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet használva egy alkohol típusú oldószer jelenlétében, jeges hűtés és 50 °C közötti hőmérsékleteken 1 óra és 24 óra közötti reakcióidővel hajtjuk vég re .
♦ · · · · · ·
Ha a redukálást katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján hajtjuk végre, e célra katalizátorként a katalitikus redukálásokhoz szokásosan használt katalizátorok bármelyikét hasznosíthatjuk, azaz a katalizátor jellege nem lényeges. Az előnyösen hasznosítható katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a szénhordozós palládium-katalizátort vagy a platina-oxidot. Általában a reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási vegyületeket. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; észtereket, például a metil-acetátot vagy etil-acetátot; és az említett oldószerek közül kettő vagy több elegyeit. Ha palládium-katalizátort használunk, akkor a katalitikus hidrogénezést előnyösen közepes és nagy nyomások közötti nyomásokon, előnyösen 1 kg/cm2 és 5 kg/cm2 közötti nyomásokon hajtjuk végre. Ha platina-katalizátort használunk, akkor a hidrogénezést előnyösen atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. A reagáltatás széles hőmérséklettartományban végrehajtható, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. Előnyös a reagáltatást egy alkohol típusú oldószer, különösen metanol vagy etanol jelenlétében végezni .
Ha a kiindulási (VII) általános képletű vegyület a *1 és/vagy *2 jelölésekkel jelzett helyzetekben aszimmetrikus szénatomokat tartalmazó optikailag aktív vegyület, akkor a sztereokémiái integritás megtartható a (IX) általános képletű vegyületnél és az így képződött (I) általános képletű végterméknél is. Ráadásul a B. lépésben (amelynél hagyományos aszimmetrikus hidrogénezési reakciót végzünk) olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyek a *3 jelölésű helyzetben aszimmetrikus szénatomot tartalmazó sztereoizomerek.
2. módszer
Ennél a módszernél az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű halohidrin-származékot - a képletben R° és Ar jelentése a korábban megadott, míg Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom - valamely (XI) általános képletű aminnal - a képletben R1, R2, R3 és X jelentése a korábban megadott .- reagáltatunk.
A reagáltatást adott esetben egy savmegkötő anyag, így például egy bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatáshoz előnyösen egy oldószert is használunk. Az e célra használható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási vegyületeket. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így • « ·
- 57 alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot vagy szén-tetrakloridot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot és a felsorolt oldószerek elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióközeg forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti bármely hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 1 óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul. A reagáltatást előnyösen egy oldószer, például egy alkohol, amid vagy szulfoxid jelenlétében hajtjuk végre, szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleteken, 3 óra és 3 nap közötti reakcióidővel.
A (XI) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok az A. reakcióvázlatban bemutatott reakciósorozatban. Ebben a reakcióvázlatban Rl, R2, R3 és X jelentése a korábban megadott; Z1 jelentése amino-védőcsoport, például egy alkoxi-karbonilcsoport vagy egy aril-oxi-karbonil··*· ·· · · • · · ·«· • ·· ·· « ·······
- 58 csoport, amelyek a korábbiakban említett A szubsztituensek kapcsán definiáltak, illetve példákkal illusztráltak lehetnek, így például a terc-butoxi-karbonilcsoport vagy a benzil-oxi-karbonilcsoport említhető; és Z2 jelentése egy szulfonilcsoport, például egy, az alkilrészben előnyösen ΙΑ szénatomot tartalmazó alkán-szulfonilcsoport vagy egy, a korábbiakban megadott és példákkal illusztrált arilrészt tartalmazó aril-szulfonilcsoport, így például egy mezilcsoport (metán-szulfonilcsoport) vagy egy tozilcsoport (toluol-szulfonil-, előnyösen p-toluol-szulfonilcsoport).
Ennek a reakcióvázlatnak az 1. lépésében egy (c) általános képletű vegyületet állítunk elő úgy, hogy egy (a) képletű N-védett amino-alkoholt egy (b) általános képletű fenil-származékkal reagáltatunk. Ezt a reagáltatást szokásos módon hajthatjuk végre, például a Mitsunobu-reakció [Mitsunobu, 0.: Synthesis, 1 (1981)] szerint. Általában a reagáltatás előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például, a kloroformot, metilén-kloridot vagy szén-tetrakloridot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formami····
- 59 dót, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és ezek közül az oldószerek közül kettő vagy több elegyeit. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a reagáltatást jeges fürdő hőmérséklete és melegítés közötti hőmérsékleteken, előnyösebben jeges fürdő hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány óra és néhány nap, előnyösebben 5 óra és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
ΕΰΥ (c) általános képletű vegyület előállítható a 2. lépésben bemutatott módon úgy is, hogy valamely (d) általános képletű vegyületet valamely (e) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani· azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexame60 til-foszforsav-triamidot; és ezek közül az oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyeit. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában a reagáltatást célszerűen a jeges fürdő hőmérséklete és adott mértékű melegítés közötti hőmérsékleteken, előnyösebben a jeges fürdő hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és néhány nap, előnyösebben 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. A reagáltatást előnyösen egy oldószer jelenlétében jeges fürdő hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleteken 1-24 órás reakcióidővel hajtjuk végre.
Egy (d) általános képletű vegyület előállítható a 3. lépésben úgy, hogy valamely (a) általános képletű vegyület aminocsoportját megvédjük, például mezilezés vagy tozilezés útján. A reagáltatást végrehajthatjuk adott esetben egy savmegkötő anyag, így például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin, továbbá előnyösen egy oldószer jelenlétében. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így ··*· ·· · · • · · ·« · • · · ·· · • · · · ·· ·
- 61 alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot vagy szén-tetrakloridot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; és a felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyét. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen a jeges fürdő hőmérséklete és egy adott melegítés közötti hőmérsékleteken, előnyösebben a jeges fürdő hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és néhány nap közötti idő, előnyösebben 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. A reagáltatást előnyösen trietil-amin jelenlétében a jeges fürdő hőmérséklete és 60°C közötti hőmérsékleten 1-24 órás reakcióidővel hajtjuk végre.
Miként azt a 4. lépésben bemutatjuk, egy (XI) általános képletű vegyület azután előállítható az amino-védőcsoport, így például a terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoport eltávolítása útján a (c) általános képletű vegyületből, például a következő szakirodalmi pub····
- 62 likációk valamelyikében ismertetett módon: Green, T. W. : Protective Groups in Organic Synthesis, a könyv a John Wiley & Sons kiadó gondozásában jelent meg; McOmie, J. F. W.: Protective Groups in Organic Chemistry, a köny a Plenum Press kiadó gondozásában jelent meg.
(XI) általános képletű optikailag aktív vegyületek előállíthatok kiindulási anyagként (a) általános képletű optikailag aktív vegyületek használatával.
Ha a (X)· és (XI) általános képletű vegyületek optikailag aktívak, akkor reagáltatásv or olyan sztereoizomereket kapunk, amelyek a *1, *2.éi *3 helyzetekben aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, mint ez látható a (IV) , (X) és (XI) általános képletekben.
3. módszer
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (XII) általános képletű epoxid-származékot - a képletben R° és Ar jelentése a korábban megadott - valamely (XI) általános képletű aminovegyülettel a képletben R^, R2 és X jelentése a korábban megadott reagáltatunk.
A reagáltatást végrehajthatjuk adott esetben egy savas katalizátor, így például hidrogén-klorid, kénsav, bór-trifluorid vagy alumínium-klorid, vagy pedig bázikus alumínium-oxid jelenlétében. A reagáltatáshoz előnyösen egy oldószert használunk. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyüle-
»·»· • · ·
- 63 tekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat.
A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a kloroformot, metilén-kloridot vagy szén-tetrakloridot; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; nitrileket, így például az acetonitrilt; vizet; és két vagy több ilyen oldószer elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen jeges fürdő hőmérséklete és melegítés közötti hőmérsékleteken, előnyösen jeges fürdő hőmérséklete és 120 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és néhány nap közötti idő, előnyösebben 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. A reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében 30 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten 1-24 órás reakcióidővel • ·
- 64 hajtjuk végre. Ha a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek optikailag aktívak, akkor reagáltatásuk a megfelelő (I) általános képletű sztereoizomereket adja, tekintettel a *1, *2 és*3 helyzetekben lévő aszimmetrikus szénatomokra, miként ez látható a (IV), (XI) és (XII) általános képletekben.
4. módszer
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy (Al. lépés) valamely (XIII) általános képletű karbonilvegyületet - a képletben .R° és Ar jelentése a korábban megadott, míg Z3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport - valamely (XI) általános képletű aminovegyülettel reagáltatunk, majd (Bl. lépés) egy így kapott (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R°, RÍ, R2, R3, X, Ar és Z3 jelentése a korábban megadott - redukálunk, végül egy így kapott (XV) általános képletű vegyület - a képletben R°, RÍ, R2, R3, X, Ar és Z3 jelentése a korábban megadott - védőcsoportját - ha Z3 jelentése hidroxi-védőcsoport - lehasítjuk egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapva.
Az Al. és Bl. lépések lényegében azonosak, és így hasonló körülmények között hajthatók végre, mint az 1. módszer A. és B. lépései.
Z3 jelentésében a hidroxi-védőcsoport jellege nem lényeges, és így bármely hagyományos csoportot használhatunk hidroxi-védőcsoportként azonos eredménnyel a jelen reakcióban. Az ilyen védőcsoportokra példaképpen megemlíthet• ·
- 65 jük a tetrahidropiranil-, metoxi-metil-, difenil-metil-, tritil-, trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- és a terc-butil-difenil-szililcsoportot. Az Al. és Bl. lépések végrehajtását követően - ha a védőcsoport eltávolításra szorul - a védőcsoport eltávolítására szolgáló reakció értelemszerűen a védőcsoport jellegétől függ, és az e célra jól ismert reakciók bármelyike hasznosítható. A védőcsoportok eltávolítására szolgáló reakciókra példákat találunk a következő publikációkban: Green, T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons kiadó; McOmie, J. F. W. : Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press kiadó.
Az R° helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületek, azaz a (XVI) általános képletű vegyületek előállíthatok a B. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Ar és Z3 jelentése a korábban megadott, míg R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például a korábbiakban a B szubsztituensek kapcsán megadott csoportok valamelyike.
A B. reakcióvázlat 1. lépésében egy (f) általános képletű vegyületet ismert módon egy (g) általános képletű vegyületté alakítunk át például az Organic Syntheses, I. kötet 336. oldalán ismertetett módon.
A reagáltatást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy az (f) általános képletű vegyületet hidrogén-cianiddal vagy trimetil-szilil-cianiddal reagáltatjuk cink-jodid, illetve adott esetben oldószer jelenlétében, majd az így kapott ci-
anohidrin-származékot sav által katalizált hidrolízisnek vetjük alá. A cianohidrin-származék előállítására szolgáló reakciót rendszerint széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, például jeges hűtés és melegítés közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken. A savval katalizált hidrolízist rendszerint egy ismert savat, így például egy szervetlen savat, például hidrogén-kloridot vagy kénsavat, vagy pedig egy szerves savat, így például p-toluol-szulfonsavat vagy ecetsavat használva hajtjuk végre fölös mennyiségű víz jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken néhányszor 10 perc és néhányszor 10 óra közötti reakcióidővel. A reagáltatást előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében 30 perc és 10 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre.
Ezt követően egy (g) általános képletű vegyületet savkatalizált észterezési reakciónak vetünk alá, vagy pedig egy észterezőszerrel, így például egy diazo-alkánnal vagy egy alkil-halogenid és egy bázis keverékével kezelünk, egy (h) általános képletű észtert kapva.
A savkatalizált észterezést úgy hajthatjuk végre, hogy a (g) általános képletű vegyületet például fölöslegben vett alkohollal reagáltatjuk, adott esetben oldószer jelenlétében, illetve előnyösen egy szervetlen sav, így például hidrogén-klorid vagy kénsav, vagy pedig egy szerves sav, így például p-toluol-szulfonsav jelenlétében alkalmas hőmérsékleten, például reakcióhőmérséklet és melegítés közöt67 ti hőmérsékleteken, alkalmas reakcióidőt, például néhány óra és néhány nap közötti reakcióidőt választva.
Egy diazo-alkánnal végzett észterezést előnyösen egy oldószerben, például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban; egy szénhidrogénben, így egy alifás vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolban, hexánban vagy heptánban; egy éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy az említett oldószerek közül kettő vagy több elegyeiben hajthatjuk végre. A reakció végrehajtható széles hőmérséklettartományban, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen jeges fürdő hőmérséklete és melegítés közötti hőmérsékleteken, előnyösen jeges fürdő hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően.
Egy alkil-halogenid és egy bázis keverékével végrehajtott észterezésnél bázisként használhatunk például alkálifém-karbonátokat, így például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a méta68 nőit vagy etanolt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és ezek közül az oldószerek közül kettő vagy több elegyeit. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és melegítés hőmérséklete közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományokban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány óra és néhány nap közötti reakcióidő elegendőnek bizonyul.
