JPS63233918A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療方法および治療に用いられる新規な医薬組
成物に関するものである。

英国特許第２０２２０７８号には、可逆性気道閉塞の治
療用の多数のピラノキノリン化合物が説明されている。

また、これらの化合物を含有する医薬組成物、特に活性
成分が０．１−ｔＯミクロンの質量中央直径を有する粉
末形態にある組成物が記載されている。英国特許出願第
り１５７２９１Ａ号は可逆性気道閉塞の治療においてこ
れらの化合物の１種である９−エチル−６，９−ジヒド
ロ−４，６−シオキソーｌＯ−プロピル−４８−ピラノ
（３，２−ｇ）キノリン−２，８−ジカルボン酸のジナ
トリウム塩が特に育用であることを記載している。また
、肺に投与するためのこの塩の粉末状エーロゾル組成物
および特にこの方法の処方に適した塩の物理的形態につ
いて記載している。

驚くべきことには、それを水溶液で投与した場合に、同
じ化合物が種々の眼病、特に結膜炎やその他の器官に関
連するある種の病気の治療に有効であるということがわ
かった。

その結果、本発明によって 結膜炎、角膜炎、アレルギー性眼病、アデノウィルス感
染、角膜同種移植片の拒否、前葡萄膜炎 鼻茸、血管運動神経性鼻炎、鼻咽腔のアレルギー性発現 可逆性気道閉塞症 クローン病、大腸末端炎または直腸肛門炎を治療する１
こあたり、９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−ジ
オキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ　
）キノリン−２，８−ジカルボン酸またはその薬学的に
許容し得る塩の水溶液の治療的に有効な量を患者に投与
することからなる治療方法が提供される。

「結膜炎」なる語は通常羞明および刺激によって特徴づ
けられる結膜の炎症性病気を意味する。この病気は細菌
性またはウィルス性でありそして多数の特殊な型の結膜
炎例えば季節アレルギー性結膜炎、多年性アレルギー性
結膜炎、春季カタル（春季用結膜炎）、刺激性眼病また
は非特異的結膜炎、単純庖疹結膜炎、帯状庖疹結膜炎お
よび小水症結膜炎を包含する。

「角膜炎」なる語は、角膜の皮相表面を含む炎症（「角
膜潰瘍形成」として知られている局所性形態を含む「皮
相角膜炎」）または深部層に限定される角膜の炎症（間
質性角膜炎）を意味する。その他の特殊な形態の角膜炎
としてあげられるのは、単純庖疹角膜炎および帯状庖疹
角膜炎がある。

直腸肛門炎は慢性（即ち潰瘍性）および非特異的直腸肛
門炎を包含する。

活性成分の薬学的に許容し得る塩は、金属陽イオン例え
ばアルカリ金属陽イオンとの塩を包含する。特に通常ネ
ドクロミルナトリウムと称されるジナトリウム塩が好適
である。

溶液は治療する症状に適した方、法によって投与される
。例えば眼、鼻内（例えば鼻スプレーとして）投与、噴
霧化した霧として吸入によるかまたは浣腸として直腸的
に投与される。

溶液の投与はミ吸入以外の方法によるのが好ましい。特
に眼に投与することが好適である。

溶液は活性成分を約０．１−１０ｗ／ｖ％含有すること
ができる。しかしながら活性成分は５ｗ／ｖ％より小な
る量そして更に詳しくは３Ｗ／Ｖ％より小なる量例えば
０．５ｗ／ｖ％、１．Ｏｗ／ｖ％または２．０ｗ／ｖ％
の量で存在するのが好適である。選定濃度は就中、治療
する病気の性質、その程度および溶液の投与の形式によ
ってきまってくる。

活性成分のほかに溶液は一般に１種またはそれ以上の薬
学的に許容し得る添加剤を含有する。

存在し得る添加剤の類例は （ａ）キレート化剤または分離剤 （ｂ）防腐剤、および （ｃ）粘度変性剤 である。

適当なキレート化剤または分離剤はナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、クエン酸、酒石酸または燐酸およ
びアミノカルボキシレート化合物を包含する。しかしな
がら好適なキレート化剤はエチレンジアミン四酢酸また
はその塩特にそのジナトリウム塩である。

