SU1181551A3 - Способ получени производных 3-хлорпрегнана - Google Patents

Abstract

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ХЛОРПРЕГНАНА общей формулы CHj, - ОХ НО СН, где X - атом водорода, ацетил или хлорацетил; Y - атом водорода или галогена; Z - атом фтора или хлора. отличающийс  тем, чтопроизводное -3-оксопрегнана общей формулы II СН2-ОХ где X- ацетил или хлорацетил; и Z- имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с солью хлорметиленимини  общей формулы III СП Х Шз С1 где А®- дихлорфосфат-анион (OjPClj) , в среде хлорированного углеводорода в присутствии третичного основани  00 и полученный целевой продукт общей формулы 1,где X - ацетил или хлорел ел ацетил, вьщел ют или подвергают щелочному гидролизу. 2.Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что в качестве хлорированного углеводорода использу(от дихлорметан. 3.Способ ПОП.1, отличающ . и и с   тем, что в качестве tpeтичного основани  используют пиридин.

Description

1 Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 3-хлорпрегнана общей формулы СИ2,-ОХ где X - атом водорода, ацетил или хлорацетил; Y - атом водорода или галогена; Z - атом фтора или хлора, обладающих ценными глюкокортикоид ными свойствами. Цель изобретени  - получение новых производных 3-хлорпрегнана. Пример 1. 3-Хлор-9о -фтор-11 6 , 6о1, 17d-, 21-тетраокси прегна-1 ,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид -21-ацетат. К смеси 120 мл дихлорметана и 45 диметилформамида добавл ют по капл  при -10°С 14 мл (152,0 ммоль) хлорокиси фосфора. Смесь вьщерживают пр -10°С в течение 20 мин, после чего смеишвают при 0°С с раствором 23,8 (49,95 ммоль) 9о -фтор-1 1/}, 16о, 17af 21-тетраокси-прегна-1,4-диан-З,20-дион-1 ,17-ацетонид-21-ацетата и 0,5 мл пиридина в 20 мл дихлорметан После перемешивани  в течение 20 ми полученный раствор разбавл ют 200 м дихлорметана и затем вливают в раст вор 60,9 г гвдрокарбоната кали  в 1200 мл лед ной воды. Смесь перемеш вают в течение 30 мин, раздел ют фа и из водной фазы дважды провод т экстракцию дихлорметаном, порци ми по 200 мл. Органические фазы объеди н ют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и уп ривают. Остаток, представл ющий соб сырой продукт, раствор ют в 200 мл ацетона и прибавл ют полученный рас вор по капл м к 2л лед ного водного 10%-ного раствора хлористого натри . После перемешивани  выпадаю щий в осадок продукт отфильтровываю промывают водой и высушивают в ваку ме, в темноте, при комнатной температуре . В результате получают 24,2 (97,8% от теоретического выхода) 12 це левого соединени  в виде желтого вещества, плав щегос  при 187-190°С с разложением. После перекристаллизации из ацетона, а затем из метанола получают вещество, плав щеес  с разложением при 222-228°С. Найдено, %: С1 6,65; 6,83. Вычислено, %:С1 7,16. НК-спектр, см 3460 (V-OH), 1775 (, ацетат); 1730 (а), С о-карбонил ) , 1615 (л)), 1055 (л) С-0, ацетонид) . Пример 2. 3-Хор-9(У-фтор-11/9 , , 17о, 21-тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид. 7,42 г (14,99 ммоль) 3-хлор-9а:-фтор-11уь , I6af, 17о1, 21 тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20-он-1б,17-ацетонид-2 Т-ацетата раствор ют при перемешивании в токе азота в смеси 750 мл метанола и 300 мл бензола. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего смешивают с раствором 3,0 г (29,96 ммоль) гидрокарбоната кали в 22,5 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 3 ч, затем устанавливают ее рН (7,5) с помощью уксусной кислоты равным 6,5, растворитель отгон ют при пониженном давлении при 40°С, а твердый остаток смешивают с 100 мл лед ной воды. Твердый продукт отфильтровывают, промывают лед ной водой и высушивают в темноте над п тиокисью фосфора. В результате получают 6,75 г кристаллического сырого продукта, который перекристаллизовывают из 650 мл эфира, получа  5 г (73,6% от теоретического ) 3-хлор-9 э -фтор-llyj , 16л, 17о, 21-тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонида , т. пл. 229-231°С. Навдено, %: С1 7,52, 7,97. Вычислено, %: С1 7,83. ИК-спектр, 3580, 3450 (-ОН), 1715 (, С2о-карбонил), 1618 (л)), 1055 (-С-0-, ацетонид), 1382, 1373 ( , мет1-шьные группы Б ацетониде, св занные с одним атомом углерода). Пример 3. З-Хлор-9-о -фтор-11д , 16с, 17«ч, 21-тетраокси-прегна -1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-монохлорацетат . К смеси 120 мл дихлорметана и 21,6 мл диметилформамида добавл ют о капл м при 0°С 6.,72 мл (72; 8 3 ммоль) хлорокиси фосфора. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин после чего охлаждают до -10°С и добавл ют по капл м к раствору 11,8 г (23,14 ммоль) 9о -фтор-11 5,160,17,2 -тетраокси-прегна-1,4-диен-З,20-дион-16 ,17-ацетонид-21-монохлорацетата и 0,24 мл пиридина в 120 мл дихлорметана. Смесь выдерживают в течение 50 мин при -5°С, после чего вливают в раствор 29,16 г гидрокарбоната натри  в 800 мл воды. После перемешивани  в течение 30 мин выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при комнатной температуре. В результате получают 8,45 г (66,5% от теоретического выхода) целевого продукта, т.пл. 266-268°С. Найдено, %: С1 12,89. Вычислено,.%: С1 13,39. ИК-спектр, 3450 (-ОН), 1771 (, хлорацетат), 1729 (, С о-карбонил ), 1612 (), 1378, 1360 (-CHj, метильные группы в ацетониде , св занные с одним атомом углерода ) , 1053 (л)С-0-, ацетонид). Пример 4. 3-Хлор-9в/-фтор-11 , 16о, 1 7(х,21-тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид. В смеси 600 мл метанола и 240 мл бензола суспендируют при перемешивании , при комнатной температуре, в токе азота 6,35 г (11,99 ммоль) 3-ХЛОР-9С/-ФТОР-11/5,160,170,2Г-тетра окси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17 -ацетои-Ид-21 -монохлорацетата. Суспензию перемешивают в течение 20 мин после чего смешивают с рас твором 2,4 г (23,97 ммоль) гидрокарбоната кали  в 18 мл обессоленной с помощь ионообменных смол воды. Стероид постепенно переходит в раствор, однако реакционную смесь опалесцируют еще и через 2 ч. рН смеси устанавливают с помощью уксусной кислоты равным 6-6,5 и растворитель отгон ют при пониженном давлении при температуре ниже 40°С. Твердый остаток смешивают с водой, отфильтровывают, промьшают водой и высушивают. В результате получают 5,4 г сырого продукта, после перекристаллизации которого из эфира получают 4,05 г (75% от теоре тического выхода) 3-хлор-9о -фтор-11 16о, 17о, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-1б ,17-ацетонида, т.пл. 221-222°С. 51 Найдено, %:С1 7,64. Вычислено, %: С1 7,83. ИК-спектр идентичен спектру продукта в соответствии с примером 2. Пример 5, 3-хлор-б,9 -дифтор-11 , 1бо, 7а(, 21-тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-монохлорацетат . Смесь 10 мл дихлорметана и 1,53мл диметилформамида охлаждают до -10°С и при этой температуре добавл ют по капл м к 0,48 мл (5,2 ммоль) хлорокиси фосфора. Раствор перемешивают при -10°С в течение 20 мин, после чего смешивают с раствором 0,9 г (1,7 ммоль) 6о,9о -дифтор-11/э, 16о,17о, 21-тетраокси-прегна-1,4-диен-З,20-дион-16 ,17-ацетонид-21-монохлорацетата и 0,02 мл пиридина в 20 мл дихлорметана. Смесь оставл ют сто ть до тех пор, пока ее температура не примет комнатную, после чего перемешивают ее в течение 5 ч при 23-26°С. Затем ее разбавл ют 30 мл дихлорметана и добавл ют по капл м, к раствору 2,08 г (20,8 ммоль) гидрокарбо-ната кали  в 100 мл воды. После перемешивани  в течение 20 мин фазы раздел ют, из водной фазы трижды провод т экстракцию дихлорметаном, порци ми по 30 мл, органические фазы объедин ют, дважды промывают водой, порци ми по 50 мл, высушивают над безводным сульфатом натри  и фильтруют . Растворитель отгон ют при пони давлении при 30°С,а остаток растирают с эфиром и высушивают в . вакууме, в темноте, при комнатной температуре. В результате получают 0,60 г (74% от теоретического выхода ) целевого продукта, т.пл. 238243°С . Найдено, %: С1 13,10, 13,47. Вычислено, %: 12,95,, , Пример 6. 3-Хлор-6,9оС-дифтор-11 , 16о, 17о, 21-тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20.-он-16,17-ацетонид. 0,55 г (1,0 ммоль) 3-хлор-6,9о6-дифтор-11 3 ,16о(, 1 7о,21-тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-монохлорацетата раствор ют при перемешивании при ком- натной темп.ературе в смеси 30 мл бензола и 80 мл метанола. Раствор пе .ремешивают в течение 15 мин в токе азота и затем смешивают с раствором , 0,2 г (2,0 ммоль) гидрокарбоната кали  Б 1,5 мл деминерализованной с помощью ионообменных смол воды. Реакционна смесь начинает опалесци ровать, но через 15 мин снова стано витс  прозрачной о- рН ее при этом равно 7,5-8. Смесь перемешивают в течение 35 мин при 28°С, затем уста навливают досуха при пониженном дав лении и температуре нижв 40°С. Полу ченный твердьш остаток растирают с водой, отфильтровыают, промывают водой и высушивают в темноте, в вакууме . Б результате получают 0,41 г кристаллического сырого продукта, который перекристаллизовывают из эфира. В результате получают 0,37 г (78,7% от теоретического выхода) 3-хлор-6,9о дифтор-11уЗ, , 17i3(f, 21-тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20«-он-16 ,17-ацетонида, т.пл. 22-229°С ИК-спектр, 3510, 3420 ( т)-О 1720 (, Cjo-карбонил) , 1678, 1623 (л)), 1052 ( С-0 ацетонид) Пример 7. 3-Хлор-6-бром-9с/ -фтор-11ув, 16л;, 17о,21 -тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид . К охлажденной до смеси 10 мл дихлорметана и 3,5 мл диметилформамида . добавл ют по капл м 1,12 мл (12,2 ммоль) хлорокиси фосфора.