A 3. lépésben a kapott (h) általános képletű észtert a hidroxi-védőcsoportok bevitelére szokásosan alkalmazott reakcióba visszük egy (i) általános képletű vegyület előállítása céljából. Az alkalmazható hidroxi-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a tetrahidropiranil-, metoxi-metil-, difenil-métil-, tritil-, trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- és a terc-butil-difenil-szililcsoportokát. Ilyen csoportokat ismertetnek például a következő szakirodalmi publikációkban: Green,
T. W. :
Protective
Groups in Organic Synthesis, John
Wiley &
Sons kiadó;
McOmie, J. F. W.: Protective Groups in Organic
Chemistry,
Plenum Press kiadó.
A 4. lépésben a (XVI) általános képletű vegyületeket • ·
- 69 állítjuk elő úgy, hogy valamely (i) általános képletű vegyületet például diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatunk egy szénhidrogénben, például hexánban, heptánban, benzolban, toluolban vagy xilolban, mely oldószert előzetesen acetonból és száraz jégből álló fürdőben lehűtünk.
A (XVI) általános képletű vegyületek előállíthatok a C. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban Ar, Z3 és R jelentése a korábban megadott.
A C. reakcióvázlat 1. lépése értelmében valamely (i) általános képletű yületet például egy fém-hidriddel, így például egy lítium-alumínium-hidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatunk, egy (j) általános képletű vegyületet kapva.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például dietil-étert, tetrahidrof uránt vagy dioxánt.
Egy így Kapott (j) általános képletű vegyületet ezután a 2. lépésben oxidálunk hagyományos módon, például kén-trioxid és piridin alkotta komplexszel vagy egy krómtartalmú oxidálószerrel, vagy pedig Swern-oxidációnak vetünk alá egy (XVI) általános képletű vegyületet kapva.
Ha egy (XVI) általános képletű vegyület optikailag aktív, akkor előállíthatok a (IV) általános képletű vegyü··«
- 70 let sztereoizomerjei, amelyek a *1 helyzetben aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Más szavakkal, ha R° jelentése hidrogénatom és a (XVI) általános képletű vegyület optikailag aktív, akkor külön-külön előállíthatok olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyek sztereokémiája megfelel a következő kívánatos kombinációk bármelyikének: (*1R, *3R) , (*1R, *3S) , (*1S, *3R) és (*1S, *3S) .
Továbbá egy (g) általános képletű vegyület rezolválható a megfelelő (R)- és (S)-vegyületekké egy optikailag aktív amin, így. például (+)- vagy (-)-efedrin vagy (D)vagy (L)-1-fenil-etil-amin használatával.
5. módszer 1
Egy, Rl, R2 vagy R3 helyén hidroxi-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy egy megfelelő, RÍ, R2 vagy R3 helyén alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet redukálunk. A reagáltatást rendszerint egy redukálószerrel hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk fém-hidrideket, így például a lítium-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet, lítium-alumínium-hidridet vagy a diizobutil-alumínium-hidridet. A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mennyiségben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetük szénhidrogéneket, így alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy izoprópanolt; és ezek közül az oldószerek közül kettő vagy több elegyeit. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen jeges hűtés hőmérséklete és melegítés hőmérséklete közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 0,5 óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul. A reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-bór-hidriddel egy alkohol típusú oldószer jelenlétében jeges fürdő hőmérséklete és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken 1-24 órás reakcióidővel. Alternatív módon a reagáltatást előnyösen végrehajthatjuk lítium-alumínium-hidridet használva egy éter típusú oldószer jelenlétében jeges fürdő hőmérséklete és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken 1-24 órás reakcióidővel.
• ·· ·
- 72 6. módszer
Az R1 és adott esetben R2 és/vagy R3 helyén szubsztituált alkenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezés útján a megfelelő, r! és adott esetben R2 és/vagy R3 helyén szubsztituált alkilcsopportot hordozó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át.
A katalitikus hidrogénezéshez katalizátorként bármely szokásos katalizátort használhatunk, így a katalizátor jellege nem lényeges. Az előnyösen alkalmazható katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a szénhordozós palládium-katalizátort vagy a platina-oxidot. Általában a reagáltatást előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. A e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a redukálandó anyagra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azt. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; észtereket, így például a metil-acetátot vagy etil-acetátot; és ezek közül az oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyeit. Ha palládium-katalizátort használunk, akkor a hidrogénezést közepes nyomás és nagy nyomás közötti nyomásokon, előnyösen 1-5 kg/cm2 nyomáson hajtjuk végre. Ha platina-katalizátort használunk, akkor a hidrogénezést előnyösen atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. A reagáltatást széles hőmérséklet»··»
- 73 tartományokban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. Előnyösnek bizonyul egy alkohol típusú oldószer, különösen metanol vagy etanol használata.
Az 1-6. módszerekkel kapott célvegyületeket a reakcióelegyből a reakció befejeződése után szokásos módszerekkel különíthetjük el. A kapott célvegyületeket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással és/vagy átkristályosítással vagy átcsapással vagy hasonló módszerekkel. Egy célszerű elkülönítési és tisztítási módszer értelmében úgy járunk el, hogy a reakcióelegyhez egy alkalmas oldószert adunk; a terméket oldószeres extrakcióval elkülönítjük; az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk; és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, a kívánt célvegyületet kapva tiszta állapotban.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik különböző értékes fiziológiai aktivitást mutatnak, és ezek az aktivitások lehetővé teszik, hogy fel lehessen használni ezeket a vegyületeket különböző fiziológiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére. így például ezek a vegyületek csökkentik a magas vércukor-szintet, kedvezően befolyásolják az elhízás következtében leromlott glükóz-toleranciát, gátolják az aldóz-reduktáz aktivitását és enyhítik a hepatitikus glükoneogenézist és a vér fokozott zsírtartalmából adódó rendel• · ·
lenességeket, továbbá felhasználhatók magas vércukor-szint, elhízás, a vér fokozott zsírtartalma és olyan diabetikus komplikációk, mint a recehártya-betegség, vesebaj, neurózis, szürkehályog, szívkoszorúér megbetegedés és arterioszklerózis megelőzésére és/vagy kezelésére. A találmány szerinti vegyülétek felhasználhatók továbbá az elhízással összefüggő magas vérnyomás és csontritkulás kezelésére és megelőzésére. Ráadásul a találmány szerinti vegyületeknek igen alacsony a toxicitása, így különösen előnyösen hasznosíthatók gyógyászati célokra.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását a következő kísérleti példákban mutatjuk be. A példákban a vegyületeket az előállítási példájuk sorszáma alapján azonosítjuk.
1. kísérleti példa
Glükózterhelés alatti hipoqlükémiás hatás
A találmány szerinti vegyületeknek glükózterhelés alatti hipoglükémiás hatását egereken vizsgáljuk a következőképpen .
28-30 g tömegű, 3 hónapos KK hím egereket egy éjszakán át éheztetünk, majd ezt követően orálisan 1 mg/kg-ban beadjuk a vizsgálandó vegyületet vagy kontrollként karboxi-metil-cellulózt (rövidítve: CMC). 60 perc elteltével szubkután 1,2 g/kg dózisban D-glükózt adunk be. A szubkután glükóz-injekció beadása utáni 60. és 120. percben vérmintákat veszünk, majd a glükózszintet meghatározzuk a Mitsubishi Kaséi japán cég által GL-101 márkanéven forgalmazott glükózelemző berendezéssel. A kísérleti vegyületek glükózterhelés alatti hipoglükémiás arányát (R) a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
R = [1 - (B/A) · 100 ahol
A: a CMC-vel kezelt csoportnál a vér glükózszintje,
B: a kísérleti vegyülettel kezelt csoportnál a vér glükózszintje.
A kapott eredményeket a 9. táblázatban adjuk meg.
9. táblázat
| A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma | Dózis (mg/kg) | Egerek száma | Glükózterhelés alatti hipoglü- | |
| kémiás arány 60 perc | (%) 120 perc | |||
| 3. | 1 | 4 | 67,3 | 56,5 |
| 6. | 1 | 4 | 43,4 | 40,5 |
| 8. | 1 | 4 | 56,8 | 45,1 |
| 24. | 1 | 4 | 61,4 | 56,9 |
| 27. | 1 | 4 | 68,4 | 52,1 |
| 40. | 1 | 4 | 37,9 | 24,5 |
| 41. | 1 | 4 | 50,1 | 43,0 |
| 42. | 1 | 4 | 60,9 | 57,6 |
| 43. | 1 | 4 | 66,5 | 58,6 |
| 44. | 1 | 4 | 38,1 | 24,8 |
| 47. | 1 | 4 | 60,9 | 51,5 |
Miként ez a 9. táblázatból világosan látszik, az összes vizsgált kísérleti vegyület kiváló hipoglükémiás hatású.
- 76 2. kísérleti példa Aldóz-reduktáz gátlása
Hyman, S. és Kinoshita, J. H. által a J. Bioi. Chem., 240. 877 (1965) szakirodalmi helyen, illetve az Inagaki, K. , Miwa, I. és Okuda, J. által az Arch. Biochem. Biophys., 316. 337 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett mádon borjú-szemlencséből aldóz-reduktázt különítünk el, majd részleges tisztításnak vetünk alá. Ezt követően az aldóz-reduktáz aktivitását a Varma és munkatársai által a Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel fotometrikusan meghatározzuk. Az enzim aktivitásának gátlását a találmány szerinti vegyületek felhasználásával 5 Mg/ml koncentrációban mérjük, majd a kapott eredményeket a 10. táblázatban adjuk meg.
10. táblázat
Aldóz-reduktáz gátlása
| A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma | 5 /zg/ml dózisban %-os gátlás | ic50 (gg/ml) |
| 34 . | 63,3 | 2,5 |
| 36. | 60,4 | 2,9 |
| 48 . | 47,5 | - |
3. kísérleti példa
Toxicitás
A kísérletben ddY törzsbeli hím egereket használunk kísérleti állatként. Az állatokat hármas csoportokba oszt• « ·
- 77 juk. A kísérleti vegyületet mindegyik csoportnak orálisan 300 mg/testsúlykg dózisban adjuk be. A felhasznált kísérleti vegyületek az 1., 3., 8., 24., 47. és 48. példa szerinti vegyületek. A kísérleti állatokat a kezelés után 1 héten át figyeljük meg, a megfigyelési időszakban azonban egyik sem mutat semmiféle olyan abnormalitást, ami a kísérleti vegyületek hatásának lenne betudható. A kísérleti megfigyelési időszak végén mindegyik állat életben van.
Figyelembe véve azt, hogy mindegyik kísérleti állat meglehetősen nagy dózist kapott, a mortalitás hiánya jelzi, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen csekély a toxicitása.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók különböző formákban, a betegtől és a beadás módjától függően. Az orális beadásra célszerűen alkalmazható készítmények közé tartoznak a tabletták, kapszulák, szemcsés készítmények, porok vagy szirupok; és a parenterális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak injekciók (így például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciók), cseppek vagy kúpok. Ezek a készítmények hagyományos módszerekkel állíthatók elő úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük a gyógyászati készítmények előállításához szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal, így például hígítóanyagokkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, csúsztatókkal, ízesítőkkel, szolubilizálószerekkel, szuszpendálószerekkel és bevonóanyagokkal. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így többek között a beteg szimptómáitól, korától és testtömegétől, a beadás módjától és a készítmény fajtájától függ. Általában azonban a napi dózis 0,01 mg és 2000 mg közötti, amelyet egyetlen alkalommal vagy több alkalommal adhatunk be felnőtt ember esetén.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példák után a kiindulási vegyületek közül néhány előállítását referenciapéldákban ismertetjük.
1. példa
2-Γ2-(4-Hidroxi-metil-fenoxi)-1-metil-etill-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol-1/6 etil-acetát (7-2. vegyület)
Keverés közben 1,95 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-[2-(4-metoxi-karbonil-fenoxi)-l-metil-etil]-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához lassan hozzáadunk 0,83 mg lítium-alumínium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezt követően 0,9 ml vizet, 0,9 ml 15 vegyes%-os nátrium-hidroxid-oldatot és ezután ismét 3 ml vizet adagolunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, majd a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 1,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk üveg-szerű anyag formájában, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,55 (szilikagélen, futtató-
szerként etil-acetát és etanol 4 : 1 térfogatarányú elegyet használva).
A termék tartalmaz bizonyos mennyiségű etil-acetátot, azonban feltételezésünk szerint nem komplex.
2. példa
5-Γ4-Ϊ2-Γ2-(3-Klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino1-propoxil-benzill-tiazolidin-2,4-dion-l/2 etil-acetát (5-1. vegyület)
2,5 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol és 3,58 g 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion 50 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra 30 percen át melegítjük, miközben a reakció során képződő vizet folyamatosan eltávolítjuk. Ezt követően az alkalmazott benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 100 ml vízmentes metanolban, majd az oldathoz 3 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson betöményitjük és a kapott koncentrátumot vízzel elegyítjük. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először etil-acetátot, majd etil-acetát és etanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott terméket végül etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 0,74 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 100-125 °C olvadás• · ·
- 80 pontú kristályok alakjában.
