JPS582946B2 - ８− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウ - Google Patents
８− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウInfo
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- JPS582946B2 JPS582946B2 JP50059191A JP5919175A JPS582946B2 JP S582946 B2 JPS582946 B2 JP S582946B2 JP 50059191 A JP50059191 A JP 50059191A JP 5919175 A JP5919175 A JP 5919175A JP S582946 B2 JPS582946 B2 JP S582946B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明方法の目的物質である８−チオメチルエルゴリン
類はプロラクチン阻害作用を有している。
類はプロラクチン阻害作用を有している。
エルゴリン骨核
を有する化合物は驚くべき多種の薬理活性を有している
。
。
たとえば、リセルグ酸およびイソリセルグ酸は８−カル
ボキシ−６−メチル−△９−エルゴリン（９，１０−ジ
デヒドロエルゴリン）であるが、有用かつ独特の薬理活
性を有するリセルグ酸アミド類には天然物としての分娩
促進性アルカロイド（エルゴコルニン、エルゴクリプチ
ン、エルゴノビン、エルゴクリスチン、エルゴシン、エ
ルゴタミンなど）、合成分娩促進剤（メテルジン）、合
成幻覚剤（リセルグ酸ジエチルアミド、ＬＳＤ）などが
含まれる。
ボキシ−６−メチル−△９−エルゴリン（９，１０−ジ
デヒドロエルゴリン）であるが、有用かつ独特の薬理活
性を有するリセルグ酸アミド類には天然物としての分娩
促進性アルカロイド（エルゴコルニン、エルゴクリプチ
ン、エルゴノビン、エルゴクリスチン、エルゴシン、エ
ルゴタミンなど）、合成分娩促進剤（メテルジン）、合
成幻覚剤（リセルグ酸ジエチルアミド、ＬＳＤ）などが
含まれる。
一般にジヒドロエルゴットアルカロイドとして知られる
６−メチル−８−カルボキジエルゴリンアミド類は、エ
ルゴットアルカロイド自体よりは作用が緩和でかつ低毒
性の分娩促進剤である。
６−メチル−８−カルボキジエルゴリンアミド類は、エ
ルゴットアルカロイド自体よりは作用が緩和でかつ低毒
性の分娩促進剤である。
△９−エルゴリンの一種であるエルゴタミンは偏頭痛の
治療に用いられてきたが、最近エルゴコルニンおよび２
−ブロモーα一エルゴクリプチンがプロラクチン阻害作
用およびジメチルベンゾアントラセン（ＤＭＢＡ）によ
って発生したラットの腫瘍に対する阻害作用を有するこ
とが示された（Ｐｒｏｃ，Ｓｏｃ．Ｅｘｐ’ｔｌ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｍｅｄ．，１３５，４６９（１９７０）；Ｅｕｒ
ｏｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３５３（１９７０）；Ｕ．Ｓ
．Ｐ．３，７５２．８８８；３，７５２．８１４）。
治療に用いられてきたが、最近エルゴコルニンおよび２
−ブロモーα一エルゴクリプチンがプロラクチン阻害作
用およびジメチルベンゾアントラセン（ＤＭＢＡ）によ
って発生したラットの腫瘍に対する阻害作用を有するこ
とが示された（Ｐｒｏｃ，Ｓｏｃ．Ｅｘｐ’ｔｌ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｍｅｄ．，１３５，４６９（１９７０）；Ｅｕｒ
ｏｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３５３（１９７０）；Ｕ．Ｓ
．Ｐ．３，７５２．８８８；３，７５２．８１４）。
Ｄ−６−メチル−８一シアンメチルエルゴリンはセモン
スキーら（Ｓｅｍｏｎｓｋｙ，ｅｔ ａｌ ，Ｃｏｌｌ
．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．３３，５７７
（１９６８））によって初めて合成され、ラットにおけ
るその妊娠阻害作用も同じグループによって公表された
（Ｎａｔｕｒｅ，２２１，６６６（１９６９）；Ｕ．Ｓ
．Ｐ．３，７３２．２３１）。
スキーら（Ｓｅｍｏｎｓｋｙ，ｅｔ ａｌ ，Ｃｏｌｌ
．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．３３，５７７
（１９６８））によって初めて合成され、ラットにおけ
るその妊娠阻害作用も同じグループによって公表された
（Ｎａｔｕｒｅ，２２１，６６６（１９６９）；Ｕ．Ｓ
．Ｐ．３，７３２．２３１）。
この化合物は、当初下垂体黄体刺激ホルモン（ＬＴＨ）
および下垂体ゴナドトロピンの分泌を阻害すると考えら
れたが、またプロラクチンの分泌を阻害することも示唆
された（Ｓｅｄａ，ｅｔ ａｌ ，Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅ
ｒｔ．，２４，２６３（１９７１）：Ｍａｎｔｌｅ，ｅ
ｔａｌ，ｉｄ．，４４１）。
および下垂体ゴナドトロピンの分泌を阻害すると考えら
れたが、またプロラクチンの分泌を阻害することも示唆
された（Ｓｅｄａ，ｅｔ ａｌ ，Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅ
ｒｔ．，２４，２６３（１９７１）：Ｍａｎｔｌｅ，ｅ
ｔａｌ，ｉｄ．，４４１）。
セモンスキーら（Ｓｅｍｏｎｓｋｙ，ｅｔ ａｌ，Ｃｏ
ｌｌ．Ｃｚｅｃｈ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，３６，２２
０（１９７１））はまたＤ−６−メチル−８−エルゴリ
ニルアセタミドの製造法を公表するとともに、これがラ
ットに対して妊娠阻害作用および乳汁分泌阻害作用を有
することを報告している。
ｌｌ．Ｃｚｅｃｈ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，３６，２２
０（１９７１））はまたＤ−６−メチル−８−エルゴリ
ニルアセタミドの製造法を公表するとともに、これがラ
ットに対して妊娠阻害作用および乳汁分泌阻害作用を有
することを報告している。
上記化合物の新生物に対する作用は知られていない。
置換基としてチオメチル基を有するエルゴリンおよびそ
の誘導体はこれまでに合成されたことがない。
の誘導体はこれまでに合成されたことがない。
本発明方法は下式で示される８−チオメチルエルゴリン
類を提供するものである。
類を提供するものである。
〔式中、Ｒは水素、シアノ、ＣＯ−Ａｌｋ、フエニルま
たはＡｌｋ、Ａｌｋは炭素数１ないし３のアルギルＲ′
は水素またはハロゲンをそれぞれ表わす。
たはＡｌｋ、Ａｌｋは炭素数１ないし３のアルギルＲ′
は水素またはハロゲンをそれぞれ表わす。
Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ水素を表わすかまたは一体
となってそれぞれが結合している炭素間に二重結合を形
成する。
となってそれぞれが結合している炭素間に二重結合を形
成する。
ただし、Ｒがシアノであって、Ｒ′が水素である場合を
除く。
除く。
Ａｌｋは炭素数１〜３のアルキルと定義されているとお
り、それぞれメチル、エチル、プロビル、イソプロビル
を包含する。
り、それぞれメチル、エチル、プロビル、イソプロビル
を包含する。
上式においてＲ″およびＲ′″がそれぞれ水素であると
きの本発明化合物はＤ−６−メチル−８−チオメチル（
またはメルカプトメチル）エルゴリンである。
きの本発明化合物はＤ−６−メチル−８−チオメチル（
またはメルカプトメチル）エルゴリンである。
また、Ｒ″とＲ′″が一体となって二重結合を形成する
ときの本発明化合物はＤ−６−メチル−８−チオメチル
（またはメルカプトメチル）−９，１０−ジデヒドロエ
ルゴリンである。
ときの本発明化合物はＤ−６−メチル−８−チオメチル
（またはメルカプトメチル）−９，１０−ジデヒドロエ
ルゴリンである。
上記式で示される化合物群には次のような化合物が含ま
れる。
れる。
Ｄ−２−クロロ−６−メチル−８−プロピオニルチオメ
チルエルゴリン Ｄ−２−クロロ−６−メチル−８−ブチリルチオメチル
−９，１０−ジテヒドロエルゴリンＤ−２−クロロ−６
−メチル−８−フエニルメルカブトメチル−９，１０−
ジテヒドロエルゴリン Ｄ−２−ブロモ−６−メチル−８−フエニルメルカブト
メチル−９，１０−ジデヒドロエルゴリン Ｄ−２−クロロ−６−メチル−８−エチルメルカプトメ
チル−９，１０−ジデヒドロエルゴリンＤ−６−メチル
−８−プロビルメチカプトメチルエルゴリン Ｄ−６−メチル−８−イソブロピルメルカプトメチルエ
ルゴリンなど。
チルエルゴリン Ｄ−２−クロロ−６−メチル−８−ブチリルチオメチル
−９，１０−ジテヒドロエルゴリンＤ−２−クロロ−６
−メチル−８−フエニルメルカブトメチル−９，１０−
ジテヒドロエルゴリン Ｄ−２−ブロモ−６−メチル−８−フエニルメルカブト
メチル−９，１０−ジデヒドロエルゴリン Ｄ−２−クロロ−６−メチル−８−エチルメルカプトメ
チル−９，１０−ジデヒドロエルゴリンＤ−６−メチル
−８−プロビルメチカプトメチルエルゴリン Ｄ−６−メチル−８−イソブロピルメルカプトメチルエ
ルゴリンなど。
本発明の目的物質である上記８−チオメチルエルゴリン
類は、 一般式 〔式中、Ｒ′，Ｒ″およひＲ′″は前記と同意義を有す
る。
類は、 一般式 〔式中、Ｒ′，Ｒ″およひＲ′″は前記と同意義を有す
る。
〕で表わされる８−ヒドロキジメチルエルゴリン類の水
酸基に関する活性誘導体をＲ−Ｓ−〔式中、Ｒは前記と
同意義を有する。
酸基に関する活性誘導体をＲ−Ｓ−〔式中、Ｒは前記と
同意義を有する。
〕なる親核基を供与し得る化合物と反応させ、必要に応
じて生成物を加水分解することにより製造される。
じて生成物を加水分解することにより製造される。
ここで、Ｒ−Ｓ一基を供与し得る化合物とは通常それら
の塩であって、水硫化金属、チオシアン酸塩 ルキルチオール塩なとである。
の塩であって、水硫化金属、チオシアン酸塩 ルキルチオール塩なとである。
一方、８−ヒドロキシメチルエルゴリン類の水酸基に関
する活性誘導体として特に有用なのはスルホン酸エステ
ルであって、メシル（メタンスルホニル）、トシル（ｐ
−トルエンスルホニル）などのエステルがこれに含まれ
る。
する活性誘導体として特に有用なのはスルホン酸エステ
ルであって、メシル（メタンスルホニル）、トシル（ｐ
−トルエンスルホニル）などのエステルがこれに含まれ
る。
これらのスルホン酸エステルはそれ自体既知であるかま
たは対応するヒドロキシ体から常法によって誘導される
。
たは対応するヒドロキシ体から常法によって誘導される
。
チオフェノールまたはアルキルチオールを用いて本発明
方法を実施するときは、水素化ナトリウムまたはナトリ
ウムメチラートによりこれらをナトリウム塩に変じてお
