JPS6313965B2 - - Google Patents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は麦角ペプチドアルカロイドを含む医薬
組成物の改良に関する。 本発明は、式 （式中、R1は水素又はハロゲン、R2は水素、又
は炭素原子数１〜４のアルキルであり、さらに(i)
R3はイソプロピル、第２ブチル、又はイソブチ
ル、R4はメチル、エチル、又はイソプロピルで、
R5は水素、R6は水素又はメトキシ、もしくはR5
とR6とが一しよに単一結合をなすか、あるいは
(ii)R3はベンジル、R4はメチル、R5は水素、R6は
水素又はメトキシである）で示される化合物また
はその医薬として許容される酸付加塩の少なくと
も１種を活性成分として、鼻粘膜に投与するに適
した組成物として適合する製薬的に受容し得る担
体又は希釈剤と共に含有してなる、上記化合物
の適応症の処置のための経鼻投与専用医薬組成物
を提供する。 「鼻粘膜に投与するに適した組成物として適合
する製薬的に受容し得る担体または希釈剤」の語
は、鼻粘膜投与したとき著しい副作用がなく、有
効成分を例えば溶液またはけんだく液のような所
望の形態中に保持できるような担体または希釈剤
を意味する。担体は、必要に応じて推進剤、増粘
剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤等を含むこと
ができる。 満足な処方は通常の方法で行なうことができ
る。厳密な処方は当然とりわけ用いられる活性成
分、用いられる担体又は希釈剤、及びこの組成物
がどのように鼻に投与されるかによつて決まる。
以下、これらの観点から組成物の好ましい態様を
説明する。鼻用の組成物はメチルセルロースのよ
うな増粘剤を含む水溶液とすることができる。こ
のような液状組成物は、液滴を作るのに適するア
トマイザー又は容器の中に収容することができ
る。また化合物は固型で、直径10ミクロンまで
の、好ましくは0.5〜５ミクロンの粒子の大きさ
を有する粉末でもよい。担体又は希釈剤は、全量
の87.5〜97.5％からなる乳糖でもよく、これを硬
質のカプセルに入れて、例えば吹付器を用いて投
薬し、鼻に施用することができる。 この組成物は、ハロゲン化炭化水素のような製
薬的に受容し得る推進剤が存在していてもよく、
又加圧下の密閉容器中にあつてもよい。この容器
はかけはなれた投薬量、例えばこの化合物の0.1
mgから５mgまでを取り出すのに適合させることが
できる。容器はエーロゾルであつてもよい。この
エーロゾルは鼻用に適合し得るものであり、 組成物の粘度は５から40センチポイズが好都合
であろう。 本発明は又式の化合物を活性成分として含む
鼻用のアプリケータをも提供する。 このアプリケータは、活性成分を鼻に投薬する
ためのどのような通常のアプリケータであつても
よい。一般に、乾式又は液体のスプレーは、例え
ば次のようなアプリケータで作られる。 (a) エーロゾル (b) 液体噴霧装置又は点滴装置又は (c) 粉末噴霧装置 このアプリケータは活性成分の単位投薬量の供
給に適するようにすることができる。このアプリ
ケータは鼻への投薬用に好適である。 ここでアプリケータ及び組成物の種々の型式を
論ずる。 (1) 噴霧を作るエーロゾル装置はいずれも使用で
きる、例えばネブライザー等。例えば、超音波
エーロゾル器又は推進ガス圧力瓶による噴霧は
好ましい。この場合には、活性成分は溶液又は
懸濁液の形で存在するのがよい。 もし超音波エーロゾル器を用いるときは、活
性成分は溶液として存在するのがよい。この溶
液は活性剤をエタノールと水との混合液に溶解
して得られ、この溶液に塩化ナトリウムのよう
な等張化剤及び酢酸塩緩衝剤のような緩衝物質
を加えるのがよい。活性成分の量は0.1mgない
し５mg／mlの範囲がよい。溶剤として用いる
水／エタノール混合液は、水及びエタノールを
98：２ないし80：20の割合で含むのがよいが、
とくに90：10の割合（容量）が好ましい。等張
性及び緩衝性物質を得るために用いる他の添加
剤は、その溶液全量に対して合計で１重量％以