3. példa
2-Γ2- (4-Metoxi-karbonil-metil-f enoxi) -l-metil-etill-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol (3-1. vegyület)
2,2 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol és 2,6 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-f enil-ecetsav-metil-észter 200 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, miközben a képződött vizet folyamatosan eltávolítjuk. Ezt követően a reakcióelegyből az alkalmazott benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot 150 ml vízmentes metanolban feloldjuk. Az oldathoz 1 g nátrium-bór-hidridet adunk jeges hűtés közben, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 40 : 1 : 1 tér fogatarányú elegyét használva, így 2,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,44 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 40 : 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
» · · ·
4. példa
2-(2-(4-(3-Hidroxi-propil) -fenoxil-l-metil-etill-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol (7-4. veqyület)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4,3 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 3,5 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-[4-(2-oxo-propoxi)-fenil]-propionsav-metil-észtert, 150 ml benzolt, 150 ml vízmentes metanolt és 6,12 g nátrium-bór-hidridet használva.. A nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így
2,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,40 (szilikagél, futtatószerként etil-acetát és etanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
5. példa
2-(2-Γ4-(2-Metoxi-karbonil-etil)-fenoxi)-l-metil-etil>-amino-l-fenil-etanol (3-5. vegyület)
200 ml metanolban feloldunk 2,2 g, az 53. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-{2-[4-(2-metoxi-karbonil-etenil) -f enoxi] -l-metil-etil}-amino-l- (3-klór-fenil)-etanolt, majd az így kapott oldaton 0,5 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 3 órán át hidrogéngázt buborékoltatunk át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd az így ka82 pott oldatot először vizes kálium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A kapott terméket végül etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 1,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 103-104 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
6. példa
2-Ι2-Γ4-(2-Metoxi-karbonil-2-hidroxi-etil)-fenoxi]-1-metil-etiiy-amino-l-fenil-etanol (6-2. vegyület)
1,16 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol, 1,71 g, a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-(4-(2-oxo-propoxi)-fenil]-tejsav-metil-észter és 40 ml benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra 30 percen át forraljuk, miközben a reakció során képződő vizet folyamatosan eltávolítjuk. A reakció befejeződése után a reagáltatáshoz oldószerként alkalmazott benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 50 ml vízmentes metanolban feloldjuk. A kapott oldathoz jeges hűtés közben 2,04 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot etil-acetáttal és vizes nátrium-klorid-oldattal keverjük össze. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium83
-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 1,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,30 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva) .
7. példa
2-Ϊ2-Γ4-(2-Metoxi-karbonil-etil)-fenoxil-l-metil-etill-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol (3-4, vegyület)
A 6. példában ismertetett módon járunk el, de 4,5 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2amino-1-(3-klór-fenil)-etanolt, 3,5 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-[4-(2-oxo-propoxi)fenil]-propionsav-metil-észtert, 100 ml benzolt, 100 ml vízmentes metanolt és 2,6 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 2,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 65-73 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
8. példa
2-12-Γ4-(2-Hidroxi-etil)-fenoxi]-l-metil-etill-amino-1-
-(3-klór-fenil)-etanol (7-3. vegyület)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,0 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 2,13 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-[4—(2—oxo-propoxi)-fenil]-etanolt, 100 ml benzolt, 100 ml vízmentes metanolt és 0,95 g nátrium-bór-hidridet használunk. Az így kapott nyers terméket azután először szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Ezután etil-acetátból átkristályosítást végzünk. így 1,18 g, illetve 1,02 g mennyiségben kétféle kristályos anyagot kapunk, amelyek a cím szerinti vegyület diasztereomerjei, továbbá olvadáspontjuk 108-111 °C, illetve 78-80 °C.
9. példa
2-Γ2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-l-metil-etill-amino-2 (S)-hidroxi-metil-1(S)-fenil-etanol (3-6. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 5,7 g (IS,2S)-(+)-2-amino-l-fenil-1,3-propán-diolt, 5 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 250 ml benzolt, 250 ml vízmentes metanolt és 4,34 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. Az így 1,54 g mennyiségben kapott cím szerinti vegyület Rf-értéke 0,27 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
10. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etill-amino-1-(2-naftil)-etanol (3-7. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3 g, a 9. referenciapéldában ismertetett mó• · • · · ·
Λ · · · · · • · · · · · • · · · · · ·
- 85 dón előállítható 2-amino-l-(2-naftil)-etanolt, 3,87 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 60 ml benzolt, 50 ml vízmentes metanolt és 2,49 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 3,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,15 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
11. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etill -amino-1-(1-naftil)-etanol (3-8. vegyület)
A 6. példában ismertetett módon járunk el, de 3 g, a
10. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-1-(1-naft.il)-etanolt, 3,87 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 60 ml benzolt, 50 ml vízmentes metanolt és 3 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így
1,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,35 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
12. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-l~metil-etill-amino-2 (S)-metil-1(R)-fenil-etanol (3-9. vegyület)
A 6. példában ismertetett módon járunk el, de 3 g (ÍR,2S)-(-)-norefedrint, 4,36 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 60 ml benzolt, 50 ml vízmentes me• ·
- 86 tanolt és 3,41 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 2,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 124 °C etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után.
13. példa
2-Γ2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -l-metil-etill-amino-2(R)-metil-1(R)-fenil-etanol (3-9. vegyület)
A 12. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 3 g (IS, 2R) - (+)-1-noref edrint, 4,36 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 60 ml benzolt, 50 ml vízmentes metanolt és 3,57 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 2,41 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 122 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
14. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-l-metil-etill-amino-1-(2-klór-fenil)-etanol (3-11. vegyület)
A 6. példában ismertetett módon járunk el, de 2 g, a
11. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-1-(2-klór-fenil)-etanolt, 33,11 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 60 ml benzolt, 50 ml vízmentes metanolt és 2,3 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 3,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,39 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát.ot használva) .
• · ·
15. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etill-amino-1-(4-klór-fenil)-etanol (3-12. vegyület)
A 12. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2 g, a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(4-klór-fenil)-etanolt, 3,11 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 60 ml benzolt, 50 ml vízmentes metanolt és 2,7 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 1,54 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 78-79 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
16. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-l-metil-etill-amino-1-(3-fluor-fenil)-etanol (3-13. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2 g, a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-fluor-fenil)-etanolt, 3,44 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 60 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 3,6 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 1,18 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 52 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
* *
17. példa
2- Γ2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1-metil-etill -amino·-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etanol (3-16. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2 g, a 14. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etanolt, 2,35 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 70 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 4,8 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 3,14 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,21 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
18. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etill-amino-1-(3-fenoxi-fenil)-etanol (3-26. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2 g, a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-fenoxi-fenil)-etanolt, 3,4 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 70 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 3,7 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 1,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,26 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
19. példa
2-Τ2-Γ4-(2-Hidroxi-etil)-fenoxil-l-metil-etill-amino-1(S)-fenil-etanol (7-1. vegyület)
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,4 g, a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l(S)-fenil-etanolt, 2,4 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-[4-(2-oxo-propoxi)-fenil]-etanolt, 100 ml benzolt, 100 ml vízmentes metanolt és 0,95 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, továbbá a reagáltatás után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 30 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,53 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja etil-acetátból végzett átkristályosítás után 93-96 °C.
20. példa
2-Γ2-(3-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-l-metil-etil)-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol-1/4 hidrát (3-2. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 3,11 g, a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3- (2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 70 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 2,45 g nátrium-ciano-bór··«· • ···· · • * · · ···
- 90 -hidridet használunk. így 2,57 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,38 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
21. példa
2-Γ2-(2-Metoxi-karboníl-metil-fenoxi)-l-metil-etill-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol (3-3. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 3,11 g, a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2- (2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 70 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 2,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 3,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjúk, amelynek Rf-értéke 0,30 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
22. példa
2- Γ2-(2-Metoxi-karbonil-metil-2-klőr-fenoxi)-1-metil-etill-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol (3-28. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 5,15 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 10,3 g, a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállítható
3- klór-4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 200 ml benzolt, 100 ml vízmentes metanolt és 6 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így 1,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek • * · ··· • ♦ ··· · ··· · ·ν«
- 91 olvadáspontja etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 83-103 OOC.
23. példa
2-Γ2-(4-Karbamoil-metil-2-klór-fenoxi)-1-metil-etil1-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol-1/8 hidrát (4-6. vegyület) g, a 22. példában ismertetett módon előállítható 2-[ 2—(2-Metoxi—karbonil-metil—2-klór-fenoxi)-1-metil-etil]-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol 50 ml metanollal készült oldatát megfelelő reakcióedényben jeges hűtés közben gázalakú ammóniával telítjük, majd a reakcióedényt gondosan lezárjuk és szobahőmérsékleten 1 héten át állni hagyjuk. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,55 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 99-101 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
24. példa
- Γ2 - (4-Metoxi-karbonil-metil-f enoxi)-l-metil-etil]-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol-fumarát (3-1. vegyület)
Metanolban feloldjuk 10,0 g, a 3. példában ismertetett módon előállítható 2-[2-(4-metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etil ]-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol és 2,8 g fumársav keverékét, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 11,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 130-146 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
25. példa
2--Γ2-Γ3,4-bisz(Hidroxi-metil)fenoxil-l-metil-etill-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol (7-7. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,53 g, a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-[2-(3-metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etil]-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol-1/4 hidrátot, 0,91 g lítium-alumínium-hidridet és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk, illetve a reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,04 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,37 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és etanol 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
26. példa
2-Ϊ2-Γ4-(1,1,2,2-Tetrakisz(etoxi-karbonil)-etil)-fenoxi]-1-metil-etill-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol (3-22. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 3 g, a
22. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-[1,1,2,2-tetrakisz(etoxi-karbonil)-etil]-fenoxi-acetont, 100 ml vízmentes benzolt, 50 ml vízmentes metanolt és 920 mg nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,35 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
27. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etill-amino-1(R)-fenil-etanol (3-29. vegyület)
510 mg, a 29. referenciapéldában ismertetett módon előállítható N-[2-(4-metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1(R)-metil-etil]-2(R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-fenil-etánamid 15 ml tetrahidrofuránhoz készült oldatához hozzáadunk 87 0 mg tetrabutil-ammónium-fluoridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 69-70 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
[a]23 D = ~20,0° (c = 1,000, kloroform).
28. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1(S)-metil-etill-amino-1(S)-fenil-etanol (3-29. veqyület)
A 27. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 970 mg, a 30. referenciapéldában ismertetett • ·
- 94 módon előállítható N-[2-(4-metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1(S)-metil-etil]-2(S)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil-etán-amint, 20 ml tetrahidrofuránt és 1,7 g tetrabutil-ammónium-fluoridot használunk. így 0,58 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 70-71 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
[α]23ο = +21,2° (c = 1,02, kloroform).
29. példa
2-Γ2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1 (S) -metil-etill-amino-1(R)-fenil-etanol (3-29. vegyület)
A 27. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 460 mg, a 31. referenciapéldában ismertetett módon előállítható N-[2-(4-metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1(S)-metil-etil] -2(R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil-etán-amint, 15 ml tetrahidrofuránt és 780 mg tetrabutil-ammónium-fluoridot használunk. így 0,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 89-90 °C olvadásponté kristályok alakjában.
[a]23 D = -44,9° (c = 1,002, kloroform).
30. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1(R)-metil-etili-amino-1(S)-fenil-etanol (3-29. vegyület)
A 27. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 880 mg, a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállítható N-[2-(4-metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1 (R) -metil-etil]-2(R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil95
-etán-amint, 20 ml tetrahidrofuránt és 1,5 g tetrabutil-ammőnium-fluoridot használunk. így 8,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 90-91 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
[a]23D = +45,5° (c = 1,000, kloroform).
31. példa
2-Γ2-(3-Metoxi-karbonil-metil-4-hidroxi-fenoxi)-1-metil-etil)-amino-1(S)-fenil-etanol-1/4 hidrát (3-60. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,72 g 2-amino-l-fenil-etanolt, 1,5 g, a 21.
referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-hidroxi-5-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 60 ml benzolt, 50 ml vízmentes metanolt és 1,9 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. A reakció termékét végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,07 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,40 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és etanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
32. példa
2-Ϊ2-Γ2,4-bisz(Hidroxi-metil)-fenoxi)-1-metil-etil>-amino-1-(3-klőr-fenil)-etanol-1/4 hidrát (7-8. vegyület)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,28 g, a 33. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-{2-[2,4-bisz(metoxi-karbonil-fenoxi]• · ·
- 96 -l-metil-etil}-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 0,463 g lítium-alumínium-hidridet és 70 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk, végül a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,34 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és etanol 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva) .
33. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-2-hidroxi-fenoxi)-1-metil-etill-amino-1(S)-fenil-etanol (3-23. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 3,07 g, a 34. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-hidroxi-4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 70 ml vízmentes benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 1,7 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 2,62 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 68 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
• 4 ·
34. példa
2-<2-Γ2-Klór-4-(N-hidroxi-karbamoil-metil)-fenoxil-1-metil-etill-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol (4-15. vegyület)
2,0 g, a 22. példában ismertetett módon előállítható 2-[ 2- (2-metoxi—karbonil-metil-2-klór-f enoxi) -1-metil-etil]-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol, 6,25 g hidroxil-amin-hidroklorid, 50 ml metanol és 11 g trietil-amin keverékét szobahőmérsékleten 8 napon át állni hagyjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz etil-acetátot és vizes nátrium-klorid-oldatot keverünk. Az etil-acetátos fázist ezután elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szülfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott' maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 5 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 65-75 °C olvadáspontú jeges csapadékként.
35. példa
2-f2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1-metil-etill-amino-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-etanol-1/2 fumarát (a 3-27. vegyület 1/2 fumarátsója)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3 g, a 35. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-etanolt, 2,2 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil98
-észtert, 100 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 4 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a terméket végül ismételt oszlopkromatográfálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként először etil-acetát, majd benzol és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,1 g mennyiségben 2-[2-(4-metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-l-metil-etil]-amino-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-etanolt kapunk. Ezt a terméket azután 246 mg fumársawal keverjük, majd a keveréket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 171-174 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
36. példa
2-Γ2- (4-Karboxi-metil-2-klór-f enoxi) -l-metil-etill -amino-1-(3-klór-fenil)-etanol-1/4 hidrát (2-12. vegyület)
2,3 g, a 22. példában ismertetett módon előállítható 2-[ 2- (2-metoxi-karbonil-metil-2-klór-f enoxi) -1-metil-etil] -amino-1-(3-klór-fenil)-etanol 90 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 6,0 g kálium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vízmentes elegy pH-értékét IN vizes sósavoldattal 7-re beállítjuk. Ezt követően az elegyet ultrahang-hullámokkal besugározzuk, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. így 0,97 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 188-192 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
• · ·
37. példa
2—(2—Γ4- (ot-Metoxi-karbonil-g-hidroxi-metil) -fenoxi]-1-metil-etilV-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol (6-1. vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 5,2 g, a 36. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-mandulasav-metil-észtert, 3,12 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 80 ml vízmentes benzolt, 80 m vízmentes metanolt és 4,2 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 3,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,27 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva) .
38, példa —<2-Γ4-(2-Acetoxi-etil)-fenoxi]-1-metil-etil]-amino-1-
- (3-klór-fenil)-etanol (8-1, vegyület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2 g, a 37. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-[4-(2-oxo-propoxi)-fenil]-etil-acetátot, 1,45 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 60 ml vízmentes benzolt, 50 ml vízmentes izopropanolt és 2,06 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú ele• · · ·
- 100 gyét használva. így 0,49 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,34 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
39. példa —<2— r4-bisz (Metoxi-karbonil) -metil-fenoxi)-1-metil-etilV-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol (3-18. vecrvület)
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,42 g, a 38. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-malonsav-dimetil-észtert, 0,26 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 50 ml vízmentes benzolt, 50 ml vízmentes metanolt és 0,9 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rfértéke 0,28 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
40. példa
2-Γ2 - (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etill-amino-1-(3,5-diklőr-fenil)-etanol (3-15. vegyület) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3,0 g, a 39 referenciapéldában ismertetett módon előállítható
2-amino-l-(3,5-diklór-fenil)-etanolt,
3,87 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállít-
101 ható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 80 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 2,9 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 3,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,51 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
41. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etill-amino-1-(3-klőr-4-fluor-fenil)-etanol (3-41. vegyület)
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3,0 g, a 40. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-4-fluor-fenil)-etanolt, 4,22 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 80 ml benzolt, 60 vízmentes metanolt és 3,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 3,31 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,22 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva) .
42. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-l-metil-etil)-amino-1-(3-brőm-fenil)-etanol (3-14. vegyület)
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon *·· 4
4 4 4 • · « ·· · • · · · · · • « 4 4 4 4 4
- 102 járunk el, de 3,0 g, a 41. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-bróm-fenil)-etanolt, 3,67 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható
4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 80 ml ben- zolt, 60 ml vízmentes metanolt és 3,1 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 3,33 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,25 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
43. példa
2-Γ2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1-metil-etill-amino-1-(3-trifluor-metil-fenil)-etanol (3-66. vegyület)
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3,0 g, a 42. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-trifluor-metil-fenil)-etanolt, 3,89 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 80 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 4,0 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. A reakció termékét végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 2,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,32 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva) .
··· • · · • · » • ···· · ♦ · · · ··«
- 103 -
44. példa
2- Γ2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-l-metil-etill-amino-1-(3-metoxi-fenil)-etanol (3-62. veqyület)
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,5 g, a 43. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-metoxi-fenil) -etanolt, 4,0 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi) -fenil-ecetsav-metil-észtert, 80 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 2,75 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 3,11 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,31 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
45. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -l-metil-etill-amino-1-(3-metil-fenil)-etanol (3-61. veqyület)
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,5 g, a 44. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-metil-fenil)-etanolt, 4,4 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert, 80 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 4,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 3,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,24 • · · • · « ·
- 104 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
46. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1 (R)-metil-etill-amino-1(R)-(3-klór-fenil)-etanol (3-1. vegyület)
A 27. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3,02 g, az 50. referenciapéldában ismertetett módon előállítható N-[2-(4-metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1 (R)-metil-etil]-2(R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-(3-klór-fenil)-etán-amint, 4,81 g tetrabutil-ammónium-fluoridot és 100 ml tetrahidrofuránt használunk. így 1,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rfértéke 0,39 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
[a]23D = “13,2° (c = 0,99, metanol).
47. példa
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1(R) -metil-etill-amino-1 (R) - (3-klőr-f enil)-etanol-fumarát (a 3-1. vegyület fumarátsója)
1,6 g, a 46. példában ismertetett módon előállítható 2 -[2- (4-metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1 (R) -metil-etil]-amino-1(R)-(3-klór-fenil)-etanol és 491 mg fumársav 5 ml etil-acetáttal készült oldatához lassan 30 ml hexánt adunk, miközben a reakcióelegyet ultrahang-hullámokkal sugározzuk be. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk, így 1,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 73-78 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
• · 4 ····
- 105 [α]23ο = -19,4° (c = 1,01, metanol).
48. példa
5-Γ4-Ϊ2(R)-T2(R)-(3-Klór-fenil)-2-hidroxi-etil-aminol-propoxi>-benzill-tiazolidin-2,4-dion (5-1. vegyület)
Jeges hűtés közben 46,2 g, az 52. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[4-{2(R)-[2(R)-(3-klór-fenil) -2-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil-amino]-propoxi]-tiazolidin-2,4-dion 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 88 g tetrabutil-ammónium-fluoridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet keverünk és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott nyers kristályokat végül etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk, amikor 27,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 100-112 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
[α]23ο = -4,4° (c = 1,005, metanol).
* ····· ·· ·« • · 99·9 • «·♦»9 •»· -»»99
106
49. példa
5-Γ4--Γ2-Γ2-(2-Naftil) -2-hidroxi-etil-aminol-propoxi)-benzill-tiazolidin-2,4-dion (5-2. vegyület)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 520 mg, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(2-naftil)-etanolt, 650 mg, a
2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[4- (2-oxo-propoxi) -benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 150 ml ben- zolt, 100 ml vízmentes metanolt és 1,25 nátrium-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,49 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-145 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
50. példa
5-Γ4-Ϊ2-Γ2- (3-Trif luor-metil-fenil) -2-hidroxi-etil-amino)-propoxil-benzill-tiazolidin-2,4-dion (5-3. vegyület)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 5,88 g, a 42. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-trifluor-metil-fenil)-etanolt, 8 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 200 ml benzolt, 150 ml vízmentes metanolt és 5,4 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. Végül a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 4,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 100-105 °C olvadás107 pontú kristályok alakjában.
1. referenciapélda
2-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-fenoxi)-l-metil-etil)-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol
A 12. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3,43 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 4,5 g, a 6735 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-benzoesav-metil-észtert, 100 ml benzolt, 100 ml vízmentes metanolt és 2,7 g nátrium-bór-hidridet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 99-101 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
2. referenciapélda
5-Γ 4-(2-0xo-propoxi)-benzill-tiazolidin-2,4-dion (a) 1-(4-Amino-fenoxi)-propán-2-on-hidroklorid
19,6 g 1-(4-nitro-fenoxi)-propán-2-on, 300 ml metanol, 30 ml tömény vizes sósavoldat és 4 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor keverékén szobahőmérsékleten 5 órán át hidrogéngázt bocsátunk át, majd ezt követően a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 20 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(b) 2—Klór—3—Γ4-(2-oxo-propoxi)-fenill-propionsav-etil-észter g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállítható 1-(4-amino-fenoxi)-propán-2-on-hidroklorid és 400
108 ml aceton keverékéhez hozzáadunk 50 ml 35 vegyes%-os vizes sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyhez cseppenként jeges hűtés közben hozzáadjuk 12 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyhez kis adagokban 130 g etil-akrilátot és ezután 3,2 g réz(I)-oxidot adagolunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet és etil-acetátot keverünk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 11,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,31 (szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
(c) 5-Γ4-(2-Oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállítható 2-klór-3-[4-(2-oxo-propoxi)-fenil]-propionsav-etil-észter, 5 g tiokarbamid és 30 ml szulfólán keverékét 90 °C-on 3 órán át melegítjük, majd 100 ml metoxi-etanolt adagolunk. Ezt követően a melegítést 4 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez 40 ml vizet és 20 ml tömény vizes sósavoldatot adunk. Ezután az így kapott elegyet 100 °C-on tartott olajfürdőben 4,5 órán át melegítjük, majd vízzel és etil-acetáttal elegyítjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött • ·
- 109 szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve hexán és etil-acetát 3 : 2 és 2 : 3 közötti térfogatarányú elegyeivel. Végül etil-acetát és hexán elegyével kristályosítást végzünk, amikor a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 158-159 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
3. referenciapélda
4- (2-0xo-propoxi) -fenil-ecetsav-metil-észter
74,6 g 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észter, 92,2 g bróm-aceton, 125 g kálium-karbonát és 750 ml dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük, majd ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz vizet elegyítünk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és benzol 1 : 8 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,3 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és benzol 1 : 7 térfogatarányú elegyét használva).
110
4. referenciapélda
4-(2-Oxo-propoxi)-cinnaminsav-metil-észter
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 16 g 4-hidroxi-cinnaminsav-metil-észtert, 14,9 g bróm-acetont, 20 g kálium-karbonátot és 150 ml dimetil-formamidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja etil-acetátból végzett átkristályosítás után 117-118 °C.
5. referenciapélda
3-Γ4-(2-Oxo-propoxi)-fenill-propionsav-metil-észter g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-cinnaminsav-metil-észter 200 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatán 2 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogéngázt vezetünk át, majd ezt követően a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,4 (szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
6. referenciapélda
3-Γ4-(2-0xo-propoxi)-fenill-tejsav-metil-észter
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez ha111 sonló módon járunk el, de 1,8 g 4-hidroxi-fenil-tejsav-metil-észtert, 1,63 g bróm-acetont, 1,65 g kálium-karbonátot és 150 ml dimetil-formamidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,32 (szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
7. referenciapélda
3-Γ 4-(2-0xo-propoxi)-fenil)-etanol
A 3. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, de 10 g 2-(4-hidroxi-fenil)-etanolt, 21,6 g bróm-acetont, 30 g kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,31 (szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
8. referenciapélda
2-Amino-l- (3-klór-fenil) -etanol
112 g trimetil-szilil-nitril és 0,1 g cink-jodid keverékéhez cseppenként hozzáadunk 140 g 3-klór-benzaldehidet, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on tartott olaj fürdőben 2,5 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk 50 g lítium-alumínium-hidrid és 1200 ml tetrahidrofurán keverékéhez, majd az ekkor kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd egymás után 50 ml vizet, 50 ml vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és ismét 50 ml vizet adunk
112 hozzá. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, míg a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként e.til-acetát, etanol és trietil-amin 10 : 4 : : 1 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátum vákuumban végzett desztillálásakor a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 140-141 °C 333 Pa nyomáson.
