JPWO2004022545A1 - 移植臓器保護剤 - Google Patents
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Abstract
下記の式（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、新規な移植臓器保護剤及び臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤を提供する。
Description
本発明は、アミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む移植臓器保護剤、及び臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤に関する。
臓器移植手術のために臓器提供者（ドナー）から摘出された移植用臓器は、血流が途絶し血流を介した酸素の供給がない状態（虚血状態）で、移植まで数分から数十時間保存される。このために、保存温度や保存液などの保存条件が適切に選択されなかったり、移植までに長時間を要すると、移植によって移植臓器内の血流が回復した際（再灌流時）に、移植臓器に基質的あるいは機能的な障害が生じる場合がある。例えば、心臓移植においては移植後に急性心不全が認められる場合がある。このような障害は、一般的に移植臓器の虚血後再灌流障害とよばれている。
移植用臓器を生理的な状態で保存するために、摘出後の移植用臓器を保存液中で冷却保存する方法が採用されている。従来、移植用臓器の保存液としては、ユーロ・コリンズ液が用いられている（Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ液、Ｓｑｕｉｆｆｌｅｔ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．，１３，６９３，１９８１）。また、１９８７年に新しい保存液、ＵＷ液が開発されており、移植用臓器の保存時間が飛躍的に延長されることが報告されている（Ｗａｈｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓ−ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，４３，ｐｐ．５−８，１９８７、Ｋａｌａｙｏｇｌｕ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９，ｐｐ．６１７−６１９，１９８８、Ｊａｍｉｅｓｏｎ，Ｎ．Ｖ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，４６，ｐｐ．５１７−５２２，１９８８）。
ところで、心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオンの過蓄積を抑制する作用を有するアミノベンゼンスルホン酸誘導体が知られている（特開平３−７２６３号公報）。これらの化合物については、β受容体刺激剤様の作用、β受容体遮断剤様の作用、又はカルシウムチャネル拮抗剤様の作用を有さずに心筋障害、心臓刺激伝導障害等を抑制又は軽減し、虚血性心疾患（例えば心筋梗塞、狭心症等）、心不全、高血圧あるいは不整脈等に対して有用な予防又は治療剤となりうることが開示されている（特開平３−７２６３号公報（米国特許公報５０５３４０９号公報、欧州特許出願公開公報３９０６５４号公報）、特開平４−１３９１２７号公報）。また、特開平１０−２９８０７７号公報には同化合物が心筋症病態下における心機能低下を顕著に改善する作用を有するとともに、突発性の心筋症において長期的に生存率を改善し、延命させる効果を有することが、さらに、国際公開公報ＷＯ９９／４０９１９号には、同化合物が心筋筋小胞体におけるカルシウムイオン取り込み促進作用を有し、心拡張障害の治療又は予防に有用であることが開示されている。
しかしながら、これらの刊行物には、同化合物が、移植臓器保護剤、及び臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤として有効であるか否かについては全く記載されていない。
本発明は、アミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む移植臓器保護剤、及び臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤を提供することを目的としている。
移植用臓器を生理的な状態で保存するために、摘出後の移植用臓器を保存液中で冷却保存する方法が採用されている。従来、移植用臓器の保存液としては、ユーロ・コリンズ液が用いられている（Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ液、Ｓｑｕｉｆｆｌｅｔ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．，１３，６９３，１９８１）。また、１９８７年に新しい保存液、ＵＷ液が開発されており、移植用臓器の保存時間が飛躍的に延長されることが報告されている（Ｗａｈｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓ−ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，４３，ｐｐ．５−８，１９８７、Ｋａｌａｙｏｇｌｕ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９，ｐｐ．６１７−６１９，１９８８、Ｊａｍｉｅｓｏｎ，Ｎ．Ｖ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，４６，ｐｐ．５１７−５２２，１９８８）。
ところで、心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオンの過蓄積を抑制する作用を有するアミノベンゼンスルホン酸誘導体が知られている（特開平３−７２６３号公報）。これらの化合物については、β受容体刺激剤様の作用、β受容体遮断剤様の作用、又はカルシウムチャネル拮抗剤様の作用を有さずに心筋障害、心臓刺激伝導障害等を抑制又は軽減し、虚血性心疾患（例えば心筋梗塞、狭心症等）、心不全、高血圧あるいは不整脈等に対して有用な予防又は治療剤となりうることが開示されている（特開平３−７２６３号公報（米国特許公報５０５３４０９号公報、欧州特許出願公開公報３９０６５４号公報）、特開平４−１３９１２７号公報）。また、特開平１０−２９８０７７号公報には同化合物が心筋症病態下における心機能低下を顕著に改善する作用を有するとともに、突発性の心筋症において長期的に生存率を改善し、延命させる効果を有することが、さらに、国際公開公報ＷＯ９９／４０９１９号には、同化合物が心筋筋小胞体におけるカルシウムイオン取り込み促進作用を有し、心拡張障害の治療又は予防に有用であることが開示されている。
