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JPH1087578A - ナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法 - Google Patents

ナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法

Info

Publication number
JPH1087578A
JPH1087578A JP9232477A JP23247797A JPH1087578A JP H1087578 A JPH1087578 A JP H1087578A JP 9232477 A JP9232477 A JP 9232477A JP 23247797 A JP23247797 A JP 23247797A JP H1087578 A JPH1087578 A JP H1087578A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
formula
piperidinyl
methoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP9232477A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Uhlman Bryant
ヘンリー・アールマン・ブライアント
Thomas Alan Crowell
トーマス・アラン・クローウェル
Charles David Jones
チャールズ・デイビッド・ジョーンズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH1087578A publication Critical patent/JPH1087578A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 閉経後症候群を処置するための新規化合物の
提供。 【解決手段】 式（I） 【化１】 で示される化合物、例えば、式中、Ｒ1が−ＯＣＨ3であ
り、Ｒ2が−Ｈであり、Ｒ3が−ＯＣＨ3であり、Ｒ4が−
Ｈであり、Ｒ5が１−ピペリジニルであり、ｎが２であ
る化合物の塩酸塩、即ち［２−（３−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン塩
酸塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬化学及び有機化
学の領域に関し、ナフタレン化合物、中間体、製剤及び
方法を提供する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】骨粗鬆
症は、様々な病因から生じる一群の疾患をいい、単位体
積当たりの骨の質量の正味の損失によって特徴付けられ
る。骨質量のこの損失とその結果生じる骨折の結果、構
造上十分に体を支えている骨格が衰弱する。最も一般的
なタイプの骨粗鬆症の１つは、閉経に関連するものであ
る。大部分の女性は、月経停止後３年から６年以内に骨
の小柱の構成部分において骨質量の約２０％から約６０
％を損失する。この急速な損失は、一般に骨の吸収及び
形成の増加に関連するが、骨の吸収のサイクルがより支
配的であり、その結果は骨質量の正味の減少である。骨
粗鬆症は閉経後の女性にとっては一般的で深刻な病気で
ある。
【０００３】閉経後の骨粗鬆症の処置の最も一般に用い
られる方法は、エストロゲン置換療法である。治療は通
常はうまく行くが、患者のこの治療に対する同意は低い
ものである。主として、エストロゲン療法はしばしば好
ましくない副作用を生ずるからである。更なる処置の方
法としては、例えば Fosomax（登録商標）（Merck ＆C
o.社）のようなビスホスホネート化合物の投与があろ
う。
【０００４】閉経前の時期にわたって、大部分の女性
は、同年齢の男性よりも心臓血管の病気の発生率が低
い。しかし、閉経後は女性の心臓血管の病気の発生率は
男性にみられる割合に匹敵してゆっくりと増加する。こ
の保護の損失は、エストロゲンの損失、特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失に関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
よく理解さていないが、現在までのところ、エストロゲ
ンが過剰のコレステロールを除去する肝臓の低密度脂質
（ＬＤＬ）レセプターを上方調節し得ることを示す証拠
はある。さらに、エストロゲンは、コレステロールの生
合成にある影響を及ぼし、心臓血管の健康にとって別の
有益な影響を及ぼしているようである。
【０００５】エストロゲン置換療法を受けている閉経後
の女性において、血清脂質の濃度レベルが閉経前にみら
れた濃度に戻ることが文献に報告されている。したがっ
て、エストロゲンは、この状態のための合理的な処置で
あるように思われよう。しかし、エストロゲン置換療法
の副作用は、多くの女性にとっては受け入れられないも
のであり、したがって、この療法の使用が制限される。
この状態のための理想的な治療は、エストロゲンと同様
に血清脂質レベルを調節するが、副作用及びエストロゲ
ン療法に関連した危険性が全くない薬剤による治療であ
ろう。
【０００６】したがって、例えば本明細書に記載するよ
うな病状の処置及び阻止において有用な新規のベンゾチ
オフェン化合物を提供することは、当技術分野に多いに
貢献するものであろう。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（I）
【化５】 ［式中、Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ
2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場
合により置換されていてもよいフェニルである）であ
り；Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−
ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−
Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、又は
−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場合により置換されていても
よいフェニルである）であり；Ｒ3とＲ4は独立にＲ2で
あるが、但し、Ｒ3とＲ4が同時に水素になる場合はな
く；Ｒ5は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メ
チル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジノ、
４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
イソプロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノで
あり；ｎは、２又は３である］で示される化合物又はそ
の薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００８】本発明はさらに、本発明の薬学的に活性な
化合物の製造に有用な、式（II）で示される中間体化合
物に関し、これは以下に示される。
【化６】 式中、Ｒ1aは、−Ｈ、−ＯＲ6（Ｒ6はヒドロキシ保護基
である）であり；Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、独立に−Ｈ、
−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲ6（Ｒ6はヒド
ロキシ保護基である）であり；ｎとＲ5は、前記の意義
であり；さらに、該化合物は、Ｚ−又はＥ−立体異性型
であるか、又はそれらの混合物である。
【０００９】さらに、本発明は、本発明の薬学的に活性
な化合物の製造に有用な、式（III）で示される中間体
化合物を提供し、これは以下に示される。
【化７】 式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5及びｎは、前記の
意義を有し；Ｒ7は、−ＯＨ又は−ＯＲ8（Ｒ8はＣ1−Ｃ
6アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである）
である。
【００１０】本発明はさらに、本発明の薬学的に活性な
化合物の製造に有用な、式（IX）で示される中間体化合
物を提供し、これは以下に示される。
【化８】 式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5及びｎは、前記の
意義を有する。
【００１１】本発明はさらに、式（I）で示される化合
物を含有する医薬組成物に関する。
【００１２】さらに、本発明は、このような化合物及び
組成物の治療的使用のための方法を提供する。
【００１３】本明細書中の化合物の記載に使用される一
般的な用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、
「Ｃ1−Ｃ6アルキル」なる語は、炭素原子１〜６の直鎖
又は分枝鎖の脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの基を包含
する。同様に、「−ＯＣ1−Ｃ4アルキル」なる語は、酸
素分子を介して結合したＣ1−Ｃ4アルキル基を表し、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシなどの基を包含する。たいていの場合、勿論アル
コキシ基、メトキシが非常に好ましい。
【００１４】場合により置換されていてもよいフェニル
には、フェニル、及びＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、又は
トリ（クロロ又はフルオロ）メチルにより、１回又は２
回置換されたフェニルが含まれる。
【００１５】「ヒドロキシ保護基」なる語には、化学反
応中ヒドロキシ官能基を保護するために多くの文献おい
て使用されており、除去してフェノールを得ることがで
きる、多くの官能基が含まれる。この群には、アシル、
メシレート、トシレート、ベンジル、アルキルシリルオ
キシ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキルなどが含まれる。このよう
な保護基の形成と除去のための多くの反応が、数多くの
標準的な文献に記載されており、この文献には例えば、
Protective Groups in Organic Chemistry（有機化学に
おける保護基），Plemun Press（London 及び New Yor
k，1973）；Green，T．W.，Protective Groups in Orga
nic Synthesis（有機合成における保護基），Wiley，
（New York，1981）；及びThe Peptides，Vol.I，Schro
oder 及び Lubke，Academic Press（London 及び New Y
ork，1965）が含まれる。好ましいＲ6ヒドロキシ保護
基、特にメチルを除去する方法は、後述する実施例２に
本質的に記載する。
【００１６】「阻止」なる語は、一般に受け入れられて
いる意味を含み、進行、重篤度又は生じた症状の、禁止
（prohibiting）、予防(preventing)、抑制(restrainin
g)、軽減（alleviating）、改善（ameliorating）及び
緩慢化(slowing)、停止(stopping)、又は逆転(reversin
g)を包含する。このように、本方法は、医学治療的及び
／又は予防的投与の両方を適宜に含むものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明の化合物を製造するための
出発物質は、式（IV）：
【化９】 ［式中、Ｒ1aは、−Ｈ 又は −ＯＲ6（Ｒ6は、ヒドロキ
シ保護基であり、好ましくはメチルである）である］で
示される化合物である。
【００１８】式（IV）で示される化合物は、当技術分野
において公知であり、本質的にJonesら，米国特許第４,
