JPS58131961A - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体とこれを含有する医鶴組
成物、並びにその製法に閤する。

本発明の新規化合物は下記の一般式（１）に相当する。

Ｒ’−Ｎｕ−ＣＤ−ＣＯ−ム１ ！ 〔式中。

Ａ”ハ、ヒドロキシ、０１〜４アルコキシ、０３〜６シ
クロアルコキシ、Ｃ）〜９アラルコキシ、場がニトロ、
Ｃ１〜４アルコキシもシくはノ叩ケンで置換されていて
もよいフェノキシ、又は−［＜　　−（ＮＨ−ＯＨ−Ｃ
ｏ）、−Ｙ　（ＣＣ”ｔ’、　Ｒ”・　Ｂｓ は水素、Ｃ１〜Ｓアルキル、アラルキル、ヒドロキシ置
換アラルヤルもしくはヘテロアラルキルであり；Ｙはヒ
ドロキシ、０１〜４アルコキシ又はＣ７〜−アラルコキ
シであり、ｒは１〜１０の整数である）の基であり； 乳は、水素又はＣ□〜４アルキルであり；Ｒ１は、水素
、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボ
ニル、フェニル債にハロゲン、アルコキシもしくはニト
ロの置換基を有していてもよいフェノキシカルボニル。

Ｃ０〜４アルカノイル、又はベンゾイルであり；Ｂ情ま
、水素、Ｃ８〜４アルキル、カルボキシ。

０１〜４アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル
、又はカルボキシアミドでありニーは、１，２，５．又
は４であり： ■は、１，２．又は５であり； 直は、１，２．又は５である　〕。

上記化合物の塩及び光学活性異性体も本発明の範＠Ｉ＃
ｃ包含される。

本発明の新規化合物の成るものは有用な１剤としての性
質を有し、他のものは有用な生理学的または薬剤の性質
を有する化合物の製造における中間体として使用できる
。

生物学的活性に関して９本発明の新規化合物の中で著し
く有利なものは下記一般式のガンマ−Ｌ−グルタミルタ
ウリンである。

Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃｏｏｌ 奮 ＣＨ。

ＣＨ。

Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ，−ＯＨ，−８０！ＯＨこの化合物は
１人ＧＡ８”（生物気圏−発生−適応系統Ａｅｒｏｂｉ
ｏｓｐｂｅｒｉｃｍｌ　−Ｇｅｎｅｔｉｃａｌ　−Ａｄ
ａｐ口ｔｉｏｎｍｌ　−８７ｍｔｅｍ　）の損傷に直接
的または間接的に関係した病理学的変化に対して広範な
治療及び予防効果を有する。

ＡＧＡ８の概念を説明するために、この系を構成する最
も重要な組織と器官を列挙する。

（ａ）　　生体と生物生活圏としての大気との境界を形
成する生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構造。

角膜及び結膜２口腔及び咽頭腔、気道並びに肺）；（ｂ
）　　骨格系統並びに体肢（１骨及び海綿質骨２球関節
、滑膜、骨格筋組織）； （ｃ）　　地上（ｔ＠ｒｒｅｓｔｒｉｍｌ　）イオン平
衡の調節に関係する器官（上皮を通る輸送系統、腸線及
び腎小管）； （ａ）　　固形食物の分解に必要な種牛歯（歯床を伴な
い、歯根によって固定されている）； 術　地上聴覚、嗅覚及び音形成器室。

本発明によって製造した化合物は上記系統の器官並びに
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。

その上、さらにムＧＡ８系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発揮する： 放射線保護作用、創傷の癒合の促進作用、全身メンセン
カイマ（ｍｅｎ＠ｅｎｃｂｙｍｍ　）活性化作用、粘膜
及び皮膚の感染及び汚染の高まる危険に対する保＠（ｍ
ｌつた粘膜のリゾチーム製造、呼吸管の有毛上皮の発育
１等）、皮膚のウィルス性及び細菌性感染に対する保護
の向上。

地上生命の著しく高まったストレス作用（例。

気象的及び激しい日周変化、損傷の高まる危険）に対し
て、この化合物は糖性皮質性ステロイド群により誘起さ
れる末梢組織の損傷（例、結合組織前基質等の損傷）を
同時に防止することによって適応性候群を安定化する傾
向がある。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認識の向上
）。

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部はより極
性のビタミンＡ代謝産物の製造によるビタミンム代謝作
用の抑制を通して、その活性を発揮する。この活性は、
腎小管の２５−ヒドロキシコレカルシフェロール−１−
一線ヒドロキシラーゼ（２５−ｂｙｒｏｘｙ−ｃｂｏｌ
ｓｃａｌｃ目ａｒｏ１−１−ａ−ｈｙｏｒｏｘｙ１ｍｍ
＠）酵素に対して上皮小体ホルモンが引き起すものと類
似している。上記の事実は本発明の化合物の広範かつ多
様な生化学的、薬理学的及び治療学的活性を説明する。