しかしながら、これらの刊行物には、同化合物が、移植臓器保護剤、及び臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤として有効であるか否かについては全く記載されていない。
本発明は、アミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む移植臓器保護剤、及び臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤を提供することを目的としている。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、特定のアミノベンゼンスルホン酸誘導体、その塩、それらの水和物又は溶媒和物が、移植臓器保護剤、及び臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤として有用であることを見い出し本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む移植臓器保護剤に存する。
本発明の好ましい態様として、移植臓器保護剤の形態が移植臓器の保存液の形態であること、及び、移植臓器が心臓であることを特徴とする前記移植臓器保護剤であることが挙げられる。
また本発明の別の側面によれば、上述のアミノベンゼンスルホン酸誘導体等を有効成分として含む臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤であることが挙げられる。
この場合の好ましい態様としては、臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤の形態が血管内投与用製剤の形態であること；虚血後再灌流の直前に投与するため、及び被移植者に投与するための臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤であること；臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤の形態が臓器の保存液の形態であること；並びに、臓器が心臓であることが挙げられる。
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む移植臓器保護剤に存する。
本発明の好ましい態様として、移植臓器保護剤の形態が移植臓器の保存液の形態であること、及び、移植臓器が心臓であることを特徴とする前記移植臓器保護剤であることが挙げられる。
また本発明の別の側面によれば、上述のアミノベンゼンスルホン酸誘導体等を有効成分として含む臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤であることが挙げられる。
この場合の好ましい態様としては、臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤の形態が血管内投与用製剤の形態であること；虚血後再灌流の直前に投与するため、及び被移植者に投与するための臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤であること；臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤の形態が臓器の保存液の形態であること；並びに、臓器が心臓であることが挙げられる。
第１図は心臓をＳｔ．Ｔｈｏｍａｓ’ ＩＩ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎにて１０時間静置保存後、ランゲンドルフ装置に再装着し、Ｔｙｒｏｄｅ Ｂｕｆｆｅｒを再灌流した時のＬＶＳＰを示す図である。
第２図は心臓をＳｔ．Ｔｈｏｍａｓ’ ＩＩ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎにて１０時間静置保存後、ランゲンドルフ装置に再装着し、Ｔｙｒｏｄｅ Ｂｕｆｆｅｒを再灌流した時の＋ｄＰ／ｄｔ及び−ｄＰ／ｄｔを示す図である。
第２図は心臓をＳｔ．Ｔｈｏｍａｓ’ ＩＩ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎにて１０時間静置保存後、ランゲンドルフ装置に再装着し、Ｔｙｒｏｄｅ Ｂｕｆｆｅｒを再灌流した時の＋ｄＰ／ｄｔ及び−ｄＰ／ｄｔを示す図である。
本発明の薬剤の有効成分としては、上記一般式（Ｉ）で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物が挙げられる。上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で定義されるＣ１−Ｃ６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。Ｃ６−Ｃ１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
Ｒ１の好ましい例として、水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子又はフェニル基が挙げられ、さらに好ましい例として、Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基が挙げられ、特にメチル基又はプロピル基であることが好ましい。
Ｒ２で定義されるＣ１−Ｃ６のアルキル基としては、例えば、上記Ｒ１で定義したようなアルキル基が挙げられる。Ｃ７−Ｃ１２のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。このアラルキル基は、シアノ基；ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６のアルコキシ基；上記Ｒ１で定義したようなハロゲン原子；上記Ｒ１で定義したようなアルキル基及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい。
Ｒ２の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、並びに、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基が、さらに好ましい例としては、Ｒ２が水素原子又は１もしくは２以上のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基が挙げられ、特に、水素原子であることが好ましい。
また、上記一般式（Ｉ）中、ｎとしては２であることが好ましい。
なお、本発明における好適な具体例としては、下記表１及び表２に示す化合物を挙げることができる。
上記表１及び表２中、Ｒ１の置換位置が５位である化合物が好ましく、さらに好適な化合物としては以下の化合物が挙げられる。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
