FI81258C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition foer nasal administration. - Google Patents

Description

1 81258

Menetelmä nenän kautta annosteltavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää nenän kautta annos-5 teltavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi.

Tapa antaa nenän kautta farmakologisesti aktiivisia aineita, kuten bronkolyyttejä ja hormoneja systeemisen imeytymisen aikaansaamiseksi on ollut pitkään tunnettu ["Pharmazeutische Technologie", toim. H. Sucker, P. Fuchs 10 ja P. Speiser, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1978), ss.

722 - 729]. Farmakologisesti aktiivisten aineiden nenän kautta tapahtuvalla systeemisellä annolla voi olla merkittäviä etuja muihin antotapoihin nähden. Aktiivinen aine esimerkiksi pääsee suoraan verenkiertoon läpäistyään nenän 15 limakalvon, mikä johtaa aktiivisen aineen välittömään läs näoloon veressä ja hoitovaikutuksen nopeaan alkamiseen. On saatavana nenäaerosolisumuttimia, joista saadaan tarkka annos aktiivista ainetta neste- tai jauhesuihkeena, jossa pisara- tai hiukkaskoko on nenän kautta tapahtuvaan antoon 20 sopiva, ja jotka ovat helppokäyttöisiä. Nenän kautta ta pahtuva farmakologisesti aktiivisten aineiden systeeminen antaminen on kuitenkin vielä harvinaista.

GB-patenttijulkaisussa 1 592 563 kuvataan, että tiettyjä syklisiä ergotpeptidialkaloideja voidaan antaa 25 edullisesti nenän kautta. Julkaisussa kuvataan nenän kaut ta annettavia farmaseuttisia dihydroergotamiinikoostumuk-sia, erityisesti neste- ja jauhemuodossa olevia, joita voidaan käyttää soveltuvasti suihkeina.

Eräs edustava nenän kautta annettava lääkekoostu-30 mus, joka mainitaan edellä mainitussa julkaisussa, on ve siliuos, joka sisältää 4 mg/ml dihydroergotamiinimesylaat-tia, 50 mg/ml etanolia ja 150 mg/ml glyseriiniä; tästä koostumuksesta käytetään jatkossa nimitystä "referenssi-liuos".

2 81258

Nenän kautta annettaviksi formuloidut farmaseuttiset koostumukset osoittautuvat usein epätyydyttäviksi laajassa kliinisessä käytössä. Ne saattavat olla esimerkiksi epästabiileja pitkään säilytettäessä, eivätkä potilaat 5 siedä niitä hyvin tai käytä niitä mielellään. Huonoon sie dettävyyteen voi merkittävänä syynä olla se, että jokin koostumuksen osa, ehkä aktiivinen aineosa, heikentää vä-rekarvojen toimintaa.

Ilmatiehyiden värekarvat ovat mikroskooppisia kar-10 vamaisia rakenteita, joiden pituus on noin 7 pm ja halkaisija 1 - 3 pm. Näitä värekarvoja on limakalvon pintakerroksessa nenässä ja henkitorvessa. Värekarvat tekevät värähtelyliikkeitä, joiden taajuus on noin 300 - 900 värähdystä minuutissa 37°C:ssa, ja jotka työntävät limaa yhdessä 15 pölyhiukkasten ja muiden vieraiden aineiden kanssa kohti nenän takaosassa olevia tiehyeltä, jotka ovat yhteydessä nieluun, tai eteenpäin kohti sieraimia. Hiukkaset ja muut aineet tulevat sitten joko niellyiksi tai niistetyiksi ulos. Limakerros saattaa joillakin eläimillä liikkua no-20 peudella noin 2-10 mm/min. Tutkimuksissa [I. B. Andersen et ai., American Review of Respiratory Disease 106 (1977), s. 438] todettiin liman keskimääräiseksi virtausnopeudeksi 4,8 mm/min eräässä ihmisryhmässä. Yksilölliset virtausnopeudet vaihtelivat välillä 0 - 23,6 mm/min. On helppo ym-25 märtää, että mikä tahansa aine, joka heikentää värekarvo- jen toimintaa, häiritsee erästä ruumiin tärkeimmistä puolustusmekanismeista .

Se, miten paljon nenän kautta annettu aine alentaa värekarvojen toimintaa, voidaan havaita tavanomaisin ko-30 kein, esimerkiksi in vitro käyttäen eläinten värekarvoja sisältävää henkitorvea.