４００,５４３号及びJonesら，米国特許第５,１４７,８
８０号の記載にしたがって製造し、これら米国特許はそ
れぞれ本発明の一部を構成する。Jonesら，J．Med．Che
m.，35：931−8（1992）及びJonesら，J．Med．Chem.，
22：962（1979）もまた参照されたい。
【００１９】本発明の化合物の製造において、一般的
に、式（IV）（エノール型で記載）で示される１−アシ
ル化−２−テトラロンを塩基で処理して、その対応する
アニオンを形成し、それをジフェニルクロロホスフェー
トと反応させて、式（V）で示されるエノールホスフェ
ート誘導体を得る。式（V）の化合物を、アリールグリ
ニャール試薬（VI）で処理すると形式的な付加−脱離を
受け、結果として２−ホスフェート置換基がアリール部
分によって置換され、それによって式（VII）で示され
る化合物が生成する。式（VII）で示される化合物の、
チオレートアニオン脱メチル化試薬による脱アルキル化
は、電子吸引性カルボニル基に対してパラに位置する基
を選択的に脱アルキル化する。このような選択的脱アル
キル化の結果、式（VII'）で示されるフェノール化合物
が生じ、これは本発明の化合物の中間体として働く。こ
の合成経路を、下の反応式Iに示す。Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a
及びＲ4aは、前記の意義を有する。
【００２０】
【化１０】 具体的には、式（IV）のエノール化合物を、ジアリール
クロロ‐又はジアリールブロモ‐ホスフェート及び好ま
しくはジフェニルクロロ‐ホスフェートである、１当量
又はそれ以上のホスホリル化試薬でホスホリル化する。
この反応は、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチ
ル、トルエン、及びアセトニトリルを含む様々な不活性
溶媒中、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物
若しくはアルカリ金属炭酸塩等の強塩基又はトリエチル
アミン等のトリアルキルアミンの存在下で行うことがで
きる。アルカリ金属塩基又は第３級アミンは、ホスホリ
ル化の過程で塩基触媒として働く。不必要な副生成物を
回避するために氷浴温度で反応を行うことが好ましいけ
れども、より高い温度も使用できる。しかし、このよう
な温度は、一般に、ホスホリル化反応を完結させるのに
は不必要である。ホスホリル化反応の生成物である、式
（V）で示されるエノールホスフェート誘導体は、クロ
マトグラフィー等の通常の技術によって単離することが
できる。しかし、最も便利なのは、反応の次の工程（グ
リニャール試薬の添加）と矛盾しない溶媒／酸スカベン
ジャーの組合わせを使用してエノールホスフェートを生
成させることである。したがって、窒素雰囲気下でのＴ
ＨＦ中の水素化ナトリウムの組合わせが好ましく、式
（V）で示される化合物を生ずる急速なホスホリル化に
導く。
【００２１】次いで、単離されたか又はイン・シツで生
成した、中間体エノールホスフェート（V）を、１当量
又はそれ以上のアリールグリニャール試薬又はアリール
リチウム有機銅酸塩（cuprate）試薬と反応させること
ができる。１〜２当量のアリールマグネシウムブロミド
（VI）が好ましい。このようなグリニャール試薬には、
３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド、３−クロ
ロフェニルマグネシウムブロミド、２−メトキシフェニ
ルマグネシウムブロミド、３−フルオロフェニルマグネ
シウムブロミド、３−メチルフェニルマグネシウムブロ
ミド、２−メチルフェニルマグネシウムブロミド、２−
メチル−３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド、
３−メトキシ−４−フルオロフェニルマグネシウムブロ
ミド、２−クロロ−４−メトキシフェニルマグネシウム
ブロミド、３,４−ジメトキシフェニルマグネシウムブ
ロミド、３−フルオロ−４−メトキシフェニルマグネシ
ウムブロミドなどが含まれるがこれらに限られない。反
応は、副反応を最小限にするため氷浴温度で行うのが典
型的であるが、反応の速度を増すためにより高い温度を
使用することもできる。アリール部分の付加、その後の
ホスフェート脱離基の脱離（形式的には１,４−付加、
脱離過程）により、式（VII）で示されるジヒドロナフ
タレン誘導体が生じ、次いでこれを、結晶化又はクロマ
トグラフィー等の慣用の技術によって単離することがで
きる。
【００２２】生じた式（VII）で示されるジヒドロナフ
タレン誘導体を、次に脱メチル化して式（VII'）で示さ
れる中間体を得、反応式Iに示した一連の化学反応は完
結する。カルボニルに対してパラであるメトキシ基にお
ける位置選択的な脱メチル化を達成するために求核脱メ
チル化試薬を使用するが、アルカリ金属チオレート（有
機チオールのアルカリ金属塩）が好ましい。特に好まし
いのは、基質に対して脱メチル化試薬が１.２当量又は
それ以上過剰の、リチウムチオエチレート又はリチウム
チオメチレートである。反応は、脱メチル化試薬を保持
するため不活性な雰囲気下で、そしてチオレート試薬の
求核的な性質に対して特に不活性である溶媒中で行う。
脱メチル化に適当な溶媒には、２分子求核置換反応に最
も資する溶媒であり、これには、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及
びＴＨＦが含まれる。無水ジメチルホルムアミドが好ま
しい。十分な反応速度を達成し、同時にカルボニル基に
対してパラ位における脱メチル化ついて選択性の良好な
制御を得るために、反応温度を注意深く制御することが
重要である。脱メチル化過程は、６０℃〜１２０℃の範
囲で起こるけれども、８０℃〜９０℃の範囲の温度を使
用するのが所望の生成物の収率を最適化する上で有利で
ある。８０℃の温度が特に好ましい。好ましい反応条件
下では、化合物（VII）から化合物（VII'）への変換
は、示した温度で２〜４時間加熱すると完了する。
【００２３】式（VII）及び式（VII'）の化合物は、本