下の量でなければならない。さらに、ピロ亜硫
酸ナトリウム、アスコルビン酸等のような安定
剤を例えばメントールのような香料物質ととも
に全溶液量に対して多くとも１重量％加えるこ
とが可能である。 もし、推進ガス圧力瓶によつて活性成分を噴
霧するときは、超音波エーロゾル器での使用に
ついて述べた溶液を用いることができる。この
溶液に圧縮推進ガス、例えば、フツ化及び／又
は塩素化炭化水素、例えばトリクロルフルオル
メタン（フリジエン11）、ジクロルジフルオル
メタン（フリジエン12）、トリクロルトリフル
オルエタン（フリジエン113）、又はジクロルテ
トラフルオルエタン（フリジエン114）を加え
ることができる。 推進ガス圧力瓶中の溶液の代りに、微粒化活
性成分の圧縮推進剤懸濁液を用いることができ
る。この場合、界面活性剤、例えば、トウイー
ン80、又は脂肪酸、とくにソルビタンモノオレ
イン酸塩のポリエチレングリコールエステル等
を加えるのがよい。推進剤を含めた懸濁液の全
量に対して、活性成分の量は１ないし10重量
％、界面活性剤の量は0.1ないし１重量％であ
つてもよい。 (2) 鼻用噴霧又は鼻用点滴を作るために、この組
成物は、水性活性剤、緩衝物質例えば酢酸塩緩
衝剤、等張化剤例えば塩化ナトリウム、防腐剤
例えばニパコンビン、溶液助剤、例えばポリエ
チレングリコール400、増粘剤例えばメチルセ
ルロース等からなつていてもよい。この溶液
は、アトマイザー、噴霧器、又は鼻ピペツトに
入れて用いることができる。この溶液中の活性
成分の重量は、溶液全量に対して１ないし10重
量％、そして他の添加物のそれは約0.1ないし
１重量％でなければならない。溶液の代りに、
モノマー及び／又は多価アルコール、例えばト
リエチレングリコール／エタノール、ポリエチ
レングリコール300−400／エタノール、プロピ
レングリコール／エタノール中の、あるいは
又、水と、モノ及び／又は多価アルコールとの
混合物、例えば水／エタノール、水／ポリエチ
レングリコール300−400中の活性成分乳化液を
使うこともできる。この溶剤混合液中の個々の
成分の好ましい量は実施例３に記載する。後者
では、活性成分の量は全量に対し0.5ないし５
重量％でなければならない。さらに、界面活性
剤（乳化剤）、例えばソルビタンモノオレイン
酸塩と同時に有機相を得るために、乳化液製造
中にゴマ油、パラフイン油等のような油を、合
計１重量％以内で存在させてもよい。この乳化
液は、アトマイザー、ノズルを装着した樹脂製
瓶によつて、あるいは圧力容器中で推進ガスを
加えた後、溶液中の活性成分が液化ガスの添加
によりその液化推進ガスと乳化液を形成するこ
とによつて、都合よく配剤される。 (3) 鼻用粉末噴火霧には、この活性成分を微粒化
又は非微粒化の乳糖と混合し、例えば粒径10ミ
クロン以下、例えば２〜10ミクロンの微粒子形
にすることもできる。活性成分の乳糖に対する
重量比は0.25〜12.5％に対し99.75〜87.5％でよ
い。この混合物は硬質ゼラチンカプセル（カプ
セル当りの充てん量は20〜40mg）に充てんし、
通常の方法例えば適当な吹付器を用いて噴霧す
ることができる。 本発明は又、前記定義の式化合物で動物を処
理し、その鼻腔の粘膜にこの化合物を局部的に投
与する方法をも提供する。 式において、そしR2がアルキル基を表わす
ならば、それはとくにメチル又はイソプロピルで
よい。もしR1がハロゲンを表わすならば、それ
はフツ素、塩素、臭素又はヨウ素、とくに臭素で
よい。 好ましい代表的な式化合物は、ジヒドロエル
ゴクリスチン、α−又はβ−ジヒドロエルゴクリ
プチン、ジヒドロエルゴコルニンで、これらはジ
ヒドロエルゴトキシン、ブロムクリプチン、ジヒ
ドロエルゴタミン、及びジヒドロエルゴニンとし
て知られる混合物の形で用いられるのが好まし
い。式の化合物は遊離塩基型又は酸付加塩型、
例えばメタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、又は
酒石酸塩で使用することができる。 この鼻用組成物は、フエンサイクリジン麻酔の
赤毛猿の鼻の粘膜を局部的に施療するときに、例