なお、上記の化合物のうち、特に好ましい例としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸及び５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸が挙げられる。
また上記で挙げた化合物の薬学的に許容されうる塩類も本発明の範囲に包含される。上記化合物の塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩等の低級アルキルアミン塩、２−ヒドロキシエチルアミン塩、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩等のヒドロキシ低級アルキルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のシクロアルキルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等のベンジルアミン塩、ジベンジルアミン塩等のアミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；又は、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
なお、塩や遊離形態の化合物の他、これらの任意の水和物あるいは溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いても良い。上記化合物の溶媒和物を形成しうる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸 一水和物が最も好ましいものとして挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体は公知の化合物であり、例えば特開平３−７２６３号及び特開平９−２２１４７９号各号公報、欧州特許出願公開公報３９０６５４号及び７７９２８３号、並びに、米国特許公報５０５３４０９号及び５９９０１１３号等に記載の方法により、容易に合成することができ、当業者が容易に入手することができる化合物である。
本発明の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤は、例えば、被移植者に対する移植手術中および／または術前・術後において被移植者に投与し、好ましくは被移植者に移植された心臓に血流が回復する（虚血後再灌流）直前に投与する。上記医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができるが、一般的には、非経口的に血管内投与することが好適である。また、臓器提供者から移植用臓器を摘出する手術の前および／または術中に投与することは必須ではないが、臓器提供者に投与することを決して妨げるものではない。
経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等が挙げられる。また、非経口投与のための剤形としては、注射剤、坐剤、経皮剤等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分は、上記剤形中において、固体、もしくは液体の医薬用担体又は賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加剤とともに含まれており、治療上又は予防上の有効成分の担体成分に対する含有割合は１重量％−９０重量％の範囲が好ましい。
用いられる固体成分の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
有効成分として用いる本発明の医薬の投与量は、移植臓器の状態や大きさ、患者（移植者、非移植者）の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜各有効成分毎に決定すればよいが、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を代表例とすると、通常の場合、成人一日あたり経口投与により０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度を投与することができる。このような投与量を１日あたり１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
また、本発明の医薬の好ましい別の形態として保存液の形態を挙げることができる。この場合の有効成分の含有量は、移植臓器の状態や大きさ、患者（移植者、非移植者）の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜各有効成分毎に決定すればよいが、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を代表例とすると、１０−９〜１０−４Ｍとすることが望ましい。添加物として、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸緩衝液などの生理的に許容される緩衝液や等張化液を用いることができる。また本発明によれば従来より移植用臓器の保存液として臨床的に用いられているユーロ・コリンズ液（最終調製液１００ｍｌ中に下記の組成を含む：リン酸一水素カリウム７４０ｍｇ；リン酸二水素カリウム２０５ｍｇ；塩化カリウム１１２ｍｇ；炭酸水素ナトリウム８４ｍｇ；およびブドウ糖３．５ｇ）やＵＷ液（例えば、「ビアスパン」として市販されている。最終調製液１０００ｍｌ中に下記の組成を含む：ペンタフラクション５０ｇ；ラクトビオン酸３５．８３ｇ；リン酸二水素カリウム３．４ｇ；硫酸マグネシウム１．２３ｇ；ラフィノース１７．８３ｇ；アデノシン１．３４ｇ；アロプリノール０．１３６ｇ；還元型グルタチオン０．９２２ｇ；水酸化カリウム，適量；水酸化ナトリウム，ｐＨ７．４に調整）などと併用することも可能である。さらにグリシン、α−ケトグルタミン酸、ヒドロキシエチルスターチなどを配合することもできる。上記有効成分の濃度は特に限定されないが、グリシン、α−ケトグルタミン酸の場合には、一般的に０．１〜１０ｍＭ程度の範囲、好ましくは２ｍＭ程度であり、ヒドロキシエチルスターチの場合、一般的には３〜７．５％程度の範囲、好ましくは約５％程度である。
一般的には、摘出した移植用臓器を上記態様の保存液に浸漬し、好ましくは４℃程度で移植時まで保存すればよい。摘出した移植用臓器を初期洗浄操作に付した後に上記保存液に浸漬することが好ましいが、このような初期洗浄に上記態様の保存液を用いてもよい。また、移植の直前に最終的な洗浄を行う際にも上記態様の保存剤を用いることが可能である。洗浄液として上記保存液を用いる場合には、予め４℃程度に冷却しておくことが好ましい。
Ｒ１の好ましい例として、水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子又はフェニル基が挙げられ、さらに好ましい例として、Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基が挙げられ、特にメチル基又はプロピル基であることが好ましい。
