JPH1180151A - オキセパン−２−オン誘導体の製造方法 - Google Patents
オキセパン−２−オン誘導体の製造方法Info
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- JPH1180151A JPH1180151A JP24518697A JP24518697A JPH1180151A JP H1180151 A JPH1180151 A JP H1180151A JP 24518697 A JP24518697 A JP 24518697A JP 24518697 A JP24518697 A JP 24518697A JP H1180151 A JPH1180151 A JP H1180151A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性オキセパン−２−オン誘導体を光学
活性Ｎ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２
−オン誘導体から工業的に許容しうる反応濃度で取得す
ること。 【解決手段】 一般式（１） （式中、＊印は不斉炭素原子を示す。）で示されるＮ−
ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘
導体をアセトニトリルまたはｔ−ブチルアルコールの存
在下で加熱することを特徴とする一般式（２） （式中、＊印は不斉炭素原子を示す。）で示されるオキ
セパン−２−オン誘導体の製造方法。
活性Ｎ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２
−オン誘導体から工業的に許容しうる反応濃度で取得す
ること。 【解決手段】 一般式（１） （式中、＊印は不斉炭素原子を示す。）で示されるＮ−
ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘
導体をアセトニトリルまたはｔ−ブチルアルコールの存
在下で加熱することを特徴とする一般式（２） （式中、＊印は不斉炭素原子を示す。）で示されるオキ
セパン−２−オン誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、オキセパン−２−
オン誘導体の製造方法に関する。
オン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性オキセパン−２−オン誘導体お
よびこれを加水分解することで容易に得られる光学活性
ヒドロキシノルロイシン誘導体は、医薬等の中間体とし
て有用な化合物である。
よびこれを加水分解することで容易に得られる光学活性
ヒドロキシノルロイシン誘導体は、医薬等の中間体とし
て有用な化合物である。
【０００３】かかる光学活性オキセパン−２−オン誘導
体の合成法として例えば、光学活性Ｎ−ニトロソ−ヘキ
サヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘導体をジメトキ
シエタン溶媒中で還流する合成法が知られている（Tetr
ahedron Letters, 36, 3,439(1995)）。
体の合成法として例えば、光学活性Ｎ−ニトロソ−ヘキ
サヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘導体をジメトキ
シエタン溶媒中で還流する合成法が知られている（Tetr
ahedron Letters, 36, 3,439(1995)）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記の方
法は、得られるオキセパン−２−オン誘導体の収率が原
料であるＮ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン
−２−オンの濃度に大きく依存し、高希釈条件下（原料
濃度：３．４ｍｍｏｌ／Ｌ、原料に対する溶媒の使用
量：約８７０倍）で反応を実施する必要があり、高希釈
条件から原料濃度を高くしていくと反応系が複雑とな
り、例えばより実用的な原料濃度（原料濃度：３４ｍｍ
ｏｌ／Ｌ）にした場合には目的とするオキセパン−２−
オン誘導体の収率は低く、さらに複雑な反応混合物とな
るため単離も困難であることが知られている。工業的な
実施を考えた場合、上記のような高希釈条件での実施は
生産性の観点から許容できるものではなく、さらなる改
良が望まれていた。
法は、得られるオキセパン−２−オン誘導体の収率が原
料であるＮ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン
−２−オンの濃度に大きく依存し、高希釈条件下（原料
濃度：３．４ｍｍｏｌ／Ｌ、原料に対する溶媒の使用
量：約８７０倍）で反応を実施する必要があり、高希釈
条件から原料濃度を高くしていくと反応系が複雑とな
り、例えばより実用的な原料濃度（原料濃度：３４ｍｍ
ｏｌ／Ｌ）にした場合には目的とするオキセパン−２−
オン誘導体の収率は低く、さらに複雑な反応混合物とな
るため単離も困難であることが知られている。工業的な