キレート化剤または分離剤の濃度は、活性成分の金属塩
の沈澱が起きないことを保証するような濃度でなければ
ならない。キレート化剤または分離剤の適当な濃度は０
．００５〜０．５ｗ／ｖ％例えば０．０１または０．１
ｖ／ｖ％である。

溶液が防腐剤を含有する場合の防腐剤の選定は投与方法
によってきまる。

ある方法によって投与される溶液に適した防腐剤が別の
方法による投与を妨げる好ましくない性質を有する可能
性がある。鼻および眼用の溶液にとって好適な防腐剤と
しては第４アンモニウム化合物、特に一般にベンザルコ
ニウムクロライドとして知られているアルキルベンジル
ジメチルアンモニウム化合物の混合物がある。

しかしながら吸入によって投与される溶液の場合は、好
適な防腐剤はクロルブトールである。

その他に特に直腸的に投与される溶液に対して使用し得
る防腐剤には、ｐ〜ヒドロキシ安息香酸のアルキルエス
テルおよびそれらの混合物例えば「ニパスタットＪ　（
ＮＩＰＡＳＴＡＴ）の商品名で販売されているメチル、
エチル、プロピルおよびブチルエステルの混合物がある
。

防腐剤の濃度は溶液の有効な防腐を確保するような濃度
即ち溶液中の細菌生長が阻止さセるような濃度である。

大部分の防腐剤に関しては、濃度は典型的には０．００
１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲にある。しかしながらクロル
ブトールの場合においては許容できる濃度は０．２５ｗ
／ｗ％より大であるが０．６ｗ／ｗ％より小である。即
ちクロルブトールの濃度は０．２５〜Ｇ、６ｗ／ｗ％好
適には０．３〜０．５５ｗ／ｗ％、例えば０．５ｗ／ｗ
％である。

溶液中に混合することのできる適当な粘度強化剤には、
カルボマー即ちポリアルケニルポリエーテルと交叉結合
したアクリル酸の重合体、珪酸マグネシウムアルミニウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよび他のセルロース誘導体が包含される。

溶液の粘度は、就中、使用される特定の粘度強化剤およ
びその分子量および標的器官によってきまる。しかしな
がら、溶液は好適には５０ｓ−１の剪断速度で少なくと
も１００ｃｐｓ、より好適には少なくとも２００ｃｐｓ
そして特に４０（ｌａｐｓより大なる粘度を有す。溶液
の粘度は５０ｓ−’の剪断速度で好適には１０００Ｑｃ
ｐｓより小、より好適には１０００ｃｐｓより小、そし
て特に５００ｃｐｓより小である。

粘度は好適には１５〜２５℃の温度例えば２０℃でしオ
マット＠　３０　（ＲｈｅｏＩ＋Ｉａｔ　３０）のよう
な回転粘度計を使用して測定される。

例えば鼻ポンプに正ってスプレーとして投与される溶液
を包含する適用の場合、粘度強化剤が高剪断速度で低粘
度例えば１４０ｓ−’で約１００〜３００ｃｐｓ、およ
び低剪断速度で高粘度例えば１５Ｓ″′で約７００〜１
２００ｃｐｓを有するのが好ましい。

好適な粘度強化剤としては、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよびカルボマー特にカルボボール９３４と
して販売されているカルボマーがあげられ、そしてこれ
らの中和された０、５ｗ／ｗ％水性懸濁液の粘度は２９
４００〜３９４００ｃｐｓの範囲にありそしてこれらの
重金属含量は０．００２％またはそれ以下である。