Смес перемешивают в течение 20 мин при , после чего охлаждают до -8°С и добавл ют по капл м при перемешивании к раствору 2,22 г (4,0 ммоль) 6-бром-9о/-фтор-11,1ба;, 17с/, 21-тетраокси-прегна-1 ,4-диен-З,20-диен-16 ,17-ацетонид-21-ацетата и 0,04 м пиридина в 20 Ю1 дихлорметана. Смесь- перемешивают в течение 1 ч при температуре -10-0°С, а затем в течение еще 4,5 ч при комнатной температура и, наконец, дл  завершени  реакции оставл ют сто ть в течение 15 ч при 2-5°С, После этого ее разбавл ют 20 мл дихлорметана, смешивают с 20 мл 20%-ного водного раствора ацетата натри  и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, раздел ют фазы, из водной фазы провод т экстрак цию дихлорметаном, порци ми по 20 м органические фазы объедин ют, промы вают вначале водным раствором бикарбоната натри , а затем водой, вы сушивают над безводным сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении, получа  в качестве остатка 2,95 мл сырого продукта в виде масл нистой жидкости, который раствор ют в 30 мл ацетона, раствор добавл ют по капл м, при перемешивании, к воде и выпадающий осадок отфильтровывают и высушивают, В результате получают 2,0 г (87,3% от теоретического выхода) 3-хлор-6-бром-9с1 -фтор-11/3 , 16о/, 17(5, 21-тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-ацетата . 1,14 г (1,99 ммоль) этого продукта суспендируют в 40 мл метанола. К суспензии при перемешивании добавл ют при комнатной температуре по капл м 10,0 мл 67%-ного водного раствора хлорной кислоты. Суспензию перемешивают в течение 1 ч, после чего смешивают с 10 мл дихлорметана . В результате образуетс  прозрачный раствор, который перемешивают в течение еще 8 ч и добавл ют по капл м к 100 мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натри . Из полученной смеси трилоды провод т экстракцию дихлорметаном, порци ми по 50 мл. Органические фазы объедин ют, промывают 1%-ньм водным раствором бикарбоната натри , а затем водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении. Получаемый в качестве остатка кристаллический продукт растирают в смеси эфира и петролейного эфира в соотношении 1:5, отфильтровывают и высушивают в вакууме . В результате получают 1,0 г (94,3% от теоретического выхода) 3-хлор-6-бром-9 -фтор-11/9, 16о(, 1 70, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16 ,17-ацетонида. Перекристаллизованный из эфира продукт плавитс  при 191-194°С. ИК-спектр, 3500 ( V ) , , 3440 ( т1 С,, -ОН), 1715 ( С о-карбонил), 1638, 1602, 1562 (), 1382, 1375 /сЛд-СНз, метильные группы в ацетониде, св занные с одним атомом углерода), 1055 (-0 С-0-, ацетонид). Получаемые предлагаемым способом соединени  общей формулы I обладают ценными глюкокортикоидными свойствами . В опытах испытьшались следующие предлагаемые соединени : 9о(-фтор-8-хлор-11 , 1бо(, 17й,21-тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20-он-16,17 ацетонил (3-хлор-ТСА) , 6,91х -дифтор-3-хлор-11, 16oi, 1 ,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16 ,17-ацетоЯйд (3-хлор-FCA ) и 6-бром-9о(-фтор-3-хлор-11 уЗ, 16о, 17о,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-1б ,17-ацетонид (3-хлор -6-бром-ТСА), причем их действие сравнивалось с действием известных соединений аналогичной структуры, а именно 9о ;-фтор-11 , 16о, 17o,21-тeт paoкcи-пpeгнa-1 ,4-диен-3,2С)-дион-16 ,17-ацетонида (ТСА) и 6oi,9d, дифтор-11уЗ , 16oi, 1 7о, 21 -тетрагидропрег ,на-1,4-диена-З,20-диен-16,17-ацетонила (FCA). Исследовалось сподство указанных соединений с рецепторами глюкокортиксидов печени крыс (Baxter J.D. Tomkins GM) , поскольку такое сродство характеризует глюкокортикоидную активность . Кажуща с  константа диссоциации ТСА равна 10 нм. Кажуща с  константа диссоциации 3-хлор-ТСА равна 30 нм, флуоцинолонацетонида - 15 нм, а 3 -xnop-FCA - 25 нм, т.е. величина тог же пор дка. Кажуща с  константа диссоциации З-хлор-6-бром-ТСА равна 60 нм. Дл  подтвержд.ени  результатов, полученных в опытах на св зывание рецепторов, изучалось также на цыпл тах и крысах действие ТСА и 3-хлор -ТСА на индукцию тирозин-аминотрансферазы (Diamandstone-T.J.). При этом ТСА в дозах 0,15 и 0,025 мкг/мг оказьшал 50%-ное индуцирующее действие, 3-хлор-ТСА оказывал аналогичное действие в дозах 0,05, соответственно 0,005 мг/100 г. Известно, что глюкокортикоиды оказывают обратное действие на развит;ие вилочковой железы (Greengard. O.Machovich.R).50%-ное уменьшение веса вилочковой железы наблюдалось при использовании как ТСА, так и. 3-хлор-ТСА в дозах 0,01 мг/100 г на цыпл тах и 0,001 мг 100 г на крысах. Кроме того, проводились следующие испытани . Систематическое тормоз щее действие на развитие воспалений представлено в табл. 1-3. Таблица 1 Торможение Carrageenin-Sohlenoedems аблица улемы по: кг,| Торможение, о блица лемы действие на дставлено в лица 4 дл  локальица 5 te-гранулемы