Ｒ２で定義されるＣ１−Ｃ６のアルキル基としては、例えば、上記Ｒ１で定義したようなアルキル基が挙げられる。Ｃ７−Ｃ１２のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。このアラルキル基は、シアノ基；ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６のアルコキシ基；上記Ｒ１で定義したようなハロゲン原子；上記Ｒ１で定義したようなアルキル基及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい。
Ｒ２の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、並びに、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基が、さらに好ましい例としては、Ｒ２が水素原子又は１もしくは２以上のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基が挙げられ、特に、水素原子であることが好ましい。
また、上記一般式（Ｉ）中、ｎとしては２であることが好ましい。
なお、本発明における好適な具体例としては、下記表１及び表２に示す化合物を挙げることができる。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
なお、上記の化合物のうち、特に好ましい例としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸及び５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸が挙げられる。
また上記で挙げた化合物の薬学的に許容されうる塩類も本発明の範囲に包含される。上記化合物の塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩等の低級アルキルアミン塩、２−ヒドロキシエチルアミン塩、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩等のヒドロキシ低級アルキルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のシクロアルキルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等のベンジルアミン塩、ジベンジルアミン塩等のアミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；又は、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
なお、塩や遊離形態の化合物の他、これらの任意の水和物あるいは溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いても良い。上記化合物の溶媒和物を形成しうる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸 一水和物が最も好ましいものとして挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体は公知の化合物であり、例えば特開平３−７２６３号及び特開平９−２２１４７９号各号公報、欧州特許出願公開公報３９０６５４号及び７７９２８３号、並びに、米国特許公報５０５３４０９号及び５９９０１１３号等に記載の方法により、容易に合成することができ、当業者が容易に入手することができる化合物である。
本発明の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤は、例えば、被移植者に対する移植手術中および／または術前・術後において被移植者に投与し、好ましくは被移植者に移植された心臓に血流が回復する（虚血後再灌流）直前に投与する。上記医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができるが、一般的には、非経口的に血管内投与することが好適である。また、臓器提供者から移植用臓器を摘出する手術の前および／または術中に投与することは必須ではないが、臓器提供者に投与することを決して妨げるものではない。
経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等が挙げられる。また、非経口投与のための剤形としては、注射剤、坐剤、経皮剤等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分は、上記剤形中において、固体、もしくは液体の医薬用担体又は賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加剤とともに含まれており、治療上又は予防上の有効成分の担体成分に対する含有割合は１重量％−９０重量％の範囲が好ましい。
用いられる固体成分の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
有効成分として用いる本発明の医薬の投与量は、移植臓器の状態や大きさ、患者（移植者、非移植者）の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜各有効成分毎に決定すればよいが、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を代表例とすると、通常の場合、成人一日あたり経口投与により０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度を投与することができる。このような投与量を１日あたり１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