えばこの化合物の１〜10mgを投薬すると、この化
合物の血液濃度のピークを高め、及び／又はこの
化合物の血液濃度の初期のピークを短縮すること
が見出された。この化合物の血中濃度は通常の放
射線免疫検定、例えばジエー・ローゼンサラー及
びエツチ・ムンザーの原理〔Experientia32、234
（1976）〕による方法で測定することができる。 上記試験により式の化合物の適切な投薬量が
約0.1ないし10mgであることが示され、これを必
要に応じ１日１ないし５回投薬してもよい。 以下の実施例では、とくに示さない限り百分率
はすべて重量比率による。ニパコンビンはｐ−ヒ
ドロキシベンゾイルメチルエステルとｐ−ヒドロ
キシベンゾイルプロピルエステルとの67：33混合
物を意味する。トウイーン80はポリエチレン
（20）ソルビタンモノオレイン酸塩（英国I.C.I.）
である。フリジエン113はトリクロルトリフルオ
ルエタンである。フリジエン（商標、以下同じ
11／12／114はトリクロルフルオルメタン、ジク
ロルジフルオルメタン、及びジクロルテトラフル
オルエタンの25：50：25（容量）混合物である。 実施例 １ ジヒドロエルゴタミンの溶液エーロゾル 基本組成 ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸塩 25mg エタノール（94％） 520mg 水（蒸留） 120mg フリジエン11／12／114 1000mg （雰囲気供給用） 製 造 ジヒドロエルゴタミン、エタノール、及び水を
混合し溶液とする。この溶液をエーロゾル瓶に充
てんする。放出弁を装着し、瓶を密封するために
弁と瓶の接合部において弁の端を瓶に被せて締め
付ける。加圧用推進剤の所要量は弁を通して添加
する。 この組成物は鼻用に適する。 実施例 ２ ジヒドロエルゴタミンの懸濁液エーロゾル 基本組成 ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸塩粒径
10μ以下の微粒子 200mg 界面活性剤：ソルビタンモノオレイン酸塩又は大
豆レシチン 20mg フリジエン113 フリジエン11／12／114 １ml以下 （雰囲気供給用） 製 造 ジヒドロエルゴタミンを、少量のフリジエン
113の存在下に、冷却した乳鉢中で界面活性剤と
共に粉砕する。さらにこれにフリジエン113を加
え、必要ならばホモジナイザーとしてポリトロン
（商標）を用いて均一な混合物とする。この混合
物を撹拌、冷却しながらエーロゾル瓶に充てんす
る。放出弁を装着し、瓶を密封するために弁と瓶
の接合部において弁の端を瓶に被せて締め付け
る。ついで、加圧用推進剤ガスの所要量を弁を通
して添加する。 実施例 ３ ジヒドロエルゴタミンの２相エーロゾル乳化剤 基本組成 ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸塩 50mg ソルビタンモノオレイン酸塩 ５mg エタノール（純） 100mg トリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール（分子量300〜400）
等のグリコール １ml フリジエン11／12／114 充分量 所望により、グリコールは水約200〜300mgで代
替し得る。 製 造 実施例１と同様 実施例 ４ ジヒドロエルゴタミンの鼻用液体噴霧アプリケ
ータ
組成物の改良に関する。 本発明は、式 （式中、R1は水素又はハロゲン、R2は水素、又
は炭素原子数１〜４のアルキルであり、さらに(i)
R3はイソプロピル、第２ブチル、又はイソブチ
ル、R4はメチル、エチル、又はイソプロピルで、
R5は水素、R6は水素又はメトキシ、もしくはR5
とR6とが一しよに単一結合をなすか、あるいは
(ii)R3はベンジル、R4はメチル、R5は水素、R6は
水素又はメトキシである）で示される化合物また
はその医薬として許容される酸付加塩の少なくと
も１種を活性成分として、鼻粘膜に投与するに適
した組成物として適合する製薬的に受容し得る担
体又は希釈剤と共に含有してなる、上記化合物
の適応症の処置のための経鼻投与専用医薬組成物
を提供する。 「鼻粘膜に投与するに適した組成物として適合
する製薬的に受容し得る担体または希釈剤」の語
は、鼻粘膜投与したとき著しい副作用がなく、有
効成分を例えば溶液またはけんだく液のような所
望の形態中に保持できるような担体または希釈剤
を意味する。担体は、必要に応じて推進剤、増粘
剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤等を含むこと
ができる。 満足な処方は通常の方法で行なうことができ
る。厳密な処方は当然とりわけ用いられる活性成
分、用いられる担体又は希釈剤、及びこの組成物
がどのように鼻に投与されるかによつて決まる。
以下、これらの観点から組成物の好ましい態様を
説明する。鼻用の組成物はメチルセルロースのよ
うな増粘剤を含む水溶液とすることができる。こ
のような液状組成物は、液滴を作るのに適するア
トマイザー又は容器の中に収容することができ
る。また化合物は固型で、直径10ミクロンまで
の、好ましくは0.5〜５ミクロンの粒子の大きさ
を有する粉末でもよい。担体又は希釈剤は、全量
の87.5〜97.5％からなる乳糖でもよく、これを硬
質のカプセルに入れて、例えば吹付器を用いて投
薬し、鼻に施用することができる。 この組成物は、ハロゲン化炭化水素のような製
薬的に受容し得る推進剤が存在していてもよく、
又加圧下の密閉容器中にあつてもよい。この容器
はかけはなれた投薬量、例えばこの化合物の0.1
mgから５mgまでを取り出すのに適合させることが
できる。容器はエーロゾルであつてもよい。この
エーロゾルは鼻用に適合し得るものであり、 組成物の粘度は５から40センチポイズが好都合
であろう。 本発明は又式の化合物を活性成分として含む
鼻用のアプリケータをも提供する。 このアプリケータは、活性成分を鼻に投薬する
ためのどのような通常のアプリケータであつても
よい。一般に、乾式又は液体のスプレーは、例え
ば次のようなアプリケータで作られる。 (a) エーロゾル (b) 液体噴霧装置又は点滴装置又は (c) 粉末噴霧装置 このアプリケータは活性成分の単位投薬量の供
給に適するようにすることができる。このアプリ
ケータは鼻への投薬用に好適である。 ここでアプリケータ及び組成物の種々の型式を
論ずる。 (1) 噴霧を作るエーロゾル装置はいずれも使用で
きる、例えばネブライザー等。例えば、超音波
エーロゾル器又は推進ガス圧力瓶による噴霧は
好ましい。この場合には、活性成分は溶液又は
懸濁液の形で存在するのがよい。 もし超音波エーロゾル器を用いるときは、活
性成分は溶液として存在するのがよい。この溶
液は活性剤をエタノールと水との混合液に溶解
して得られ、この溶液に塩化ナトリウムのよう
な等張化剤及び酢酸塩緩衝剤のような緩衝物質
を加えるのがよい。活性成分の量は0.1mgない
し５mg／mlの範囲がよい。溶剤として用いる
水／エタノール混合液は、水及びエタノールを
98：２ないし80：20の割合で含むのがよいが、
とくに90：10の割合（容量）が好ましい。等張
性及び緩衝性物質を得るために用いる他の添加
剤は、その溶液全量に対して合計で１重量％以
下の量でなければならない。さらに、ピロ亜硫
酸ナトリウム、アスコルビン酸等のような安定
剤を例えばメントールのような香料物質ととも
に全溶液量に対して多くとも１重量％加えるこ
とが可能である。 もし、推進ガス圧力瓶によつて活性成分を噴
霧するときは、超音波エーロゾル器での使用に
ついて述べた溶液を用いることができる。この
溶液に圧縮推進ガス、例えば、フツ化及び／又
は塩素化炭化水素、例えばトリクロルフルオル
メタン（フリジエン11）、ジクロルジフルオル
メタン（フリジエン12）、トリクロルトリフル
オルエタン（フリジエン113）、又はジクロルテ
トラフルオルエタン（フリジエン114）を加え
ることができる。 推進ガス圧力瓶中の溶液の代りに、微粒化活
性成分の圧縮推進剤懸濁液を用いることができ
る。この場合、界面活性剤、例えば、トウイー
ン80、又は脂肪酸、とくにソルビタンモノオレ
イン酸塩のポリエチレングリコールエステル等
を加えるのがよい。推進剤を含めた懸濁液の全