9. referenciapélda
2-Amino-l-(2-naftil)-etanol
7,4 g 2-naftaldehid, 9,93 g trimetil-szilil-nitril és katalitikus mennyiségű cink-jodid keverékét 90 °C-on tartott olajfürdőben 2 órán át melegítjük, majd ezt követően cseppenként hozzáadjuk 5,7 g lítium-alumínium-hidrid és 500 ml tetrahidrofurán keverékéhez jeges hűtés közben. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd cseppenként hozzáadunk egymás után 5,7 ml vizet, 5,7 ml 15 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és ismét 17,1 ml vizet. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott kristályokat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 113-116 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
10. referenciapélda
2-Amino-l- (1-naf.til) -etanol
A 9. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, de 7,4 g 1-naftaldehidet, 9,93 g trimetil-szilil-nitrilt,
113 katalitikus mennyiségű cink-jodidot és 500 ml tetrahidrofuránt használunk. így 124-125,5 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
11. referenciapélda
2-Amino-l-(2-klór-fenil)-etanol
A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 5,75 g 2-klór-benzaldehidet, 9,93 g trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 5,7 g lítium-alumínium-hidridet és 500 ml tetrahidrof uránt használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan folyadék formájában, amelynek forráspontja 133 °C 266 Pa nyomáson.
12. referenciapélda
2-Amino-l-(4-klór-fenil)-etanol
A 8. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, de 6,75 g 4-klór-benzaldehidet, 9,93 g trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 5,7 g lítium-alumínium-hidridet és 500 ml tetrahidrofuránt használunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan folyadék formájában, amelynek forráspontja 141 °C 266 Pa nyomáson.
13. referenciapélda
2-Amino-l-(3—fluor—fenil)-etanol
A 8. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, de 6 g 3-fluor-benzaldehidet, 12,5 ml trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 5,7 g lítium114
-alumínium-hidridet és 50 ml tetrahidrofuránt használva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan folyadék formájában, amelynek forráspontja 117 °C 200 Pa nyomáson.
14. referenciapélda
2-Amino-1-(3.4,5-trimetoxi-fenil)-etanol
A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 9,42 g 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet, 12,5 ml trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 5,7 g lítium-alumínium-hidridet és 500 ml tetrahidrofuránt használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja etil-acetátból végzett átkristályosítás után 141 °C.
15. referenciapélda
2-Amino-l-(3-fenoxi-fenil)-etanol
5,1 g lítium-alumínium-hidrid és 500 ml tetrahidrofurán keverékéhez jeges hűtés közben hozzáadunk 10 g 3-fenoxi-benzaldehid-cianohidrint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően ugyancsak jeges hűtés közben a megadott sorrendben egymás után 5 ml vizet, 6 ml 15 vegyes%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 18 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilkagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek • I
- 115 Rf-értéke 0,32 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 5:5:1 térfogatarányú elegyét használva).
16. referenciapélda
2-Amino-1(S)-fenil-etanol
16(a) (s)-g-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-a-fenil-ecetsav-etil-észter g (S) -( + )-mandulasav-etil-észter és 28,4 g imidazol 800 ml dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 31,4 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át 40 ’C-on keverjük. Ezt követően a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,84 (szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 10 : 1 térfogatarányú e.legyét használva) .
16(b) 2(S)-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-2-fenil-etanol
Jeges hűtés közben 20 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállítható (S)-g-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-g-fenil-ecetsav-etil-észter 500 ml vízmentes metanollal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 15,5 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően jeges hűtés közben további 10 g nátrium-bór-hidridet adagolunk
116 kis adagokban, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet és etil-acetátot elegyítünk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így nyers termékként a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(c) 2 (S)-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-2-fenil-etil-azid
13,36 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított nyers 2(S)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-fenil-etanol 5,36 g trietil-amin 450 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jégből és acetonból álló hűtő fürdőben cseppenként hozzáadjuk 6,68 g metán-szulfonil-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet, etil-acetátot és vizes nátrium-klorid-oldatot elegyítünk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 3 00 ml dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz 10,48 g nátrium-azidot adunk. Ezt követően 80 °C-on egy éjszakán át keverést végzünk, majd a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz etil-acetátot és vizes nátrium-klorid-oldatot elegyítünk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött
Φ · * · · · · · · ·
117 szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 50 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk.
16(d) 2-Amino-l(S)-fenil-etanol
2,6 g lítium-alumínium-hidrid és 400 ml tetrahidrofurán keverékét jégből és acetonból álló fürdőben lehűtjük, majd a lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadjuk 9,4 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállítható 2(S)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-fenil-etil-azid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, majd egymás után cseppenként hozzáadunk 2,6 ml vizet, 2,6 ml 15 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és ismét 7,8 ml vizet. Ezt követően az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 69-70 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
17. referenciapélda
3-(2-Oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észter
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,8 g 3-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észtert, 3,5 bróm-acetont, 4 g kálium-karbonátot és 30
118 ml dimetil-formamidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,41 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 2 : 5 térfogatarányú elegyét használva).
18. referenciapélda
2— (2-Oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észter
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 15,6 g 2-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észtert, 34 g bróm-acetont, 25 g kálium-karbonátot és 170 ml dimetil-formaidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,39 (szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
19. referenciapéldá
3- Klór-4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észter
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 20 g 3-klór-4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észtert, 27 g bróm-acetont, 28 g kálium-karbonátot és 300 ml dimetil-formamidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,33 (szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
- 119 -
20. referenciapélda
2—(2—Γ3,4—bisz(Metoxi-karbonil)-fenoxil-1-metil-etill-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol
A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 3,73 g, az 54. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4- (2-oxo-propoxi)-ftálsav-dimetil-észtert, 70 ml benzolt, 60 ml vízmentes metanolt és 1,32 g nátrium-bór-hidridet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rfértéke 0,29 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetátot használva).
21. referenciapélda
2-Hidroxi-5-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észter g 2,5-dihidroxi-fenil-ecetsav, 15 ml vízmentes metanol és 15 ml 4N, dioxánnal készült sósavoldat keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot kétszer vízben mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 4 g maradékot összekeverjük 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal 3,32 g bróm-acetonnal és 3,04 g kálium-karbonáttal, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet vizes sósavoldattal semlegesítjük és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel ·· »
- 120 mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét, majd 3 : 4 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,43 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva).
22. referenciapélda p-ΓΙ»1,2,2-Tetrakisz(etoxi-karbonil)-etil-fenoxi-aceton
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 11,7 g p-[ 1,1,2,2-tetrakisz(etoxi-karbonil)-etil]-fenolt, 7,9 g bróm-acetont, 7,9 g kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot használunk, illetve a reakció termékének tisztítását szilikagélen oszlopkromatográfiásan végezzük, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,21 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva).
23. referenciapélda (R) -a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-α-fenil-ecetsav-etil-észter g (R)-(-)-mandulasav-etil-észter és 28,4 g imidazol 600 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 31,4 g terc-butil-dimetil-szilil····
- 121 -klorid 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át 40 °C-on keverjük. Ezt követően a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és a kapott vizet elegyet étil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 10 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk vákuumban végzett desztillálás útján olyan folyadék formájában, amelynek forráspontja 129 °C 466 Pa nyomáson.
[a]23D = -40,8° (c = 1,07, kloroform).
24. referenciapélda (S) -a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-a-fenil-ecetsav-etil-észter
A 23. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 23,8 g (S)-(+)-mandulasav-etil-észtert, 26,6 g imidazolt, 400 ml dimetil-formamidot, 30,1 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 100 ml dimetil-formamidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan folyadék formájában, amelynek forráspontja 125,5 °C 400 Pa nyomáson.
[a]23 D - +40,9° (c = 1,02, kloroform).
• · · « · ··
- 122 25» referenciapélda (R) -a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-β-fenil-acetaldehid
-65 ’C-on nitrogéngáz-atmoszférában 5,9 g, a 23. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (R)-a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-a-fenil-ecetsav-etil-észter 300 ml vízmentés hexánnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 20 ml, hexánnal készült 1 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet -40 ’C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten 10 ml, 1 ml vizet tartalmazó tetrahidrofuránt adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 60 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,64 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 50 térfogatarányú elegyét használva).
26. referenciapélda (S) -a- (terc-Butil-dimetil-szilil-oxi) -a-fenil-acetaldehid
A 25. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, de 8,8 g, a 24. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (S)-a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-a-fenil-ecetsav-etil-észtert, 300 ml vízmentes hexánt és 30 ml, hexánnal készült 1 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-olda123 tót használunk, illetve a reakció termékének tisztítását szilikagélen oszlopkromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 60 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,29 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 80 térfogatarányú elegyét használva).
27. referenciapélda
4-Γ2(R)-Amino-l-propoxil-fenil-ecetsav-metil-észter
Jeges hűtés közben 16,8 g (R)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-propanol, 10,0 g 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észter és 24,0 g trifenil-foszfin 50 ml vízmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 16,6 g azodikarbonsav-dietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezt követően a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot 100 ml metanolban feloldjuk. Az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 200 ml, dioxánnal készült 4N sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegy pH-értékét 8 és 9 közé beállítjuk vizes kálium-karbonát-oldattal. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
* · ···«
4« · · • » » ·♦· • · · · · · • ·· · ·*·
- 124 [α]23ο = -13,2° (c = 1,048, kloroform).
28. referenciapélda
4-Γ2(S)-Amino-l-propoxil-fenil-ecetsav-metil-észter
A 27. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 15,8 g (S)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-propanolt, 10,0 g 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észtert, 24 g trifenil-foszfint, 70 ml vízmentes benzolt, 15,7 g azo-dikarbonsav-dietil-észtert, 50 ml metanolt, és 70 ml, dioxánnal készült 4N sósavoldatot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]23D = +12,1° (c = 1,054, kloroform).
29. referenciapélda
Ν-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1(R)-metil-etill-2(R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-fenil-etán-amin
Jeges hűtés közben 1,01 g, a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (R)-a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-a-fenil-acetaldehid és 750 mg, a 27. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-[2(R)-amino-1-propoxi]-fenil-ecetsav-metil-észter 10 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 630 mg nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal és vízzel elegyítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfi125 ás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 4 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
[α]23ο = -38,3° (c = 1,138, kloroform).
30. referenciapélda
Ν-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1 (S)-metil-etill—2 (S)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-fenil-etán-amin
A 29. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,5 g, a 26. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (S)-a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -a-fenil-acetaldehidet, 1,1 g, a 28. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-[2(S)-amino-1-propoxi]-fenil-ecetsav-metil-észtert, 10 ml vízmentes metanolt és 950 ml nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
[α]23ο = +38,3° (c = 1,116, kloroform).
31. referenciapélda
N-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1(S)-metil-etill—2 (R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-fenil-etán-amin
A 29. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 750 mg, a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (R)-a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-a-fenil-acetaldehidet, 920 mg, a 28. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-[2(S)-amino-1-propoxi]-fenil-ecetsav-metil-észtert, 10 ml vízmentes metanolt és 500 mg nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így
126 a cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]23D = -58,6° (c = 0,998, kloroform).
32. referenciapélda
N-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1(R)-metil-etill-2 (S)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-fenil-etán-amin
A 29. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,5 g, a 26. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (S)-a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-a-fenil-acetaldehidet, 1,1 g, a 28. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-[2(R)-amino-1-propoxi]-fenil-ecetsav-metil-észtert, 10 ml vízmentes metanolt és 950 ml nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]23o = +58,4° (c = 0,998, kloroform).
33. referenciapélda
2-{2-Γ2,4-bisz(Metoxi-karbonil)-fenoxil-1-metil-etill-amino-1-(3-klőr-fenil)-etanol
A 8. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,3 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanolt, 2,31 g, az 55. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-izoftálsav-dimetil-észtert, 60 ml benzolt, 50 ml vízmentes metanolt és 0,73 nátrium-bór-hidridet használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét hasz127 nálva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 112 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
34. referenciapélda
3-Hidroxi-4-(2-oxo-propoxi)-fenil-ecetsav-metil-észter
A 21. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 10 g 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsavat, 30 ml vízmentes metanolt, 20 ml 4N, dioxánnal készült sósavoldatot, 200 ml vízmentes dimetil-formamidot, 8,74 g bróm-acetont és 8,02 g kálium-karbonátot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,37 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva).
35. referenciapélda
2-Amino-l-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-etanol g 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzaldehid, 25 ml trimetil-szilil-nitril és katalitikus mennyiségű cink-jodid keverékét 90 ’C-on 1 órán át melegítjük keverés közben, majd a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk 16 g lítium-alumínium-hidrid és 600 ml tetrahidrofurán keverékéhez jeges hűtés közben. Ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd egymás után hozzáadunk 16 ml vizet, 16 ml 15 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 50 ml vizet. Ezután az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát,
128 etanol és trietil-amin 20 : 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva, végül pedig az eluátum bepárlása útján kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 137-140 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
36. referenciapélda
4-(2-Oxo-propoxi)-mandulasav-metil-észter
Jeges hűtés közben 12,38 g 4-hidroxi-mandulasav 150 ml tetrahidrofurán és 30 ml metanol elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 100 ml, hexánnal készült 10 tömeg%-os trimetil-szilil-diazo-metán-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz 250 ml dimetil-formamidot, 25,2 g bróm-acetont és 25,4 g kálium-karbonátot keverünk. A reakcióelegyet ezután a 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,39 (szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
37. referenciapélda
2-Γ4-(2-0xo-propoxi)-fenill-etil-ecetsav
Jeges hűtés közben 3,1 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-[4-(2-oxo-propoxi)-fenil]-etanol, 50 ml vízmentes tetrahidrofurán és 2,53 g piridin keverékéhez hozzáadunk 1,96 g ecetsavanhidridet, majd az • ·
- 129 így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően ugyancsak jeges hűtés közben 12,5 g piridint és 9,8 g ecetsavanhidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet elegyítünk. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,71 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
38. referenciapélda
4-(2-0xo-propoxi)-fenil-malonsav-dimetil-észter
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,5 g 4-hidroxi-fenil-malonsav-dimetil-észtert, 0,612 g bróm-acetont, 0,616 g kálium-karbonátot és 90 ml dimetil-formamidot használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,37 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 2 : 3 térfogatarányú elegyét használva).
