JPS6041656A - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体とこれを含有する医薬組
成物、並びにその製法に関する。

本発明の新規化合物は下記の一般式（ｉ）に相当する。

〔式中。

Ｒ１は、水素Ｉ　Ｃｌ−４アルコキシカルボニルｌ’　
Ｃ７−９アラルコキシカルボニル、フェニル環にハロゲ
ン、アルコキシもしくはニトロの置換基を有していても
よいフェノキシカルボニルｒ　Ｃｌ−４フルカツイル、
又はベンゾイルであり； Ｒ２は水素、Ｃト４アルキル、カルボキシｒ　Ｃｌ−４
アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル。

又はカルボキシアミドであり； ｎは、１，２，３．又は４であり。

ｍは、１，２．又は３であり； −ｔは、１，２．又は３である〕。

上記化合物の塩及び光学活性異性体も本発明の範囲に包
含される。

本発明の新規化合物の成るものは有用な薬剤としての性
質を有し、他のものは有用な生理学的または薬剤の性質
を有する化合物の製造における中間体として使用できる
。

生物学的活性に関して２本発明の新規化合物の中で著し
く有利なものは下記一般式（ｘｘｉｖ）のガンマ−Ｌ−
グルタミルタウリンである。

この化合物は“ＡＧＡＳ”（生物気圏−発生−適応系統
Ａｅｒｏｂｉｏｓｐｈｅｒｉｃａｌ−Ｇｅｎｅｔｉｃａ
ｌ−ＡｄａｐｔａＬｊｏｎ−ａｌ−３ｙｓｔｅｍ）の損
傷に直接的または間接的に関係した病理学的変化に対し
て広範な治療及び予防効果を有する。

ＡＧＡＳの概念を説明するために、この系を構成する最
も重要な組織と器官を列挙する。

（ａ）生体と生物生活圏としての大気との境界を形成す
る生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構造。

角膜及び結膜２口腔及び咽頭腔、気道並びに肺）；（ｂ
）骨格系統並びに体肢（管骨及び海綿質骨２球関節、滑
膜、骨格筋組織）； （ｃ）地上（ｔｅｒｒｅｓｔｒｉａｌ）イオン平衡の調
節に関係する器官（上皮を通る輸送系統、腸絨及び腎小
管）；（ｄ）固形食物の分解に必要な槽生歯（歯床を伴
ない、歯根によって固定されている）ン （ｅ）地上聴覚、嗅覚及び音形成器官。

本発明によって製造した化合物は上記系統の器官並びに
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。

その上、さらにＡＧＡＳ系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発揮する； 放射線保護作用、創傷の癒合の促進作用、全身メンセン
カイマ（ｍｅｎｓｅｎｃｈｙｍａ）活性化作用、粘膜及
び皮膚の感染及び汚染の高まる危険に対する保護（湿っ
た粘膜のリゾチーム製造、呼吸管の有毛上皮の発育２等
）、皮膚のウィルス性及び細菌性感染に対する保護の向
上。

地上生命の著しく高まったストレス作用（例。

気象的及び激しい日周変化、損傷の高まる危険）に対し
て、この化合物は糖性皮質性ステロイド群により誘起さ
れる末梢組織の損傷（例、結合組織骨基質等の損傷）を
同時に防止することによって適応症候群を安定化する傾
向がある。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認識の向上
）。

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部はより極
性のビタミン八代謝産物の製造によるビタミンＡ代謝作
用の抑制を通して、その活性を発揮する。この活性は、
腎小管の２５−ヒドロキシコレカルシフェロール−１−
α−ヒドロキシラーゼ（２５−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｃｈｏ
ｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ−１−ａ　−ｈｙｄｒｏｘｙ
−１ａｓｅ）ｒＩＩｌ、素に対して上皮小体ホルモンが
引き起すものと類似している。上記の事実は本発明の化
合物の広範かつ多様な生化学的、薬理学的及び治療学的
活性を説明する。

Ａ　ビタミンＡ存′の幻・ （ａ）薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並びに鶏胚子の水晶体や肝及び肺組織中
へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用；ラットの
軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用；コン
ドロイチン硫酸の合成を促進する作用；創傷の癒合を有
利にする作用（ラットや犬にコルチゾンを投与して誘起
した創傷癒合の低下に対しても効果がある）；肥満細胞
の顆粒減少を増大させる作用；ラット及び鶏の実験的ビ
タミン不足または過多症の場合のビタミン八強化作用；
ラットのストレス潰瘍の軽減作用、リゾチーム製造を増
大させる作用；痕跡性元素（ケイ素。

