JPS63227581A - 複素環−２−プロピン−１−アミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な複素環２−プロピン−１−アミン類、そ
れらの製法、及びそのような化合物で高血圧を治療する
組成物に関する。より詳しくは、本発明は一般式 ％式％（１） のプロピンアミン、及び製薬上受入れられる塩に関する
。式中Ｈｅｔは２−又は３−チエニル又は２−又は３−
フリルであり、各々のＮ　ｅ　ｔ、チェニル及びフリル
環は任意付加的に１〜約６個の炭素原子の低級アルキル
、１〜約６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素
原子のアルキルチオ、カルボン酸、ハロ、又はヒドロキ
シメチルからなる群から選ばれる１〜３の部分て置換さ
れることもあり得る。化合物はドパミンβ−ヒドロキシ
ラーゼの阻害剤であって、抗高血圧剤として有用である
。

チェニル又はフリル複素環がジ置換又はトリ置換のとき
は、置換基は同じものであるか異なるものであうる。好
ましくは複素環は非置換、又はモジ置換の何れかである
。

本明細書で使用される低級アルキルという用語は、１〜
６個の炭素原子の基を含み、メチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含み、これらは直
鎖又は分枝鎖基であり得る。

アルコキシという用語は、Ｒが上の低級アルキルとして
定義される一ＯＲ基をさす。アルキルチオという用語は
、Ｒが上に低級アルキルとして定義されたーＳＲ基をさ
す。ハロという用語は、クローロ、フルオロ、ブロモを
指す。好ましい置換基にはメチル、メトキシ、メチルチ
オ、及びハロが含まれる。

本発明の例示化合物には３−（２−チエニル−２−プロ
ピン−■−アミン、３−（３−チエニル）−２−プロピ
ン−１−アミン、３−（２−フリル）−２−プロピン−
１−アミン、３−（３−フリル）−２−プロピン−１−
アミン、３−［２−（５−クロロチェニル）］−］２−
プロピンー１−アミン３−［２−（５・メチルチェニル
）］−］２−プロピンー１−アミン３−［２−（５−フ
ルオロチェニル）］−］２−プロピンー１−アミン３−
［３−（５−メチルチオチェニル）］−］２−プロピン
ー１−アミン３−［３−（５−ヒドロメチルチェニル）
］−］２−プロピンー１−アミン３−［：２−（５−メ
チルフリル）］−］２−ブロビンートアミン３−［３−
（５・フルオロフリル）］−］２−プロピンｌ−アミン
、３−［３−（５−カルボキシフリル）］−］２−プロ
ピンー１−アミン及びそれらの製薬上受入れられる酸付
加塩が含まれる。

代表的な塩は無毒性の有機又は無機酸と造られる塩、例
えば次の酸と形成される塩である。

塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、硝酸、マ
レイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、コ
ハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、
パルミチン酸、イタコン酸、ベンゼンスルホン酸、及び
トルエンスルホン酸。

本発明のプロピニルアミン（１）は次の反応経路によっ
て説明される一連の反応によって容易に製造できる。

Ｈｅｔ−Ｃａ　ＣＣＨ２ （ｍＶ）　　ＯＨ 式中φはフェニルを表し、Ｈｅｔは前に定義した通りで
ある。

本質的に前記の反応経路はグループ（１）のプロピニル
アミン類が適当な２−プロピン−１−イルフタルイミド
（ＶＩ）をヒドラジン水和物（Ｈ２Ｎ　Ｎ　Ｈ２・Ｎ２
０）でメタノール（ＭｅＯＨ）などの有機溶媒中で還流
条件下で反応させることによって製造できることを示し
ている。適当なフタルイミド（ＶＩ）は既知の方法で得
ることが出来、そのような経路の一つは、上の反応経路
中に表され、ここでは２−プロピン−１−オール（ｍ）
がＨｅｔが上記のものである適当な２−又は３−ヨード
置換複素環（ｎ）と、触媒の存在下、例えばビス−（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロライド［
（φ３Ｐ　）２Ｐ　ｄＣ１２１及びヨウ化銅（Ｃｕｌ）
及びトリエチルアミン（ＥｔＮ３）の存在下で、窒素下
で反応されて（ｒＶ）で描かれるアルコールを製造する
。適当なアルコールを次にジクロロメタン（ＣＨ２ＣＩ
２）及びＥ　ｔ３Ｎの存在下で、メタンスルホニルクロ
ライド（ＣＨ３Ｓ０２Ｃ１）と−緒にし、適当なメシレ
ート（■）を形成し、メシレートを次にＮ、Ｎ・ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）中でフタルイミドカリ（に−
フタルイミド）と反応させて、 （Ｖｌ）を製造する。グループ（１）中の化合物の遊離
塩基は慣用の方法によって酸付加塩に転換される。