発明の式（I）で示される薬学的に活性な化合物の製造
のための有用な新規中間体の集団である。式（VII）及
び式（VII'）の化合物には、 ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフ
ェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−ヒドロキシ
フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
ナフタレン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メタ
ノン ［２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−３,４
−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル］［４−ヒドロキシ
フェニル］メタノン ［２−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフ
ェニル］メタノン ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メト
キシフェニル］メタノン ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−ヒド
ロキシフェニル］メタノン ［２−（３−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−６
−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフェ
ニル］メタノン ［２−（２−メトキシ−３−フルオロフェニル）−３,
４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］
［４−メトキシフェニル］メタノン ［２−（２−メチル−２−メチル−３−メトキシフェニ
ル）−３,４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１
−イル］［４−ヒドロキシフェニル］メタノン ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−３,
４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル］［４−メトキシ
フェニル］メタノン ［２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−ヒドロキシフェニル］メタノン ［２−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−ヒドロキシフェニル］メタノン ［２−（２,４−ジメチル−３−メトキシフェニル）−
３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル］［４−メト
キシフェニル］メタノン ［２−（２−クロロ−３−メトキシ−４−フルオロフェ
ニル）−３,４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−
１−イル］［４−ヒドロキシフェニル］メタノンが含ま
れ得るがこれらに限られない。
【００２４】式（VII'）で示される化合物を製造した
後、これを式（VIII）
【化１１】 ［式中、Ｒ5及びｎは前記と同意義であり、Ｑはブロモ
又は好ましくはクロロ部分である］で示される化合物又
はその塩と反応させて、式（IX'）で示される化合物を
形成する。式（IX'）の化合物は、Ｒ6ヒドロキシ保護基
が存在する場合は、脱保護して式（IX''）で示される化
合物を形成してもよい。これらの反応工程を以下の反応
式IIに示す。
【００２５】
【化１２】 式中、Ｒ1a-4a、ｎ、及びＲ5は前記の意義を有し；Ｒ1b
は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ3であり；Ｒ2b、
Ｒ3b、及びＲ4bは、独立に−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、−Ｏ
Ｈ、−ＯＣＨ3、又はＣ1−Ｃ4アルキル（但し、Ｒ3bと
Ｒ4bが同時に水素になる場合はない）である化合物、又
はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【００２６】反応式IIに示した反応過程の最初の工程に
おいて標準的な手法によるアルキル化を行う。式（VII
I）の化合物は、市販で入手可能であるか又は当業者に
周知の手段によって製造する。式（VIII）の化合物に
は、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩、１−
（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩、１−（２−ク
ロロエチル）ヘキサメチレンイミノ塩酸塩、１−（３−
クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩、１−（３−クロロ
プロピル）−２−メチルピロリジン塩酸塩、２−クロロ
エチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩、３−クロロ−
Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン塩酸塩、１−（２−クロロエチ
ル）ピペリジン、１−（２−クロロエチル）−３,３−
ジメチルピロリジン塩酸塩、１−（２−クロロエチル）
−３−メチルピロリジン塩酸塩、１−（３−クロロプロ
ピル）ピペリジン塩酸塩、１−（３−クロロプロピル）
ヘキサメチレンイミノ塩酸塩などが含まれるがこれらに
限られない。好ましくは、化合物（VIII）の塩酸塩、特
に２−クロロエチルピペリジン塩酸塩を使用する。
【００２７】一般に、少なくとも約４当量のアルカリ金
属炭酸塩、好ましくは炭酸セシウム又は炭酸カリウム、
及び適当な溶媒の存在下で、１当量の基質（VII'）を２
当量の化合物（VIII）と反応させる。この反応のための