くのが普通である。
方法を実施するときは、水素化ナトリウムまたはナトリ
ウムメチラートによりこれらをナトリウム塩に変じてお
くのが普通である。
またナオシアン酸アルカリ金属や水硫化アルカリ金属も
使用される。
使用される。
親核置換反応は、ジメナルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの不活性溶媒中で
実施される。
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの不活性溶媒中で
実施される。
この反応は通常室温で行われるが、必要あれば室温ない
し１００℃の範囲で加熱しながら反応させてもよい。
し１００℃の範囲で加熱しながら反応させてもよい。
反応生成物の単離は標準的な技法によって行われ、多く
の場合フロリシルによるクロマトグラフイーで精製され
る。
の場合フロリシルによるクロマトグラフイーで精製され
る。
前記式でＲ＝Ｈの成積体は、たとえばＲ＝ＣＯ−Ａｌｋ
の成積体を塩基の存在下に加水分解することによっても
製造できる。
の成積体を塩基の存在下に加水分解することによっても
製造できる。
本発明目的物質は結晶性の白色固体であって、薬学的に
許容され得る無毒性酸の塩に変換され得る。
許容され得る無毒性酸の塩に変換され得る。
これらの塩類も本発明目的物質の範囲に含まれる。
塩類の形成に用いられる無毒性酸には、塩酸、硝酸、リ
ン酸、硫酸、シュウ化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、
亜リン酸などの無機酸および脂肪族モノまたはジカルボ
ン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸
、ヒドロキシアルカンジオイツク酸、芳香族酸、脂肪族
または芳香族スルホン酸などの有機酸が含まれる。
ン酸、硫酸、シュウ化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、
亜リン酸などの無機酸および脂肪族モノまたはジカルボ
ン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸
、ヒドロキシアルカンジオイツク酸、芳香族酸、脂肪族
または芳香族スルホン酸などの有機酸が含まれる。
これらの酸から得られる塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸
塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩酸塩、シュウ化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカ
ン酸塩、カプリル酸塩アクリル酸塩、キ酸塩、イソ酪酸
塩、カブリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、
セバチン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１
，４−ジオイソク酸塩、ヘキシン１，６−ジオイソク酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩
、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキ
シ安息香酸塩、フクル酸塩、テレフクル酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、キジレンスルホン酸塩、フエニル酢酸塩
エニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、
乳酸塩、β−ヒドロキジ酪酸塩、グリコール酸塩、リン
ゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩などがある。
塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩酸塩、シュウ化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカ
ン酸塩、カプリル酸塩アクリル酸塩、キ酸塩、イソ酪酸
塩、カブリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、
セバチン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１
，４−ジオイソク酸塩、ヘキシン１，６−ジオイソク酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩
、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキ
シ安息香酸塩、フクル酸塩、テレフクル酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、キジレンスルホン酸塩、フエニル酢酸塩
エニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、
乳酸塩、β−ヒドロキジ酪酸塩、グリコール酸塩、リン
ゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩などがある。
本発明化合物はプロラクチン阻害剤として有用である。
本発明化合物によるプロラクチン分泌明害効果は次の実
験によって証明される。
験によって証明される。