実施を考えた場合、上記のような高希釈条件での実施は
生産性の観点から許容できるものではなく、さらなる改
良が望まれていた。
【０００５】そこで本発明者らは上記反応について鋭意
検討し、特定の反応溶媒を使用することで、高い原料濃
度でもオキセパン−２−オン誘導体が高収率で得られ、
さらに単離できることも見出し本発明の完成に至った。
検討し、特定の反応溶媒を使用することで、高い原料濃
度でもオキセパン−２−オン誘導体が高収率で得られ、
さらに単離できることも見出し本発明の完成に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式（１） （式中、＊印は不斉炭素原子を示す。）で示されるＮ−
ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘
導体をアセトニトリルまたはｔ−ブチルアルコールのい
ずれか一方の存在下で加熱することを特徴とする一般式
（２） （式中、＊印は不斉炭素原子を示す。）で示されるオキ
セパン−２−オン誘導体の製造方法を提供するものであ
る。
般式（１） （式中、＊印は不斉炭素原子を示す。）で示されるＮ−
ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘
導体をアセトニトリルまたはｔ−ブチルアルコールのい
ずれか一方の存在下で加熱することを特徴とする一般式
（２） （式中、＊印は不斉炭素原子を示す。）で示されるオキ
セパン−２−オン誘導体の製造方法を提供するものであ
る。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明で原料として使用する上記一般式（１）で
示されるＮ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン
−２−オン誘導体は、例えば、Tetrahedron Letters,3
6, 3, 439(1995)に記載の方法により製造することが
でき、該誘導体はいずれか一方の光学活性体でもあって
もよいし、２種の光学活性体の混合物であってもよい。
する。本発明で原料として使用する上記一般式（１）で
示されるＮ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン
−２−オン誘導体は、例えば、Tetrahedron Letters,3
6, 3, 439(1995)に記載の方法により製造することが
でき、該誘導体はいずれか一方の光学活性体でもあって
もよいし、２種の光学活性体の混合物であってもよい。
【０００８】本発明において、上記一般式（１）で示さ
れるＮ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２
−オン誘導体を少なくともアセトニトリルまたはｔ−ブ
チルアルコールの存在下で加熱することで目的とするオ
キセパン−２−オン誘導体を得ることができ、アセトニ
トリルとｔ−ブチルアルコールの両者の存在下に加熱し
てもよい。なお本発明に影響を及ぼさない範囲で、アセ
トニトリルおよびｔ−ブチルアルコール以外が存在して
いてもよい。
れるＮ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２
−オン誘導体を少なくともアセトニトリルまたはｔ−ブ
チルアルコールの存在下で加熱することで目的とするオ
キセパン−２−オン誘導体を得ることができ、アセトニ
トリルとｔ−ブチルアルコールの両者の存在下に加熱し
てもよい。なお本発明に影響を及ぼさない範囲で、アセ
トニトリルおよびｔ−ブチルアルコール以外が存在して
いてもよい。
【０００９】加熱温度は、反応速度の観点から６０℃以
上が好ましく、通常は還流する温度以下である。反応時
間は、反応温度等により異なるが、反応の進行に伴って
窒素ガスの発生が起き、この窒素ガスの発生停止をもっ
て反応終了とすることもできるが、通常、反応時間は３
０分程度から３時間程度の範囲である。
上が好ましく、通常は還流する温度以下である。反応時
間は、反応温度等により異なるが、反応の進行に伴って
窒素ガスの発生が起き、この窒素ガスの発生停止をもっ
て反応終了とすることもできるが、通常、反応時間は３
０分程度から３時間程度の範囲である。
【００１０】アセトニトリルまたはｔ−ブチルアルコー
ルの使用量の上限値は特に制限はないが、工業的な生産
性の観点から、原料の上記一般式（１）で示される光学
活性Ｎ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２
−オン誘導体に対して２００重量倍以下が好ましい。ま
た下限値は、通常は、１０重量倍である。アセトニトリ
ルとｔ−ブチルアルコールの両者を使用する場合はその
合計量が上記範囲であることが好ましい。
ルの使用量の上限値は特に制限はないが、工業的な生産
性の観点から、原料の上記一般式（１）で示される光学
活性Ｎ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２
−オン誘導体に対して２００重量倍以下が好ましい。ま
た下限値は、通常は、１０重量倍である。アセトニトリ