溶媒は、反応の間中、不活性を維持する溶媒又は混合物
である。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、特にその無水
型が好ましい。この工程で使用する温度は、このアルキ
ル化反応を効果的に完結させるに十分な温度とする。室
温で十分であり好ましいことが多いが、ある特定の場合
においては、より高い温度が必要となることもある。こ
の反応は、不活性な雰囲気下、特に窒素下で行うのが好
ましい。好ましい反応条件下では、この反応は完結する
まで約１６〜２０時間反応する。勿論、反応の進行を標
準的なクロマトグラフィー技術によってモニターするこ
とができる。
【００２８】式（IX'）又は（IX''）の化合物を製造す
るための別法として、化合物（VII'）を、式
【化１３】Ｑ−(ＣＨ2)n−Ｑ' ［式中、Ｑ及びＱ' はそれぞれ、同一又は異なる脱離基
であり、ｎは２又は３である］で示されるアルキル化剤
の過剰量と、アルカリ溶液中で反応させる。この反応の
流れは、以下の反応式IIIの最初の反応において示され
ている。適当な脱離基にはメタンスルホネート、４−ブ
ロモベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、エ
タンスルホネート、イソプロピルスルホネート、４−メ
トキシベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスル
ホネート、２−クロロベンゼンスルホネート、トリフラ
ート等のスルホネート、ブロモ、クロロ、及びヨード等
のハロゲン、並びに他の関連した脱離基が含まれる。ハ
ロゲンは好ましい脱離基であり、特にブロモが好まし
い。
【００２９】このアルキル化反応のための好ましいアル
カリ溶液には、例えば、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）
又はＤＭＦなどの不活性な溶媒中の炭酸カリウムが含ま
れる。この溶液において、化合物（VII'）のベンジル部
分の４−ヒドロキシ基が、アルキル化剤の脱離基の１つ
を置換するフェノキシドイオンとして存在する。この反
応は、反応物と試薬を含むアルカリ溶液を還流し、完結
するまで反応させるのが最善である。ＭＥＫを好ましい
溶媒として使用する場合は、反応時間が約６時間〜約２
０時間になる。
【００３０】
【化１４】 式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、ｎ及びＱは、前
記の意義を有する。
【００３１】式（X）の化合物には、 ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３,
４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロ
モエトキシ）フェニル］メタノン ［２−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３,
４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロ
モエトキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３,
４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−（３−ブロ
モプロポキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシ−フルオロフェニル）−６−メト
キシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−
（２−ブロモエトキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−３,４
−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロモ
エトキシ）フェニル］メタノン ［２−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−（２−ブロモ
エトキシ）フェニル］メタノン ［２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メ
トキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４
−（２−ブロモエトキシ）フェニル］メタノン などが含まれるがこれらに限られない。
【００３２】次いで、前掲の反応式IIIの第２の反応に
示すように、標準的な方法により、この工程の反応生成
物（X）を、１−ピペリジン、１−ピロリジン、メチル
−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロリジン、４−モ
ルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、又は１−
ヘキサメチレンイミン、又は他の第２級アミン類（Ｒ5
Ｈ）と反応させて、式（IX'）の化合物を形成する。好
ましくは、ピペリジンの塩酸塩を、無水ＤＭＦなどの不
活性な溶媒中で約６０℃〜約１１０℃の温度範囲に加熱
して、式（X）のアルキル化された化合物と反応させ
る。混合物を好ましい温度である９０℃に加熱した場
合、反応は約３０分〜約１時間しかかからない。しか
し、反応条件を変更すると、完結するまでにこの反応が
必要とする時間に影響するだろう。勿論、この反応工程
の進行を標準的なクロマトグラフィー技術によってモニ
ターしてもよい。
【００３３】式（IX'）の化合物を製造するための別の
経路を、以下の反応式IVに示す。式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ
3a、Ｒ4a、Ｒ5、及びｎは、前記の意義を有する。
【化１５】
【００３４】この別法において、出発物質は、塩基性側
鎖部分をすでに有している式（XI）で示される１−アシ
ル化−２−テトラロンである。式（XI）の化合物を、塩
基で処理して、対応するアニオンを形成し、これをジフ
ェニルクロロホスフェートで処理して、式（XII）で示