54,8

33,3

3,37 53,5 45,6 6,75

13,548,353,5

З-Хлор-FCA-21-ацетат 3,3749,017,2

6,7565,512,0

13,562,716,7

юрможение вызванного кротоновым маслом отита

43,3

8,9 53,7 35,6

З-Хлор-FCA-21-ацегат 3,9

45,2

О 8,1 56,5 7,8

15,7 56,9

6,1

Claims (3)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗотличающийся тем, что X А производное d¹' -3-оксопрегнана общей формулы II где X¹- ацетил или хлорацетил;

Уи Z — имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с солью хлорметилениминия общей формулы III сн₃ сн₃

ВОДНЫХ 3-ХЛОРПРЕГНАНА общей форму-

0\ р

Q/

СН / \?Н где А®- дихлорфосфат-анион (О₂РС1₂) в среде хлорированного углеводорода в присутствии третичного основания и полученный целевой продукт общей формулы 1, где X - ацетил или хлорацетил, выделяют или подвергают щелочному гидролизу.

2. Способ поп.1, отличающийся тем, что в качестве хлорированного углеводорода использурт

SU <„> 1181551 где X - атом водорода, ацетил или хлорацетил;

Y - атом водорода или галогена; Z - атом фтора или хлора, дихлорметан.

3. Способ поп.1, отличающий с я тем, что в качестве -Третичного основания используют пиридин.