Eräs toistettavissa oleva ja herkkä koe on seuraa- va:

Marsun tai kaniinin henkitorvi tai nenän väliseinä 35 poistetaan heti tappamisen jälkeen. Elin upotetaan fysiologiseen tasapainoseerumiin (Dulbecco), jonka lämpötila on 3 81258 23°C. Putkimainen pala, esimerkiksi 3 henkitorven renkaan pituinen pala poistetaan ja värekarvoja sisältävä epiteeli raaputetaan siitä irti. Värekarvojen värähtelytaajuus tietyssä kohdassa mitataan mikroskooppikuvaus-oskillografia-5 menetelmällä [L. Chevange et ai.; Acta Otolaryng 70 (1970), ss. 16 - 28], jossa värekarvoja tarkastellaan 500-kertaisesti suurennettuina. Muutos värähtelytaajuudessa osoittaa muutoksen värekarvojen toiminnassa.

Jotkut farmaseuttisesti aktiiviset aineet, erityi-10 sesti dihydroergotamiini, heikentävät värekarvojen toimin taa. Siten annettaessa (noin 0,1 - 0,3 ml) "referenssi-liuosta" tai vesiliuosta, joka sisältää 4 mg/ml dihydro-ergotamiinimesylaattia, värekarvojen värähtely hidastuu irreversiibelisti 2 min:n kuluessa antamisesta.

15 Lisäksi on nyt havaittu, että myrkyttömiä aineita, jotka parantavat värekarvojen toimintaa, erityisesti ksan-tiineja, jotka esimerkiksi nostavat värekarvojen värähtelytaajuutta edellä mainitussa kokeessa, voidaan käyttää kumoamaan ainakin osittain farmaseuttisen koostumuksen 20 muiden aineosien värekarvojen toimintaa heikentävät vaikutukset, ja niillä saadaan aikaan kliinisesti hyvin siedettäviä nenän kautta annettavia farmaseuttisia koostumuksia.

Siten tämä keksintö koskee menetelmää nenän kautta annosteltavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, 25 jolle menetelmälle on tunnusomaista, että ergotpeptidial- kaloidia sisältävään koostumukseen, joka edullisesti on liuoksena, lisätään ksantiinia niin, että ksantiinin painosuhde ergotpeptidialkaloidiin on 1:0,1 - 1:10.

Tällä menetelmällä saadaan koostumus, joka sisältää 30 farmakologisesti aktiivista ainetta, ts. ergotpeptidialka- loidia, joka pystyy indusoimaan sivuvaikutuksenaan väre-karvojen toiminnan heikkenemisen, ja toisaalta myrkytöntä ainetta, ts. ksantiinia, joka pystyy parantamaan värekarvojen toimintaa. Tällaiset nenän kautta annettavat farma-35 seuttiset koostumukset ovat edullisimmin nesteen tai jau heen muodossa.

4 81258

Aineet, jotka parantavat värekarvojen toimintaa, voidaan määrittää in vitro-kokein, esimerkiksi edellä mainitulla kokeella, ja ne saavat edullisesti aikaan 20 %:n tai suuremman paranemisen värekarvojen toiminnassa 20 5 min:n kuluttua antamisesta. Värekarvojen toimintaa edistävän aineen määrä koostumuksessa riippuu luonnollisesti värekarvojen toimintaa heikentävien muiden aineosien määrästä, liukoisuudesta ja siitä, miten paljon ne heikentävät värekarvojen toimintaa. Värekarvojen toimintaa edistävän 10 aineen edulliset määrät nenän kautta annettavassa farma seuttisessa koostumuksessa voidaan määrittää tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi käyttäen edellä mainittua in vit-ro-koetta.

Ksantiini on erityisen tehokas vasta-vaikuttaja 15 farmakologisesti aktiivisen aineen indusoimalle värekarvo jen toiminnan heikkenemiselle. Nyt on lisäksi havaittu, että tällaiset ksantiinit ovat hyvin siedettäviä nenän kautta annettaessa. Lisäksi voidaan valmistaa tällaisia ksantiineja sisältäviä, nenän kautta annosteltavia koostu-20 muksia stabiileina nestemäisinä liuoksina, jotka eivät esimerkiksi hajoa, saostu tai menetä väriä hyväksyttävässä osmolaarisuudessa ja pH:ssa, ja joita on helppo steriloida.

Farmakologisesti aktiivinen ergotpeptidialkaloidi 25 voi olla esimerkiksi sellainen, jolla on kyky imeytyä sys-teemisesti nenän limakalvon läpi ja kulkeutua verenkiertoon. Sen tulee tietenkin olla myrkytön.