量に対して、活性成分の量は１ないし10重量
％、界面活性剤の量は0.1ないし１重量％であ
つてもよい。 (2) 鼻用噴霧又は鼻用点滴を作るために、この組
成物は、水性活性剤、緩衝物質例えば酢酸塩緩
衝剤、等張化剤例えば塩化ナトリウム、防腐剤
例えばニパコンビン、溶液助剤、例えばポリエ
チレングリコール400、増粘剤例えばメチルセ
ルロース等からなつていてもよい。この溶液
は、アトマイザー、噴霧器、又は鼻ピペツトに
入れて用いることができる。この溶液中の活性
成分の重量は、溶液全量に対して１ないし10重
量％、そして他の添加物のそれは約0.1ないし
１重量％でなければならない。溶液の代りに、
モノマー及び／又は多価アルコール、例えばト
リエチレングリコール／エタノール、ポリエチ
レングリコール300−400／エタノール、プロピ
レングリコール／エタノール中の、あるいは
又、水と、モノ及び／又は多価アルコールとの
混合物、例えば水／エタノール、水／ポリエチ
レングリコール300−400中の活性成分乳化液を
使うこともできる。この溶剤混合液中の個々の
成分の好ましい量は実施例３に記載する。後者
では、活性成分の量は全量に対し0.5ないし５
重量％でなければならない。さらに、界面活性
剤（乳化剤）、例えばソルビタンモノオレイン
酸塩と同時に有機相を得るために、乳化液製造
中にゴマ油、パラフイン油等のような油を、合
計１重量％以内で存在させてもよい。この乳化
液は、アトマイザー、ノズルを装着した樹脂製
瓶によつて、あるいは圧力容器中で推進ガスを
加えた後、溶液中の活性成分が液化ガスの添加
によりその液化推進ガスと乳化液を形成するこ
とによつて、都合よく配剤される。 (3) 鼻用粉末噴火霧には、この活性成分を微粒化
又は非微粒化の乳糖と混合し、例えば粒径10ミ
クロン以下、例えば２〜10ミクロンの微粒子形
にすることもできる。活性成分の乳糖に対する
重量比は0.25〜12.5％に対し99.75〜87.5％でよ
い。この混合物は硬質ゼラチンカプセル（カプ
セル当りの充てん量は20〜40mg）に充てんし、
通常の方法例えば適当な吹付器を用いて噴霧す
ることができる。 本発明は又、前記定義の式化合物で動物を処
理し、その鼻腔の粘膜にこの化合物を局部的に投
与する方法をも提供する。 式において、そしR2がアルキル基を表わす
ならば、それはとくにメチル又はイソプロピルで
よい。もしR1がハロゲンを表わすならば、それ
はフツ素、塩素、臭素又はヨウ素、とくに臭素で
よい。 好ましい代表的な式化合物は、ジヒドロエル
ゴクリスチン、α−又はβ−ジヒドロエルゴクリ
プチン、ジヒドロエルゴコルニンで、これらはジ
ヒドロエルゴトキシン、ブロムクリプチン、ジヒ
ドロエルゴタミン、及びジヒドロエルゴニンとし
て知られる混合物の形で用いられるのが好まし
い。式の化合物は遊離塩基型又は酸付加塩型、
例えばメタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、又は
酒石酸塩で使用することができる。 この鼻用組成物は、フエンサイクリジン麻酔の
赤毛猿の鼻の粘膜を局部的に施療するときに、例
えばこの化合物の１〜10mgを投薬すると、この化
合物の血液濃度のピークを高め、及び／又はこの
化合物の血液濃度の初期のピークを短縮すること
が見出された。この化合物の血中濃度は通常の放
射線免疫検定、例えばジエー・ローゼンサラー及
びエツチ・ムンザーの原理〔Experientia32、234
（1976）〕による方法で測定することができる。 上記試験により式の化合物の適切な投薬量が
約0.1ないし10mgであることが示され、これを必
要に応じ１日１ないし５回投薬してもよい。 以下の実施例では、とくに示さない限り百分率
はすべて重量比率による。ニパコンビンはｐ−ヒ
ドロキシベンゾイルメチルエステルとｐ−ヒドロ
キシベンゾイルプロピルエステルとの67：33混合
物を意味する。トウイーン80はポリエチレン
（20）ソルビタンモノオレイン酸塩（英国I.C.I.）
である。フリジエン113はトリクロルトリフルオ
ルエタンである。フリジエン（商標、以下同じ
11／12／114はトリクロルフルオルメタン、ジク
ロルジフルオルメタン、及びジクロルテトラフル
オルエタンの25：50：25（容量）混合物である。 実施例 １ ジヒドロエルゴタミンの溶液エーロゾル 基本組成 ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸塩 25mg エタノール（94％） 520mg 水（蒸留） 120mg フリジエン11／12／114 1000mg （雰囲気供給用） 製 造 ジヒドロエルゴタミン、エタノール、及び水を
混合し溶液とする。この溶液をエーロゾル瓶に充
てんする。放出弁を装着し、瓶を密封するために
弁と瓶の接合部において弁の端を瓶に被せて締め
付ける。加圧用推進剤の所要量は弁を通して添加
する。 この組成物は鼻用に適する。 実施例 ２ ジヒドロエルゴタミンの懸濁液エーロゾル 基本組成 ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸塩粒径
10μ以下の微粒子 200mg 界面活性剤：ソルビタンモノオレイン酸塩又は大
豆レシチン 20mg フリジエン113 フリジエン11／12／114 １ml以下 （雰囲気供給用） 製 造 ジヒドロエルゴタミンを、少量のフリジエン
113の存在下に、冷却した乳鉢中で界面活性剤と
共に粉砕する。さらにこれにフリジエン113を加
え、必要ならばホモジナイザーとしてポリトロン
（商標）を用いて均一な混合物とする。この混合
物を撹拌、冷却しながらエーロゾル瓶に充てんす
る。放出弁を装着し、瓶を密封するために弁と瓶
の接合部において弁の端を瓶に被せて締め付け
る。ついで、加圧用推進剤ガスの所要量を弁を通
して添加する。 実施例 ３ ジヒドロエルゴタミンの２相エーロゾル乳化剤 基本組成 ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸塩 50mg ソルビタンモノオレイン酸塩 ５mg エタノール（純） 100mg トリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール（分子量300〜400）
等のグリコール １ml フリジエン11／12／114 充分量 所望により、グリコールは水約200〜300mgで代
替し得る。 製 造 実施例１と同様 実施例 ４ ジヒドロエルゴタミンの鼻用液体噴霧アプリケ
ータ
【表】
とする とする とする とする
製 造 ジヒドロエルゴタミン以外の成分を若干の水と
共に混合する。その後ジヒドロエルコタミンを加
え、さらに水を添加して配合物は完成する。得ら
れる溶液は所望ならば、塩化ナトリウム、マンニ
トール、又はソルビトール等の添加によつて等張
液とすることができ、そしてこれを鼻用噴霧器、
例えばアトマイザーに充てんする。 実施例 ５ ジヒドロエルゴタミン粉末噴霧アプリケータ 微粒化したジヒドロエルゴタミンメタンスルホ
ン酸塩と乳糖との混合物をゼラチンカプセルに充
てんする。 鼻用には、ゴム球又は他のアトマイザーを用い
てこの内容物を鼻孔に噴霧して投薬する。 実施例 ６ ブロムクリプチン懸濁液エーロゾル 基本組成 １回当り重量 ブロムクリプチンメタンスルホン酸塩 1.324mg 大豆レシチン 0.2mg 純エタノール ３mg フリジエン113 13.5mg フエジエン11／12／114 47.50mg 製 造 上記の90回分の薬量の組成物を実施例２に記載
されたと同様な方法で調整する。 実施例 ７ ブロムクリプチン鼻用液体噴霧
製 造 ジヒドロエルゴタミン以外の成分を若干の水と
共に混合する。その後ジヒドロエルコタミンを加
え、さらに水を添加して配合物は完成する。得ら
れる溶液は所望ならば、塩化ナトリウム、マンニ
トール、又はソルビトール等の添加によつて等張
液とすることができ、そしてこれを鼻用噴霧器、
例えばアトマイザーに充てんする。 実施例 ５ ジヒドロエルゴタミン粉末噴霧アプリケータ 微粒化したジヒドロエルゴタミンメタンスルホ
ン酸塩と乳糖との混合物をゼラチンカプセルに充
てんする。 鼻用には、ゴム球又は他のアトマイザーを用い