ルとｔ−ブチルアルコールの両者を使用する場合はその
合計量が上記範囲であることが好ましい。
【００１１】反応終了後、使用した溶媒を留去すること
で上記一般式（２）で示されるオキセパン−２−オン誘
導体を主成分とした混合物を得ることができ、該オキセ
パン−２−オン誘導体をさらに他の化合物に誘導する場
合、この混合物をそのまま使用することも可能である
し、必要に応じて、この混合物から再結晶あるいはシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー等の方法で高純度のオ
キセパン−２−オン誘導体を取得することもできるし、
該誘導体の光学活性体を別途分離することもきる。ま
た、通常、原料として光学活性Ｎ−ニトロソ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘導体を用いた場合、
上記反応によって光学活性オキセパン−２−オン誘導体
が得られる。
で上記一般式（２）で示されるオキセパン−２−オン誘
導体を主成分とした混合物を得ることができ、該オキセ
パン−２−オン誘導体をさらに他の化合物に誘導する場
合、この混合物をそのまま使用することも可能である
し、必要に応じて、この混合物から再結晶あるいはシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー等の方法で高純度のオ
キセパン−２−オン誘導体を取得することもできるし、
該誘導体の光学活性体を別途分離することもきる。ま
た、通常、原料として光学活性Ｎ−ニトロソ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘導体を用いた場合、
上記反応によって光学活性オキセパン−２−オン誘導体
が得られる。
【００１２】
【発明の効果】本発明の方法によれば、上記一般式
（２）で示される光学活性オキセパン−２−オン誘導体
を上記一般式（１）で示される光学活性Ｎ−ニトロソ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘導体から工
業的に許容しうる反応濃度で製造することができる。
（２）で示される光学活性オキセパン−２−オン誘導体
を上記一般式（１）で示される光学活性Ｎ−ニトロソ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘導体から工
業的に許容しうる反応濃度で製造することができる。
【００１３】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれにより限定されるものではな
い。
明するが、本発明はこれにより限定されるものではな
い。
【００１４】（実施例１）(Ｓ)−ヘキサヒドロ−１−ニ
トロソ−３−フタルイミド−２Ｈ−アゼピン−２−オン
０．２９ｇをアセトニトリル５０．０ｇに溶解し、還流
下１時間攪拌した。反応終了後、反応マスを室温まで冷
却し、高速液体クロマトグラフィーで定量したところ目
的物の(Ｓ)−３−フタルイミドオキセパン−２−オン
０．１２ｇ（収率４６．１％）が含まれていた。
トロソ−３−フタルイミド−２Ｈ−アゼピン−２−オン
０．２９ｇをアセトニトリル５０．０ｇに溶解し、還流
下１時間攪拌した。反応終了後、反応マスを室温まで冷
却し、高速液体クロマトグラフィーで定量したところ目
的物の(Ｓ)−３−フタルイミドオキセパン−２−オン
０．１２ｇ（収率４６．１％）が含まれていた。
【００１５】（実施例２−５）原料の(Ｓ)−ヘキサヒド
ロ−１−ニトロソ−３−フタルイミド−２Ｈ−アゼピン
−２−オンの仕込量、溶媒種、溶媒使用量を表−１に記
載したものに変更した以外は実施例１と同様にして反応
および生成物の定量を行ったところ表−１に記載の結果
を得た。
ロ−１−ニトロソ−３−フタルイミド−２Ｈ−アゼピン
−２−オンの仕込量、溶媒種、溶媒使用量を表−１に記
載したものに変更した以外は実施例１と同様にして反応
および生成物の定量を行ったところ表−１に記載の結果
を得た。
【表−１】
【００１６】（実施例６）(Ｓ)−ヘキサヒドロ−１−ニ
トロソ−３−フタルイミド−２Ｈ−アゼピン−２−オン
８３．８７ｇをアセトニトリル２３２６ｇに溶解し、還
流下１時間攪拌した。反応終了後、反応マスを室温まで
冷却し、高速液体クロマトグラフィーで定量したところ
目的物の(Ｓ)−３−フタルイミドオキセパン−２−オン
３４．４４ｇ（収率４５．５％）が含まれていた。この
反応混合物を減圧濃縮して、淡褐色固体７５．７ｇを得
た。この淡褐色固体に８５％エタノール水２２７．１ｇ
を加え、還流下、３０分間攪拌して溶解させた後、５時
間かけて５℃まで冷却し、その後、同温で３０分間保温
した。析出した結晶を濾過し、５℃に冷却した８５％エ
タノール水１５１．４ｇで洗浄した。得られた結晶を真
空乾燥して(Ｓ)−３−フタルイミドオキセパン−２−オ
ン３０．４２ｇ（単離後の収率４０．２％）を白色結晶
として得た。
トロソ−３−フタルイミド−２Ｈ−アゼピン−２−オン
８３．８７ｇをアセトニトリル２３２６ｇに溶解し、還
流下１時間攪拌した。反応終了後、反応マスを室温まで
