JPS6036462A - ジフエニルアゾメチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はイミダゾリル基を有するジフェニルアゾメチン
誘導体およびその製造方法、並びにそれらを治療に用い
る方法に関する。

一発明の構１戊 不発１す］のジフェニルアゾメチン誘導体は、式（）： 〔式中、Ｘｌ、Ｘ％　Ｘ剋−よびＸ負相ｈニンこ独ケし
て、水素原−ｒ−、ハロゲン原子あるいは二ｌ・口、シ
プノ、ヒトロー（シ、メトキシ、ＣＩ　−Ｃ３ｙ　／Ｌ
／　キｔｖ、７１Ｊ　／Ｌ’まだはフェニル塾を表わす
。■（は、ｎか１であるとき２−　（Ｉ　Ｈ−イミダゾ
リル）２１しであるか、あるいはＴ１か４または２〔あ
るとき４−（Ｊ　ＩＩ−イミダゾリル）基である１、〕 で示される。

式（■）で示されるジフェニルアゾメチンａ　ノ９体の
うち、ＸｌおよびＸ３かそれぞれ水素、弗素、ＩＬｌ、
素またばμ素１ｊ；ｊ子であって、Ｘ’６４水素１μｈ
％子、メチル占（またはアリｌし、！１１．：である（
し合り勿１（゛（か好ましい。

本発明に係る氏（１）のジフェニルジアゾメチン誘−゛
阜体は、ベンゾフェノン（１１）　：と、化合物１１２
　Ｎ　（Ｃｉ−１２）ｎ　Ｒ（ＩＩＩ　）まだに、その
塩酸塩とを反応さけ−ることによって製造することかで
きる。たたし、式（ＩＩ）および式（Ｉｌ［）中の各記
号は１１ｊ記の○、筏を有する。

ベンゾフェノン（■）（本出廓１人の出願に係る、フラ
ンス特許７５／２４，０６５．７６／２１，９２２また
は８１／２１，５５９に記載）とｒヒ合物（ＩＩＩ）と
の反応は、例えはメタノール、エタノールまたはトルエ
ンなどの溶媒中で、所望により塩基、例えは炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシドまだ
はナトリウムエトキシドなト’　（Ｄ　存１１　下、２
０〜１１０°Ｃ（’）　温ＩＷにおいて好適に行なわれ
る。

式（川）で示される化合物群は、文献記載の１Ｌ合物を
出発物質として文１獣記載の方法に従って坤Ｊ告するこ
とかできる。

以下に実施例針挙げて本発明を、１’１′−利Ｉに説明
する。）化合物の構浩は、元素分析並びにｌ　Ｒおよび
Ｎ　ＭＩ（スペク１−　／しに！入いて２Ｊモ定しだ。

実施例１　４−り１コロ〜２−Ｃ（２−クロロフェニル
）　−（Ｃ４−（１ｔ−ｉ−イミダゾリル）メチルコイ
ミノ）メチル〕フェノール ＣＸＩ　＝４−ＣＩ　、　Ｘ２　＝ｌｌ、ｘ３．２−ｃ
＋、Ｘ４　＝ＩＬ　ｎ　＝　１−Ｒ＝　４−　（Ｉ　Ｎ
−イミダゾリル）　〕 工−レンマイヤーフラスコに５−クロＩＪ　−２−ヒド
ロキシフエニ／Ｌ／２−クロロフェニルケトン２．６７
ｉ７（０，００９モル）、４−イミグゾリルメチルアミ
ン・二塩峻塩２．２１．９　（００］　３モ／Ｉ／）、
Ｎａ１−ＩＣＯ３２，２９（０，０２６モル）および胛
、水エフノー／’　２０　＋ｎｌを入れる。この混合物
に還流温度に導き、２４時間還流温度に保１”、′Ｊす
る。反応？ｊＡ合物を蒸発ＢＹ（、固し、残留物を水と
塩化メチレンとの混合物中にとる。不溶物質をＴ１過し
、エーテルで数回洗、争する。黄色の固型物質をイ）す
る。自問層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒を留去
することにより先にｆ）だものと同一物質である苦肉の
固型物質を１与る。Ｍ、ｉ’　、＝　２２　Ｂ〜２３０
″Ｃ実施例２４−クロロ−２−ＣＣ２−ブロモフェニル
）　−Ｃ２−（４−ＣＩ　１１−イミダゾリル）コニチ
ル〕イ　ミ　ノ　メ　チル　〕　フ　エ／　−ル（Ｘ１
＝４−ＣＩ、Ｘ２−ＬＩ、　Ｘ３−＝２−　Ｂｒ、Ｘ４
−Ｔ１、ｎ＝２、Ｒ＝４−（ｉｌｌ−イミダゾリル）〕 ５００　Ｊ（１）九にフラスコに５−クロロ−２−ヒド
ロキシフェニル２−ブロモフェニルケトン１０゜３９と
メタノール２５０−とを入れ、ヒスタミン塩酸塩６１５
ｇおよびすトリウムメトキンド３．６１を加える。この
；昆合物を蒸発乾固し、エタノール２５０７を加えて再
び蒸発乾固する。この残留物ヲクロロホルムにとり、ク
ロロポルム層を水洗し７、混合物をデカントするだめに
放誇した後、有機Ｊｒりを分、則し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４
て乾燥する。固型物をｐ過する。ＤＪ液を蒸発乾固し、
／１成物を石油上＝アル中Ｃ結晶化させ、丙結晶してデ
ノケーター内で１：を燥さυ−る。八３　Ｐ、−１７８
，４°にれらの実施例と同様の力４！ノ、て製ｌ貴され
た本発明の化合物を次の表に示す。

表　（つつき） 表　（つつき） 表　（つつき） （利：（２）２−　（］　］１１−イミクソリル２表わ
す（４）４−（ｉｌ＋−イミダゾリル）を表わす作用功
果 本発明の比ａ物７ｔＹを薬埋実ｌ倹（でかけた。

本発明の化合物ｆｉｔの鎮痛作用は、Ｋｏｓｌａ＋　ら
の力法（酢酸によるマウスの〆１涌の現りによる試験、
１Ｗｒｉｔｌ＋ｉｎｇ　ｔｃｓｔＪ　、Ｆｅｄ、Ｐｒｏ
ｃ、　１８　４　１　２　１　９５９）に従って、マウ
スでの動物実験で７Ｊ＜された。

絶食させたマウスに被検化合物の１％ｌ’ｗｃｃ＋＋）
（Ｑ溶ａりを、体重２Ｃｌ当り０．２、．４の割合て経
［−１投′）した。その３０分後にｂ′「酸（カルホギ
ンメチルセルロースとｌ−ｗｅｃｎ３Ｑ　の混液に勾す
る０６％ｒ’（ｒ　Ｉｆりを、］　Ｏｍｌ　／　ｉ本市
ＩＶｙの割合て投ＪＪ−）を１段ＩＫ・内投−′ｊした
。次いて１５分間の、身体をよじることで；１＜される
名＋１’＋’ｉ表現の、濫回数を記録し１こ。

対照７ｔＹとの比較に姑いて１°ｆ、痛からの１礼漁の
比イ：をめ、図式法てＩＣＩ）５０　（５０％の動φｉ
ｔ＋か保護される様な投与量）をめた。その１１１ｉ　
、！、本発明の化合物群のＥｌ）５０は、経口投−θ゛
において、２０〜２００・胃ダ／ｌＸｇてあった。

本発明の化合物群はまた、杭抑つつ活性、抗ジスキネノ
ー活性および抗潰瘍活ｔ’ｔ：　；ｉｉ；びに胃酸分１
ン・減少作用をも示しだ。

本発明化合物群の抗潰瘍活性は、ストレス性潰瘍および
フェニルブタシン誘発性潰瘍に関する試験てその有効性
が示された。

ストレス性潰瘍 この試験は、５ａｎａｙ　＆　Ｌｅｖｉｎｃ　（Ｐｒｏ
ｃ、Ｓｏｃ。

Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、、１９６７．１２４．１２２１〜１
２２３　）並びにｉ’　ｃ　ｐ口ｃ　Ｕｌｃｅｒｓ　（
Ｃ，ｌ、Ｐｌ’ｌｔ王ｌζ著、Ｉ）Ｐ、９２〜９７）記
載の方θ、に従って、２０時時間音させだ口・屯１．８
０〜２］Ｏｇの〜’Ｖｉｓｔｃｒ系の錐孔ラットを使用
し、これらを前作イ゛・２に区分けして行った。

動物を２　Ｑ　ｎｎ　Ｘ　５　・’：ｍの円筒状Ｗｋに
拘束して入れ、温四を２〜４°Ｃに保った寒／ｑな室内
に１１′１“いた。

試験＃工には、谷、（にに入れる直前に被検化合物を、
１０．３０および］００１ｆｆｙ／ｌ〜ｇのいずれかの
割合て経１」投ダーし、対照！Ｉηにはプランーポを投
学した。

２；１、冒ハ］区、クロロホルムを吸入させて動物を殺
しブこ。胃と摘出して潰瘍の発現度を調へた。その結果
、本発明化音物群は、対［胃との比ＩＢ＜−において、
ストレス性潰潟を何σに減少さぜる（〈−９２％）こと
がわかった。

フェニルブタシン誘発性潰瘍 この試験は、２０時間絶度させた１本市１８０〜２１０
　！　（７）Ｗｉ　５ｔｃｒ系の雌Ｉ生ラットを１更用
し、これらを無作為に区分けして（−１つだ。

動物に、フェニルブタシンを、そのＮａ（川との七ル：
モルイτｆｄｇとして、用Ｉｙ１２００〜／Ｋｇて経ｌ
１投与することにより、潰瘍を誘発させた。

試ｍ詳には、フェニルブタシンＦ４ｆ　Ｉ［Ｖの：３０
　分１ｉ！ｉに被検化、′Ｔ物を］　００　”！ｊ　／
　ｌＸｇの割αて経［１投ｒｉ腰対照計の動物に（ｄプ
ランーホを投Ｊｊシた。

潰蛎誘発剤投与の２時間後に、クロロホルムを吸入させ
て動物を殺（７た。胃を摘出し、潰Ｊ１度を調へた。そ
の結果、本発明の化合物群は、文１＋ｒ＜＋との比較に
おいて、フェニルブタシン誘発性潰瘍を有惹に減少さぜ
る（略１００Φ）ことかわかった。

本発明化合物ｔＩＣの急性毒性をめた。その結果、経口
投与におけるＬＤ５０は７０から１，０００ｍｆ／に９
以上であることかわかった。

薬理実験の結果、本発明の化合物群は、抗抑うつ、鎮痛
並ひに抗潰瘍なとの作用に有するので、抑うつ症、様々
な原因による痛み（例えは、術後の）山み、１旧痛、）
１１１貝う山なと）、さらには胃潰ｉ弓、十三１指賜演
揚または冑十二指１県潰瘍、の冶（奈に用い？１）るこ
とかわかった。

本発明の化合物群は、この１舌性成分を適当な賦型剤と
ｊＩ、に含有する医某組Ｆ戊物、例えは錠剤、糖衣孔Ａ
ｌｌ、セラチンカプセル剤、通常のカプセ／Ｖイリある
いは、軟片よたばＬＩ′、Ｉ］、Ｉ川のｒ’（ｉ鏡１り
もしくはｌ凹７蜀Ｒり１．、Ｉとの剤形て、経口または
り１仔ＩＩ的に投−５４−るこ表かできる。１１−１当
りの↑りう１１；ば１０〜２，０００〃Ｊダ六すること
か−Ｃき乙。

牛￥９Ｘ′１　出１１１０人　シ　）　セ　フ　ボ代理
人青山　葆はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｔ）： 〔式中、Ｘｌ、Ｘ２．Ｘ与よびＸ４は相互に独立して水
   素原子、ハロゲンｊ３；１子あるいは二ｌ・口、シアン
   、ヒドロキシ、ノドギン、Ｃｌ−Ｃ３７ｔｖキル、アリ
   ルまたはフコ−ニル）、（を表わす。１（は、盲１が１
   であるとき２−　（］　［］１−イミダゾリルノ、（で
   あるが、ｎか１またば２であるとき４−　（ｌ　１１−
   イミダゾリル）占（である。〕 て示されるジフェニルアゾメチン。清ａ　体。 ２、式（Ｉ）で示される化合物であって、式中、Ｘｌお
   よびＸ３が、相互に独立して水素原子、弗素原子、塩素
   原子または史素原子てあり、Ｘ２か水、；；原子、メチ
   ル基まだはアリル基である、第１項に記載の化合物。 ３４−クロロ−２−ＣＣ２−クロロフェニル）−（Ｃ４
   −（１１，＋−イミダゾリル）メチルコイミノ）メチル
   〕フェノールである第１項に記載の化合物。 ４、ベンゾフェノン（■）： と、化合物！−１２Ｎ　（ＣＩ−１２）ｎＲ（ＩＩＩ　
   ）またはその塩酸塩とを反応させることを特徴とする式
   （Ｉ）で示される化合物の製造方法（たたし式中、各記
   υ口、第１項または第２項の定義に従う）。 ５、第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物を適当な
   賦形剤と共に含有するし、：、Ｉ；ｌ、。