てこの内容物を鼻孔に噴霧して投薬する。 実施例 ６ ブロムクリプチン懸濁液エーロゾル 基本組成 １回当り重量 ブロムクリプチンメタンスルホン酸塩 1.324mg 大豆レシチン 0.2mg 純エタノール ３mg フリジエン113 13.5mg フエジエン11／12／114 47.50mg 製 造 上記の90回分の薬量の組成物を実施例２に記載
されたと同様な方法で調整する。 実施例 ７ ブロムクリプチン鼻用液体噴霧
【表】
とする とする とする
製 造 ピストン噴霧装置を装着した14ml瓶に、上記組
成物をCO2雰囲気中で充てんする。 実施例１ないし５の中のジヒドロエルゴタミン
又は実施例６及び７の中のブロムクリプチンの代
りに、適当量のジヒドロエルゴニン又はジヒドロ
エルゴトキシンを用いて組成物を作ることができ
る。 前記の赤毛猿による実験では、式の化合物を
経鼻及び経口に投薬後、血漿中の化合物の量に関
して次の結果を得た。 ジヒドロエルゴタミン 投薬量 2.5mg 最高濃度 3.11nｇ／ml（経鼻） 0.79nｇ／ml（経口） 最高血中濃度に至る時間 約30分（経鼻） 約90分（経口） ブロムクリプチン 投薬量 2.5mg 最高濃度 〜21nｇ／ml（経鼻） 〜２−3nｇ／ml（経口） 最高血中濃度に至る時間 30分以下（経鼻） 約２時間（経口） ジヒドロエルゴニン 投薬量 ２mg 最高濃度 17.7nｇ／ml（経鼻） ０〜7nｇ／ml（経口） 最高血中濃度に至る時間 30分以下（経鼻） 約１ 1/2時間（経口） これらの化合物の毒性は一般に既知である。
製 造 ピストン噴霧装置を装着した14ml瓶に、上記組
成物をCO2雰囲気中で充てんする。 実施例１ないし５の中のジヒドロエルゴタミン
又は実施例６及び７の中のブロムクリプチンの代
りに、適当量のジヒドロエルゴニン又はジヒドロ
エルゴトキシンを用いて組成物を作ることができ
る。 前記の赤毛猿による実験では、式の化合物を
経鼻及び経口に投薬後、血漿中の化合物の量に関
して次の結果を得た。 ジヒドロエルゴタミン 投薬量 2.5mg 最高濃度 3.11nｇ／ml（経鼻） 0.79nｇ／ml（経口） 最高血中濃度に至る時間 約30分（経鼻） 約90分（経口） ブロムクリプチン 投薬量 2.5mg 最高濃度 〜21nｇ／ml（経鼻） 〜２−3nｇ／ml（経口） 最高血中濃度に至る時間 30分以下（経鼻） 約２時間（経口） ジヒドロエルゴニン 投薬量 ２mg 最高濃度 17.7nｇ／ml（経鼻） ０〜7nｇ／ml（経口） 最高血中濃度に至る時間 30分以下（経鼻） 約１ 1/2時間（経口） これらの化合物の毒性は一般に既知である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は水素又はハロゲン、R2は水素、又
は炭素原子数１〜４のアルキルであり、さらに(i)
R3はイソプロピル、第２ブチル、又はイソブチ
ル、R4はメチル、エチル、又はイソプロピルで、
R5は水素、R6は水素又はメトキシ、もしくはR5
とR6とが一しよに単一結合をなすか、あるいは
(ii)R3はベンジル、R4はメチル、R5は水素、R6は
水素又はメトキシである）で示される化合物また
はその医薬として許容される酸付加塩の少なくと
も１種を活性成分として、鼻粘膜に投与するに適
した組成物として適合する製薬的に受容し得る担
体又は希釈剤と共に含有してなる、上記化合物
の適応症の処置のための経鼻投与専用医薬組成
物。 ２ 式の化合物がジヒドロエルゴタミンまたは
その医薬として許容される塩である、特許請求の
範囲第１項記載の組成物。 ３ 式の化合物がコデルゴクリンまたはその医
薬として許容される塩である、特許請求の範囲第
１項記載の組成物。 ４ 式の化合物を少なくとも2.5％含有する、
特許請求の範囲第１−３項の何れか１項記載の組
成物。 ５ 鼻用アプリケータ装置に適応する、特許請求
の範囲第１項に記載の組成物。
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1986
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