実験
スプラク・ドウリー（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）
の成雄ラット（体重約２００ｇ）を使用した。
の成雄ラット（体重約２００ｇ）を使用した。
すべてのラットは、制御された射光（射光時間：午前６
時〜午後８時）のもとに空調された舎屋に収容され、実
験用飼料（ｌａｂ ｃｈｏｗ）およひ水は任意に与えら
れた。
時〜午後８時）のもとに空調された舎屋に収容され、実
験用飼料（ｌａｂ ｃｈｏｗ）およひ水は任意に与えら
れた。
各実験において、ラットは断首により致死せしめ、各１
５０μｌの血清をプロラクチンの検定に供した。
５０μｌの血清をプロラクチンの検定に供した。
各雄ラットは、エルゴリン誘導体投与の１８時間前にレ
セルピン２０ｍｇを水に懸濁して腹腔内に投与された。
セルピン２０ｍｇを水に懸濁して腹腔内に投与された。
レセルピンはプロラクチンの濃度レベルを一様に上昇せ
しめるために投与した。
しめるために投与した。
被検化合物は、１０％エタノール中に１０μｇ／ｍｌの
濃度に溶解し、一定投与量５０μｇ／ｋｇを腹腔内に注
射した。
濃度に溶解し、一定投与量５０μｇ／ｋｇを腹腔内に注
射した。
各被検化合物について１群１０匹のラットを使用し、１
０匹のコントロール群には１０％エタノールの等量を投
与した。
０匹のコントロール群には１０％エタノールの等量を投
与した。
投与１時間後にすべてのラットを断首により致死せしめ
、血清を分離してプロラクチンの検定を行った。
、血清を分離してプロラクチンの検定を行った。
結果は統計的に処理し、有意水準“ｐ”をスチュデント
“ｔ”検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ“ｔ”ｔｅｓｔ）によ
って算出した。
“ｔ”検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ“ｔ”ｔｅｓｔ）によ
って算出した。
処置ラットのプロラクチンレベルとコントロールラット
のプロラクチンレベルの差茶コントロールラットのプロ
ラクナンレベルで割ることにより本発明化合物のプロラ
クチン分泌に対する阻害率開を求めた。
のプロラクチンレベルの差茶コントロールラットのプロ
ラクナンレベルで割ることにより本発明化合物のプロラ
クチン分泌に対する阻害率開を求めた。
下記の表は一連の本発明化合物のプロラクナン阻害率（
％）を示す。
％）を示す。
同表において、第１欄は化合物名、第２欄はプロラクチ
ン阻害試験における投与量、第３欄はプロラクチン阻害
率（％）、第４欄は有意水準である。
ン阻害試験における投与量、第３欄はプロラクチン阻害
率（％）、第４欄は有意水準である。
本発明化合物は、プロラクチン阻害剤として有用である
と同時に、雌哺乳動物の乳腺癌の増大を抑制するために
有用である可能性がある。
と同時に、雌哺乳動物の乳腺癌の増大を抑制するために
有用である可能性がある。
本発明化合物は、たとえばとうもろこし油などの植物油
に懸濁して投与することもできるし、これを薬学的に許
容しうる酸付加塩の水溶液として投与することもできる
。
に懸濁して投与することもできるし、これを薬学的に許
容しうる酸付加塩の水溶液として投与することもできる
。
その他、常用の剤型およひ投与法も必要に応じて利用し
うる。
うる。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例 １
Ｄ−６−メチル−８−フエニルメルカブトメチルエルゴ
リンの製造 Ｄ−６−メチル−８−ヒドロキジメチルエルゴリン１０
ｇをピリジン２００ｍｌに懸濁し、これにメタンスルホ
ニルクロリド６０ｍｌとピリジン２００ｍｌからなる溶
液を徐々に加えた。
リンの製造 Ｄ−６−メチル−８−ヒドロキジメチルエルゴリン１０
ｇをピリジン２００ｍｌに懸濁し、これにメタンスルホ
ニルクロリド６０ｍｌとピリジン２００ｍｌからなる溶
液を徐々に加えた。
この混液を窒素気流中室温で約０．５時間攪拌した後、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液２．５ｌに注加した。
飽和重炭酸ナトリウム水溶液２．５ｌに注加した。
アルカリ性水層を水６ｌで希釈し、室温に放置した。
生成したＤ−６−メチル−８−メシルオキシメチルエル
ゴリンは上記溶液から徐々に結晶化した。
ゴリンは上記溶液から徐々に結晶化した。
さらに析出させるために溶液を約０℃に冷却した。
ついで溶液を沢過し、得られるケーキをエタノールから
再結晶した。
再結晶した。
さらに、濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を分
離し、減圧下に酢酸エチルを留去することにより、相当
量のＤ−６−メチル＝８−メシルオキシメチルエルゴリ
ンが得られた。
離し、減圧下に酢酸エチルを留去することにより、相当
量のＤ−６−メチル＝８−メシルオキシメチルエルゴリ
ンが得られた。
このＤ−６−メチル−８−メシルオキシメチルエルゴリ
ンをエタノールから再結晶するとｍｐ１９２〜１９４℃
（分解）の物質を与えた。
ンをエタノールから再結晶するとｍｐ１９２〜１９４℃
（分解）の物質を与えた。
元素分析
計算値Ｃ．６１．０５；Ｈ．６．６３；Ｎ．８．３８；
Ｓ．９．５９ 実験値Ｃ．６０．８５；Ｈ．６．４６；Ｎ．８．４５；
Ｓ．９．３０ チオフェノール２．５ｍｌをＤＭＳＯ２．５ｍｌに溶か
し、ナトリウムメチラート１．１ｇを加えた。
Ｓ．９．５９ 実験値Ｃ．６０．８５；Ｈ．６．４６；Ｎ．８．４５；
