JPH11512107A - チエノトリアゾロジアゼピンのアポリポタンパク質ａ−ｉレベル増加のための用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 化合物９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ジアゼピンの低血漿アポリポタンパク質Ａ−Ｉレベルによって起こる疾患の治療および予防用医薬の製造のための使用。

Description

【発明の詳細な説明】 チエノトリアゾロジアゼピンのアポリポタンパク質Ａ−Ｉレベル増加のための 用途 本発明は、化合物９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］− ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ジアゼピン、以後、化合物Ｃ、の新 規な生理学的特性を見出したことに基づいている。 化合物Ｃおよびその製剤は、米国特許４１５５９１３に記載されている。この 特許は、化合物Ｃの類似物についても記載しており、これらの類似物の１つの抗 けいれん活性および筋弛緩活性を示すデータを包含している。 化合物Ｃが、血漿アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（apo Ａ−Ｉ）を増加させるのに 活性であることが見出された。apo Ａ−Ｉは、血漿高密度リポタンパク質（ＨＤ Ｌ）の主要タンパク質成分である。ＨＤＬの低血漿レベルは、冠状動脈疾患（Ｃ ＡＤ）の発生率増加と関連していることが既知である。同じことが、apo Ａ−Ｉ の低血漿レベルとアポリポタンパク質Ｂ（apo Ｂ）の高レベルの両者に適用され る；J．of Biol．Chem．264:6488-6494，1989; Mayo Clin．Proc．61:313-320， 1986; New England J．of Medicine 325:373-381，1991；Am．J.Cardlol．69:10 15-1021，1992; J．Am．College Cardil．19:792-802，1992。 １つの面において、本発明は化合物Ｃの低血漿apo Ａ−Ｉレベルによって起こ る疾患の治療および予防用医薬の製造のための使用に関する。このような疾患の 例は、上記したＣＡＤ、主に、心筋梗塞、およびアテローム性動脈硬化症である 。 さらなる面において、本発明は、化合物Ｃを活性成分として含有する血漿apo Ａ−Ｉレベル増強医薬、および化合物Ｃおよび所望により１以上の他の治療上有 用な物質をガレン製薬適用形態にすることを含む、この医薬を製造する方法に関 する。 他の面において、本発明は、化合物Ｃの有効量を適用することを含む、哺乳動 物、特にヒトにおいて血漿apo Ａ−Ｉレベルを増加する方法に関する。 化合物Ｃのapo Ａ−Ｉの血漿レベルに対する活性は、標準的方法によって示す ことができる。例えば、雄ハムスターにココナッツ強化食餌を与えた。１０のコ ントロールと５の医薬処置動物を用いた。化合物Ｃは、１０日間３０mg/kgの毎 日 の投与量で食物と混ぜて与えた。実験は、J．Lipid Res.36:1567-1585，1995に 記載されているように行った。血漿パラメーターapo Ａ−Ｉ、apo Ｂおよびトリ グリセリドの各々に対して、アッセイの１日および１０日におけるg/Lまたはmg/ dlの平均濃度は以下のとおりである： ^*１日と比較して有意に相違（ｐ＜０．０５ 組合わせｔ検定） ^**１日と比較して有意には相違しない 結果は、化合物Ｃの適用が、有意にapo Ｂおよびトリグリセリドレベルに影響 することなく、apo Ａ−Ｉレベルをコントロール群よりも増加させていることを 示している。 化合物Ｃの適用は明白な逆の効果を引き起こさなかった。動物は健康で、活発 で通常の速度で食べて成長し続け、鎮静の症状は示さなかった。 化合物Ｃは、医薬製剤の活性成分として使用することができる。医薬製剤は、 経口で、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセ ル、溶液剤、乳剤または懸濁剤の形態で適用される。活性成分は、このような製 剤を製造するために、薬学的に不活性な、無機または有機担体と混合することが できる。ラクトース、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩が 、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルの担体として 使用できる。ソフトゼラチンカプセルの適切な担体は、例えば、植物油、ワック スまたは脂質であり；活性成分の性質によっては、しかしながら、ソフトゼラチ ンカプセルの場合には担体は必要とされない。溶液およびシロップの製造用の適 切な担体は、例えば、水、蔗糖、転化糖およびグルコースである。医薬製剤は、 保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧調 整用の塩、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含むこともできる。他の治療上有用 な物質をも含有することができる。 前記したように、化合物Ｃは、アテローム性動脈硬化症およびＣＡＤ、特に心 筋梗塞のような疾患の制御または予防に用いることができる。用量は、広い範囲 において種々変化させることができ、もちろん各個々の症例におけるそれぞれの 要件に適合させる。一般には、経口で１日当たり投与量約１０mg〜１ｇ、好まし くは、１００〜５００mgが充分である。毎日の投与量は、１つ、２つまたは３つ の個々の用量で、食物とともにとることができる。個々の用量形態は、１０〜５ ００mgの化合物Ｃを含んでいる。 ハードゼラチンカプセルは、例えば、化合物Ｃの３０、６０、１２５、２５０ または５００mgおよび最終調合重量５８０−５９０mgの微細結晶ラクトースを含 んでいる。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化合物９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］−ｓ−ト リアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ジアゼピンの、低血漿アポリポタンパク質 Ａ−Ｉレベルによって起こる疾患の治療および予防用の医薬製造のための使用。 ２．９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］−ｓ−トリアゾ ロ［４，３−ａ］［１，４］−ジアゼピンを活性成分として含む、血漿アポリポ タンパク質Ａ−Ｉレベル増強医薬。 ３．有効量の９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］−ｓ− トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ジアゼピンを適用することを含む哺乳動 物における血漿アポリポタンパク質Ａ−Ｉレベルを増加する方法。