されるエノールホスフェート誘導体を得る。式（XII）
の化合物は、アリールグリニャール試薬（VI）で処理す
ると、形式上の付加−脱離を受け、２−ホスフェート置
換基がアリール部分によって置換され、これにより式
（IX'）の化合物が直接生成する。式（XI）の化合物
を、下記の参考文献に記載の方法によって製造してもよ
い。反応式IVに概略を示したさらなる反応は、反応式I
に記載した反応と類似である。
【００３５】式（IX'）の化合物には、 ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−３,
４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン ［２−（２−メチル−３−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タノン ［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］フェニル］メタノ
ン ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン が含まれるがこれらに限られない。
【００３６】式（IX）で示される他の好ましい化合物
は、化合物（IX'）のＲ6ヒドロキシ保護基が存在する場
合、周知の手法により切断することによって得られる。
このような手法を前掲の参考文献から引用する。これら
の一般的方法の例外には、Ｒ3aが酸素を有する式（I
X'）の化合物が含まれる。これらの化合物の場合は、ル
イス酸、例えばＢＣl3、ＡlＣl3、ＰＢr3などを使用す
る標準的な脱メチル化の手法は、望ましくない副生成物
の形成を導き、所望の化合物（IX''）を得ることができ
ない。しかし、Ｒ3がヒドロキシであるこれらの化合物
は、−７０℃でのＬiＳＥtなど、塩基条件下でのメトキ
シ保護基の開裂によって得ることができる。
【００３７】式（IX''）の化合物には、 ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
ナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタノン ［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［２−（３,４−ジ−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン ［２−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）−３,
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン ［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−
３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン などが含まれるがこれらに限られない。
【００３８】式（IX'）又は（IX''）の化合物は、本発
明の化合物の製造のための、次の一連の反応のための出
発物質である。遊離フェノール（IX''）はいずれも余分
に還元剤を消費するので、通常、式（IX'）の化合物が
最も頻繁に使用される。
【００３９】式（IX'）の化合物は、２つの異なる反応
経路によって式（I）の化合物に変換することができ
る。どちらの経路を使用するかの選択は、ペンダントな
フェニル環上の置換基Ｒ3に依存する。Ｒ3が、例えば−
ＯＨ、−ＯＣＨ3等の酸素官能性を有する化合物（IXb）
は、以下の、第２の反応経路（反応式VI）によってのみ
式（I）の化合物に変換し得る。Ｒ3が酸素を有する官能
基ではない、その他のすべての化合物（IXa）は、いず
れか一方の反応経路、例えば反応式V又はVIのいずれか
によって変換し得る。
【００４０】上記の合成経路の両方（反応式V及びVI）
における最初の工程は、ベンゾイル部分の架橋カルボニ
ルの、第２級アルコール（Ｒ7がヒドロキシである式（I
IIa）の化合物）への還元である。この反応は、本明細
書の一部を構成する米国特許第５,４８４,７９５号に例
示されているのと同じ様にして達成することができる。
簡潔にいえば、式（IX）の化合物を、例えば、ＬiＡlＨ
4、ＮaＢＨ4、ＤＩＢＡＬなどの水素化剤により、エー
テル、ＴＨＦ、トルエンなどの不活性な溶媒中で還元す
る。このような反応は、−５０℃〜５０℃の様々な温度
で行ってよいが、通常、０℃〜室温が最も便利であり、
反応は２〜１８時間以内に完結する。この最初の工程に
より式（IIIa）の化合物が得られる。これは、式（I）
の化合物の製造のための中間体であり、本発明の薬理学
的方法に有用である。
【００４１】式（IIIa）の化合物には、 ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノール ［２−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール ［２−（２−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタノール ［２−（３−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロ−６
−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール［２−
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノー
ル ［２−（２,４−ジ−メトキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノー
ル ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタノール ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−３,