所望の粘度を達成するのに必要な粘度変性剤の債は、使
用される特定の剤およびその分子量によってもきまる。

しかしながら粘度強化剤の約２　ｖ／ｗ％まで例えば０
．５〜１．５ｗ／ｗ％を使用するのが好適である。

溶液はまた他の慣用の賦形剤例えば塩化ナトリウム、デ
キストロースまたはマンニトールおよび緩衝剤例えば、
オルト燐酸二水素ナトリウム（酸性燐酸ナトリウムＢＰ
）　、燐酸水素二ナトリウム（燐酸ナトリウムＢＰ）、
クエン酸ナトリウム／クエン酸および硼酸／硼酸ナトリ
ウムを含有することができる。賦形剤および緩衝剤の割
合および濃度は、得られる溶液が安定でありそして適当
な組織に適用したときに非刺激性であれば、かなり広範
囲にわたって変化し得る。

賦形剤および緩衝剤の最高全濃度は、好適には５ｗ／ｖ
％より小てあり、そしてより好適には２Ｗ／Ｖ％より小
である。直腸投与用の溶液は腸内における保持を助ける
ために増徂剤例えばメチルセルロースを含有することが
できる。

溶液は適当な張度剤例えば塩化ナトリウムの混入によっ
て生理学的液体で等張性にすることができる。溶液は典
型的には塩化ナトリウム約０．１〜１．Ｏｗ／ｖ％より
典型的には０．５〜１．０ｗ／ｖ％を含有する。

生理学的ｐＨは約７．４であるけれども溶液のＰＨが３
．５〜６好適（こは４〜５．５の範囲にあることが好ま
しい。このｐＨ範囲内では、溶液の安定性は強化され、
その上過度の組織刺激のような存寄な作用はない。

本発明の組成物は、例えば活性成分、キレート化剤また
は分離剤（含有する場合）および賦形剤（含有する場合
）を新鮮な蒸留水に溶解し、この溶液に防腐剤を含有す
る水溶液（含有する場合）を加え、必要ならばｐＨを調
整し、溶液を蒸留水で所望の容量となし、撹拌しそして
次に滅菌することによって製造することができろ。

このようにする代わりに活性成分、キレート化剤または
分離剤（含有する場合）および賦形剤（含有する場合）
を防腐剤を含有する溶液に溶解することができる。滅菌
は好適には予め滅菌した容器中に滅菌が過する二とによ
って行イつれる。使用防腐剤がベンザルコニウムクロラ
イドである場合は、活性成分および防腐剤の溶液を混合
したときに若干複雑な形成が起こる。従って最終生成物
にとって望ましい濃度よりも高濃度で防腐剤を使用する
ことが必要である。

活性成分、粘度強化剤例えばカルボマーおよび場合によ
っては防腐剤例えばベンザルコニウムクロライドを含有
する水溶液は、粘度強化剤を防腐剤（使用する場合）お
よび活性成分を含有する水溶液に分散しそして次に必要
ならば例えば水酸化ナトリウムの添加によってｐＨを調
整しそして必要ならば更に溶液を水でうすめることによ
って製造することができる。

防腐剤および活性成分の溶液は単に成分を金属イオンの
低い水に溶解することによって製造することができる。

溶液は好適には約１０〜５０℃の温度例えば室温で製造
される。

溶液は単位投与形態で調製することができる。

この場合防腐剤を混入することができるが一般的には必
要ではない。このようにする代わりに溶液は多数回投与
形態で調製することができる。

一般に最初の使用後溶液が確実に滅菌状態のままである
ために多数回投与溶液に１種またはそれ以上の防腐剤を
混入することが必要である。

通常、噴霧器用の水溶液の単位投与量は使用直前に破壊
開口されるガラスまたはプラスチックアンプル中に充填
される。このようなアンプル充填は製造するに不経済で
あり、更にガラスアンプルの破壊開口はガラス破片の形
成を招き、これは溶液と一緒に吸入されうる。

本発明者らは、前述した不利点を克服する単−投与溶液
用の充填形態を見出した。このように本発明ではまた活
性成分として９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−
ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ
　）キノリン−２，８−ジカルボン酸またはその薬学的
に許容し得る塩を含有する水溶液の単位投与量を滅菌充
填しそして密封したプラスチック材料の軟質アンプルが
提供される。

プラスチック材料が二酸化炭素に対して透過性であるこ
とが好ましい。従ってアンプルを貯蔵する場合、二酸化
炭素が溶液に溶解しモしてｐＩ（が低下する。活性成分
の安定性はｐＨが低い方がより大であるので、これは溶
液の安定性を強化する効果を有す。

アンプルを製造するための適当なプラスチック材料には
、低密度のポリエチレンがある。

多数個のアンプルを例えばアンプルの内容を確認するた
めにラベルをつけるかまたは書きこみをするのに適した
固定部材に結合するかまたは固定部材と一体に形成する
ことができる。

プラスチック材料はアンプル中に含有されている溶液と
アンプルが色で対応するように１種または複数種の顔料
を包含し得る。

多数回投与溶液は５〜３００１の容量で充填することが
できる。吸入組成物にとっての好適な容量は６０，１２
０および２４０１を包含する。鼻および眼用組成物用に
は、多数回投与パックは好適には溶液６〜２０ｘＱを含
有する。

多数回投与溶液は投与される溶液の単位容量が正確に分
与され得るように充填するのが好ましい。溶液は例えば
単位容量を受けるキャップ付きの可撓性の壁を有する容
器に充填することができる。

投与量は勿論、治療する病状、その程度およびその部位
によって変化する。しかしながら一般に眼科用には罹患
眼に一日当たり２〜４回投与される約１または２滴（例
えば活性成分の濃度によって活性成分約、０．３〜１．
２１Ｆｇ）の投与量から満足すべきものであることが判
った。勿論、必要な場合は投与回数を増やすことができ
る。

鼻内に用いる場合には約０．２５ｉ１２の投与量（活性
成分約１．２〜５．０１９）が必要となる。

直腸投与に対しては一日当たり２〜４回小回路投与型与
される活性成分的５０〜ＩＱＯＯＩＮ？、より好適には
１００〜４００ｘｇの一日当たりの総投与量が満足であ
ることが判った。投与単位は通常活性成分的２５〜２０
０ｕを含有することができる。

吸入による投与に対しては、一般に約１０〜１００ｘｙ
の一日当たりの投与量で十分であることが判った。この
−日当たりの使用量は投与量を分けて例えば−日当たり
２〜４回投与することができる。勿論、もし必要ならば
使用回数を増やしてもよい。

本発明による水溶液は既知の同様な処方よりら長時間作
用し、患者に対して受は入れ易いものであり、標的組織
中で活性成分の濃度を高め、標的組織中で活性成分の有
効濃度をより長時間生じ、あるいはより安定であるとい
う点において有利である。

本発明を以下の例によって説明するがこれらに限定され
るものではない。

例１　防腐剤無添加噴霧用溶液 ネドクロミルナトリウム　　０．５ｗ／ｖ％塩化ナトリ
ウム　　　　　　　０．７９ｗ／ｖ％塩　　　　酸　　
　　　　　　　　　　ｑ、ｓ。

精　製　水　　　　　　　　１００％にする単ネドクロ
ミルナトリウム（５９）および塩化ナトリウム（７，９
ｇ）を精製水（９００ｆｆｆ２）に溶解する。

溶液のｐＨを塩酸の添加によって５と５．５の間に調整
しそして容量を精製水で１０００ｘ＆にする。

溶液を低密度ポリエチレンアンプルに滅菌充填しそして
次に密封する。

例２　防腐剤添加噴霧用溶液 ネドクロミルナトリウム　　　０．５ｗ／ｖ％塩化ナト
リウム　　　　　　　０．７９ｗ／ｖ％クロルブトール
　　　　　　　０；５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム　　　
　　　ｑ、ｓ。

精　製　水　　　　　　　　１００％にする量クロルブ
トール（５ｇ）を精製水（９００ｘｆ２）に溶解する。

次にネドクロミルナトリウム（５ｇ）および塩化ナトリ
ウム（７，９９）を溶液に加える。

溶液のｐＩ（を水酸化ナトリウムの添加によって５と５
．５の間に調整しそして容量を精製水で１００１００Ｏ
にする。

この溶液を！２０峠容量のポリエチレンびんに充填する
。

例３　鼻内用溶液 ネドクロミルナトリウム　　　　１．ＯＯｗ／ｖ％塩化
ナトリウム　　　　　　　　０．７１５ｗ／ｖ％エデト
酸ジナトリウム　　　　０．Ｏｆ／ｖ％ベンザルコニウ
ムクロライド　０，０２ｗ／ｖ％精　製　水　　　　　
　　　　１００％にする量ネドクロミルナトリウム（ｔ
００９）、塩化ナトリウム（７１，５ｆＦ）およびエデ
ト酸ジナトリウム（１ｇ）を、精製水的５ｇに溶解する
。この溶液に精製水的ＩＱ、中のベンザルコニウムクロ
ライド溶液５０％ＵＳＮＦ（４９）の分散液を加える。

溶液を精製水でｌＯＱにし、３０分間撹拌し、濾過して
形成した複合体を除去しそして次に滅菌枦遇しそしてび
んに充填する。

例４　眼科用液剤 ネドクロミルナトリウム　　　　２．ＯＯｗ／ｖ％ベン
ザルコニウムクロライド　０．０１ｗ／ｖ％エデト酸ジ
ナトリウム　　　　　０．０５ｗ／ｖ％塩化ナトリウム
　　　　　　　　０．５５ｗ／ｖ％精　製　水　　　　
　　　　　１００％にする量前述した例３の方法によっ
て製造する。

例５　鼻内または眼科用粘稠溶液 ネドクロミルナトリウム　　　　１．Ｏｗ／ｗ％エデト
酸ジナトリウム　　　　　０．１ｗ／ｗ％ベンザルコニ
ウムクロライド　０．０１ｗ／ｗ％カルボポール９３４
Ｐ　　　　　　　０．７３Ｗ／Ｗ％水酸化ナトリウム　
　　　　　　ｑ、ｓ。

精　製　水　　　　　　　　　１００％にする櫃ネドク
ロミルナトリウム２０ｇおよびエデト酸ジナトリウム２
ｇを精製水的６００９に溶解する。精製水約２００ｇ中
のベンザルコニウムクロライド溶液５０％ＵＳＮＦ　ｏ
、ｇｏｇｇの分散液を加えそして得られた分散液を精製
水で１０００ｇとなし次に３０分間撹拌する。

この分散液をガラス繊維前濾過器を通して炉遇しそして
はじめの１００ｊＩ（！をすてる。濾過溶液の残りを予
め滅菌した０、２２ｕｍ膜濾過器を通して濾過しそして
か液を集める。

ろ液２５０ｇをカルボボール９３４Ｐ　４，１５９に加
えそしてカルボボールが十分に分散するまで撹拌する。

分散液のｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によっ
てｐＨ５，５と５．８の間に調整する。

この分散液を均質な〜様なゲルが形成されるまで混合す
る。このゲルを精製水で５００９となし、再混合しモし
て１３ｕｍステンレス鋼フィルターを通して濾過する。

２０℃および５０ｓ〜１の剪断速度における溶液の年度
は４２０〜４８０ｃｐｓの範囲にあることが判った。

例６　浣腸液剤 ネドクロミルナトリウム　　　　０．１５ｗ／ｖ％ニパ
スタット［相］　　　　　　　　０．１Ｏｗ／ｖ％塩化
ナトリウム　　　　　　　　０．８１２ｗ／ｖ％精　製
　水　　　　　　　　　１００％にする量メチルセルロ
ースまたは他の添加剤を加えて腸内における溶液の保持
を助ける。

例７ 季節アレルギー性結膜炎の治療における２％ネドクロミ
ルナトリウム点眼剤の研究 季節アレルギー性結膜炎の治療におけるネドクロミルナ
トリウムの水溶液の効能の調査に４〜６９才（平均２５
．２才）の３２人の患者（男１１名、女２１名）が関与
した。使用した溶液は例４に示した組成を有している。

１滴（０，０４ｆｆ□を１眼につき一日当たり４回で４
週間投与した。

試験の終わりにおいて患者および管理臨床医に対して次
のＯ〜３の基準を使用して治療の有効性を評価するよう
依頼した。

〇−尿症状抑制なし ｌ＝僅かに抑制 ２＝中程度の抑制 ３＝十分な抑制 更に、患者に対して点眼剤が治療に適した形態であるか
どうかをたずねた。

試験を完了した２３人の患者についての結果は以下の通
りである。

（１人の患者は意見を記録しなかったし臨床医は２人の
患者について意見を記録しなかった）２３人の患者のう
ち１８人は、この治療が許容できると認めていると記録
した。

特許出願人　　ファイソンズ・ピーエルシー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）結膜炎、角膜炎、アレルギー性眼病、アデノウィル
   ス感染、角膜同種移植片の拒否、前葡萄膜炎 鼻茸、血管運動神経性鼻炎、鼻咽腔のアレ ルギー性発現 可逆性の気道閉塞症 クローン病、大腸末端炎または直腸肛門 炎 を治療するにあたり、活性成分として９−エチル−６，
   ９−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４
   Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ）キノリン−２，８−ジカルボ
   ン酸またはその薬学的に許容し得る塩を含有する水溶液
   の治療上有効な量を患者に投与することからなる治療方 法。 ２）病気が結膜炎、角膜炎、アレルギー性眼病、アデノ
   ウィルス感染、角膜同種移植片の拒否または前葡萄膜炎
   のいずれかの眼病である前記特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ３）病気が鼻茸、血管運動神経性鼻炎または鼻咽腔のア
   レルギー性発現のいずれかの鼻の病気である前記特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ４）病気が可逆性の気道閉塞症である前記特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ５）病気がクローン病、大腸末端炎または直腸肛門炎の
   いずれかの腸下部の病気である前記特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ６）活性成分がネドクロミルナトリウムである前記特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ７）活性成分として９−エチル−６，９−ジヒドロ−４
   ，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，
   ２−ｇ）キノリン−２，８−ジカルボン酸またはその製
   薬上許容し得る塩を含有するｐＨ３．５〜６の水溶液か
   らなる医薬組成物。 ８）活性成分がネドクロミルナトリウムである前記特許
   請求の範囲第７項記載の医薬組成 物。 ９）溶液が４〜５．５のｐＨを有する前記特許請求の範
   囲第７項記載の医薬組成物。 １０）溶液中の活性成分の濃度が０．１〜５ｗ／ｖ％で
   ある前記特許請求の範囲第７項記載の医薬組成物。 １１）溶液がまた防腐剤を含有する前記特許請求の範囲
   第７項記載の医薬組成物。 １２）防腐剤がクロルブトールである前記特許請求の範
   囲第１１項記載の医薬組成物。 １３）溶液がまた粘度変性剤を含有する前記特許請求の
   範囲第７項記載の医薬組成物。 １４）溶液が５０ｓ＾−＾１の剪断速度で１００〜１０
   ０００ｃｐｓの粘度を有する前記特許請求の範囲第１３
   項記載の医薬組成物。 １５）活性成分として９−エチル−６，９−ジヒドロ−
   ４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３
   ，２−ｇ）キノリン−２，８−ジカルボン酸またはその
   製薬上許容し得る塩を含有する水溶液の単位投与量を滅
   菌充填しそして密封したプラスチック材料の軟質アンプ
   ル。 １６）プラスチック材料が二酸化炭素に対して透過性で
   ある前記特許請求の範囲第１５項記載の軟質アンプル。