また、本発明の医薬の好ましい別の形態として保存液の形態を挙げることができる。この場合の有効成分の含有量は、移植臓器の状態や大きさ、患者（移植者、非移植者）の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜各有効成分毎に決定すればよいが、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を代表例とすると、１０−９〜１０−４Ｍとすることが望ましい。添加物として、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸緩衝液などの生理的に許容される緩衝液や等張化液を用いることができる。また本発明によれば従来より移植用臓器の保存液として臨床的に用いられているユーロ・コリンズ液（最終調製液１００ｍｌ中に下記の組成を含む：リン酸一水素カリウム７４０ｍｇ；リン酸二水素カリウム２０５ｍｇ；塩化カリウム１１２ｍｇ；炭酸水素ナトリウム８４ｍｇ；およびブドウ糖３．５ｇ）やＵＷ液（例えば、「ビアスパン」として市販されている。最終調製液１０００ｍｌ中に下記の組成を含む：ペンタフラクション５０ｇ；ラクトビオン酸３５．８３ｇ；リン酸二水素カリウム３．４ｇ；硫酸マグネシウム１．２３ｇ；ラフィノース１７．８３ｇ；アデノシン１．３４ｇ；アロプリノール０．１３６ｇ；還元型グルタチオン０．９２２ｇ；水酸化カリウム，適量；水酸化ナトリウム，ｐＨ７．４に調整）などと併用することも可能である。さらにグリシン、α−ケトグルタミン酸、ヒドロキシエチルスターチなどを配合することもできる。上記有効成分の濃度は特に限定されないが、グリシン、α−ケトグルタミン酸の場合には、一般的に０．１〜１０ｍＭ程度の範囲、好ましくは２ｍＭ程度であり、ヒドロキシエチルスターチの場合、一般的には３〜７．５％程度の範囲、好ましくは約５％程度である。
一般的には、摘出した移植用臓器を上記態様の保存液に浸漬し、好ましくは４℃程度で移植時まで保存すればよい。摘出した移植用臓器を初期洗浄操作に付した後に上記保存液に浸漬することが好ましいが、このような初期洗浄に上記態様の保存液を用いてもよい。また、移植の直前に最終的な洗浄を行う際にも上記態様の保存剤を用いることが可能である。洗浄液として上記保存液を用いる場合には、予め４℃程度に冷却しておくことが好ましい。
以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例で示した本発明化合物は、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸 一水和物（以下、「ＭＣＣ−１３５」と称することもある。）であり、特開平９−２２１４７９号公報の例１に記載の方法に従って製造したものを使用した。
なお、以下の実施例で示した本発明化合物は、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸 一水和物（以下、「ＭＣＣ−１３５」と称することもある。）であり、特開平９−２２１４７９号公報の例１に記載の方法に従って製造したものを使用した。
（実験方法）
ラットの心臓を摘出し、ランゲンドルフ法に従ってＴｙｒｏｄｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｉｎ ｍＭ；ＮａＣｌ １１５，ＫＣｌ ４．８，ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ １，ＣａＣｌ ２・２Ｈ２Ｏ ２，ＫＨ２ＰＯ４ １．２，ＮａＨＣＯ３ ２５，ｇｌｕｃｏｓｅ １０；ｐＨ７．４，３７℃）で１０分間灌流した。Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ’ ＩＩ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｉｎ ｍＭ； ＮａＣｌ １１０，ＫＣｌ １６，ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ １．２，ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ １６，ＮａＨＣＯ３ １０；ｐＨ７．８，４℃）２５ｍＬを灌流後、心臓をランゲンドルフ装置から外し、Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ’ ＩＩ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ中にて１０時間静置保存した。１０時間の冷蔵保存後、心臓を再度ランゲンドルフ装置に装着した。Ｔｙｒｏｄｅ Ｂｕｆｆｅｒを再灌流し、左心室内にバルーンを挿入し、３６０ ｂｅａｔｓ／ｍｉｎのペーシング下、左室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、＋ｄＰ／ｄｔ、−ｄＰ／ｄｔを測定した。ＭＣＣ−１３５群（薬剤投与群）では、心臓摘出後の全ての操作をＭＣＣ−１３５ １０−５Ｍ存在下にて行った。フレッシュ群では、ランゲンドルフ装置からの心臓の脱着操作を省き、心臓摘出直後より左心室内にバルーンを挿入し、以降は他の群と同様に心機能を測定した。
（結果）
結果を図１、図２に示した。心臓をＳｔ．Ｔｈｏｍａｓ’ ＩＩ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎにて１０時間静置保存後、ランゲンドルフ装置に再装着し、Ｔｙｒｏｄｅ Ｂｕｆｆｅｒを再灌流した結果、薬剤非投与群のＬＶＳＰ、＋ｄＰ／ｄｔ及び−ｄＰ／ｄｔはＦｒｅｓｈ群と比較して低下が見られた。薬剤投与群では、薬剤非投与群のような心機能低下は見られなかった。
上記の結果より、本発明化合物は心臓移植モデルにおいて心機能低下を抑制することが示された。
ラットの心臓を摘出し、ランゲンドルフ法に従ってＴｙｒｏｄｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｉｎ ｍＭ；ＮａＣｌ １１５，ＫＣｌ ４．８，ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ １，ＣａＣｌ ２・２Ｈ２Ｏ ２，ＫＨ２ＰＯ４ １．２，ＮａＨＣＯ３ ２５，ｇｌｕｃｏｓｅ １０；ｐＨ７．４，３７℃）で１０分間灌流した。Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ’ ＩＩ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｉｎ ｍＭ； ＮａＣｌ １１０，ＫＣｌ １６，ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ １．２，ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ １６，ＮａＨＣＯ３ １０；ｐＨ７．８，４℃）２５ｍＬを灌流後、心臓をランゲンドルフ装置から外し、Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ’ ＩＩ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ中にて１０時間静置保存した。１０時間の冷蔵保存後、心臓を再度ランゲンドルフ装置に装着した。Ｔｙｒｏｄｅ Ｂｕｆｆｅｒを再灌流し、左心室内にバルーンを挿入し、３６０ ｂｅａｔｓ／ｍｉｎのペーシング下、左室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、＋ｄＰ／ｄｔ、−ｄＰ／ｄｔを測定した。ＭＣＣ−１３５群（薬剤投与群）では、心臓摘出後の全ての操作をＭＣＣ−１３５ １０−５Ｍ存在下にて行った。フレッシュ群では、ランゲンドルフ装置からの心臓の脱着操作を省き、心臓摘出直後より左心室内にバルーンを挿入し、以降は他の群と同様に心機能を測定した。