130
39. referenciapélda
2-Amino-1-(3,5-diklór-fenil)-etanol
A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 10 g 3,5-diklór-benzaldehidet, 6,23 g trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 5,4 g lítium-alumínium-hidridet és 2 00 ml tetrahidrofuránt használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 66 °C és Rf-értéke 0,19 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 10 : 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
40. referenciapélda
2-Amino-l- (3-klór-4-f luor-fenil) -etanol
A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 10 g 3-klór-4-fluor-benzaldehidet, 6,89 g trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 5,99 g lítium-alumínium-hidridet és 200 ml tetrahidrofuránt használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,21 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 10 : 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
• · «
- 131 -
41. referenciapélda
2-Amino-l-(3-bróm-fenil)-etanol
A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 25 g 3-bróm-benzaldehidet, 14,78 g trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 13,2 g lítium-alumínium-hidridet és 400 ml tetrahidrofuránt használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,22 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 10 : 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
42. referenciapélda
2-Amino-l-(3-trifluor-metil-fenil)-etanol
A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 25 g 3-trifluor-metil-benzaldehidet, 15,71 g trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 12,8 g lítium-alumínium-hidridet és 400 ml tetrahidrofuránt használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 72 °C olvadáspontú kristályok alakjában. Rf-értéke 0,25 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 10 : 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
132
43. referenciapélda
2-Amino-l- (3-metoxi-fenil) -etanol
A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 28 g 3-metoxi-benzaldehidet, 22,92 g trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 19,92 g lítium-alumínium-hidridet és 400 ml tetrahidrofuránt használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,18 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 10 : 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
44, referenciapélda
2-Amino-l-(3-metil-fenil)-etanol
A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 25,75 g 3-metil-benzaldehidet, 23,35 g trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 20,3 g lítium-alumínium-hidridet és 400 ml tetrahidrofuránt használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,22 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 10 : 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
···
- 133 -
45. referenciapélda
3-Klór-mandulasav
158 g 3-klór-benzaldehid, 111,6 g trimetil-szilil-nitril és katalitikus mennyiségű cink-jodid keverékét 90 °C-on 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük és hozzáadunk 350 ml tömény vizes sósavoldatot. Az így kapott keveréket ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd vízzel és etil-acetáttal elegyítjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd 30 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal háromszor mossuk és ezután tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 110-114 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
46. referenciapélda (R)-3-Klőr-mandulasav és (S)-3-klór-mandulasav
100 g, a 45. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-klór-mandulasav és 32,7 g (R)-(+)-1-fenetil-amin keverékét feloldjuk, majd átkristályosítjuk metanol és dietil-éter elegyéből. A kapott kristályokat kiszűrjük, metanol és dietil-éter elegyéből háromszor átkristályosítjuk és ezután vizes sósavoldattal elegyítjük. Az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett *··« • · · · · · • «· · · · • · · · · · ·
- 134 nyomáson bepároljuk. így (R)-3-klór-mandulasavat kapunk 102-105 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
[a]23 D = -153,7° (c = 1,026, kloroform).
A fentiekben ismertetett módon kapott szűrlethez sósavat adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz 32,2 g (S)-(-)-1-fenetil-amint adunk, majd az így kapott keveréket metanol és dietil-éter elegyéből háromszor átkristályosítjuk. így (S)-3-klór-mandulasavat kapunk 101-104 °C olvadáspontú kristályok alakjában. [α]23ο = +151,9° (c = 1,0.08, kloroform).
47. referenciapélda (R)-3-Klór-mandulasav-metil-észter g, a 46. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (R)-3-klór-mandulasav 300 ml metanol és 700 ml benzol elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 18,3 g, hexánnal készült 10 vegyes%-os trimetil-szilil-diazo-metán-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk. [a]23D ~ 119,3° (c = 1,008, kloroform). Rf-értéke 0,36 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 5 térfogatarányú elegyét használva). Mindkét adat a nyers termékre vonatkozik.
♦ · · · · « · · » ·
135
48. referenciapélda (R) -g-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-3-klór-fenil-ecetsav-metil-észter
Jeges hűtés közben 28 g, a 47. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (R)-3-klór-mandulasav-metil-észter és 28,5 imidazol 300 ml dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 31,6 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután 40 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz vizet és etil-acetátot elegyítünk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 15 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 36-38 °C olvadáspontó kristályok alakjában.
[g]23D = -39,1° (c = 1,014, kloroform).
49. referenciapélda (R)-g-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-g-(3-klór-fenil-acetaldehid g, a 48. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (R)-a-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-klór-fenil-ecetsav-metil-észter 1000 ml vízmentes hexán és 500 ml vízmentes toluol keverékével készült oldatát lehűtjük -60 • · ··
- 136 °C-ra, majd cseppenként hozzáadunk 124 ml, hexánnal készült 1 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérséklete ekkor fokozatosan szobahőmérsékletre emelkedik. Ezután a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot elegyítünk, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletből az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 60 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,36 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 60 térfogatarányú elegyét használva).
50. referenciapélda
N-Γ2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1(R)-metil-etill-2 (R) -terc-butil.-dimetil-szilil-oxi-2- (3-klór-fenil) -etán-amin
A 29. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, de 5,2 g, a 49. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (R)-α-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-a-(3-klór-fenil-acetaldehidet, 4,24 g, a 27. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-[2(R)-amino-l-propoxi]-fenil-ecetsav-metil-észtert, 50 ml vízmentes metanolt és 3,4
- 137 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,20 (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 4 térfogatarányú elegyét használva).
[a]23D = ~34,7° (c = 1,024, kloroform).
51. referenciapélda
5—-f 4- Γ2 (R) -Amino-1-propoxil-benzil}-tiazolidin-2,4-dion-trifluor-acetát
51(a) 5-(4-Acetoxi-benzilidén)-tiazolidin-2,4-dion
200 g 4-hidroxi-benzaldehid, 229 g tiazolidin-2,4-dion, 280 g nátrium-acetát és 660 dimetil-acetamid keverékét 150 °C-on egy órán át keverjük, majd lehűtjük, ezt követően pedig 540 ml dimetil-acetamidot és 370 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Ezután az így kapott keveréket 50 °C-on 1 óra 30 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. így a lépés címadó vegyületét kapjuk.
51(b) 5-(4-Acetoxi-benzil)-tiazolidin-2,4-dion
2,0 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzilidén)-tiazolidin-2,4-dion 80 ml ecetsavval készült oldatát 2,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 90 °C-on és atmoszférikus nyomáson 5 órán át hidrogénezzük hidrogéngáz átbocsátása útján. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet toluollal hígítjuk. Az ecetsavat ezután azeotróp desztillálással eltávolítjuk. Az ekkor kapott • · ·
- 138 koncentrátumhoz toluolt és hexánt adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk, így a lépés címadó vegyületet kapjuk.
51(c) 5-(4-Acetoxi-benziI)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion
9,0 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzil)-tiazolidin-2,4-dion 70 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3,43 g trimetil-amint, majd ezt követően 9,45 g trifenil-metil-klorid 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, majd a vizes fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal· mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd az ekkor kivált kristályokat elkülönítjük, hexán és etil-acetát elegyével mossuk és végül megszárítjuk. így a lépés címadó vegyületét kapjuk.
51(d) 5-(4-Hidroxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion
Jeges hűtés közben 7,86 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion 70 ml toluollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,99 g, 10 ml metanollal készült 28 vegyes%-os nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni
139 hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 4-re beállítjuk IN vizes sósavoldat adagolása útján, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékban megjelenő kristályokat elkülönítjük, hexánnal mossuk és szárítjuk, így a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(e) 5--Γ4-Γ2 (R)-terc-Butoxi-karbonil-amino-propoxil-benzin -3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion
13,2 g azodikarbonsav-dietil-észtert cseppenként hozzáadunk 20,7 g trifenil-foszfin 300 ml benzollal készült oldatához, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a keverékhez hozzáadunk 35,0 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-hidroxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-diont, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 13,2 g (R)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-propanolt adunk. Az ekkor kapott keveréket egy éjszakán át állni hagyjuk, majd ezután 40,9 g trifenil-foszfint, 23,68 ml azodikarbonsav-dietil-észtert és 33 g (R)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-propanolt adagolunk a megadott sorrendben, 3 vagy 4 adagban. Az így kapott keveréket 2 napon át keverjük, majd a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így 30 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 153-157 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
• «
- 141 gokban, miközben jég és nátrium-klorid keverékével hűtést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot vízzel és etil-acetáttal elegyítjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]23D = -26,3° (c = 0,988, kloroform).
53. referenciapélda
2--Γ2- Γ 4-(2—Metoxi—karbonil-etenil)-fenoxil -l-metil-etil>-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol
6,07 g, a 8. reférenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol és 6,5 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(2-oxo-propoxi)-cinnaminsav-metil-észter 100 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra 30 percen keresztül forraljuk, majd a reakció közben képződő vizet folyamatosan eltávolítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet megszabadítjuk a benzoltól csökkentett nyomáson végzett desztillálással, majd a kapott maradékot 100 ml vízmentes metanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot jeges hűtés közben 3 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd a képződött keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át és ezután 60 °C-on 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csők-
140 [α]23Ο = +19,5° (c = 1,000, kloroform).
(f) 5-(4-(2(R)-Amino-1-propoxil-benzill-tiazolidin-2,4-dion-trifluor-acetát
Jeges hűtés közben 85,5 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 5-{4-[2(R)-terc-butoxi-karbonil-amino-propoxi]-benzil}-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion 700 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 500 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a metilén-kloridot és a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz benzol és kis mennyiségű etil-acetát elegyét adjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk 162-166 °C olvadáspontú kristályok alakjában [ct]23D = -13,0° (c = 0,885, metanol).
52. referenciapélda
5-(4-r2(R)-r2(R)-(3-Klór-fenil)-2-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etii-aminol-propoxil-benzill-tiazolidin-2,4-dion
36,5 g, áz 51. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-{4-[2(R)-amino-l-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion-trifluor-acetát, 98,4 g, a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (R)-a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi.) -a-fenil-acetaldehid és 400 ml vízmentes metanol keverékét szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 29,0 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá kis ada-
142 kentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Két frakciót kapunk. Az így kapott terméket átkristályosítjuk etil-acetát és hexán elegyéből, amikor a 97-103 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
54. referenciapélda
4-(2-0xo-propoxi)-ftálsav-dimetil-észter
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 10,5 g 4-hidroxi-ftálsav-dimetil-észtert, 13,7 g bróm-acetont, 14 g kálium-karbonátot és
150 ml dimetil-formamido't használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,48 (szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva).
55. referenciapélda
4-(2-0xo-propoxi)-izoftálsav-dimetil-észter
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 10,5 g 4-hidroxi-izoftálsav-dimetil-észtert, 15 g bróm-acetont, 17 g kálium-karbonátot és
100 ml dimetil-formamidot használunk, illetve a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2 : 1 tér-
- 143 -
fogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-116 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
Claims (53)
1. (I) általános képletű aromás amino-alkohol-szár- mazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
R° jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroxi-metilesöpört;
R1 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített alkilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil- vagy 1-12 - szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoportot jelent;
X jelentése oxigén- vagy kénatom; és
Ar jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxi-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-, nitro-, ciano-, a következőkben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-, a következőkben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-, a következőkben definiált aril- vagy 1-4 szén- » atomot tartalmazó halogén-alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy • · ·
- 145 hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy nitrocsoport;
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
az aralkilcsoport alkilrésze 1-3 szénatomot tartalmaz, és a következőkben definiált arilcsoportok közül eggyel vagy kettővel szubsztituált;
az arilcsoport 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó, adott esetben a következőkben definiált B szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituált karbociklusos arilcsoport, az A szubsztituens lehet karboxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, a fentiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonil-, a fentiekben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil-, az alkatrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó karbonsavból . leszármaztatható acil-oxi- vagy
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport; és a B szubsztituens lehet halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport vagy hidroxilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
• · · »
- 146 -
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R° jelentése hidrogénatom.
4. Az 1-3. igénypontok szerinti (I) általános képlete vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A^ szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb nyolccal szubsztituált alkilcsoport, és az A1 szubsztituens karboxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, a fentiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonil-, a fentiekben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-, 2-7 szénatomot tartalmazó mono- és dialkil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi vagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.'