Ｓ．９．３０ チオフェノール２．５ｍｌをＤＭＳＯ２．５ｍｌに溶か
し、ナトリウムメチラート１．１ｇを加えた。
ついでこのチオフェノール・ナトリウムの溶液に、Ｄ−
６−メチル−８−メシルオキシメチルエルゴリン７００
ｍｇをＤＭＳＯ５０ｍｌに溶かした溶液を滴下した。
６−メチル−８−メシルオキシメチルエルゴリン７００
ｍｇをＤＭＳＯ５０ｍｌに溶かした溶液を滴下した。
滴下終了後反応液を窒素気流中室温で約２時間攪拌し、
ついで飽和酒石酸水溶液に注加した。
ついで飽和酒石酸水溶液に注加した。
この酸性溶液をクロロホルムで抽出し、抽出液を分離し
て放棄した。
て放棄した。
酸性水層を過剰の１４Ｎ水酸化アンモニウムで塩基性と
し、この塩基性水溶液をクロロホルムで抽出した。
し、この塩基性水溶液をクロロホルムで抽出した。
クロロホルム抽出液を分離し、乾燥した。
クロロホルム留去後の残渣を酢酸エチルに溶かし、この
酢酸エチル溶液を充分に水洗し、ついで飽和食塩水で洗
った。
酢酸エチル溶液を充分に水洗し、ついで飽和食塩水で洗
った。
酢酸エチル層を乾燥し、酢酸エチルを減圧下に留去し、
残留するＤ−６−メチル−８−フエニルメルカプトメチ
ルエルゴリンをエタノールから再結晶するとｍｐ１９４
〜１９５℃（分解）を示した。
残留するＤ−６−メチル−８−フエニルメルカプトメチ
ルエルゴリンをエタノールから再結晶するとｍｐ１９４
〜１９５℃（分解）を示した。
この化合物をクロロホルムに溶かし、フロリシル（２．
５ｇ）を用いてクロマトグラフした。
５ｇ）を用いてクロマトグラフした。
クロロホルム−メタノール（１９：１）混液で展開し、
ＴＬＣで検定しながらＤ−６−メチル−８−フエニルメ
ルカプトメチルエルゴリンを含む分画を集めた。
ＴＬＣで検定しながらＤ−６−メチル−８−フエニルメ
ルカプトメチルエルゴリンを含む分画を集めた。
合併した分画から溶媒を留去した後残渣をエーテル−ヘ
キサン混液から再結晶して、ｍｐ１９５〜１９６℃（分
解）のＤ−６−メチル−８−フエニルメルカブトメチル
エルゴリンを得た。
キサン混液から再結晶して、ｍｐ１９５〜１９６℃（分
解）のＤ−６−メチル−８−フエニルメルカブトメチル
エルゴリンを得た。
元素分析
計算値 Ｃ．７５．８２；Ｈ．６．９５；Ｎ．８．０４
；Ｓ．９．２０ 実験値 Ｃ．７５．８５；Ｈ．６．６９；Ｎ．７．９７
；Ｓ．９．１９ 同様にして、Ｄ−６−メチル−８−メシルオキシメチル
−９，１０−ジデヒドロエルゴリンとチオフェノールを
反応させてＤ−６−メチル−８−フエニルメルカブトメ
チル−９，１０−ジデヒドロエルゴリンを得た。
；Ｓ．９．２０ 実験値 Ｃ．７５．８５；Ｈ．６．６９；Ｎ．７．９７
；Ｓ．９．１９ 同様にして、Ｄ−６−メチル−８−メシルオキシメチル
−９，１０−ジデヒドロエルゴリンとチオフェノールを
反応させてＤ−６−メチル−８−フエニルメルカブトメ
チル−９，１０−ジデヒドロエルゴリンを得た。
本品は、メタノールから再結晶するとｍｐ Ｃａ．２０
０−２０３℃（分解）を示した。
０−２０３℃（分解）を示した。
元素分析
計算値 Ｃ．７６．２６；Ｈ．６．４０；Ｎ．８．０８
；Ｓ．９．２５ 実験値 Ｃ．７６．０２；Ｈ．６．４２；Ｎ．７．９９
；Ｓ．９．０２ 本品をテトラヒドロフランに溶かし レイン酸のテトラヒドロフラン溶液を加えてマレイン酸
を製造し、メタノールより再結晶するとｍｐ１９８〜１
９９℃を示した。
；Ｓ．９．２５ 実験値 Ｃ．７６．０２；Ｈ．６．４２；Ｎ．７．９９
；Ｓ．９．０２ 本品をテトラヒドロフランに溶かし レイン酸のテトラヒドロフラン溶液を加えてマレイン酸
を製造し、メタノールより再結晶するとｍｐ１９８〜１
９９℃を示した。
元素分析
計算値 Ｃ．６７．５１；Ｈ．５．６７；Ｎ．６．０６
；Ｓ．６．９３ 実験値 Ｃ．６７．２９；Ｈ．５．８９；Ｎ．５．７９
；Ｓ．６．７１ 実施例 ２ Ｄ−６−メチル−８−メチルメルカブトメチルエルゴリ
ンの製造 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを約０℃に冷
却し、メタンチオール１ｍｌを加えた後５０％水素化ナ
トリウム（鉱油懸濁）１．０ｇを少しづつ加えた。
；Ｓ．６．９３ 実験値 Ｃ．６７．２９；Ｈ．５．８９；Ｎ．５．７９
；Ｓ．６．７１ 実施例 ２ Ｄ−６−メチル−８−メチルメルカブトメチルエルゴリ
ンの製造 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌを約０℃に冷
却し、メタンチオール１ｍｌを加えた後５０％水素化ナ
トリウム（鉱油懸濁）１．０ｇを少しづつ加えた。
この混液を約１時間攪拌した後室温まで昇温させた。
ついで実施例２の操作にならってＤ−６−メチル−８−
メシルオキシメチルエルゴリン１ｇをＤＭＦ５０ｍｌに
溶かした溶液を上記メタンチオール・ナトリウムの溶液
に滴下した。
メシルオキシメチルエルゴリン１ｇをＤＭＦ５０ｍｌに
溶かした溶液を上記メタンチオール・ナトリウムの溶液
に滴下した。
生成物を、実施例２の方法により単離、精製してｍｐ
Ｃａ．１５３〜１５５℃のＤ−６−メチル−８−メチル
メルカプトメチルエルゴリンを得た。
Ｃａ．１５３〜１５５℃のＤ−６−メチル−８−メチル
メルカプトメチルエルゴリンを得た。
これをエーテル−ヘキサン混液より再結晶することによ
り（実施例１のクロマトグラフイーは省略）ｍｐ １５
３〜１５４℃のＤ−６−メチル−８一メチルメルカプト
メチルエルゴリンを得た。
り（実施例１のクロマトグラフイーは省略）ｍｐ １５
３〜１５４℃のＤ−６−メチル−８一メチルメルカプト