銅、亜鉛、マンガン、フッ素）の交替に影響する作用；
上皮生成を促進する作用；アルカリ性リン酸酵素の活性
を増大させる作用；ビタミンＡの局所作用によって誘起
される嚢生成に対して発揮する作用；投与量一応答曲線
の非常に平坦な走行及び高い投与量での前兆徴候の変化
；ゴルジ体を活性化する作用；杯状細胞の生成を促進す
る作用；血清ビタミンＡの濃度を増大させる作用。

（ｂ）臨床治療における使用 乾性角結膜炎；シゴーグレン症候群；乾性鼻喉頭咽頭炎
；臭飾症；慢性気管支炎；シノブロンキティス（ｓｙｎ
ｏｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）　；ずい臓線維症；小児期の
フユーモパシイー（ｐｈｅｕｍｏｐａｔｔ＋ｙ）傾向；
歯周症；ウィルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及び
粘膜の素因増大；コルチソン拮抗作用；粘膜の手術創傷
及び損傷；大賜びらん；掻痒１．’ｔ　Ｊｌｌｊ　；味
覚及び嗅覚障害。

（１３４ビタミンＡ特性の効果 （、）薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用；リン酸塩尿を減少させ。

血清リン酸塩量を増大させる作用；放射線保護作用；不
活性動物での迷路試験で標的到達を促進する作用；実験
的なフッ素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用；
実験的なエジプト豆中毒症を軽減する作用；腎の環式ア
デノシン−リン酸Ｗｌｉ出を増大させる作用；肝チロシ
ンアミノ１〜ランスフェラーゼの酵素活性を増大させる
作用。

（ｂ）臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害；白斑；筋無力症；精神高揚効
果；退行老化状態及び記憶機能をよくする作用；ケロイ
ド素因；強直形成を椎症＝減損に由来する運動器官の病
気；硬化基底（ｓｃｌｅｒｏｔｉｃｆｕｎｄｕｓ）　；
類でんぷん症；斑状硬皮症；線維のう飽性乳腺症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。化学的に純粋な活性物質を５μｇの経口投与量で
１日に３回服用させたところ、患者のある者は２週間後
にもう症状がなくなり（例。

乾性鼻喉頭咽頭炎）、別のある病気の治療には工ないし
２ケ月を必要としく例、歯周症、ショーグレン症候群）
、さらに別の病気の、場合には３ないし６ケ月の治療期
間が必要である（例１強直形成を椎症）。

本発明の化合物は人畜の治療に使用するための化粧また
は薬品組成物に転換することができる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有していてもよく、また他の生物学的活性物質をいっし
ょに含有していてもよい。本発明のい。

１錠は、生物学的に不活性な担体（例、ラクトース、ス
ターチ）及び通常の助剤物質（例、ポリビニル゛ピロリ
ドン、ゼラチン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
超微粉シリカ等の造粒剤及び滑剤）と混和した状態で本
発明の活性成分を２ないし２０μｇ、好ましくは約１０
７１　ｇ含有する。

この非常に低い投与量を考えると２錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分を造粒
前の錠剤塊と混和し、混線機を使用して均質な混合物を
調製するのが☆ｆましい。必要な有効投与適量が非常に
低いために、数兆個の錠剤を製造する場合でも１本発明
の活性成分を大きな実験室的規模の装置によって満足し
うる価格で製造することができる。この活性成分は安定
なので２錠剤は長期間保存できる。デボ−錠剤またはス
パンスールド（ｓｐａｎｓｕｌｅｄ）カプセルの場合の
活性成分合有量は１０ないし３０μｇである。

任意に生物学的に不活性な水溶性希釈剤と混和した状態
でパウダーアンプル中に本発明の活性成分を含有してい
る注射用製剤は、１アンプル当り５ないし１０μｇの活
性成分を含有しているのが好ましい８非経口的適用は筋
肉注射、皮下注射または静脈内注射によるのがよい。所
定濃度の本発明の活性成分は組織や管壁を刺激しないの
で２点滴の形態でも適用できる。