Tämä keksintö sopii erityisen hyvin käytettäväksi sellaisten ergotpeptidialkaloidien yhteydessä, jotka hei-30 kentävät merkittävästi värekarvojen värähtelyä edellä kuvatussa in vitro-kokeessa ja saavat esimerkiksi aikaan 50 %:n tai suuremman hidastumisen värekarvojen värähtelyssä 20 min:n kuluttua aktiivisen aineen annoksen antamisesta.

li 5 81258

Kuten edellä mainittiin, farmakologisesti aktiivinen aine on edullisesti syklinen ergotpeptidialkaloidi-tuote, jollainen on kaavan I mukainen yhdiste GB-patentti-julkaisussa 1 592 563, ja se on erityisesti dihydroergot-5 amiini.

Aktiivinen aine voidaan antaa vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, esimerkiksi mesylaattina. Tällaisten suolojen aktiivisuus on yleensä samaa suuruusluokkaa kuin aktiivisen aineen. Esi-10 merkiksi dihydroergotamiini voidaan antaa mesylaattina.

Se, mikä terapeuttinen vaikutus fysiologisesti aktiivisella aineella on, ei ole ratkaisevaa. Koska aktiivisen aineen pitoisuus veressä kasvaa nopeasti sen jälkeen, kun se on annettu nenän kautta, soveltuvat keksinnön mu-15 kaiset nenän kautta annettavat farmaseuttiset koostumukset erityisen hyvin annettaessa aktiivisia aineita nopeaa helpotusta vaativien tilojen, esimerkiksi ortostaattisen verenpaineen alenemisen ja erityisesti migreenin hoitoon.

Annettava annos farmakologisesti aktiivista aine-20 tta vaihtelee luonnollisesti yhdisteen mukaan. Yleensä tyydyttävä annos on sellainen, jolla saadaan aikaan samaa suuruusluokkaa oleva pitoisuus veressä tai terapeuttinen vaikutus, kuin mikä on saavutettavissa antamalla ruiskeena terapeuttisesti vaikuttava määrä aktiivista ainetta. Usein 25 nenän kautta annettaessa annos voi esimerkiksi olla noin 0,5 - noin 0,01-kertainen suun kautta annettavaan annok seen nähden. Esimerkiksi dihydroergotamiinin ollessa kyseessä 1 mg nenän kautta annettuna johtaa suunnilleen samaan kvantitatiiviseen vaikutukseen (osoitettuna pitoi-30 suustutkimuksin tai käsilaskimoiden supistuksella) kuin 10 mg dihydroergotamiinia suun kautta annettuna. Dihydroergotamiini lie edullinen nenän kautta annettava määrä on suuruusluokkaa noin 0,25 - 5 mg.

Aktiivisen aineen annos ei luonnollisestikaan saisi 35 olla niin suuri, tai annosta ei saisi toistaa niin usein, että sivuvaikutuksia voisi ilmetä.

6 81258

Se, mitä ksantiinia käytetään, ei ole ratkaisevaa, voidaan käyttää mitä tahansa ksantiinia, esimerkiksi ksantiinia, jolla on kaava ":ά> R2 10 jossa R1, R2 ja R3 ovat vetyjä tai Ci_10-alkyylejä.

Tällaiset ksantiinit ovat yleisesti tunnettuja. Esimerkkeihin sopivista ksantiineista kuuluu teofylliini, ja edullinen ksantiini on kofeiini.

Tarkka ksantiinin tai muun värekarvojen toimintaa 15 edistämään kykenevän aineen määrä, joka annetaan annokses sa, riippuu mm. siitä, miten voimakkaasti aktiivinen aine ja mahdolliset muut aineosat, joita on nenän kautta annettavassa koostumuksessa, heikentävät värekarvojen toimintaa. Aktiivisen aineen ja ksantiinin tai muun värekarvojen 20 toimintaa parantavan aineen välinen suhde voi vaihdella laajasti ja se voidaan määrittää tavanomaisin kokein. Soveltuva suhde on noin 0,1:1 - noin 10:1. On edullista käyttää pienintä mahdollista ksantiinin tai muun värekarvojen toimintaa edistävän aineen määrää, joka palauttaa 25 värekarvojen toiminnan 50 - 100 %:iin perusarvosta (käsittelemättömien värekarvojen toiminta) 20 min:ssa antamisen jälkeen edellä mainitussa värekarvojen toimintakokeessa in vitro. Tyydyttäviä tuloksia on saavutettu käyttämällä noin 1 - noin 5 mg ksantiinia annosta kohden.

30 Nenän kautta annettava koostumus voi sisältää esi merkiksi noin 0,1 - 2, edullisemmin 0,5-2 paino-% ksantiinia esimerkiksi liuoksessa, joka sisältää esimerkiksi 4 g dihydroergotamiinia litrassa liuosta.