メチルエルゴリンを得た。
元素分析
計算値 Ｃ．７１．２８；Ｈ．７．７４；Ｎ．９．７８
；Ｓ．１１．１９ 実験値 Ｃ．７１．０８；Ｈ．７．５９；Ｎ．９．８３
；Ｓ．１０．９９ 同様にして、Ｄ−６−メチル−８−メチルメル？ブトメ
チル−９，１０−ジデヒドロエルゴリンを対応する８−
メシルオキシメチル化合物とメチルメルカブタンの反応
により製造した。
；Ｓ．１１．１９ 実験値 Ｃ．７１．０８；Ｈ．７．５９；Ｎ．９．８３
；Ｓ．１０．９９ 同様にして、Ｄ−６−メチル−８−メチルメル？ブトメ
チル−９，１０−ジデヒドロエルゴリンを対応する８−
メシルオキシメチル化合物とメチルメルカブタンの反応
により製造した。
本品は、エーテル−ヘキサン混液より再結晶するとｍｐ
１８１〜１８３℃（分解）を示した。
１８１〜１８３℃（分解）を示した。
元素分析
計算値 Ｃ．７１．７９；Ｈ．７．０９；Ｎ．９．８５
；Ｓ．１１．２７ 実験値 Ｃ．７２．０１；Ｈ．６．８４；Ｎ．９．６２
；Ｓ．１１．２７ 本品のエーテル溶液に当量のマレイン酸のエーテル溶液
を加えてマレイン酸塩を得た。
；Ｓ．１１．２７ 実験値 Ｃ．７２．０１；Ｈ．６．８４；Ｎ．９．６２
；Ｓ．１１．２７ 本品のエーテル溶液に当量のマレイン酸のエーテル溶液
を加えてマレイン酸塩を得た。
このマレイン酸塩はｍｐ１５９〜１６０℃（分解）を示
した。
した。
実施例 ３
Ｄ−６−メチル−８−アセチルメルカブトメチルエルゴ
リンの製造 実施例２記載の方法により、ＤＭＦ中でチオ酢酸（ナト
リウム塩として）とＤ−６−メチル−８−メシルオキシ
メチルエルゴリンを反応させ、同実施例に従ってＤ−６
−メチル−８−アセチルメルカブトメチルエルゴリンを
単離精製した。
リンの製造 実施例２記載の方法により、ＤＭＦ中でチオ酢酸（ナト
リウム塩として）とＤ−６−メチル−８−メシルオキシ
メチルエルゴリンを反応させ、同実施例に従ってＤ−６
−メチル−８−アセチルメルカブトメチルエルゴリンを
単離精製した。
粗製品をフロリシル上で２％エタノール含有クロロホル
ムを用いてクロマトグラフして、精製Ｄ−６〜メチル−
８−アセチルメルカブトメチルエルゴリンを得た。
ムを用いてクロマトグラフして、精製Ｄ−６〜メチル−
８−アセチルメルカブトメチルエルゴリンを得た。
ｍｐｌ５：３−１５５℃（分解）。元素分析
計算値 Ｃ．６８．７５；Ｈ．７．０５；Ｎ．８．９１
；Ｓ．１０．２０ 実験値 Ｃ．６８．７０；Ｈ．７．２２；Ｎ．８．６２
；Ｓ，１０．４７ 同様にして、Ｄ−６−メチル−８−アセチルメルカブト
メチル−９，１０−ジデヒドロエルゴリンを対応する８
−メシルオキシメチル化合物から製造した。
；Ｓ．１０．２０ 実験値 Ｃ．６８．７０；Ｈ．７．２２；Ｎ．８．６２
；Ｓ，１０．４７ 同様にして、Ｄ−６−メチル−８−アセチルメルカブト
メチル−９，１０−ジデヒドロエルゴリンを対応する８
−メシルオキシメチル化合物から製造した。
これをエーテルーヘキサン混液より再結晶して得た精製
品はｍｐ １６５〜１６７℃（分解）を示した。
品はｍｐ １６５〜１６７℃（分解）を示した。
元素分析
計算値 Ｃ．６９．２０；Ｈ．６．４５；Ｎ．８．９７
；Ｓ．１０．２６ 実験値 Ｃ．６９．４８；Ｈ．６．７１；Ｎ．９．００
；Ｓ．１０．５６ 本品のエーテル溶液に当量のマレイン酸を含むエーテル
溶液を加えると、ｍｐ１７８〜１７９℃（分解）のマレ
イン酸塩を得た。
；Ｓ．１０．２６ 実験値 Ｃ．６９．４８；Ｈ．６．７１；Ｎ．９．００
；Ｓ．１０．５６ 本品のエーテル溶液に当量のマレイン酸を含むエーテル
溶液を加えると、ｍｐ１７８〜１７９℃（分解）のマレ
イン酸塩を得た。
元素分析
計算値 Ｃ．６１．６７；Ｈ．５．６５；Ｎ．６．５４
；Ｓ．７．４８ 実験値 Ｃ．６１．９５；Ｈ．５．５０；Ｎ．６．８４
；Ｓ．７．６３ また、同様にしてＤ−２−クロロ−６−メチル−８−ア
セチルメルカブトメチルエルゴリンを製造した。
；Ｓ．７．４８ 実験値 Ｃ．６１．９５；Ｈ．５．５０；Ｎ．６．８４
；Ｓ．７．６３ また、同様にしてＤ−２−クロロ−６−メチル−８−ア
セチルメルカブトメチルエルゴリンを製造した。
ＴＬＣによりＤ−２−クロロ−６−メチル−８−アセチ
ルメルカブトメチルエルゴリンを含むクロマトフラクシ
ョンを集め、溶媒を除いた後エーテル−ヘキサン混液よ
り再結晶して得た精製品はｍｐ １４０〜１４１℃を示
した。
ルメルカブトメチルエルゴリンを含むクロマトフラクシ
ョンを集め、溶媒を除いた後エーテル−ヘキサン混液よ
り再結晶して得た精製品はｍｐ １４０〜１４１℃を示
した。
元素分析
計算値Ｃ．６１．９７；Ｈ．６．０７；Ｎ．８．０３；
Ｓ．９．１９；Ｃ７．１０．１６ 実験値Ｃ．６１．７５；Ｈ．５．７８；Ｎ．７．７５；
Ｓ．９．４１；Ｃｌ．１０．３２ さらに、チオ酢酸の代りにメチルメルカブタンを使用し
て同様の操作を行い、Ｄ−２−クロロー６−メチル−８
−メシルオキシメチルエルゴリンからＤ−２−クロロ−
６−メチル−８−メチルメルカプトメチルエルゴリンを
得た。
Ｓ．９．１９；Ｃ７．１０．１６ 実験値Ｃ．６１．７５；Ｈ．５．７８；Ｎ．７．７５；
Ｓ．９．４１；Ｃｌ．１０．３２ さらに、チオ酢酸の代りにメチルメルカブタンを使用し
て同様の操作を行い、Ｄ−２−クロロー６−メチル−８
−メシルオキシメチルエルゴリンからＤ−２−クロロ−
６−メチル−８−メチルメルカプトメチルエルゴリンを
得た。
目的物質を含む分画をフロリシルク口マトグラフイーに
よって集め、濃縮残渣をエーテルーへキサン混液より再
結晶してｍｐ １９４〜１９５℃の精製Ｄ−２−クロロ
−６−メチル−８−メチルメルカプトメチルエルゴリン
を得た。
よって集め、濃縮残渣をエーテルーへキサン混液より再
結晶してｍｐ １９４〜１９５℃の精製Ｄ−２−クロロ
−６−メチル−８−メチルメルカプトメチルエルゴリン
を得た。
元素分析
計算値 Ｃ．６３．６３；Ｈ．６．６０；Ｎ．８．７３
；Ｓ．９．９９；Ｃｌ．１１．０５ 実験値Ｃ．６３．４２；Ｈ．６．５５；Ｎ．８．４７；
Ｓ．１０．１２；Ｃｌ．１１．３５ 実施例 ４ Ｄ−６−メチル−８−メルカプトメチルエルゴリンの製
造 Ｄ−６−メチル−８−アセチルメルカブトメチルエルゴ
リン（実施例３より）１．０ｇ、エタノール１００ｍｌ
および４Ｎ塩酸１００ｍｌの混液を窒素気流中で５．５
時間還流した。
；Ｓ．９．９９；Ｃｌ．１１．０５ 実験値Ｃ．６３．４２；Ｈ．６．５５；Ｎ．８．４７；
Ｓ．１０．１２；Ｃｌ．１１．３５ 実施例 ４ Ｄ−６−メチル−８−メルカプトメチルエルゴリンの製
造 Ｄ−６−メチル−８−アセチルメルカブトメチルエルゴ
リン（実施例３より）１．０ｇ、エタノール１００ｍｌ
および４Ｎ塩酸１００ｍｌの混液を窒素気流中で５．５
時間還流した。
反応液を冷却し、１４Ｎ水酸化アンモニウムを過剰に加
えて塩基性にした。
えて塩基性にした。
塩基性水層をクロロホルムで抽出し、クロロホルム溶液
を濃縮して生成物Ｄ−６−メチル−８−メルカプトメチ
ルエルゴリンを含む残渣を得た。
を濃縮して生成物Ｄ−６−メチル−８−メルカプトメチ
ルエルゴリンを含む残渣を得た。
この残渣をフロリシル７５ｇを用いてクロマトグラフし
、５％エタノール含有クロロホルムで溶出した。
、５％エタノール含有クロロホルムで溶出した。
Ｄ−６−メチル−８−メルカブトメチルエルゴリンは、
ＴＬＣにより原料物質より極性が高く、従ってよく遅く
移動する物質として検出された。
ＴＬＣにより原料物質より極性が高く、従ってよく遅く
移動する物質として検出された。
Ｄ−６−メチル−８−メルカプトメチルエルゴリンを含
む分画を集め、エタノールより再結晶し、ｍｐ ２５５
〜２５７℃（分解）の精製品を得た。
む分画を集め、エタノールより再結晶し、ｍｐ ２５５
〜２５７℃（分解）の精製品を得た。
元素分析
計算値Ｃ．７０．５５；Ｈ．７．４０；Ｎ．１０．２８
；Ｓ．１１．７７ 実験値Ｃ．７０．３１；Ｈ．７．６５；Ｎ．１０．０４
；Ｓ．１２．００
；Ｓ．１１．７７ 実験値Ｃ．７０．３１；Ｈ．７．６５；Ｎ．１０．０４
；Ｓ．１２．００
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中 およひｌはそれぞれ水素を表わすかまたは一体となって
それぞれが結合している炭素間に二重結合を形成する。 〕で表わされる８−ヒドロキシメチルエルゴリン類の水
酸基に関する活性誘導体を、 一般式 Ｒ−Ｓ−Ｈ 〔式中、Ｒは水素、シアン、ＣＯ−Ａｌｋ，フエニルま
たはＡｌｋを表わし、Ａｌｋは炭素数１ないし３のアル
キルを表わす。 〕で表わされる化合物のＳＨ基に関する塩と反応させて
、 一般式 〔式中、Ｒ，Ｒ′，Ｒ″およびＲ′″は前記と同意義を
を有する。 ただし、Ｒ′が水素のとき、Ｒは水素またはシアノでは
ないものとする。 〕で表わされる化合物を得ることを特徴とする８−チオ
メチルエルゴリン類の製法。 ２ 一般式 〔式中、Ｒ′は水素またはハロゲンを表わし、Ｒ″およ
ひＲ′″はそれぞれ水素を表わすかまたは一体となって
それぞれが結合している炭素間に二重結合を形成する。 〕で表わされる８−ヒドロキジメチルエルゴリン類の水
酸基に関する活性誘導体を 一般式 Ａｌｋ−ＣＯ−Ｓ−Ｈ 〔式中、Ａｌｋは炭素数１ないし３のアルキルを表わす
。 〕で表わされる化合物のＳＨ基に関する塩と反応させて 一般式 〔式中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＡｌｋは前記と同意
義を有する。 〕で表わされる化合物とし、これを加水分解して、一般
式 〔式中、Ｒ′，Ｒ″およびＲ′″は前記と同意義を表わ
す。 〕で表わされる化合物を得ることを特徴とする８−チオ
メチルエルゴリン類の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US477136A US3901894A (en) | 1974-06-06 | 1974-06-06 | 8-thiomethylergolines |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPS582946B2 true JPS582946B2 (ja) | 1983-01-19 |
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS582946B2 (ja) |
| AR (1) | AR210736A1 (ja) |
| AT (1) | AT344333B (ja) |
| AU (1) | AU507574B2 (ja) |
| BE (1) | BE829887A (ja) |
| BG (1) | BG24812A3 (ja) |
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| CH (1) | CH617196A5 (ja) |
| CS (1) | CS199591B2 (ja) |
| DD (1) | DD120438A5 (ja) |
| DE (1) | DE2524575A1 (ja) |
| DK (1) | DK144160C (ja) |
| ES (1) | ES438313A1 (ja) |