5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A2 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb hattal szubsztituált alkilcsoport, és az
A2 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike karboxilcsoport,
2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, fenoxi-karbonilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordoz, éspedig halogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, • · *·
- 147 -
1- 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, nitrocsoportot, trifluor-metilcsoportot, hidroxi lcsoportot, benzil-oxi-karbonilcsoportot vagy fenetil-oxi-karbonilcsoportót, és az utóbbi két csoport adott esetben maga is 1-3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, nitrocsoportok, trifluor-metilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált lehet,
2- 4 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilesöpört,
1- 6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A3 szubsztituensek közül legalább egyet vagy legfeljebb hatot hordozó alkilcsoport, és az
A3 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike lehet:
karboxilcsoport,
2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcso··♦»
- 148 port, benzil-oxi-karbonil- vagy fenetil-oxi-karbonilcsoport, amelyek adott esetben 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomok, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, nitrocsoportok, trifluor-metilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz, 2-4 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilesöpört, hidroxi-karbamoilesöpört, hidroxilcsoport,
1- 6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiázolidin-5-il-csoport.
7. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A4 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb néggyel szubsztituált alkilcsoport, és az
A4 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike lehet:
karboxilcsoport,
2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, benzil-oxi-karbonilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, éspedig 1-4 szénatomot
149 tartalmazó alkilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz,
2-4 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilcsoport,
1- 6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható alkil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
8. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy RÍ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A5 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb néggyel szubsztituált alkilcsoport, és az
A5 szubsztituens á következő csoportok valamelyike lehet:
karboxilcsoport,
2- 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, benzil-oxi-karbonilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport,
150 hidroxilcsoport,
2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy Kijelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A5 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb néggyel szubsztituált alkilcsoport, és az
A6 szubsztituens a következő csoportok valamelyike lehet:
karboxilcsoport,
2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport,
2 vagy 3 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilcsoport,
2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
10. A 9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A7 szubsztituensek közül eggyel vagy kettővel szubsztituált alkilcsoport, és az A7 szubsztituens 2-4 szénatomot tartalmazó alk151 oxi-karbonil-, hidroxil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi- és 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilcsoportok közül van megválasztva.
11. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, bisz(metoxi-karbonil)-metil-, hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 1,2-dihidroxi-etil-, 1,3-dihidroxi-2-propil-, 1-metoxi-karbonil-l-hidroxi-metil-, 2-metoxi-karbonil-2-hidroxi-etil-, 2-acetil-oxi-etilvagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metilcsoport.
12. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, bisz(metoxi-karbonil)-metil-, hidroxi-metil-, 2-hi’droxi-etil-, 2-metoxi-karbonil-2-hidroxi-etil- vagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metilcsoport.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy hidroxil-, metoxi-, etoxi-, karboxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-12 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A1 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb nyolccal szubsztituált alkilcsoportot jelent és az az A1 szubsztituens karboxil-, 2-7 szénatomot
152 tartalmazó alkoxi-karbonil-, a fentiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonil-, a fentiekben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-, 2-7 szénatomot tartalmazó mono- és dialkil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi vagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
14. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy
R2 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro- vagy olyan, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst, éspedig karboxil-, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, metil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi- és 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport közül megválasztott szubsztituenst hordoz.
15. A 14. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy
R2 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy olyan, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst, éspedig karboxil-, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, metil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi- és 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport közül megválasztott szubsztituenst hordoz.
16. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű
- 153 vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy
R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-metilcsoport.
17. A 16. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, metil- vagy hidroxi-metilcsoport.
18. A 17. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxil- vagy hidroxi-metilcsoport.
19. A 18. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxi-metilcsoport.
20. A 19. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidrogénatom.
21. A 13-20. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, metil- vagy terc-butilcsoport.
22. A 21. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport.
• · · • · · · · « • · · · · · ·
- 154 -
23. A 22. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
24. A 23. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom.
25. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, ciano-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport.
26. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport.
27. A 26. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport.
28. Az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése • · · ·
- 155 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy nitrocsoport.
29. A 28. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport .
30. A 29. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
31. Az 1-30. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxivagy metilcsoport.
32. A 31. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport .
33. A 32. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy metoxicsoport.
34. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű. vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
Ar jelentése fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, • · · · • ·
- 156 4-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-fenoxi-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,5-diklór-fenil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil~, 3,4,5-trimetoxi-fenil-,
3- trifluor-metil-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport.
35. A 34. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy
Ar jelentése fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-,
4- klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil- vagy 2-naftilcsoport.
36. A 35. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy Ar jelentése 3-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil- vagy 2-naftilcsoport.
37. Az 1-36. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy X jelentése oxigénatom.
38. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R° jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroxi-metilcsoport;
r! jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A1 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb nyolccal szubsztituált alkilcsoport;
• · · ·
- 157 R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy hidroxil-, metoxi-, etoxi-, karboxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-12 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A1 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb nyolccal szubsztituált alkilcsoportot jelent;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Ar jelentése az 1. igénypontban definiált (II) vagy (III) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, ciano-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilesöpört;
rS jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy nitrocsoport;
R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport; és az A1 szubsztituens karboxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, a fentiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonil-, a fentiekben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-, 2-7 szénatomot tartalmazó mono- és dialkil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi vagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
39. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű • ·
- 158 vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R1 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A2 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb hattal szubsztituált alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro- vagy olyan, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst, éspedig karboxil-, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, metil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi- és 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport közül megválasztott szubsztituenst hordoz;
R3 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, metil- vagy terc-butilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom; és
Ar jelentése az 1. igénypontban definiált (II) vagy (III) általános képletű csoport, és az utóbbiakban
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport;
R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport; és • · · ·
- 159 A2 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike: karboxilcsoport,
2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, fenoxi-karbonilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordoz, éspedig halogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot,
1- 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, nitrocsoportot, trifluor-metilcsoportot, hidroxi lcsoportot, benzil-oxi-karbonilcsoportot vagy fenetil-oxi-karbonilcsoportot, és az utóbbi két csoport adott esetben maga is 1-3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, nitrocsoportok, trifluor-metilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált lehet,
2- 4 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilesöpört, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilcsoport,
1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
40. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal
160 jellemezve, hogy
R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, továbbá a következőkben definiált A3 szubsztituensek közül legalább egyet vagy legfeljebb hatot hordozó alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó szubsztituált alkilcsoport, és az utóbbi 1-3 szubsztituenst, éspedig karboxilcsoportok, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok, metil-karbamoilcsoportok, karbamoilesöpörtök, hidroxilesöpörtök és 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz;
R3 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, metil- vagy terc-butilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Ar jelentése az 1. igénypontban definiált (II) vagy (III) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport;
R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilesilesöpört;
R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport; és az • * · ·
- 161 A3 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike lehet:
karboxilcsoport,
2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, benzil-oxi-karbonil- vagy fenetil-oxi-karbonilcsoport, amelyek adott esetben 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomok, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, nitrocsoportok, trifluor-metilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz, 2-4 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilcsoport,
1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
41. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal j ellemezve, hogy
R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A4 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb néggyel szubsztituált alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy ·· ·
4 · Μ· • ♦ 9· ♦ ♦ •·· ··
4 « * ·· · ·
- 162 hidroxil-, metoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-metilcsoport;
R3 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport;
X jelentése oxigénatom;
Ar jelentése az 1. igénypontban definiált (II) vagy (III) általános képletü csoport;
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, benzil—oxi—, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilesöpört;
R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi- vagy metilcsoport; és az A4 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike lehet:
karboxilcsoport,
2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, benzil-oxi-karbonilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz, 2-4 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilcsoport, « ·· ·
- 163 hidroxi-karbamoilesöpört, hidroxilcsoport,
1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható alkil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
42. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A5 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb néggyel szubsztituált alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, metil- vagy hidroxi-metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
X jelentése oxigénatom;
Ar jelentése az 1. igénypontban definiált (II) vagy (III) általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, hidroxi-metil-, metoxi-, etoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acetoxi-, nitro-, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport;
R5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil-, metoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, metoxivagy metilcsoport; és az A5 szubsztituens a következő csoportok valame164 lyike lehet:
karboxilesöpört,
2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, benzil-oxi-karbonilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilcsoport, karbamoilcsoport, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilcsoport,
2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
43. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R° jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A6 szubsztituensek közül legalább eggyel és legfeljebb néggyel szubsztituált alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxil-, metoxi-, metil- vagy hidroxi-metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
X jelentése oxigénatom;
Ar jelentése az 1. igénypontban definiált (II) vagy
165 (III) általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy metoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenoxi- vagy trifluor-metilcsioport;
R5 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metoxivagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy metoxicsoport;
az A6 szubsztituens az alábbi csoportok valamelyike lehet:
karboxilcsoport,
2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport,
2 vagy 3 szénatomot tartalmazó monoalkil-karbamoilesöpört, karbamo ilesöpört, hidroxi-karbamoilcsoport, hidroxilcsoport,
2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, és
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport.
44. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R° jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, a következőkben definiált A7 szubsztituensek közül eggyel vagy kettővel szubsztituált alkilcsoport;
* · ·
- 166 R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxilvagy hidroxi-metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
X jelentése oxigénatom;
Ar jelentése fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-,
4-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-fenoxi-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,5-diklór-fenil-,
3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport; és az A7 szubsztituens 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, hidroxil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi- és 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilcsoportok közül van megválasztva.
45. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R° jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, bisz(metoxi-karbonil)-metil-, hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 1,2-dihidroxi-etil-,
1,3-dihidroxi-2-propil-, 1-metoxi-karbonil-l-hidroxi-metil-, 2-metoxi-karbonil-2-hidroxi-etil-, 2-acetil-oxi-etilvagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxi-metilesöpört;
R3 jelentése hidrogénatom;
X jelentése oxigénatom; és
167
Ar jelentése fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-,
4-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil- vagy 2-naftilcsoport.
46. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R° jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, bisz(metoxi-karbonil)-metil-, hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-metoxi-karbonil-2-hidroxi-etil- vagy 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom;
X jelentése oxigénatom; és
Ar jelentése 3-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil- vagy 2-naftilcsoport.
47. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
2-[2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etil]-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol;
2-{2-[4-(2-Metoxi-karbonil-etil)-fenoxi]-1-metil-etil}-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol;
2 - [2-(4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi)-1-metil-etil]-amino-1-(3-bróm-fenil)-etanol;
9 9
- 168 2 - [ 2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1-metil-etil]-amino-1-(3,3-diklór-fenil)-etanol;
2- [ 2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1-metil-etil]-amino-l-fenil-etanol;
2-[ 2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1-metil-etil] -amino-1- (3-klór-4-f luor-fenil) -etanol;
2 - [2 - (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1-metil-etil] -amino-1-(3-metoxi-fenil)-etanol;
2- [2- (4-Metoxi-karbonil-metil-fenoxi) -1-metil-etil] -amino-1- (3-trif luor-metil-fenil) -etanol;
5-[4-{2-[2-(3-Klór-fenil) -2-hidroxi-etil-amino] -propoxi}-benzil]-tiazolidin-2,4-dion;
5- [ 4-{2 - [ 2- (3-Trif luor-metil-fenil) -2-hidroxi-etil-amino] -propoxi}-benzil]-tiazolidin-2,4-dion;
2-{2- [4- (α-Metoxi-karbonil-a-hidroxi-metil) -fenoxi]-1-metil-etil}-amino-1- (3-klór-fenil)-etanol;
2-{2 - [4 - (2-Metoxi-karboni 1-2-hidroxi-etil) -fenoxi] -l-metil-etil}-amino-l-(3-klór-fenil) -etanol;
2- [ 2- (4-Hidroxi-metil-fenoxi) -1-metil-etil] -amino-1-(3-klór-fenil)-etanol ;
2 —{2 — [4 — (2-Hidroxi-etil) -fenoxi]-1-metil-etil}-amino-1-(3-klór-fenil)-etanol;
2-{2 - [ 4-(3-Hidroxi-propil)-fenoxi]-1-metil-etil}-amino-1- (3-klór-fenil)-etanol.