On edullista käyttää nenäsuihketta, joka on isoto-35 ninen tai heikosti hypertoninen värekarvoja ympäröivään limaan nähden. Liuoksen, josta suihke valmistetaan, os-

II

7 81258 moottisen paineen on edullista olla noin 200 - 600 mOsm, erityisesti 280 - 360 mOsm/Ι. Haluttuun osmoottiseen paineeseen voidaan päästä lisäämällä mitä tahansa tavanomaista isotonisoivaa ainetta. Voidaan käyttää esimerkiksi nat-5 riumkloridia. Edullisesti käytetään myrkytöntä sokeria, erityisesti glukoosia.

Isotonisoivan aineen tarkka määrä riippuu mm. käytettävän isotonisoivan aineen osmoottisesta voimakkuudesta ja nenän kautta annettavassa koostumuksessa olevien muiden 10 aineosien osmoottisesta paineesta.

Ksantiinin tai muun värekarvojen toimintaa edistävän aineen ja isotonisoivan aineen välinen painosuhde voi olla esimerkiksi noin 1:0,5 - noin 1:10.

Sokerin ollessa kyseessä tyypillinen määrä on noin 15 5-50 mg/annos. Painosuhde värekarvojen toimintaa paran tavan aineen ja sokerin välillä on esimerkiksi noin 1:1 -noin 1:10. Tämä saattaa vastata noin 1 - noin 10 %, esimerkiksi 2,5 - 5 % nestemäisten koostumusten ollessa kyseessä. Natriumkloridin ollessa kyseessä on soveltuva pai-20 nosuhde värekarvojen toimintaan parantavan aineen ja natriumkloridin välillä esimerkiksi noin 1:0,5 - noin 1:1. Nestemäisissä koostumuksissa on soveltuva pitoisuus noin 0,7 - noin 1,2 %.

Keksinnön mukaisesti valmistettu farmaseuttinen 25 koostumus voi olla nestemäinen. Liuotinta, kuten vettä voidaan käyttää. Rinnakkaisliuotinta, kuten propyleenigly-kolia voi olla läsnä, edullisesti pitoisuutena alle 10 %, esimerkiksi 0,1 - 10 %. Koostumus on edullisesti vesi-liuoksen muodossa.

30 Keksinnön mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus voi haluttaessa olla jauheena. Jauhe on edullisesti suunniteltu liukenemaan nopeasti joutuessaan kosketukseen limakalvon kanssa. Jauhe on edullisesti amorfista, ja mahdollisesti läsnäolevat kiteet ovat äärimmäisen pie-35 nikokoisia.

8 81258

Muita nenän kautta annettavia farmaseuttisia täyteaineita voi haluttaessa olla mukana. Muiden täyteaineiden tarkka valinta riippuu monista tekijöistä, esimerkiksi tuloksena olevan farmaseuttisen koostumuksen stabiilisuu-5 desta ja siedettävyydestä. Useiden täyteaineiden vaikutusta on kuvattu kirjallisuudessa [esim. H. J. M. van de Donk et ai.; First European Congress of Biopharmacy and Pharmacokinetics 1-3 April 1981, toim. J. M. Aiache ja J. Hirtz, Clermont Ferrand, ss. 406 - 413]. Läsnä voi olla 10 esimerkiksi hapettumisen estoainetta tai suoja-ainetta, kuten natriummetabisulfaattia tai metyyliparahydroksibent-soaattia tai edullisesti bentsalkoniumkloridia, setyylipy-ridiniumkloridia tai fenyylidodekiniumbromidia, natrium-bentsoaattia, natriumpropionaattia tai natriumsorbaattia, 15 tai suojakaasua, kuten hiilidioksidia tai typpeä.

Hapettumisen estoaineen tai suoja-aineen ja väre-karvojen toimintaa edistävän aineen välinen painosuhde pidetään edullisesti hyvin alhaisena, esimerkiksi noin 0,2:1 - noin 0,02:1. Hapettumisen estoaineen tai suoja-20 aineen pitoisuus nesteessä voi olla esimerkiksi 0,001 - 0,2 %.

Haluttaessa voi läsnä olla tensidiä, kuten sorbi-taanimono-oleaattia. Farmaseuttisten täyteaineiden määrät pidetään luonnollisesti mahdollisimman pieninä, esimerkik-25 si nesteessä pienempänä kuin noin 5 % ksantiinin tai muun värekarvojen toimintaa edistävän aineen määrästä koostumuksessa.

Silloin kun nenän kautta annettava farmaseuttinen koostumus on kiinteässä muodossa, voidaan käyttää inerttiä 30 kantaja-ainetta, joka voi muodostaa noin 97,5 - 85 % koostumuksesta. Vaihtoehtoisesti inertti kantaja-aine ei ole välttämätön.

Keksinnön mukaisesti valmistetun koostumuksen lopullinen pH on edullisesti noin 3,5 - noin 9, edullisesti 35 3,5-4,5 dihydroergotamiinin ollessa kyseessä.

Il 9 81258

Haluttu pH voidaan saada aikaan käyttämällä pusku-risysteemiä, esimerkiksi etikkahappo/natriumasetaattia, C02/HC03®:a tai HP04©/H2P0®:a ja PBS-puskuria.

Keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttiset 5 koostumukset voidaan formuloida tavanomaisesti, esimerkik si sekoittamalla aineosat esimerkiksi vesiliuokseksi, minkä jälkeen seuraa haluttaessa suodatus ja/tai sterilointi tavanomaisissa olosuhteissa, esimerkiksi kuumentamalla. Jos jauhemainen farmaseuttinen koostumus on haluttu, valio mistetaan edullisesti kylmäkuivattu tuote saattamalla nenän kautta annettavan farmaseuttisen koostumuksen jäähdytetty liuos alipaineen alaiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetut nenän kautta annosteltavat farmaseuttiset koostumukset on edullista paka-15 ta tavanomaisesti nenäsuihkeasettimeen, joka on rakenteel taan sellainen, että siitä saadaan koostumusta suihkeena. Haluttaessa suihkeen aikaansaamiseen voidaan käyttää puristetun kaasun, esimerkiksi ilman, typen tai hiilivedyn, kuten freonin painetta tai ultraäänimenetelmää. Asetin 20 voidaan rakentaa siten, että siihen mahtuu yksikköannos; se voi olla esimerkiksi ampulli, kapseli tai vastaava, joka sisältää yhtä annosta vastaavan määrän nenän kautta annosteltavaa farmaseuttista koostumusta. Ampulli voi olla vaihtoehtoisesti niin suuri, esimerkiksi 0,5 - 10 ml, että 25 siitä saadaan useita annoksia nenän kautta annosteltavaa farmaseuttista koostumusta. Tunnetaan lukuisia soveltuvia nenäsuihkeapplikaattoreita, esimerkiksi "Microcompack", valmistaja Aerosol Services AG, CH - 4313 Moehlin, Sveitsi; tai yhtiön Valois S. A., BG G-26110 Le Neubourg, Rans-30 ka, valmistamat asettimet; joista kummastakin saadaan nes- tesuihkeita.

Ampulli voidaan rikkoa ennen sen asettamista neste-suihkeasettimeen.

Kun keksinnön mukaisesti valmistettu nenän kautta 35 annosteltava farmaseuttinen koostumus on nestemäinen, voi yhden annoksen sisältämä koostumustilavuus vaihdella laa- ίο 81258 jasti. Soveltuva tilavuus on 0,1 - 0,2 ml. Suihkeen hiuk-kaskoko on edullisesti suurempi kuin 800 pm, esimerkiksi 800 - 1 000 pm.

Kun keksinnön mukaisesti valmistettu nenän kautta 5 annosteltava farmaseuttinen koostumus on kiinteä, yhdessä annoksessa annettavan koostumuksen tilavuus ja hiukkaskoko voivat myös vaihdella laajasti. Tilavuus on edullisesti noin 0,1 cm3 ja hiukkaskoko noin 800 - noin 1 000 pm.

Edullisen aktiivisen aineen, dihydroergotamiinin 10 ollessa kyseessä, ksantiinin tai muun värekarvojen toimin taa edistävän aineen ja aktiivisen aineen välinen suhde on edullisesti noin 1:0,1 - noin 1:1. Farmaseuttinen koostumus on edullisesti nesteenä, joka sisältää noin 0,2 - noin 2 paino-% ksantiinia tai muuta ainetta, jolla on kyky pa-15 rantaa värekarvojen toimintaa. Glukoosia on edullisesti läsnä.

Erityisen edullinen keksinnön mukaisesti valmistettu nenän kautta annosteltava farmaseuttinen koostumus on vesiliuos, joka sisältää 0,4 % dihydroergotamiinimesylaat-20 tia, 5 % glukoosia ja 1 % kofeiinia. Tästä koostumuksesta käytetään jatkossa nimitystä "koostumus A".

Keksinnön mukaisesti valmistettujen nenän kautta annosteltavien farmaseuttisten koostumusten sisältämän kofeiinin vaikutus limakalvoon ja värekarvoihin voidaan 25 määrittää tavanomaisesti in vitro- ja in vivo-kokeiden avulla. Yhtä erityisen hyvin soveltuvaa in vitro-koetta on kuvattu edellä.

Toinen koe voidaan tehdä R. Guillerm’in kuvaamalla menetelmällä [Il Farmaco, 1 (1972), ss. 1 - 18]: 30 Pala lampaan tai rotan henkitorvea, joka sisältää värekarvoja ja limaa, levitetään levylle, jonka lämpötila pidetään termostaatin avulla 35°C:ssa. Nenän kautta annosteltaessa farmaseuttinen koostumus suihkutetaan henkitor-velle ultraääni-aerosolilaitteella, joka suihkuttaa 1 ml 35 liuosta ilmalitraa kohden minuutissa 5 min:n ajan. Suihke-suuttimen halkaisija on 2 - 4 pm. Värekarvojen värähtely- ti li 81258 taajuus mitataan valokuvaus-oskillograafisella menetelmällä R. Guillerm et al.:n [Physiol. 57 (1965), s. 725] mukaisesti. Tässä kokeessa keksinnön mukaisesti valmistetulla koostumukselle A on on hyvin pieni vaikutus värekarvo-5 jen toimintaan.

Seuraavassa on esimerkki edellä mainitun Chevance'n tekniikan mukaan saaduista tuloksista.

10 Antamisesta kulunut aika (min)

Koostumus 0_5 10 20 30 60 90 j Värekarvojen värähtelytaajuus ; ____(värähdystä minuutissa)_ 5 % glukoosia 420 480 nt nt nt 420 nt 15 1 % kofeiinia 340 380 nt 500 nt nt 520 1 % kofeiinia + glukoosia 320 240 300 420 420 nt nt

Koostumus A | 360 nt 380 300 nt nt_nt nt = ei mitattu 20

Toisessa in vitro-kokeessa tutkittiin liikkumisnopeutta lampaan limaa sisältävän henkitorven palan poikki S. Battista'n menetelmällä [Screening methods in Pharmacology, toim. R. A. Turner ja P. Heebborn, Vol. 2., Academic 25 Press, New York (1971), ss. 167 - 202]:

Henkitorvi pidetään venytettynä lämpötilasäädellys-sä kammiossa. Hiukkasen liikkumisnopeus limakalvon poikki tutkitaan, mukaanluettuna liikkumisnopeus henkitorven pinnan poikki, jolle pinnalle on suihkutettu noin 0,1 - 0,2 30 ml nenän kautta annettavaa farmaseuttista koostumusta.

Eräs esimerkki tuloksista, jotka saatiin keksinnön mukaisesti valmistetulla koostumuksella A, on seuraava:

Kokeissa 1 ja 2 suihkutettiin (hetki 0 min) 130 μΐ koostumusta A 1 cm leveälle vyöhykkeelle, joka oli noin 12 35 min:n matkan päässä hiukkasen lähtökohdasta. Näistä kokeista saatiin seuraavat tulokset: 12 81 258 _Koe 1__Koe 2_______

Aika Kuljettu Nopeus Kuljettu Nopeus (min)__matka (mm) (mm/min)__matka (mm) (mm/min) 5 5 38 7,6 50 10 7 52 7 70 10 9(a 70 9 90 10 12(b 83 4,3 110 6,7 15(c 110_ 9_ 140_10__ 10 a) tulo suihkutetulle alueelle b) suihkutetun alueen ylitys c) poistuminen suihkutetulta alueelta

Kuten voidaan havaita, hiukkasen nopeus pienenee 15 vain vähän sen ylittäessä koostumuksella A käsitellyn vyö hykkeen .

Keksinnön mukaisesti valmistetun nenän kautta annosteltavan farmaseuttisen koostumuksen vaikutuksia limaan ja värekarvoihin voidaan tarkkailla myös in vivo-kokeiden 20 avulla.

Tehtiin kliininen koe nenän kuivumisen mittaamiseksi I. Andersen et al.:n menetelmällä [Am. Rev. Respir. Dis. 110 (1974), ss. 301 - 305].

Eräässä kokeessa sakariinikide (halkaisija 0,4 -25 0,6 mm) sijoitetaan terveiden vapaaehtoisten koehenkilöi den nenän limakalvolle, keskikuorikon alueelle ylemmän ne-näkyynelkanavan eteen, jossa sieraimet ovat läpäisykykyi-simmät. Aika, joka kohteelta kuluu makean aistimiseen, rekisteröidään mukosiliaarisena kuljetusaikana.

30 Nenään suihkutetaan noin 0,13 ml nenän kautta an nosteltavaa farmaseuttista koostumusta. Sakariinikide asetetaan nenään 3 min:n kuluttua. 5 min:n kuluttua koehenkilöiltä kysytään 30 s:n väliajoin, kokevatko he makean aistimuksen.

Il 13 81 258 12 koehenkilöllä saadut keskimääräiset tulokset olivat seuraavat:

Koeaine__Kuljetusaika(e (min)_ 5 Plasebo(d 15,2 ±4,7

Koostumus A__13,9 t 2,6_ d) NaCl:n 0,9-%:inen vesiliuos e) Suihkuttamisesta makean aistimiseen kulunut aika 10 Koostumus A lyhensi kuljetusaikaa hieman, mutta ei merkittävästi. Koostumusta siedettiin yleensä hyvin. Yksi henkilö 12:sta tunsi lievää liikkuvaa kirvelyä nenän limakalvoissa plaseboa käytettäessä ja 2 henkilöä 12:sta koostumusta A käytettäessä.

15 Toisessa esikokeessa käytettiin sivulla 1 mainittua referenssiliuosta. Tulokset olivat seuraavat:

Koeaine__Kuljetusaika'8) (min)

Plasebo'*5 15,44 ± 3,86 20 Referenssi__22,50 t 10,12_ d) ja e) kuten edellisessä taulukossa

Havaittiin epätoivottava 40 - 45 %:n piteneminen kuljetusajassa. 4 kymmenestä koehenkilöstä tunsi ärsytys-25 tä. 3:11a 10:stä koehenkilöllä on vasomotorisia häiriöitä (nenän ärsytystä ja tukkoisuutta).

Lisäksi, vaikka nenän limakalvolle viedään riittäviä määriä keksinnön mukaisesti valmistettua nenän kautta annosteltavaa farmaseuttista koostumusta terapeuttisen 30 vaikutuksen aikaansaamiseksi, voi absorboituneen ksantii- nin määrä olla pieni.

Esimerkiksi kliinisessä kaksoissokkokokeessa annettiin koostumusta A sisältävää nenäsuihketta 10:lie terveelle vapaaehtoiselle koehenkilölle. Annos sisälsi 2,6 mg 35 kofeiinia. Verestä mitattu kofeiinipitoisuus oli yhdessä esikokeessa seuraava: 14 81 258 Käyrän alainen pinta-ala (ng/ml/h) 22,29 ± 3,94

Maksimipitoisuus (mg/ml) 2,34 ± 0,52

Havaittu kofeiinimäärä elimistössä oli siten 10 -5 20 kertaa pienempi kuin olisi odotettavissa juotaessa yksi kupillinen kahvia (sisältää esimerkiksi 50 - 100 mg kofeiinia) .

Keksinnön mukaisesti valmistettujen koostumusten teho voidaan määrittää tavanomaisin kliinisin hoitokokein. 10 Esimerkiksi koostumuksella A on tehty kliininen tutkimus potilaille, joilla on migreeni.

Tutkimus tehtiin käyttäen koostumusta A ja plaseboa 9 potilaalle kaksoissokko-ristikkäiskokein. Kutakin potilasta hoidettiin kuukauden ajan joko koostumuksella A tai 15 plasebolla.

Käytettiin suihkeapplikaattoreita, jotka oli suunniteltu annostelemaan 0,5 mg dihydroergotamiinia/annos koostumuksena A tai vastaava tilavuus plaseboliuosta. Migreenikohtauksen alkaessa kukin potilas suihkutti annoksen 20 kumpaankin sieraimeen. Annostus uusittiin 30 min:n väli ajoin, jos kohtaus jatkui; maksimimäärä oli 4 annosta vuorokaudessa .

7 potilasta 9:stä koostumuksella A hoidetusta potilaasta tunsi saavansa helpotusta migreenikohtaukseen. Pla-25 seboa käytettäessä vain 1 potilas tunsi jonkin verran hel potusta. Muut tässä tutkimuksessa saadut tulokset olivat seuraavat:

II

15 81 258

Hoito ________Koostumus A Plasebo

Migreenikohtausten 5 kokonaislukumäärä 41 26

Tulokset

Kohtauksen helpottaminen 22 0

Kohtauksen intensiteetin heikkeneminen 5 6 10 Ei vaikutusta _14_20 Nämä tulokset osoittavat koostumuksen A tilastollisesti merkittävää helpottavaa vaikutusta migreenikohtauk-15 seen.

Maailmanlaajuisesti käytettyjen arvosteluperusteiden mukaan koostumuksen A siedettävyys oli erinomainen 8:11a potilaalla ja hyväksyttävä l:llä potilaalla.