| FR (1) | FR2273542A1 (ja) |
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| IL (1) | IL47424A (ja) |
| NL (1) | NL180911C (ja) |
| PH (1) | PH10992A (ja) |
| PL (1) | PL95738B1 (ja) |
| RO (1) | RO77543A (ja) |
| SE (1) | SE420095B (ja) |
| SU (1) | SU613724A3 (ja) |
| YU (1) | YU145575A (ja) |
| ZA (1) | ZA753638B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US3959288A (en) * | 1974-12-13 | 1976-05-25 | Eli Lilly And Company | 8-Oxymethylergolines and process therefor |
| JPS5283894A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | 88thiomethyl ergoline |
| GB1549829A (en) * | 1976-05-26 | 1979-08-08 | Farmaceutici Italia | 10'-methoxy-1',6'-dimethylergoline-8'-beta-methyl-amino(or thio)-pyrazines |
| IT1192260B (it) * | 1977-07-05 | 1988-03-31 | Simes | Derivati di ergoline-2-tioeteri e loro solfossidi |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4180582A (en) * | 1978-02-08 | 1979-12-25 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8-methoxy-methyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds as prolactin inhibitors and to treat Parkinson's syndrome |
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| US4246265A (en) * | 1979-10-01 | 1981-01-20 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| DE3216870A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung |
| FR2526797A1 (fr) * | 1982-05-12 | 1983-11-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 9-oxalysergique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| CH649998A5 (de) * | 1982-08-09 | 1985-06-28 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff. |
| GB8427536D0 (en) * | 1984-10-31 | 1984-12-05 | Lilly Industries Ltd | Ergoline derivatives |
| US4675322A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
| US4801712A (en) * | 1985-06-24 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity |
| FR2589734B1 (fr) * | 1985-11-13 | 1988-09-02 | Roussel Uclaf | Utilisation de derives de l'ergoline a l'obtention d'un medicament a visee geriatrique |
| HU196394B (en) * | 1986-06-27 | 1988-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives |
| CA2449634C (en) * | 2001-06-08 | 2011-08-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
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| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
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1976
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