前記の反応経路は更に次の特定の実施例によって説明さ
れる。

実施例１　３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−
アミンＣｕ　Ｉ　（５，９６ｇ、　０．０３１３モル）
、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライ
ド（１１，０ｇ、　０．０１５７モル）及び８００ｍ１
のトリエチルアミンの混合物を注射器から５０１のトリ
エチルアミン中の２−プロピン−１−オール（２７，２
ｇ、　０．４８５モル）の溶液に窒素下で加えた。生じ
る茶色の懸濁液を５０１のトリエチルアミン中の２・ヨ
ードチオフェン（８４，９ｇ、　０．４０４モル）の溶
液に加えた。溶液はゆっくりと注射器から加えた。反応
混合物を４０℃に到達させてから水浴中で２０℃に冷却
させた。３０分後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃
縮して暗い油を生成した。

バルブツーバルブ蒸留（１２０℃１０．４）−ル）によ
る精製によって４９．６ｇ（８９χ）のアルコールが黄
色の油として生成した。

このアルコール（１０，０ｇ、　０．０７２５モル）を
トリエチルアミン（８，０７ｇ、　０．０７９７モル）
と混合し、そして生じる混合物を１００１のジクロロメ
タン中の９．１ｇ（０，０７９４モル）のメタンスルホ
ニルクロライドの溶液に０℃で窒素下（Ｎ２）で滴下し
た。添加の間の温度を１５℃以下に保った。最初の添加
完了から１５分後、更に２．０１のメタンスルホニルク
ロライドを混合物に加えた。１０分後、反応混合物をジ
クロロメタン及びＩＮのＨＣＩの間で分配した。ジーｌ
〇− クロロメタン層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で洗浄し、
Ｋ　２ＣＯ３上で乾燥し、２５℃で真空で濃縮して、不
安定な油状のメシレートを与えた。

この様にして得たこの粗メシレートをすぐに２００ｍ１
のＤＭＦ中に取出し、フタルイミドカリウム（１４，４
４ｇ、０．０７８モル）を加え、混合物を２５〜３０℃
で４５分間攪拌した。反応の完了はＴＬＣによる出発物
質の存在のトラッキングによって判断した（　２０Ｘ！
ｉ８′酸エチル／ヘキサン）。反応混合物を水及びジク
ロロメタンの間に分配し、ジクロロメタン層をに２ＣＯ
３上で乾燥し、茶色の半固体に濃縮した。この物質をエ
ーテル中に溶解し、水で洗浄し、炭素で再度脱色し、Ｋ
　２　ＣＯ３で乾燥し、濾過して濃縮した。生じる白黄
色の固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、合計で
３．８９ｇ　（２０χ）のフタルイミドを与えた。

このフタルイミド（３，７２ｇ、　１３．９ミリモル）
を４０ｍ１のメタノール中に懸濁し、ヒドラジン水和物
（０，７６ｍ１．１５．７ミリモル）を加え、混合物を
還流に温めた。反応はＴＬＣモニター（２５％ヘキサン
ｌクロロホルム）によって完了を判断し、冷却した混合
物をＩＮＫＯＨ及びエーテルの間で分配した。エーテル
層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し
、濃縮して白黄色の油にし、これをバルブツーバルブ蒸
留（１６０℃／１．０）−ル）によって精製して、１．
４６ｇ（７６％〉の遊離塩基を生成した。’ＨＮＭＲ（
６０ＭＢ２．　ＣＤＣｌ５）　６．８−７．３（複合パ
ターン、３Ｈ，チェニルプロトン）、　３．５９（Ｓ、
　２Ｈ，ＣＨ２）、１．４０（Ｓ、　２Ｈ，Ｎｌ２）。