Kuten edellä mainittiin, keksinnön mukaisesti val-20 mistetut farmaseuttiset koostumukset ovat stabiileja. Sta biilisuus voidaan mitata tavanomaisin rasitus-stabiili-suuskokein, joissa mitataan aktiivisen aineen pitoisuus. Koostumukselle A ja referenssiliuokselle saadut tulokset ovat esimerkiksi seuraavanlaisia: 25___

Referenssiliuos__Koostumus A_

Aika Aktiiviaineen pitoisuus Aktiiviaineen pitoisuus (viik- (%) eri lämpötiloissa__(%) eri lämpötiloissa

koja) 35°C 44°C 50°C__35°C 44°C 50°C

30 0 104 104 104 103 103 103 3 99 96 92 102 94 93 6 97,5 90,5 83,5 103 92 88 9 93_86_76_101_89_85 35 Kuten edellä olevista tuloksista ilmenee, koostumus A on kaiken kaikkiaan stabiilimpi kuin referenssiliuos.

ie 81258

Lisäkokeissa kylmäkuivatun tuotteen stabiilisuus osoitettiin erinomaiseksi jopa lämpötilassa 50°C.

Toisessa stabiilisuuskokeessa käytettiin mäntä-ne-näsuihkeapplikaattoria, joka oli kiinnitetty koostumusta A 5 tai referenssiliuosta (10 ml) sisältävään pulloon, tuotta maan 0,13 ml:n suihke 11, 21, 31, 61 ja 91 vuorokauden kuluttua täytöstä. Kun annos on suihkutettu ulos pullosta, sinne imetään ilmaa korvaamaan suihkutettu liuos, ja siten ilma saattaa edistää hajoamista.

10 Koostumuksen A dihydroergotamiinipitoisuus oli 91 vrk:n kuluttua noin 89 % lähtöarvosta. Referenssiliuoksen ergotamiinipitoisuus oli 61 vrk:n kuluttua 81 % lähtöarvosta ja 91 vrk:n kuluttua 66 % lähtöarvosta.

Koostumuksen A stabiilisuus oli merkittävästi pa-15 rempi kuin referenssiliuoksen stabiilisuus.

Kaikki prosenttiosuudet ja painosuhteet on ilmoitettu massaosuuksina paitsi prosenttisuudet nesteissä, jotka on ilmoitettu massoina massatilavuutta kohden.

Seuraava esimerkki valaisee keksintöä.

20 Esimerkki 1 1. ) Koostumus

Aineosat: /ml /10 1 dihydroergotamiinimesylaatti 0,004 g 40 g kofeiini 0,010 g 100 g 25 glukoosi 0,050 g 500 g täytetään vedellä 1 ml:ksi 10 l:ksi 2. ) Koostumuksen valmistus 9 1 vettä kyllästetään hiilidioksidilla. Veteen 30 liuotetaan 100 g kofeiinia ja sitten 40 g dihydroergot- amiinimesylaattia. 500 g glukoosia liuotetaan sekoittaen liuokseen lopettamatta hiilidioksidilla kyllästämistä. Täytetään vedellä 10 l:ksi. Seos suodatetaan hiilidioksidin läsnäollessa suodattimen (aukot 0,22 pm) läpi.

17 81 258 3. ) Ampullien täyttäminen

Ampullit täytetään korkeintaan 1 ml:11a liuosta hiilidioksidin alla, suljetaan ja steriloidaan sitten autoklaavissa 121°C:ssa 5 min. pH on tyypillisesti 4,38 -5 4,46 lämpötilassa 22°C.

4. ) Käyttö

Ampullit avataan rikkomalla ja asetetaan tavanomaiseen nenäsuihkuttimeen. Suihkutin suihkuttaa kerralla noin 0,13 ml liuosta, joka sisältää 0,5 mg dihydroergotamiinia.

10 Annos otetaan nenän kautta 2-4 kertaa vuorokau dessa migreenin hoitoon tai ehkäisyyn.

Claims (7)

18 81 258

1. Menetelmä nenän kautta annosteltavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu sii- 5 tä, että ergotpeptidialkaloidia sisältävään koostumukseen, joka edullisesti on liuoksena, lisätään ksantiinia niin, että ksantiinin painosuhde ergotpeptidialkaloidiin on 1:0,1 - 1:10.

2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen koos- 10 tumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ergotpeptidialkaloidina käytetään dihydroergotamiinia vapaana emäksenä tai happoadditiosuolanaan, edullisesti me-sylaattina.

3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen 15 koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ksantiinina käytetään teofylliiniä.

4. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ksantiinina käytetään kofeiinia.

5. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukaisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lisäaineosana käytetään myrkytöntä isotonisoi-vaa ainetta, jolloin ksantiinin suhde myrkyttömään isoto-nisoivaan aineeseen on noin 1:0,05 - 1:10.

6. Menetelmä patenttivaatimuksen 5 mukaisen koostu muksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että iso-tonisoivana aineena käytetään sokeria, joka edullisesti on glukoosi.

7. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksista 1-6 30 mukaisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan vesiliuos, joka sisältää 0,4 % dihydroergotamiinimesylaattia, 5 % glukoosia ja 1 % kofeiinia. Il 19 81258