生薬は、この目的に使用できるカカオ・バターまたは合
成脂ロウ（例、イムハウゼン・マス、ＧＦＲ）を使用し
て２ないし２０μｇ、好ましくは約１０μｇの活性成分
含有量で調製できる。

通路の親水性または疎水性軟こう基材（例、コレステロ
ール、パラフィン、グリセリン、ラノリン、亜麻仁油２
等）で調製した皮膚病用または化粧用の軟こうは２、活
性成分含有量が０．１ないし１．０μｇ／ｇでよい。

エーロゾル距剤叫活性成分を０．１ないしＪ、Ｏμｇ／
ｇ′ａ度で含有しているのがよい。舌下錠は活性成分含
量が１錠当り約１０μＧで７分解時間は０．５ないし１
時間である。

持続効果を有する高分子量のポリマーも調製でき、たと
えば活性成分含量が１がないし５με／ｇの’５７Ｂ液
の形態とすることができる。同様に、このポリマーまた
は本発明の化合物の塩と高分子量有機塩基（例、プロタ
ミン、ヒストン）との混合物から持続効果を有する注射
用製剤を調製できる。

この組成物は１アンプル当り１０ないし２０μＥの爪の
活性成分を含有している。

皮Ｊ＋１病用及び化粧用パウダーは活性成分含有量が０
．１ないし１μｇ／ｇでもよく２通す：（の担体（例。

タルク）を含有している。

眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含１番（が０．１ないし１．
０μｇｉｇである。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は。

体重１ｋｇにつき活性成分０．３μＧの割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌濾過によって調製するのが好
ましい。

本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は目的とす
る予防、治療または化粧効果を増大し。

強化し、または改良する。主として次の併用補充成分が
使用されよう。ビタミンＡ、ビタミンＣ。

ビタミンＥ、ビタミンに、痕跡性元素、コルチソンとそ
の誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホルモン、ラジウム
類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬剤（特に精神安
定剤及びチモレブティックス。

ｔｂｙｍｏｌｅｐｔｉｃｓ）　、有機ケイ素化合物、老
人学的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤
等。

併用製剤中の各成分の適量ホ一般にこれを単独で使用す
るときの通常の治療適量と大体同じである。

本発明の化合物は、さらに治療及び栄養プレミックスの
添加剤としても使用できる。このような組成物に使用す
ると、この化合物は体重増加量を増大させ、またビタミ
ンＡ要求量を低下させ及び／またはビタミンへの吸収と
代謝を向上させる。

この化合物は痕跡性元素の吸収をよくシ、またその血液
水準を高める。飼料添加剤として使用する場合、これは
体重１ｋｇ当り１００ないし３００ナノグラム、好まし
くは約２００ナノグラムの目毎経口量で動物に服用させ
ることができる。これ番よ。

動物飼料と混合した場合、一般に飼料１ｋ［当り１ない
し２μｇの濃度（すなわち、１ないし２Ｂ／Ｉ−ンまた
は０．００１ないしＯ、ＯＯ２ｐｐｍ）に相当する。必
要な濃度が非常に低いことを考慮して２本発明の化合物
はビタミンプレミックスとか他の有用な飼料添加剤を含
有するマイクロカプセルとかに混和することもでき、ま
た飲用水または舐める塩の添加剤として投与することも
できる。本発明の化合物はまた人の治療に適用するのと
同様な形態で獣医学用に使用することもできる（上皮形
成。

創傷癒合、骨折等）。

一般式（ｉ）の化合物の共通の構造−にの特徴は。

α−置換ジカルボン酸部位を含有し、そのω−カルボキ
シル基が、アルキル側鎖の中に他の置換基に加えてω位
置の強酸性基を含有している第一級または第二級アミノ
基にアミド結合を介して結合していることである。

一般式（ｉ）の化合物またはその塩はもしくは光７活性
異性体は本発明により次の方法で製造できる。

一般式（ｉｉ） 〔式中、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｂ”、　ｎ、　を及びｍは
それぞれ」二連と同義である〕 の化合物を部分加水分解に供し。

要すればこうして得られた化合物をその塩に変換しもし
くはその塩から遊離させ、及び／又は上記化合物を、光
学活性試薬の使用もしくは得られたラセミ生成物を光学
分割することにより光学活性態で製造する。