48. Gyógyászati készítmény, főleg diabétesz és elhí- zás kezelésére vagy megelőzésére, azzal jelle-
- 169 m e z v e, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben
R° jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroxi-metilcsoport;
R3· jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített alkilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil- vagy 1-12 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoportot jelent;
X jelentése oxigén- vagy kénatom; és
Ar jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxi-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-, nitro-, ciano-, a következőkben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-, a következőkben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-, a következőkben definiált aril- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy nitrocsoport;
• · ·
- 170 R® jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
az aralkilcsoport alkilrésze 1-3 szénatomot tartalmaz, és a következőkben definiált arilcsoportok közül eggyel vagy kettővel szubsztituált;
az arilcsoport 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó, adott esetben a következőkben definiált B szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituált karbociklusos arilcsoport, az A szubsztituens lehet karboxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, a fentiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonil-, a fentiekben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó karbonsavból leszármaztatható acil-oxi- vagy
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport; és a B szubsztituens lehet halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport vagy hidroxilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
49. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - az (I) ál• · · · talános képletben
R° jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroxi-metilcsoport;
R1 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A szubsztituensek csoportjából legalább eggyel helyettesített alkilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil- vagy 1-12 szénatomot tartalmazó és a következőkben definiált A szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoportot jelent;
X jelentése oxigén- vagy kénatom; és
Ar jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxi-metil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-, nitro-, ciano-, a következőkben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-, a következőkben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-, a következőkben definiált aril- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy nitrocsoport;
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy « « · ··« ·
- 172 hidroxil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
az aralkilcsoport alkilrésze 1-3 szénatomot tartalmaz, és a következőkben definiált arilcsoportok közül eggyel vagy kettővel szubsztituált;
az arilcsoport 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó, adott esetben a következőkben definiált B szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituált karbociklusos arilcsoport, az A szubsztituens lehet karboxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, a fentiekben definiált arilrészt tartalmazó aril-oxi-karbonil-, a fentiekben definiált aralkilrészt tartalmazó aralkoxi-karbonil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó karbonsavból leszármaztatható acil-oxi- vagy
2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-csoport; és a B szubsztituens lehet halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport vagy hidroxilcsoport -, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és R° jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, és W jelentése oxigénatom vagy a kapcsolódó szénatom egyik kötéséhez kapcsolódó hidrogénatom és másik kötéséhez kapcsolódó aminocsoport vagy halogénatom - t
- 173 vagy egy megfelelő epoxidot - amelynél W jelentése hidrogénvagy halogénatom - valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben X, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott -, és - ha W jelentése hidrogénatom és halogénatom vagy W jelentése oxigénatom - W' jelentése a kapcsolódó szénatom egyik kötéséhez kapcsolódó hidrogénatom és másik kötéséhez kapcsolódó aminocsoport vagy - ha W jelentése hidrogénatom és aminocsoport - W1 jelentése oxigénatom - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet redukáljuk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, és végül kívánt esetben sót képzünk.
50. (XVII) általános képletű vegyületek - a képletben R7 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport.
51. 5-(4-Hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion.
52. 5-(4-Acetoxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion.
53. Eljárás a (XVII) általános képletű vegyületek - a képletben R7 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-hidroxi-benzaldehidet tiazolidin-2,4-dionnal, majd ecetsavanhidriddel reagáltatunk, ezután a kapott 5-(4-acetoxi-benzilidén)-tiazolidin-2,4-diont hidrogénezzük, az így kapott 5-(4-acetoxi-benzil)-tiazolidin-2,4-diont trifenil-metil-kloriddal reagáltatjuk és kívánt esetben a képződött 5-(4-acetoxi-benzil)-3-
-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont hidrolizáljuk és így • · ·
Υ
- 174 -
5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30458191 | 1991-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203638D0 HU9203638D0 (en) | 1993-01-28 |
| HUT66816A true HUT66816A (en) | 1995-01-30 |
Family
ID=17934718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203638A HUT66816A (en) | 1991-11-20 | 1992-11-20 | Aromatic amino-alcohol-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5977374A (hu) |
| EP (1) | EP0543662B1 (hu) |
| JP (2) | JP2654323B2 (hu) |
| KR (1) | KR0149679B1 (hu) |
| CN (3) | CN1034497C (hu) |
| AT (1) | ATE143002T1 (hu) |
| AU (2) | AU655689B2 (hu) |
| CA (1) | CA2083323A1 (hu) |
| CZ (2) | CZ280328B6 (hu) |
| DE (1) | DE69213892T2 (hu) |
| DK (1) | DK0543662T3 (hu) |
| ES (1) | ES2094308T3 (hu) |
| FI (1) | FI925255A (hu) |
| GR (1) | GR3021245T3 (hu) |
| HK (1) | HK218496A (hu) |
| HU (1) | HUT66816A (hu) |
| IL (3) | IL103825A (hu) |
| MX (1) | MX9206740A (hu) |
| NO (1) | NO179246C (hu) |
| NZ (1) | NZ245188A (hu) |
| RU (2) | RU2095344C1 (hu) |
| TW (2) | TW290543B (hu) |
| ZA (1) | ZA928960B (hu) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ181493A3 (en) * | 1992-09-10 | 1994-03-16 | Lilly Co Eli | The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease |
| GB9313574D0 (en) * | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CA2145257A1 (en) * | 1994-03-23 | 1995-09-24 | Takashi Fujita | Thiazolidine and oxazolidine derivatives, their preparation and their medical use |
| CZ289317B6 (cs) * | 1994-04-11 | 2002-01-16 | Sankyo Company Limited | Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití |
| WO1995033724A1 (en) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists |
| GB9525121D0 (en) * | 1995-12-08 | 1996-02-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9525177D0 (en) * | 1995-12-08 | 1996-02-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0783888A1 (en) | 1995-12-26 | 1997-07-16 | Sankyo Company Limited | Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis |
| DE69625795T2 (de) * | 1996-04-09 | 2003-08-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd., Hyderabad | Thiazolidinedionderivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und antihypertensiven Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutischen Zusammenstellungen, die sie enthalten |
| US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5889025A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Reddy's Research Foundation | Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6114526A (en) | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| CZ298812B6 (cs) * | 1996-07-01 | 2008-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí |
| US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US5990169A (en) * | 1996-10-23 | 1999-11-23 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| GB9706707D0 (en) * | 1997-04-02 | 1997-05-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JPH10338679A (ja) * | 1997-04-08 | 1998-12-22 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | チアゾリジン誘導体の製造方法 |
| GB9812709D0 (en) | 1998-06-13 | 1998-08-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6006419A (en) * | 1998-09-01 | 1999-12-28 | Millitech Corporation | Synthetic resin transreflector and method of making same |
| US6756360B1 (en) | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| GB9929297D0 (en) * | 1999-12-11 | 2000-02-02 | Glaxo Group Ltd | Process |
| AU2001241168B2 (en) * | 2000-03-17 | 2005-06-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| MXPA03000397A (es) * | 2000-07-13 | 2003-05-27 | Sankyo Co | Derivados de aminoalcohol. |
| AP2001002307A0 (en) * | 2000-10-20 | 2001-12-31 | Pfizer Prod Inc | B3 adrenergic receptor agonists and uses thereof. |
| US7709677B2 (en) | 2001-01-31 | 2010-05-04 | Glaxosmithkline Llc | Process of preparing arylethanoldiamines |
| GB0102407D0 (en) | 2001-01-31 | 2001-03-14 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1383729A4 (en) * | 2001-04-05 | 2006-04-19 | Smithkline Beecham Corp | DEFORMYLASE PEPTIDE INHIBITORS |
| TWI311133B (en) * | 2001-04-20 | 2009-06-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Carboxylic acid derivativeand the salt thereof |
| WO2003010157A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Dioxane derivatives and a process for their preparation |
| WO2003016265A1 (fr) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Compose cyclique et agoniste du recepteur ppar |
| AU2003248352A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Pfizer Products Inc. | PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING Beta3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
| DOP2003000587A (es) * | 2002-02-27 | 2003-08-30 | Pfizer Prod Inc | AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO |
| AU2003209527A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol |
| US6864268B2 (en) | 2002-02-27 | 2005-03-08 | Pfizer Inc. | β3 adrenergic receptor agonists |
| KR101071748B1 (ko) | 2003-12-23 | 2011-10-11 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 아미노알콜 유도체 |
| EP1891971A4 (en) * | 2005-01-31 | 2010-02-03 | Ajinomoto Kk | MEDICAL COMPOSITION USING HYPERGLY CRAB MEDICAMENT TO TREAT OR TREAT GLUCOSE-INTOLERANCE, BORDERLINE DIABETES, INSULIN RESISTANCE AND HYPERINSULINEMIA |
| KR20100084604A (ko) | 2007-10-24 | 2010-07-27 | 쮸 시아오잉 | 감아올림 스크린 장치 |
| WO2009055869A1 (en) * | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Howard Florey Institute | Aryloxy amine compounds and their use as sodium channel modulators |
| US9522129B2 (en) | 2010-08-03 | 2016-12-20 | Velicept Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical Combination |
| US9907767B2 (en) | 2010-08-03 | 2018-03-06 | Velicept Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder |
| AU2015358378A1 (en) | 2014-12-03 | 2017-06-29 | Velicept Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms |
| US9968531B2 (en) | 2015-08-05 | 2018-05-15 | Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc | Deodorants containing 1,3-propanediol |
| ES2967863T3 (es) | 2015-10-23 | 2024-05-06 | B3Ar Therapeutics Inc | Ion dipolar de solabegron y usos del mismo |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| TWI717712B (zh) * | 2018-03-26 | 2021-02-01 | 南韓商普洛科技股份有限公司 | 新穎化合物及包含其之用於預防或治療肥胖或代謝症候群的藥學組成物 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
| US3976783A (en) * | 1970-07-18 | 1976-08-24 | Pfizer Inc. | Method of stimulating the heart employing ureido substituted phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives |
| GB1551260A (en) * | 1976-02-09 | 1979-08-30 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylethanolamine derivatives |
| DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| DE3061334D1 (en) * | 1979-06-16 | 1983-01-20 | Beecham Group Plc | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0021636B1 (en) * | 1979-06-16 | 1982-12-01 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0025331B1 (en) * | 1979-09-06 | 1983-03-02 | Beecham Group Plc | Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3368258D1 (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-22 | Beecham Group Plc | 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8528633D0 (en) * | 1985-11-21 | 1985-12-24 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8620951D0 (en) * | 1986-08-29 | 1986-10-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US5194443A (en) * | 1987-09-04 | 1993-03-16 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| SG59988A1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-02-22 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB8910374D0 (en) * | 1989-05-05 | 1989-06-21 | Ici Plc | Chemical compounds |
| US5037842A (en) * | 1990-06-05 | 1991-08-06 | Pfizer Inc. | Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents |
| GB9111426D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| HUT70421A (en) * | 1991-07-30 | 1995-10-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Novel bisoxazolidine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them |
| GB9313574D0 (en) * | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
-
1992
- 1992-11-18 NO NO924440A patent/NO179246C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-19 CZ CS923436A patent/CZ280328B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-19 NZ NZ24518892A patent/NZ245188A/en unknown
- 1992-11-19 RU RU92004433/04A patent/RU2095344C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-19 FI FI925255A patent/FI925255A/fi unknown
- 1992-11-19 ZA ZA928960A patent/ZA928960B/xx unknown
- 1992-11-19 TW TW083108161A patent/TW290543B/zh active
- 1992-11-19 CA CA002083323A patent/CA2083323A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-19 CZ CZ95345A patent/CZ34595A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-20 AU AU28493/92A patent/AU655689B2/en not_active Ceased
- 1992-11-20 IL IL103825A patent/IL103825A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-20 EP EP92310625A patent/EP0543662B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-20 CN CN92114826A patent/CN1034497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-20 HU HU9203638A patent/HUT66816A/hu unknown
- 1992-11-20 DK DK92310625.6T patent/DK0543662T3/da active
- 1992-11-20 CN CN94118086A patent/CN1033750C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-20 KR KR1019920021899A patent/KR0149679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-20 AT AT92310625T patent/ATE143002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-20 DE DE69213892T patent/DE69213892T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-20 JP JP4311975A patent/JP2654323B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-20 IL IL110804A patent/IL110804A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-20 ES ES92310625T patent/ES2094308T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-23 MX MX9206740A patent/MX9206740A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-19 TW TW081109265A patent/TW233294B/zh active
-
1994
- 1994-07-29 US US08/282,579 patent/US5977374A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-29 IL IL11080494A patent/IL110804A0/xx unknown
- 1994-09-30 RU RU94036004/04A patent/RU2081113C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-27 AU AU77518/94A patent/AU670007B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-01-26 US US08/378,879 patent/US5576340A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/478,610 patent/US5635534A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-21 CN CN96107153A patent/CN1054846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-03 GR GR960402595T patent/GR3021245T3/el unknown
- 1996-12-19 HK HK218496A patent/HK218496A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-16 JP JP9005361A patent/JP2991985B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT66816A (en) | Aromatic amino-alcohol-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3201891B2 (ja) | オキサゾリジン誘導体 | |
| JP3490704B2 (ja) | チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用 | |
| JP3906935B2 (ja) | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| NZ204995A (en) | Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP2008081504A (ja) | 新規チアゾリジン−４−オン誘導体 | |
| EP1999119A2 (en) | Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome | |
| JP2005528348A (ja) | Ｐｐａｒ活性を変調するチアゾールおよびオキサゾール誘導体 | |
| AU732105B2 (en) | New thiazolidinedione, oxazolidinedione and oxadiazolidinedione derivatives | |
| HU215450B (hu) | Eljárás 2,4-dioxo-tiazolidin-származékok előállítására | |
| EP1502590A1 (fr) | Dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement du diabète de type II | |
| US5532257A (en) | Benzothiazole compound, production thereof and use thereof | |
| JPH07330710A (ja) | 芳香族化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |