MX2014003546A - Composicion farmaceutica de dosis fija que comprende mometasona y azelastina. - Google Patents
Composicion farmaceutica de dosis fija que comprende mometasona y azelastina.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende mometasona y azelastina. De forma particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable de dosis fija en la forma de un spray nasal que comprende mometasona o su sal y azelastina o su sal; y proceso para preparar dicha composición, y su uso en el tratamiento de rinitis en un sujeto.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE DOSIS FIJA QUE COMPRENDE MOMETASONA
Y AZELASTINA
DOCUMENTO DE PRIORIDAD
Esta solicitud de patente reclama prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de India número 3454/MUM/2012 (presentada el 6 de diciembre de 2012) y la Solicitud de Patente de Brasil número BR 1020130008303 (presentada el 11 de enero de 2013), cuyos contenidos se incorporan a la presente a modo de referencia.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud de patente se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende mometasona y azelastina. De forma particular, la presente solicitud de patente proporciona una composición farmacéutica estable de dosis fija en la forma de un spray nasal que comprende mometasona o su sal y azelastina o su sal; y un proceso para preparar dicha composición, y su uso en el tratamiento de rinitis en un sujeto.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Rinitis es un término médico para la irritación e inflamación de la membrana mucosa del interior de la nariz. La rinitis puede ocasionar síntomas adicionales, como estornudos y comezón en la nariz, tos, dolor de cabeza, fatiga, malestar y discapacidad cognitiva.
El furoato de mometasona es un glucocorticoide de uso tópico que sirve para reducir la inflamación de la piel o las vías respiratorias. Es un profármaco de forma libre, mometasona. El furoato de mometasona se encuentra disponible en el mercado bajo el nombre de NASONEX® (vendido por Schering) como spray nasal para enfermedades/padecimientos de las vías respiratorias, como inflamación de los senos nasales. Se ha aprobado para el tratamiento de síntomas nasales de rinitis alérgica, congestión nasal relacionada con rinitis por alergias estacionales, pólipos nasales y profilaxis de rinitis por alergias estacionales.
NASONEX (spray nasal de furoato de mometasona) Spray Nasal de 50 mcg es una unidad de spray por bomba manual con dosis medida que contiene una suspensión acuosa de monohidrato de fuorato de mometasona equivalente a 0.05% en peso de furoato de mometasona calculado en la base anhidra, en un medio acuoso que contiene glicerina, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, citrato de sodio, ácido cítrico, cloruro de benzalconio y polisorbato 80. El pH se encuentra entre 4.3 y 4.9.
La azelastina es (±)-1-(2H)-ftalazinona, 4-[(4-clorofenil) metil]-2-(hexahidro-1-metil-1 H-azepin-4-il)-, monoclorhidrato. El clorhidrato de azelastina se encuentra disponible en el mercado en los EE.UU. como spray nasal ASTELIN® (hidroclorato de azelastina), 137 microgramos (mcg), es un antihistamínico formulado como solución de spray de dosis medida para administración por vía intranasal. El spray nasal ASTELIN® contiene 0.1% de clorhidrato de azelastina en una solución acuosa a pH 6.8 ± 0.3. También contiene cloruro de benzalconio (125 mcg/ml), edetato disódico, hipromelosa, ácido cítrico, fosfato dibásico de sodio, cloruro de sodio y agua purificada. Después del cebado, cada spray con dosis medida administra un volumen medio de 0.137 mi que contiene 137 mcg de clorhidrato de azelastina (equivalente a 125 mcg de base de azelastina). Se indica para el tratamiento de los síntomas de rinitis alérgicas estacionales como rinorrea, estornudos y prurito nasal en adultos y niños mayores de 5 años, y para el tratamiento de los síntomas de rinitis vasomotriz, como rinorrea, congestión nasal y goteo posnasal en adultos y niños mayores de 12 años.
La publicación europea número EP0780127A1 divulga una composición farmacéutica que comprende (a) un glucocorticoide seleccionado del grupo que consiste de beclometasona, flunisolida, triamcinolona, fluticasona, mometasona, budesonida, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos; (b) un antihistamínico inhibidor de leucotrieno seleccionado del grupo que consiste de cetirizina, loratadina, azelastina, sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, mezclas racémicas ópticamente activas de las mismas y mezclas de las mismas, y (c) un portador intranasal.
La publicación europea número EP2072051A1 divulga una composición farmacéutica que comprende azelastina, o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de la misma, y mometasona o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
La publicación PCT número WO2012074231 divulga una composición farmacéutica que incluye furoato de mometasona y clorhidrato de azelastina para administración nasal, incluyendo taumatina como mitigador del amargor y la irritación.
Todavía existe una necesidad de tratamiento terapéutico efectivo de la rinitis.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija en forma de spray nasal que incluye mometasona y azelastina.
En una de las formas de representación, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija en forma de spray nasal que comprende una cantidad efectiva de mometasona o su sal y azelastina o su sal.
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende entre 0.01 % y 2%, aproximadamente, por peso de mometasona o su sal y entre 0.05% y 2%, aproximadamente, por peso de azelastina o su sal y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite. En un aspecto de la representación, la composición farmacéutica comprende mometasona o su sal presente en una cantidad de entre 0.05% y 1%, aproximadamente, por peso. En un aspecto de la representación, la composición farmacéutica comprende azelastina o su sal presente en una cantidad de entre 0.1 % y 1 %, aproximadamente, por peso.
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende entre 0.01 % y 2%,
aproximadamente, por peso de mometasona o su sal y entre 0.05% y 2%, aproximadamente, por peso de azelastina o su sal en una proporción de peso que va de 1 :1 a 1 :5, aproximadamente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite. En un aspecto de esta representación, cada spray de la composición administra aproximadamente 50 mcg de furoato de mometasona y aproximadamente 140 mcg de clorhidrato de azelastina.
En una representación específica, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona y aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite.
En una representación específica, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona y aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina y neotame, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite.
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende 0.01 % a 2%, aproximadamente, por peso de mometasona o su sal y 0.05% a 2%, aproximadamente, por peso de azelastina o su sal y un excipiente seleccionado del grupo que consiste de carmelosa sódica, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y ácido cítrico, o mezclas de los mismos.
En una representación específica, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica estable de dosis fija que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona y aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de
azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y ácido cítrico, y agua, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite.
En una forma de representación, la composición farmacéutica estable de dosis fija de la presente invención tiene pH dentro del rango de 4.0 a 5.0 aproximadamente, osmolalidad dentro del rango de 270 mOsm a 370 mOsm aproximadamente, viscosidad dentro del rango de 50 cps a 100 cps aproximadamente y peso por mililitro dentro del rango de 0.90 g/ml a 1.20 g/ml aproximadamente.
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con un método para tratar rinitis en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende administrar por vía nasal al sujeto en forma de spray por orificio nasal dos veces al día una composición farmacéutica estable de dosis fija en la forma de spray nasal que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona, aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, ácido cítrico, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y agua.
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con un método para tratar rinitis en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende administrar por vía nasal al sujeto en forma de spray por orificio nasal dos veces al día una composición farmacéutica estable de dosis fija en la forma de spray nasal que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona, aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, ácido cítrico, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y agua.
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con un método para aliviar los síntomas nasales y no nasales relacionados con rinitis en un sujeto que lo
necesita, donde dicho método comprende administrar por vía nasal al sujeto en forma de spray por orificio nasal dos veces al día una composición farmacéutica estable de dosis fija en la forma de spray nasal que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona, aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, ácido cítrico, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y agua.
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con un método para tratar rinitis en un sujeto reduciendo los síntomas nasales y no nasales relacionados con la rinitis (como estornudos, comezón en la nariz, rinorrea, obstrucción nasal, prurito ocular, lagrimeo excesivo y síntomas similares) en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende administrar por vía nasal al sujeto en forma de spray por orificio nasal dos veces al día una composición farmacéutica estable de dosis fija en la forma de spray nasal que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona, aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, ácido cítrico, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y agua.
En el contexto de la presente invención, rinitis incluye, sin limitarse, irritación e inflamación de la membrana mucosa que está en el interior de la nariz y los síntomas nasales y no nasales relacionados con ella. Incluye rinitis alérgica, rinitis persistente, rinitis perenne, rinitis estacional, rinitis crónica, rinitis medicamentosa, rinitis vasomotriz, rinitis infecciosa, rinitis autonómica, rinitis hormonal, rinitis inducida por medicamentos, rinitis atrófica y rinitis gustativa. De preferencia, incluye rinitis alérgica, rinitis perenne, rinitis persistente, rinitis estacional y los síntomas nasales y no nasales relacionados con ellas.
En el contexto de la presente invención, los síntomas nasales y no nasales relacionados con la rinitis incluyen estornudos, comezón en la nariz, rinorrea (moqueo nasal), obstrucción nasal, tos, prurito ocular, lagrimeo excesivo, dolor de cabeza, fatiga,
resfriado común (también conocido como rinofaringitis, rinitis aguda o resfriado), malestar y discapacidad cognitiva.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los términos que se usan en la presente se definen a continuación. En caso de que una definición establecida en la presente solicitud y una definición establecida en una solicitud provisional de la cual se reclame prioridad estén en conflicto, la definición de la presente solicitud regirá el significado de los términos.
Definiciones
Los términos "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva" denotan una cantidad de un ingrediente activo que, al ser administrado a un sujeto para tratar rinitis, produce el beneficio terapéutico que se busca en un sujeto. El término "ingrediente activo" (usado indistintamente con "activo(a)" o "sustancia activa" o "medicamento") como se usa en la presente incluye mometasona, azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
"Sal" y "sal farmacéuticamente aceptable" se refieren a las sales o los ésteres que, dentro del alcance de un juicio/evaluación médico sólido, son adecuados para estar en contacto con tejidos humanos y de animales inferiores sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica indebida, acorde con una proporción razonable entre beneficio y riesgo, y efectivos para el uso que se pretende darles. Las sales con adición de ácidos representativas incluyen sales de clorhidrato, furoato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, acetato, oxalato, valerianato, oleato, palmitato, estérate, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, mesilato, citrato, maléate, fumarato, succinato, tartrato, ascorbato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfato. Las sales de metales terrestres álcali o alcalinos incluyen sales de sodio, calcio, potasio y magnesio.
Los términos "tratar" y "tratamiento" como se usan en la presente abarcan la profilaxis, mitigación, prevención, mejoramiento o supresión de un trastorno modulado por la mometasona o la azelastina, o por una combinación de ambos en un mamífero.
El término "sujeto" incluye mamíferos como humanos y otros animales, como animales domésticos (por ejemplo, mascotas domésticas como perros y gatos) y animales no domésticos (como animales salvajes). De preferencia, el sujeto es humano.
"Excipientes farmacéuticamente aceptables" significa cualquiera de los componentes de una composición farmacéutica que son distintos a los activos aprobados por las autoridades encargadas de la regulación o que son considerados generalmente seguros para uso con humanos o animales.
La cantidad terapéuticamente efectiva de mometasona (o su sal farmacéuticamente aceptable) a ser administrada por día puede variar de 100 mcg a 500 mcg, aproximadamente, de preferencia de 200 mcg a 400 mcg, aproximadamente. De preferencia, las fortalezas de la dosis discreta de mometasona (o su sal farmacéuticamente aceptable) pueden ser de 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg y 100 mcg, aproximadamente.
La cantidad terapéuticamente efectiva de azelastina (o su sal farmacéuticamente aceptable) a ser administrada por día puede variar de 300 mcg a 2000 mcg, aproximadamente, de preferencia de 500 mcg a 1800 mcg, aproximadamente. De preferencia, las fortalezas de la dosis discreta de azelastina (o su sal farmacéuticamente aceptable) a ser administradas por día pueden ser de 100 mcg, 125 mcg, 140 mcg, 150 mcg, 200 mcg, 275 mcg, 300 mcg y 500 mcg, aproximadamente.
Combinaciones
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija en forma de spray nasal que incluye mometasona y azelastina.
En una representación, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija en forma de spray nasal que comprende una cantidad efectiva de mometasona o su sal y azelastina o su sal.
Los inventores de la presente invención sorprendentemente descubrieron que para la terapia de combinación de mometasona o su sal y azelastina o su sal en un sujeto que padece de rinitis alérgica, un régimen de dosis específica (es decir, un spray por orificio nasal dos veces al día) es superior sobre ambas ramas monoterapéuticas individuales, mientras que sorprendentemente, el otro régimen de dosis (es decir, dos sprays por orificio nasal una vez al día) no mostró dicha superioridad en el tratamiento de rinitis alérgica en el sujeto.
Así, en una forma de representación, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende entre 0.01 % y 2%, aproximadamente, por peso de mometasona o su sal y entre 0.05% y 2%, aproximadamente, por peso de azelastina o su sal y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite. En un aspecto de la representación, la composición farmacéutica comprende mometasona o su sal presente en una cantidad entre 0.05% y 1 %, aproximadamente, por peso. En un aspecto de la representación, la composición farmacéutica comprende azelastina o su sal presente en una cantidad entre 0.1 % y 1 %, aproximadamente, por peso.
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende entre 0.01 % y 2%, aproximadamente, por peso de mometasona o su sal y entre 0.05% y 2%, aproximadamente, por peso de azelastina o su sal en una proporción de peso que va de 1 :1 a 1 :5, aproximadamente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite. En un aspecto de esta representación, cada spray de la composición
administra aproximadamente 50 mcg de furoato de mometasona y aproximadamente 140 mcg de clorhidrato de azelastina.
En una forma de representación específica, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona y aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite.
En una forma de representación específica, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona y aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina y neotame, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite.
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de dosis fija que comprende entre 0.01 % y 2%, aproximadamente, por peso de mometasona o su sal y entre 0.05% y 2%, aproximadamente, por peso de azelastina o su sal y un excipiente seleccionado del grupo que consiste de carmelosa sódica, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y ácido cítrico, o mezclas de los mismos.
En una forma de representación específica, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica estable de dosis fija que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona y aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y ácido cítrico, y agua, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite.
En una forma de representación, la composición farmacéutica estable de dosis fija de la presente invención tiene pH dentro del rango de 4.0 a 5.0, aproximadamente, osmolalidad dentro del rango de entre 270 mOsm y 370 mOsm, aproximadamente, viscosidad dentro del rango de entre 50 cps y 100 cps, aproximadamente, y peso por mililitro dentro del rango de entre 0.90 g/ml y 1.20 g/ml, aproximadamente.
Como se estableció previamente, la composición farmacéutica incluye al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que incluye pero no se limita a uno o más de los siguientes: conservadores, amortiguadores, agentes de quelación, polímeros, surfactantes, edulcorantes, solventes y similares.
Es posible seleccionar, sin limitación, ejemplos de amortiguadores adecuados de fosfato, boro, citrato de sodio y otros ácidos orgánicos como ácido cítrico, carbohidratos de dextrosa, mañosa o dextrinas y similares.
Es posible seleccionar, sin limitación, ejemplos de polímeros solubles en agua de alcoholes polihidroxi como glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetratilenglicol, 2-metil pentano-2,4-d¡ol, 1 ,2,6-hexanetriol y tioglicol, ácido algínico, polioxietileno polyoxipropilenglicol, pectina de bajo metoxilo, goma guar, goma arábiga, carragenanos, derivados de celulosa como carmelosa sódica, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, goma xantana, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o mezclas de los mismos. El polioxietileno polyoxipropilenglicol anterior es una serie de polímeros en los que se ha polímerizado por adición óxido de etileno a un polipropilenglicol obtenido por polimerización de óxido de propileno, y se clasifica en varios tipos de acuerdo a la diferencia en el grado medio de polimerización del óxido de propileno y el óxido de etileno. Los polímeros solubles en agua preferidos particularmente son alcoholes polihidroxi como polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y derivados de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa. La cantidad de polímero soluble en agua puede variar de 0.001 % a 30%, aproximadamente, por peso relativo al peso total de la solución.
Los surfactantes adecuados que pueden usarse incluyen uno o varios surfactantes aniónicos, catiónicos, no iónicos o iones dipolares.
Es posible seleccionar, sin limitación, ejemplos de surfactantes adecuados de derivados de sorbitan polietoxilado como polisorbatos, sus etoxilatos de éter, producidos por la reacción de ésteres de sorbitan con óxido de etileno, fenol alquilo de polietileno, éter cetil de polioxietileno, éter alquil aril de polioxietileno, monolaureato de polioxietileno, aceite vegetal de polioxietileno, monolaurato de sorbitan de polioxietileno, ésteres de polioxietileno o ácidos grasos y de resina mezclados, derivado de lanolina de sorbitol de polioxietileno, trideciléter de polioxietileno, ésteres de sorbitan de polioxietileno de ácidos grasos y de resina mezclados, derivados de sorbitan polietoxilado o ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, polisorbatos), monoestearato de sorbitan de polioxietileno, monooleato de sorbitan de polioxietileno, monoestearato de polioxietileno, éter estearil de polioxietileno, éter oleil de polioxietileno, éter tridecil de polioxietileno, alcohol graso de polioxietileno, alquil amina de polioxietileno, monopalmitato de polioxietilenglicol, monopalmitato de sorbitan de polioxietileno, éter cetilo de polioxietileno, estearato de oxipropileno de polioxietileno, éter laurilo de polioxietileno, derivado de lanolina de polioxietileno, oleato sódico, derivado de amonio cuaternario, oleato de potasio, N-cetil N-etil etosulfato de morfolinio, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. Los surfactantes particularmente preferidos son derivados de sorbitan polietoxilado.
Ejemplos adecuados de los conservadores que pueden emplearse pueden seleccionarse, sin limitación, de alcohol de bencilo, halogenuros de amonio cuaternarios, fenilcarbinol, timerosal, edetato disódico. Se prefieren los conservadores de halogenuros de amonio cuaternarios. Los conservadores de halogenuros de amonio cuaternarios adecuados incluyen halogenuros policuaternio-1 y benzalconio. Los halogenuros de benzalconio preferidos son cloruro de benzalconio y bromuro de benzalconio.
Ejemplos de agentes de quelación adecuados que pueden usarse se pueden seleccionar, sin limitación, de edetato disódico (EDTA), edetato trisódico, edetato tetrasódico y dietileno amina pentaacetato, de preferencia EDTA.
Ejemplos de edulcorantes adecuados que pueden usarse pueden seleccionarse, sin limitación, de sucralosa, sacarosa, sacarina, fructosa, dextrosa, jarabe de maíz, aspartame, acesulfame-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirrizinato amónico, taumatina, neotame, manitol, mentol, aceite de eucalipto, alcanfor.
Ejemplos de solventes adecuados son todos los solventes que son adecuados para administración por vía nasal, en particular agua y alcoholes, como, por ejemplo, etanol, propanol, propanodiol o glicerina.
La dosis óptima del ingrediente activo o la combinación de ingredientes activos puede variar en función de la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, el tipo de composición, el peso corporal del paciente, la edad y el estado de ánimo general del paciente, y la respuesta al comportamiento al ingrediente activo o la combinación de ingredientes activos.
El proceso para hacer la composición farmacéutica como se describe, comprende administrar un portador farmacéuticamente aceptable con: (i) sal de mometasona farmacéuticamente aceptable, solvato o un derivado fisiológicamente funcional de la misma, y (ii) azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable. De preferencia, las composiciones farmacéuticas conforme a la presente invención pueden comprender fórmulas de insuflación en polvo, sprays nasales, soluciones de inhalación nasal o aerosoles sustancialmente como se describió previamente en la presente.
Métodos de tratamiento
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con un método para tratar rinitis en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende administrar por vía nasal al sujeto en forma de spray por orificio nasal dos veces al día una composición farmacéutica estable de dosis fija en la forma de spray nasal que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona, aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa
microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, ácido cítrico, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y agua.
En otra representación, la presente invención se relaciona con un método para tratar rinitis en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende administrar por vía nasal al sujeto en forma de spray por orificio nasal dos veces al día una composición farmacéutica estable de dosis fija en la forma de spray nasal que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona, aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, ácido cítrico, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y agua. En un aspecto de esta representación, cada spray de la composición administra aproximadamente 50 mcg de furoato de mometasona y aproximadamente 140 mcg de clorhidrato de azelastina.
En otra forma de representación, la presente invención se relaciona con un método para aliviar los síntomas nasales y no nasales relacionados con rinitis en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende administrar por vía nasal al sujeto en forma de spray por orificio nasal dos veces al día una composición farmacéutica estable de dosis fija en la forma de spray nasal que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona, aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, ácido cítrico, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y agua.
En otra representación, la presente invención se relaciona con un método para tratar rinitis en un sujeto reduciendo los síntomas nasales y no nasales relacionados con rinitis (como estornudos, comezón en la nariz, rinorrea, obstrucción nasal, prurito ocular, lagrimeo excesivo y síntomas similares) en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende administrar por vía nasal al sujeto en forma de spray por orificio nasal dos veces al día una composición farmacéutica estable de dosis fija en forma de spray nasal que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona,
aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, ácido cítrico, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y agua.
En el contexto de la presente invención, rinitis incluye, sin limitación, irritación e inflamación de la membrana mucosa que está en el interior de la nariz y los síntomas nasales y no nasales relacionados con ella. Incluye rinitis alérgica, rinitis persistente, rinitis perenne, rinitis estacional, rinitis crónica, rinitis medicamentosa, rinitis vasomotriz, rinitis infecciosa, rinitis autonómica, rinitis hormonal, rinitis inducida por medicamentos, rinitis atrófica y rinitis gustativa. De preferencia, incluye rinitis alérgica, rinitis perenne, rinitis persistente, rinitis estacional y los síntomas nasales y no nasales relacionados con ellas.
En el contexto de la presente invención, los síntomas nasales y no nasales relacionados con la rinitis incluyen estornudos, comezón en la nariz, rinorrea (moqueo nasal), obstrucción nasal, tos, prurito ocular, lagrimeo excesivo, dolor de cabeza, fatiga, resfriado común (también conocido como rinofaringitis, rinitis aguda o resfriado), malestar y discapacidad cognitiva.
Se entenderá que se pueden hacer varias modificaciones a las representaciones que se divulgan en la presente. Por lo tanto, la descripción anterior no debe considerarse como limitante, sino como simples ejemplos de las representaciones preferidas. Es posible que quienes tengan experiencia en la técnica pongan en práctica otros arreglos y métodos sin alejarse del alcance y el espíritu de la presente invención.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para permitir que quien tenga experiencia en la técnica practique la invención y son únicamente para ilustrar la invención. Los ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 : Composiciones de mometasona y azelastina para administración por vía nasal.
Procedimiento de manufactura:
1. Se disolvió glicerina/dextrosa en agua purificada. Se dispersaron celulosa microcristalina tamizada - carboximetilcelulosa sódica y carmelosa sódica en la solución anterior bajo homogeneización.
2. Se disolvió polisorbato 80 en agua purificada bajo agitación y se añadió furoato de mometasona y se agitó. Esta suspensión se añadió al paso 1 bajo homogeneización.
3. Se disolvió clorhidrato de azelastina en agua purificada bajo agitación y se añadió neotame bajo homogeneización. Esta solución se añadió al paso 2 bajo homogeneización.
4. Se disolvió citrato sódico/dihidrato de fosfato de hidrógeno sódico en agua purificada bajo agitación y se le agregó ácido cítrico. Esta solución se añadió al paso 3 bajo homogeneización.
5. Se disolvió edetato disódico en agua purificada bajo agitación y se añadió al paso 4 bajo homogeneización.
6. Se disolvió cloruro de benzalconio en agua purificada bajo agitación y se añadió al paso 5 bajo homogeneización.
7. El pH se ajustó con solución de ácido cítrico a 10% y el volumen se compensó con agua purificada.
8. La composición se homogeneizó y se llenó en un contenedor adecuado para administración nasal.
La composición se sometió a estudios de estabilidad en condiciones diferentes. Los resultados fueron como sigue:
Composiciones de mometasona y azelastina
Procedimiento de manufactura:
El procedimiento fue similar al mencionado en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 6: Ensayo multicentro, abierto, aleatorizado, de grupo paralelo, estudio comparativo para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la combinación de dosis
fija de azelastina y mometasona en spray nasal en comparación con spray nasal de azelastina y spray nasal de mometasona en pacientes con rinitis alérgica estacional.
Objetivo. El objetivo del presente estudio es evaluar si la combinación de dosis fija de azelastina y mometasona en spray nasal es superior en comparación al spray nasal de azelastina y el spray nasal de mometasona por sí solos en pacientes con rinitis alérgica estacional.
Criterios de inclusión:
1. Pacientes entre las edades de=12 y= 65 años, incluidos ambos sexos.
2. La calificación combinada de síntomas nasales (congestión nasal, rinorrea, comezón en la nariz y estornudos) debe ser de al menos 6, y la calificación de la gravedad de la congestión debe ser de al menos 2 al momento del examen.
3. Paciente con historia clínica documentada de rinitis alérgica estacional (durante al menos 2 años) con exacerbaciones (evidencia clínica de síntomas activos) durante la temporada del estudio y/o con una prueba positiva de punción de piel (diámetro del habón al menos 3 mm mayor que el control de solución salina) a uno de los alérgenos regionales activos durante la temporada del estudio.
4. Paciente con capacidad para entender y firmar un formulario de consentimiento informado, que debe haberse obtenido antes del examen. Los sujetos que sean menores a la edad de consentimiento deben haber proporcionado un acuerdo y haber tenido el consentimiento informado escrito del padre o tutor.
5. Pacientes dispuestos a cumplir con los requisitos del protocolo.
Número de pacientes: 491 sujetos.
Duración del estudio para cada paciente: La duración total del estudio fue de 15 a 18 días. Esta incluyó el periodo del examen, 14 días de tratamiento activo y un periodo de ventana permisible para visitas del estudio.
Producto, dosis y modo de administración en fase de investigación clínica:
1 . PRUEBA 1 (T1 ): Combinación de dosis fija de 140 mcg de clorhidrato de azelastina 50 mcg de furoato de mometasona en spray nasal (como en el Ejemplo 1 ). La dosis administrada fue de 1 spray por orificio nasal dos veces al día durante dos semanas.
2. PRUEBA 2 (T2): Combinación de dosis fija de 140 mcg de clorhidrato de azelastina 50 mcg de furoato de mometasona en spray nasal (como en el Ejemplo 1). La dosis administrada fue de 2 sprays por orificio nasal una vez al día durante dos semanas.
Terapia, dosis v modo de administración de referencia:
1. REFERENCIA 1 (R1 ): Clorhidrato de azelastina en spray nasal (1 mg/ml) (RINOLASTIN, ACHE PHARMACEUTICALS). La dosis fue de 1 spray por orificio nasal dos veces al día durante dos semanas.
2. REFERENCIA 2 (R2): 50 mcg de furoato de mometasona en spray nasal (NASONEX, SCHERING-PLOUGH). La dosis fue de 2 sprays por orificio nasal una vez al día durante dos semanas.
Criterios de evaluación: Seguridad:
1. Cambios en los signos vitales de la referencia al final del tratamiento.
2. Cambios en los parámetros de seguridad del laboratorio (hematología, bioquímica de suero y análisis de orina) y ECG de la referencia al final del tratamiento.
3. Comparación de la incidencia y la tasa de eventos adversos entre las ramas.
Eficacia:
La variable principal de eficacia fue el cambio medio en la calificación total de síntomas nasales (TNSS en inglés, la suma de las calificaciones de congestión nasal, rinorrea, comezón y estornudos) de la referencia al final del tratamiento (dos semanas).
Variables secundarias de eficacia (v puntos finales) incluidos los siguientes:
1. Cambio medio en las calificaciones individuales de los síntomas (nasales y no nasales) de la referencia al final del tratamiento (dos semanas).
2. Cambio medio en la calificación total de síntomas nasales de la referencia a cada día del estudio.
3. Autoevaluación del paciente sobre la respuesta general al tratamiento al final del tratamiento (dos semanas).
4. Evaluación global del médico sobre la respuesta general al tratamiento al final del tratamiento (dos semanas).
5. Cambio medio en la calificación de calidad de vida con rinoconjuntivitis {cuestionario que contiene 28 partidas en siete áreas (actividad, sueño, síntomas nasales, síntomas oculares, síntomas no nasales/oculares, problemas prácticos y funciones emocionales)} de la referencia al final del tratamiento (dos semanas).
Diseño del estudio:
Suponiendo una tasa de abandono de 20%, un total de 560 sujetos (140 por rama) con rinitis alérgica estacional se inscribieron en proporción 1 :1 :1 :1 a cuatro ramas de estudio.
Todos los pacientes inscritos en la prueba se aleatorizaron en 1 :1 :1 :1 para recibir ya sea la opción de 1 spray por orificio nasal dos veces al día de la dosis fija de combinación de 140 mcg de azelastina y 50 mcg de mometasona en spray nasal o 2 sprays por orificio nasal una vez al día de la dosis fija de combinación de 140 mcg de azelastina y 50 mcg de mometasona en spray nasal o 1 spray por orificio nasal dos veces al día de azelastina en spray nasal (1 mg/ml) o 2 sprays por orificio nasal una vez al día de 50 mcg de mometasona en spray nasal. Los medicamentos del estudio se proporcionaron durante catorce días.
Evaluación de la eficacia:
Variable principal de la eficacia: Cambio medio en la calificación total de síntomas nasales (la suma de las calificaciones de congestión nasal, rinorrea, comezón y estornudos) de la referencia al final del tratamiento (dos semanas).
Cambio total en la calificación total de síntomas nasales (TNSS) =
calificación al final del tratamiento [(TNSS promedio de la mañana día 1 (mañana siguiente después de la ia dosis de ip) -15) + (TNSS promedio de la noche días 1-15)] - calificación de la
visita de referencia [(TNSS de la mañana de la visita de referencia) + (TNSS de la noche del día anterior a la vista de referencia)]
Variables secundarias de la eficacia:
1. Cambio medio en la calificación individual de los síntomas (nasales y no nasales) de la referencia al final del tratamiento (dos semanas).
Cambio medio en la calificación individual de los síntomas (ISS) = calificación al final del tratamiento [(ISS promedio de la mañana día 1 (mañana siguiente después de la 1a dosis de IP) -15) + (ISS promedio de la noche días 1-15)] - calificación de la visita de referencia [(ISS de la mañana de la visita de referencia) + (ISS de la noche del día anterior a la vista de referencia)]
2. Cambio medio en la calificación total de síntomas nasales de la referencia a cada día del estudio.
Cambio medio en la calificación total de síntomas nasales en un día = Calificación del tratamiento en un día [(TNSS de la mañana en promedio día 1- un día) + (TNSS de la noche en promedio día 1- un día)] - Calificación de la visita de referencia [(TNSS de la mañana en visita de referencia) + (TNSS de la noche en día anterior a la visita de referencia)]
3. Autoevaluación del paciente sobre respuesta general al tratamiento al final del tratamiento (dos semanas).
4. Evaluación global del médico sobre respuesta general al tratamiento al final del tratamiento (dos semanas).
5. Cambio medio en la calificación de la calidad de vida con rinoconjuntivitis de la referencia al final del tratamiento (dos semanas).
Análisis de los datos:
· TNSS es la suma de calificaciones de congestión nasal, rinorrea, comezón en la nariz y estornudos.
• TNSS en la visita de referencia = TNSS en la mañana de la visita de referencia (día 1) + TNSS de la noche del día anterior a la visita de referencia (día 1).
• TNSS al final del tratamiento = promedio de TNSS de la mañana del día 2 al día 15 + promedio de TNSS de la noche del día 1 al día 14.
• Día 1 = día de la primera dosis de IP.
Resultados:
Tabla 1 : Resumen y análisis de la calificación total de síntomas nasales (TNSS)
• El valor p para la comparación de los valores de referencia y al final del tratamiento dentro de cada grupo de tratamiento se usando una prueba t apareada.
5
Tabla 2: Cambio medio en la calificación total de síntomas nasales de la referencia a cada día del estudio.
• Las medias LS, el error estándar, 95% de intervalos de confianza usan ANCOVA con tratamiento y centro como factoras de referencia como covariante.
• El valor p se calcula para la comparación por emparejamiento entre cada uno de los spray nasales de composición de dosi 5 cada uno de los sprays nasales de monoterapia usando ANCOVA.
Conclusión:
Con base en estos resultados, resulta claro que la combinación de dosis fijas que comprende azelastina y mometasona mostró eficacia en el tratamiento de rinitis alérgica estacional. El régimen de dosis T1 (es decir, un spray por orificio nasal dos veces al día) mostró superioridad sobre cada una de las ramas de monoterapia R1 (p=0.0119) y R2 (p=0.0498), mientras que el régimen de dosis T2 (es decir, dos sprays por orificio nasal una vez al día) no mostró superioridad sobre cada una de las ramas de monoterapia R1 (p=0.1472) y R2 (p=0.3769). Estos sorprendentes resultados muestran que el régimen de dosis T1 (es decir, un spray por orificio nasal dos veces al día) es el régimen de dosis preferido para tratar rinitis alérgica en un sujeto.
Aunque la invención de la presente se ha descrito con referencia a representaciones particulares, se entenderá que estas representaciones simplemente ilustran los principios y la aplicación de la presente invención. Por lo tanto, se entenderá que se pueden hacer numerosas modificaciones a las representaciones ilustrativas.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en esta solicitud se incorporan a la presente a modo de referencia al grado en que cada publicación, patente o solicitud de patente se indicó específica e individualmente como incorporada a la presente a modo de referencia.
Claims (12)
1. Una composición farmacéutica de dosis fija en forma de spray nasal que comprende entre 0.01% y 2%, aproximadamente, por peso de mometasona o su sal, entre 0.05% y 2%, aproximadamente, por peso de azelastina o su sal y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite.
2. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 , donde la proporción de peso de mometasona o su sal a azelastina o su sal va de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :5.
3. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 , donde la composición comprende entre 0.05% y 1%, aproximadamente, por peso de mometasona o su sal y entre 0.1% y 1%, aproximadamente, por peso de azelastina o su sal.
4. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 , donde cada spray de la composición administra aproximadamente 50 mcg de furoato de mometasona y aproximadamente 140 mcg de clorhidrato de azelastina.
5. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 , donde la composición comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona y aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina.
6. La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es neotame.
7. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 , donde el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de carmelosa sódica, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y ácido cítrico, o mezclas de los mismos.
8. Una composición farmacéutica estable de dosis fija en forma de spray nasal que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona y aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, ácido cítrico, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y agua, en donde la composición se administra en forma de spray por orificio nasal dos veces al día al sujeto que lo necesite.
9. El uso de la composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de rinitis en un sujeto.
10. La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de rinitis en un sujeto.
1 1. Un método para tratar rinitis en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende administrar por vía nasal al sujeto en forma de spray por orificio nasal dos veces al día una composición farmacéutica estable de dosis fija en la forma de spray nasal que comprende aproximadamente 0.07% por peso de furoato de mometasona, aproximadamente 0.2% por peso de clorhidrato de azelastina, carmelosa sódica, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, ácido cítrico, citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de benzalconio, edetato disódico, neotame y agua.
12. El método conforme a la reivindicación 11 , donde cada spray de la composición administra aproximadamente 50 mcg de furoato de mometasona y aproximadamente 140 mcg de clorhidrato de azelastina.
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