（結果）
結果を図１、図２に示した。心臓をＳｔ．Ｔｈｏｍａｓ’ ＩＩ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎにて１０時間静置保存後、ランゲンドルフ装置に再装着し、Ｔｙｒｏｄｅ Ｂｕｆｆｅｒを再灌流した結果、薬剤非投与群のＬＶＳＰ、＋ｄＰ／ｄｔ及び−ｄＰ／ｄｔはＦｒｅｓｈ群と比較して低下が見られた。薬剤投与群では、薬剤非投与群のような心機能低下は見られなかった。
上記の結果より、本発明化合物は心臓移植モデルにおいて心機能低下を抑制することが示された。
本発明によれば、移植臓器保護剤、及び臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤の提供が可能であり、心臓移植時に発生する心機能低下を抑制するのに有効である。
本出願が主張する優先権の基礎となる日本特許出願である特願２００２−２６１８３５の明細書に記載の内容は全て、本明細書の開示の一部として本明細書中に引用により取り込むものとする。
本出願が主張する優先権の基礎となる日本特許出願である特願２００２−２６１８３５の明細書に記載の内容は全て、本明細書の開示の一部として本明細書中に引用により取り込むものとする。
Claims (31)
- 下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む移植臓器保護剤。 - Ｒ１の置換位置が５位である第１項に記載の移植臓器保護剤。
- ｎが２である第１項又は第２項に記載の移植臓器保護剤。
- Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である第１項から第３項のいずれかに記載の移植臓器保護剤。
- Ｒ２が水素原子又は１もしくは２以上のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である第１項から第４項のいずれかに記載の移植臓器保護剤。
- Ｒ２が水素原子である第１項から第５項のいずれかに記載の移植臓器保護剤。
- Ｒ１が水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、又はフェニル基である第１項から第６項のいずれかに記載の移植臓器保護剤。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基である第１項から第７項のいずれかに記載の移植臓器保護剤。
- Ｒ１がメチル基又はプロピル基である第１項から第８項のいずれかに記載の移植臓器保護剤。
- 有効成分が、下記化合物から選ばれる第１項に記載の移植臓器保護剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸 - 有効成分が、下記化合物から選ばれる第１０項に記載の移植臓器保護剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸 - 有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
一水和物である第１項から第１１項のいずれかに記載の移植臓器保護剤。 - 移植臓器保護剤の形態が移植臓器の保存液の形態である第１項から第１２項のいずれかに記載の移植臓器保護剤。
- 移植臓器が心臓である第１項から第１３項のいずれかに記載の移植臓器保護剤。
- 下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。 - Ｒ１の置換位置が５位である第１５項に記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- ｎが２である第１５項又は第１６項に記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である第１５項から第１７項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- Ｒ２が水素原子又は１もしくは２以上のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である第１５項から第１８項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- Ｒ２が水素原子である第１５項から第１９項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- Ｒ１が水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、又はフェニル基である第１５項から第２０項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基である第１５項から第２１項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- Ｒ１がメチル基又はプロピル基である第１５項から第２２項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- 有効成分が、下記化合物から選ばれる第１５項に記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸 - 有効成分が、下記化合物から選ばれる第２４項に記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸 - 有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
一水和物である第１５項から第２５項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。 - 臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤の形態が血管内投与用製剤の形態である第１５項から第２６項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- 虚血後再灌流の直前に投与するための第１５項から第２７項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- 被移植者に投与するための第１５項から第２８項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- 臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤の形態が臓器の保存液の形態である第１５項から第２６項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
- 臓器が心臓である第１５項から第３０項のいずれかに記載の臓器移植後の虚血再灌流障害抑制剤。
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