遊離塩基をエーテルに取上げ、エーテル性ＨＣＩで処理
して塩酸塩を沈殿させた。エーテルを真空で２５℃で除
去し、残留物を２−プロパツールから再結晶し、１．８
２ｇの所望表題生成物を無色の結晶として与えた。融点
は１９９〜２００℃。

分析　Ｃ，ＨフＮ５−ＨＣＩに対する 計算値　Ｃ、４Ｂ、４１；　Ｈ、４，６４；　Ｎ　、　
８．０７実測値　Ｃ、４Ｂ、３７；　Ｈ、４，５３；　
Ｎ　、　８．１４この発明の化合物は生体外（インビト
ロ）及び生体内（インビボ）でそれらがドパミン−β−
ヒドロキシラーゼ（Ｄ　Ｂ　Ｈ）を阻害するに際し、薬
理学的効果を発揮し、従って高血圧の治療に有用である
。本発明の具体例は従って必要とする晴乳類の高血圧の
治療剤を含み、そのような動物に内部的に抗高血圧有効
量の式■の化合物を投与することによって治療が行なわ
れる。そのようなりＢＨはノルエピネフリン（ＮＥ）の
合成経路中の主要な酵素であるので、阻害剤の存在は生
成されるＮＥの量を減少させるように作用するであろう
と予想され、それにより抗高血圧効果を有する。

本発明のＤＢＨ阻害性は標準の良く知られた手順によっ
て容易に測定できる。例えばＤＢＨ阻害が時間に依存す
る反応速度論を実証するかどうかを測定することはＤＢ
Ｈによる酵素的な酸素化が分子状酸素、アスコルベート
等の電子供与体及び酵素に対する必要な共同因子の存在
下で、ρ■４．５ないし５．５好ましくはｐＨ５，０で
２０℃〜４０℃、好ましくは３７℃の温度で水溶液中で
測定されるような手順によって実証される。その試験化
合物を所望の濃度で加え、系を培養する。異なる時間的
な間隔で一部を取り出してＤＢＨ活性を基質としてチラ
ミンを用いて測定する。

反応をポーラログラフ電極及び酸素モニターを用いて、
ニス、メイ等１．１．８ｉｏ！、　Ｃｈｅｍ、　２５６
．２２５８（１９８１）の方法によって酸素消費を測定
することによフて追跡する。上記の手順を用いる試験に
於いて、試験化合物のＤＢＨ阻害活性は表Ｉに示される
ように培養の時間の関数として増加した。

表■ 時間に依存するＤＢＨ阻害活性−インビトロ化合物　　
　　　　　濃度（Ｍ）　　　　ｔ　＋３３−（２−チエ
ニル）−２−５ｘｌＯ−’　　　　　９．２分プロビン
−トアミン Ｌ工／２　：　５０％のｌｏｇ活性が残っているのに要
求される時間。

本発明の化合物が血圧を下げる能力は意識ある動物中の
動脈血圧の連続的な記録の為に用いられるような良く知
られた標準の手順を用いて生体内で測定できる。例えば
試験化合物を腹腔内（ｉｐ）から麻酔のかけられていな
い自発的な高血圧ラットに投与し、動脈血圧を連続的に
モニターする。

上の手順を用いる試験に於いて、試験化合物の抗高血圧
効果は表■に認められる平均血圧（ＭＢＰ）の低下の程
度によフて示されるように明白である。

表■ ン このように標準の毒性試験及び哺乳類中の抗高血圧活性
の決定の為の標準の薬理検定により、そしてこれらの結
果“を既知の抗高血圧剤の結果と比較することによって
、ＤＢＨ阻害剤を評価するのに使用されるこれら及び他
の標準の実験技術に基づいて本発明の化合物の有効高血
圧投与量は容易に決定される。一般に効果的な抗高血圧
結果は、−日体重ｋｇ当り約５〜１００Ｂの投与量で達
成できる。

勿論各患者に対する特定の初期及び連続する投与レギメ
ンは面倒をみている診断者によって決定される高血圧の
性質及びひどさにしたがって変化する。

治療上有用な化合物としてのそれらの機能に於いて本発
明の化合物の抗高血圧投与量を宿主動物に経口又は非経
口投与の為に適した製薬担体と混合して組成物として投
与するのが有利である。そのような組成物は例えば錠剤
、カプセル、座薬、等の形態であり得るか、又は液体形
態、例えばエルキシル、エマルジョン、シロップ及び注
射用水等であり得る。製薬組成物を処方するに当って当
業者は本発明の化合物と反応しない物質を容易に選択す
ることが出来、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ベンジルアルコ
ール、ガム、ポリアルキレングリコール、石油シェリー
などを選択できる。活性成分は好ましくは組成物中に投
与される活性成分が０．１ｚ及び５０χの間の重量割合
であるような重量割合で存在する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式Ｈｅｔ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−ＮＨ＿２〔式中Ｈｅ
   ｔは２−又は３−チエニル又は２−又は３−フリルであ
   り、各々のＨｅｔ環は任意付加的に１〜約６個の炭素原
   子の低級アルキル、１〜約６個の炭素原子のアルコキシ
   、１〜約６個の炭素原子のアルキルチオ、フルオロ、ブ
   ロモ、クロロ、カルボン酸及びヒドロキシメチルからな
   る群から選ばれる１〜３の部分で置換されることもあり
   得る〕の化合物、及び製薬上受入れられるその酸付加塩
   。 ２、Ｈｅｔが２−又は３−チエニルである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｈｅｔが２−又は３−フリルである特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ４、３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−アミン
   である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５、Ｈｅｔが３−チエニルである特許請求の範囲第２項
   に記載の化合物。 ６、Ｈｅｔが２−フリルである特許請求の範囲第３項に
   記載の化合物。 ７、Ｈｅｔが３−フリルである特許請求の範囲第３項に
   記載の化合物。 ８、Ｈｅｔが置換２−又は３−チエニルである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ９、Ｈｅｔがクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル又はメ
   チルチオでモノ置換されている特許請求の範囲第８項に
   記載の化合物。 １０、置換がＨｅｔ環の５−位置に於いてなされている
   特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 １１、モノ置換がクロロ、フルオロ、又はブロモである
   特許請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２、Ｈｅｔが置換２−又は３−フリルである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 １３、Ｈｅｔがクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル又は
   メチルチオでモノ置換されている特許請求の範囲第１２
   項に記載の化合物。 １４、モノ置換がＨｅｔ環の５−位置である特許請求の
   範囲第１２項に記載の化合物。 １５、モノ置換がクロロ、フルオロ、又はブロモである
   特許請求の範囲第１３項に記載の化合物。 １６、式Ｈｅｔ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−ＮＨ＿２〔式中Ｈ
   ｅｔは２−又は３−チエニル又は２−又は３−フリルで
   あり、各々のＨｅｔ環は任意付加的に１〜約６個の炭素
   原子の低級アルキル、１〜約６個の炭素原子のアルコキ
   シ、１〜約６個の炭素原子のアルキルチオ、フルオロ、
   ブロモ、クロロ、カルボン酸及びヒドロキシメチルから
   なる群から選ばれる１〜３の部分で置換されることもあ
   り得る〕の化合物及び製薬上受入れられる担体を含む哺
   乳類の高血圧治療用組成物。 １７、哺乳類内部に投与される特許請求の範囲第１６項
   に記載の組成物。 １８、化合物が３−（２−チエニル）−２−プロピン−
   １−アミンである特許請求の範囲第１７項に記載の組成
   物。 １９、式Ｈｅｔ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２ＯＳＯ＿２ＣＨ＿３
   〔式中Ｈｅｔは２−又は３−チエニル又は２−又は３−
   フリルであり、各々のＨｅｔ環は任意付加的に１〜約６
   個の炭素原子の低級アルキル、１〜約６個の炭素原子の
   アルコキシ、１〜約６個の炭素原子のアルキルチオ、フ
   ルオロ、ブロモ、クロロ、カルボン酸及びヒドロキシメ
   チルからなる群から選ばれる１〜３の部分で置換される
   こともあり得る〕の化合物をフタルイミドカリと反応さ
   せ、次に生じるフタルイミドで保護されたアミン基を脱
   保護剤で処理することからなる 式Ｈｅｔ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２ＮＨ＿２ の化合物、及びその製薬上受入れられる塩の製法。