冷却し、高速液体クロマトグラフィーで定量したところ
目的物の(Ｓ)−３−フタルイミドオキセパン−２−オン
３４．４４ｇ（収率４５．５％）が含まれていた。この
反応混合物を減圧濃縮して、淡褐色固体７５．７ｇを得
た。この淡褐色固体に８５％エタノール水２２７．１ｇ
を加え、還流下、３０分間攪拌して溶解させた後、５時
間かけて５℃まで冷却し、その後、同温で３０分間保温
した。析出した結晶を濾過し、５℃に冷却した８５％エ
タノール水１５１．４ｇで洗浄した。得られた結晶を真
空乾燥して(Ｓ)−３−フタルイミドオキセパン−２−オ
ン３０．４２ｇ（単離後の収率４０．２％）を白色結晶
として得た。
【００１７】（比較例１）(Ｓ)−ヘキサヒドロ−１−ニ
トロソ−３−フタルイミド−２Ｈ−アゼピン−２−オン
１０．７７ｇを１，２−ジメトキシエタン６２５ｇに溶
解し、還流下１時間攪拌した。反応終了後、反応マスを
室温まで冷却し、高速液体クロマトグラフィーで定量し
たところ目的物の(Ｓ)−３−フタルイミドオキセパン−
２−オン２．４９ｇ（収率２５．６％）が含まれてい
た。この反応混合物を減圧濃縮して、淡褐色ガム状物１
１．０ｇを得た。この淡褐色ガム状物に実施例６と同様
にして３倍量の８５％エタノール水を加え、実施例６と
同様の操作で再結晶を試みたが、ガム状物が分離してく
るのみで結晶の析出は認められず、精製を行うのは困難
であった。
トロソ−３−フタルイミド−２Ｈ−アゼピン−２−オン
１０．７７ｇを１，２−ジメトキシエタン６２５ｇに溶
解し、還流下１時間攪拌した。反応終了後、反応マスを
室温まで冷却し、高速液体クロマトグラフィーで定量し
たところ目的物の(Ｓ)−３−フタルイミドオキセパン−
２−オン２．４９ｇ（収率２５．６％）が含まれてい
た。この反応混合物を減圧濃縮して、淡褐色ガム状物１
１．０ｇを得た。この淡褐色ガム状物に実施例６と同様
にして３倍量の８５％エタノール水を加え、実施例６と
同様の操作で再結晶を試みたが、ガム状物が分離してく
るのみで結晶の析出は認められず、精製を行うのは困難
であった。
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（１） （式中、＊印は不斉炭素原子を示す。）で示されるＮ−
ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘
導体をアセトニトリルまたはｔ−ブチルアルコールのい
ずれか一方の存在下で加熱することを特徴とする一般式
（２） （式中、＊印は不斉炭素原子を示す。）で示されるオキ
セパン−２−オン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】６０℃以上アセトニトリルまたはｔ−ブチ
ルアルコールの還流温度以下で加熱することを特徴とす
る請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】Ｎ−ニトロソ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼ
ピン−２−オン誘導体に対してアセトニトリルまたはｔ
−ブチルアルコールを１０〜２００重量倍使用する請求
項１に記載の製造方法。 - 【請求項４】一般式（１）で示されるＮ−ニトロソ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン誘導体がいずれ
か一方の光学活性体である請求項１〜３のいずれか１項
に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24518697A JPH1180151A (ja) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | オキセパン−２−オン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24518697A JPH1180151A (ja) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | オキセパン−２−オン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180151A true JPH1180151A (ja) | 1999-03-26 |
Family
ID=17129901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24518697A Pending JPH1180151A (ja) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | オキセパン−２−オン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1180151A (ja) |
-
1997
- 1997-09-10 JP JP24518697A patent/JPH1180151A/ja active Pending
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