（−薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並びに鴫胚子の水晶体や肝及び肺組織中
へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用；ラットの
軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用；コン
ドロイチン硫酸の合成を促進する作用：創傷の癒合を有
利にする作用（ラットや犬にコルチゾンを投与して誘起
した創傷癒合の低下に対しても効果がある）；肥満細胞
の顆粒減少を増大させる作用；ラット及び鴫の実験的ビ
グ２ン不足または過多症の場合のビタξンム強化作用：
ラットのストレス潰瘍の軽減作用、リゾチーム製造を増
大させる作用；痕跡性元素（ケイ素。

１１１１、　！鉛、マンガン、フッ素）の交替に影響す
る作用：上皮生成を促進する作用：アルカリ性リン酸酵
素の活性を増大させる作用；ビタずンムの局所作用によ
って誘起される嚢生成に対して発揮する作用；投与量一
応答一線の非常に平坦な走行及び高い投与量での前兆微
候の変化；ゴルジ体を活性化する作用；杯状細胞の生成
を促進する作用；自消ビタミンムの濃度を増大させる作
用。

（ｂ）　　臨床治療における使用 乾性角結膜炎ニジヨーグレン症候群；乾性鼻喉瞑喘−炎
：臭　症；慢性気管支炎：シノプロンキテイス（ｓｙｍ
ｏｂｒｏａｃｋｉｔｌｍ　）　；すい臓線維症：小児期
の７ユーモバシイー（ｐｈｓｕｍｏｐａｔｂｙ　）傾向
：歯周症；ウィルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及
び粘膜の素因増大：コルチソン拮抗作用器粘膜の手術創
傷及び損傷；大腸びらん：掻痒症群；味覚及び嗅覚障害
。

（−薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用：リン酸塩尿を減少させ。

血清リン酸塩量を増大させる作用；放射線保饅作用；不
活性動物での迷路試験で標的到達を促進する作用；実験
的なフッ素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用；
実験的なエジプト豆中毒症を軽減する作用；腎の環式ア
デノシン−リン酸排出を増大させる作用：肝チロシンア
ミノトランスフェラーゼの酵素活性を増大させる作用。

（ｂ）　　臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害；白斑：筋無力症；精神高揚効
果；退行老化状態及び記憶機能をよくする作用；ケロイ
ド素因；強直形成を椎症：減損に由来する運動器官の病
気；硬化基底（ｓｃｌｅｒｏｌｉｃｆｎｎｄａａ　）　
　：類でんぷん症；斑状硬皮症；線維のう飽性乳腺症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。化学的に純粋な活性物質を５ｓｌの経口投与量で
１日に５回服用させたところ、患者のある者は２週間後
にもう症状がなくなり（例。

乾性鼻喉頭咽頭炎）、別のある病気の治療には１ないし
２ケ月を必要としく例、歯周症、ショーグレン症候群）
、さらに別の病気の場合には５ないし６ケ月の治療期間
が必要である（例９強直形成を椎症）。

本発明の化合物は人畜の治療に使用するための化粧また
は薬品組成物に転換することができる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有しいていてもよく、また他の生物学的活性物質をいっ
しょに含有していてもよい。本発明の活性薬剤は体重１
１１ｉｐ［つき５０ないし５００ナノグラムの投与量で
１日に５＠服用させるのが好ましい。

１錠は、生物学的に不活性な坦体（例、ラクトース、ス
ターチ）及び通常の助剤物質（例、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、超
微粉シリカ等の造粒剤及び滑剤）と混和した状態で本発
明の活性成分を２ないし２０Ａ？、好ましくは約１０μ
！含有する。

この非常に低い投与量を考えると１錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分を造粒
前の錠剤塊と混和し、混線機を使用して均質な混合物を
調製するのが好ましい。必要な有効投与適量が非常に低
いために、数兆個の錠剤を製造する場合でも１本発明の
活性成分を大きな実験室的規模の装置によって満足しつ
る価格で製造することができる。この活性成分は安定な
ので９錠剤は長期間保存できる。デポ−錠剤またはスパ
ンスールド（ｓｐｍｎｓｕｌｅｄ）カプセルの場合の活
性成分含有量は１０ないし５０ｓｌである。

任意に生物学的に不活性な水溶性希釈剤と混和した状態
でパウダーアンプル中に本発明の活性成分を含有してい
る注射用製剤は、１アンプル当り５ないし１０ｓｌの活
性成分を含有しているのが好ましい。非経口的適用は筋
肉注射、皮下注射または静脈内注射によるのがよい。所
定Ｓｔの本発明の活性成分は組織や管壁を刺激しないの
で９点滴の形態でも適用できる。

生薬は、この目的に使用できるカカオ・パターまたは合
成詣ロウ（例、イムハウゼン・マス。

ＧＦ　ａ）を使用して２ないし２０ｍ１．好ましくけ約
１０ｓｌの活性成分含有量で調製できる。

通常の親水性または疎水性軟こう基材（例、コレステロ
ール、パラフィン、グリセリン、ラノリン、ｉｌ麻仁油
１等）で調製した皮膚病用才たは化粧用の軟こうは、活
性成分含有量がα１ないし１、ｏｓｐ７ｐでよい。

エーロゾル製剤は活性成分をｃＬｌないし１．０μｌ／
１８ｆで含有しているのがよい。舌下錠は活性成分含量
が１錠当り約１０ｔｓｌで９分解時間は（１５ないし１
時間である。

持続効果を有する高分子量のポリマーも調製でき、たと
えば活性成分含量が１ないし５ｓｔ７ｐの畷濁液の形態
とすることができる。同様に、このポリマーまたは本発
明の化合物の塩と高分子量有機塩基（例、プロタξン、
ヒストン）との混合物から持続効果を有する注射用製剤
を調製できる。

この組成物は１アンプル当り１ｏないし２０　ｓｌの量
の活性成分を含有している。

皮膚病用及び化粧用パウダーは活性成分含有量がＱ、１
ないし１ｊＩＩ／ｌでよく１通常の担体（例。

タルク）を含有している。

眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含量がα１ないし１．Ｏｓｌ
／ｌである。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は。

体重１塾につき活性成分０．５ｓｌの割合である。

殺菌組成物はいずれも滅Ｉ濾過によって調製するのが好
才しい。

本発明の化合物を含有する上記展剤の併用例は目的とす
る予防、治療才たは化粧効果を増大し。

強化し、または改良する。主として次の併用補充成分が
使用されよう、ビタミン人、ビタミンＣ。

ビタミンＥ、ビタミンに、痕跡性元素、コルチソンとそ
の誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホルモン、ラジウム
頌似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬剤（ｑｉ！に精
神安定剤及び千モレブティックス。

ｔｂｙｍｏｌｅｐＮｃｓ　）　ｅ　　有橋ケイ素化合物
、老人学的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、杭ヒスタ２
ン剤等。併用製剤中の各成分の適量は一般にこれを単独
で使用するときの通常の治療適量と大体同じである。

本発明の化合物は、さらに治療及び栄養プレミックスの
添加剤としても使用できる。このような組成物に使用す
ると、この化合物は体重増加量を増大させ、またビタミ
ンム費求量を低下させ及び／またはビタミンＡの吸収と
代謝を向上させる。

この化合物は痕跡性元素の吸収をよくシ、またその血液
水準を高める。飼料添加剤として使用する場合、これは
体重１１当り１００ないし５００ナノグラム、好ましく
は約２００ナノグラムの日毎経口量で動物に服用させる
ことができる。これは。

動物飼料と混合した場合、一般に飼料１シ当り１ないし
２４１の＊Ｖ（すなわち、１ないし２岬／トンまたはα
００１ないしα００２　ｐｐｍ）に相当する。必要なｌ
［が非常に低いことを考慮して１本発明の化合物はビタ
ミンプレミックスとか他の有用な飼料添加剤を含有する
マイクロカプセルとかに混和することもでき、また飲用
水または舐める塩の添加剤として投与することもできる
。本発明の化合物はまた人の治療に適用するのと同様な
形態で獣医学用に使用することもできる（上皮形成。

創傷癒合、骨折等）。

一般式（１）の化合物の共通の構造上の特徴は、α−置
換ジカルボン酸部位を含有し、その−一カルボキシル基
が、アルキル側鎖の中に他の置換基に加えて・位置の強
酸性基を含有している第一級または第二級アミノ基にア
ミド結合を介して結合していることである。

一般式＋１１の化合物またはその塩もしくは光学活性異
性体は本発明により次の方法で製造できる。

一般式（１１ ％式％ 〔式中、ム’、ＩＩ”及びｎはそれぞれ上述と同意義で
あり、Ｖは水素又はＣ０〜４アルキルであり。

ａｍはアルカリ金属又はビニル基である〕の化合物を。

アルカンスルホン酸又はアルカリ金属ハロアルキルスル
ホン酸塩でアルキル化し、又は亜硫酸ナトリウムもしく
は重亜硫酸ナトリウムと反応させ。

要すればこうして得られた化合物をその塩に変換しもし
くはその塩から遊離させ、及び／又は上記化合物を、光
学活性試薬の使用もしくは得られたラセミ生成物を光学
分割することにより光学活性態で製造する。

出発物質としてグルタミン、アスパラギンまたはこれら
の置換誘導体を使用することもできる。

ただし、置換基は酸アミド部位以外の位置に結合してい
る。この場合９本発明の方法によれば、酸アミド基の酸
性水素原子の１個をたとえば金属ナトリウムで置換し、
得られた化合物を２−ブロモエタンスルホン酸もしくは
その塩またはアルカンスルホン酸と反応させて一般式（
１）の化合物を生成させる。出発物質としては、適当な
ａ−アミノジカルボン酸の・−ビニルアミドまたは―−
アジリジン誘導体も同様に使用できる。この両者は亜硫
酸アルカリまたは重亜硫酸アルカリと反応させると一般
式（１）の目的生成物を生成する。

実施例 ３．０２７（１０ミリモル）のカルボベンジルオキシ−
Ｌ−グルタミン・ナトリウム塩（Ｌｉｅｂｉｇ”亀Ａｎ
ｎ、　６４０　、１４５／１９６１　）を５０−のジメ
チルホルムアミドにとかし、１２ミリモルの水素化ナト
リウムを油性分散液の状態で添加し、この混合物を空気
中の水分を排除して２時間加熱する。その後２．１１＃
（１０ミリモル）のブロモエタンスルホン酸ナトリウム
を５０ｄのジメチルホルムアξドにとかした溶液を滴下
添加し、混合物をさらに２時間加熱する。この混合物を
真空蒸発し、残液をエーテルで抽出し、その後転いた物
質を水に溶堺し、この溶液をＤｏｗｅｘ　５０イオン交
換体を詰めたカラムに通す、カラムを水で溶離し、＊出
液を真空蒸発し、残渣を固体水酸化カリウム上で乾燥す
る。得られた物質はカルボベンジルオキシ−ｒ−Ｌ−グ
ルタミル−タウリンである。相対移動能（ｒｅｌａｔｉ
ｖｅ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　）　（システィン酸化対して
）１．０５゜　Ｒｆ＝［Ｌ５７（ｏ−ブタノール、ピリ
ジン、氷酢酸及び水＝１５：１０：５：１２混合液中）
。

最後に本発明の方法の好態様に触れる。

１６　　式（−）の化合物をブロモエタンスルホン酸又
はブロモプロパンスルホン酸と反応させる方法。

２　塩の形態とする化際し９式（１）の化合物をアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは置
酸塩と、又は有様塩基と反応させる方法。

第１頁の続き 優先権主張　０１９７５年３月２６日■ハンガリー（Ｈ
Ｕ）■ＣＩ　−１５５８ ＠ｌ！　　間者　　ヨーラン・ヘルチェルハンガリー国
１０９４ブダペスト・ マールトン・ウツツア３５／アー ＠発明者　　エルジエーベト・ペンデイフイハンガリー
国１１２２ブダペスト・ セーカーチュ・ウツツア１７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） 〔式中。 五１は、ヒドロキシ、Ｃ０〜４アルコキシ、Ｃ８〜６シ
   クロアルコキシ、Ｃ７〜９アラルコキシ、Ｉｉがニトロ
   、Ｃ１〜４アルコキシもしくは）１０ゲンで置換されて
   いてもよいフェノキシ、又はロキシ置換アラルキルもし
   くはヘテロアラルキルであり；Ｙはヒドロキシ、０８〜
   ４アルコキシ又はＣ，〜９アラルコキシでアリ；ｒハ１
   −１０の整数である）の基であり； Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；Ｒ”　ハｅ　
   水素ｅ　Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アラルコキシ
   カルボニル、フェニル環にハロゲン、アルコキシもしく
   はニトロの置換基を有していてもよいフェノキシカルボ
   ニル。 Ｃ１〜４アルカノイル、又はベンゾイルであり；Ｒ２は
   、水素、Ｃ□〜４アルキル、カルボキシ。 Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル
   、又はカルボキシアミドであり；ｎは、１．２．５．又
   は４であり； ｍは、１，２．又は５であり； ｔは、１，２．又は３である　〕 の化合物もしくはその塩又はその光学活性異性体の製法
   であって。 一般式（１） ％式％ 〔式中、ムＩ　、　Ｂｌ及び職はそれぞれ上述と同意義
   であり、Ｖは水素又は０８〜４アルキルであり。 Ｂ１はアルカリ金属又はビニル基である　〕の化合物を
   。 アルカンスルホン酸又はアルカリ金属ノ１０アルキルス
   ルホン酸塩でアルキル化し、又は亜硫酸ナトリウムもし
   くは重亜硫酸ナトリウムと反応させ。 要すればこうして得られた化合物をその塩に変換しもし
   くはその塩から遊離させ、及び／又は上記化合物を、光
   学活性試薬の使用もしくは得られたラセミ生成物を光学
   分割することにより光学活性態で製造する。 ことからなる方法。