本発明によると、α−アミノグルタルイミドまたはα−
アミノスクシンイミドをまずそのアルカリ金属塩に変え
４次いでイミノ窒素をアルキル化する。アルキル化剤と
しては、たとえば２−ブロモエタンスルホン酸または３
−ブロモプロパンスルホン酸が使用できる。得られたＮ
−スルホエチルまたはＮ−スルホプロピル誘導体をその
後ややアルカリ性の媒質中で部分加水分解する。この反
応では、環式中間体が主としてそのω−アミｌ＜に転化
し、これはイオン交換クロマトクラフィーで少量のα−
アミドから分離できる。

本発明を以下の実施例によってさらに詐しく説明する。

ただし９本発明はこれらに限定されるものではない。

去鷹ｑ％ｌ乱 ２．５８　ｇ（１０ミＩＪモル）（７１Ｌ−Ｎ−（２，
６−ジオキソ−３ピペリジル）フタルイミド（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　５７．７５７／１９６８）を
す１ヘリウ１１エチレートを含有する無水エタノールに
溶解する。この溶液を真空蒸発し、残渣を５０ｍＱのジ
メチルホルムアミドに溶解し、この溶液を攪拌して２．
２５ｇ（１１ミリモル）のブムモエタンスルポン酸ナト
リウムを加える。混合物を２時間加熱し、真空蒸発する
。残渣を水にとかし、　Ｄｏｉｉｅｘ　５０イオン交換
体を充填したカラムにこの溶液を通ず。カラムを水で溶
離し、溶出液を真空蒸発し、得られた残渣を１００ｍＱ
の０．５Ｎ塩酸と混和し、この混合物を３時間沸騰させ
る。この溶液を蒸発させ、残渣に３０ｍｆｌのエタノー
ルと０．７ｍｆｌの７２％ヒドラジン水化物を添加し、
得られた混合物を１時間沸騰させる。その後、混合物を
真空蒸発し、残渣に２５＋ｎｎ　の２Ｎ塩酸を加え、混
合物をまず５０℃に１０分間加熱し２次いて室温に３０
分間放置する。析出した固体を濾過して除去し、ｔＡ液
を真空蒸発し、残渣を固体水酸化カリウムの入ったデシ
ケータ−で乾燥する。得られた物質を水、酢酸及びギ酸
の９０：８：２混合物に溶解し、　Ｄｏｗｅｘ　１゜イ
オン交換体を充填した２Ｘ１００ｃｍのカラムに通す。

このイオン交換体はあらかじめ同じ溶媒混合物で平衝化
させておいたものである。溶離は上記組成の溶媒混合物
で開始し、４００ｍＱの溶出液を捕集する。このフラク
ションはα−Ｌ−グルタミルタウリンを含有している。

その後カラムを０．５Ｎ塩酸で溶離し、また４　００ｍ
１１１の溶出液を捕集する。このフラクションは３５℃
で真空蒸発乾固し、残渣を固体水酸化カリウムの入った
デシケータ−の中で乾燥し、その後８０％エタノールか
ら再結晶させる。１．０７　ｇのγ−■７−グルタミル
タウリンが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ｉ） 〔式中。 Ｒ１は、水６＋Ｃ＋−４アルコキシカルボニル＋　ｃ７
   −９アラルコキシカルボニル、フェニル環にハロゲン、
   アルコキシもしくはニトロの置換基を有していてもよい
   フェノキシカルボニル＋　Ｃ，−、アルカノイル、又は
   ベンゾイルであり； Ｒ”は水素＋　Ｃｌ−４アルキル、カルボキシ＋　Ｃｌ
   −４アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル。 又はカルボキシアミドであり； ｎは、１，２，３．又は４であり； ｍは、１，２．又は３であり； ｔは、１，２．又は３である〕 の化合物もしくはその塩又はその光学活性異性体のち製
   法であって、一般式（ｔｈｌ） １ 〔式中ｒ　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｂ”、−ｎ、　を及びＩｎ
   はそれぞれ上述と同義である〕 の化合物を部分加水分解に供し。 要すればこうして得られた化合物をその塩に変換しもし
   くはその塩から遊離させ、及び／又は上記化合物を、光
   学活性試薬の使用もしくは得られたラセミ生成物を光学
   分割することにより光学活性態で製造する。 ことからなる方法６