４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノール ［２−（２−メチル−３−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タノール ［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タノール ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］フェニル］メタノ
ール ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノー
ル ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
ナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノール などが含まれるがこれらに限られない。
【００４２】Ｒ3aが酸素を有しない官能基である、式
（IIIa）の化合物は、強酸による第２級アルコールのプ
ロトン化の後、水の自然脱離とシクロヘキサン環の芳香
族化により式（Ia）の化合物に変換し得る。さらに、こ
の反応経路を以下の反応式Vに示す。
【化１６】 式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ4a、Ｒ5、及びｎは、前記の意味
を有し、Ｒ7は、−ＯＨであり、そしてＲ3cは、−Ｈ、
−Ｃl、−Ｆ又は−Ｃ1−Ｃ4アルキルである。但し、Ｒ
3cとＲ4aが同時に水素となる場合はない。
【００４３】式（IIIa）から式（Ia）への、この変換の
化学反応は、前掲の引用した参考文献において明らかに
されている。簡潔にいえば、式（IIIa）の化合物を、ア
ルキルエステル、アルコール、エーテル、ＴＨＦ、炭化
水素、ハロゲン化炭化水素などの不活性な溶媒、好まし
くは酢酸エチル又はエタノールに溶解する。この溶液
を、通常は反応物と同一の溶媒に溶解したモル過剰の強
酸で処理する。２〜２０倍モル過剰の酸が好ましく、塩
化水素が好ましい酸であるが、他の有用な酸としては、
硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸
などがある。この反応は、−２０℃〜５０℃の広い範囲
の温度で行うことができ、便宜上は室温が好ましい。反
応は、ほぼ即時に完結する。しかし、通常は、数時間経
過させる。生成物は、シリカゲル、及びＣＨＣl3とＭe
ＯＨ又はＥtＯＡc−ヘキサンの混合物等の溶出溶媒を使
用するクロマトグラフィーなどの標準的な生成手順によ
り単離できる。
【００４４】式（Ia）の化合物には、 ［２−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタン ［２−（２,４−ジ−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メトキシフェニル）ナフタレン−１−イ
ル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタン ［２−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタン ［２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エト
キシ］フェニル］メタン ［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メトキシ−３−クロロフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチル−４−クロロフェニル）−６−メト
キシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ヘキサメチレンイ
ミノ）エトキシ］フェニル］メタン
【００４５】［２−（３−エチル−４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メチル−４−クロロフェニル）ナフタレン
−１−イル］［４−［３−（１−（２−メチルピロリジ
ニル)）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２,４−ジ−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−（３,３
−ジメチルピロリジニル)）エトキシ］フェニル］メタ
ン ［２−（２−メチル−４−メトキシフェニル）ナフタレ
ン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エト
キシ］フェニル］メタン ［２−（２−メチル−３−エチルフェニル）−６−メト
キシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチルフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン−１−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）プロ
ポキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メトキシ−３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ン ［２−（２−エチル−３−クロロフェニル）−６−メト
キシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−（３−
メチルピロリジニル)）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチルフェニル）−ナフタレン−１−イ
ル］［４−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］フェニ
ル］メタン ［２−（２−メチルフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン−１−イル］［４−［３−（４−モルホリノ）プロポ
キシ］フェニル］メタン などが含まれるがこれらに限られない。
【００４６】前に記載したように、前記で概説した合成
経路は、ペンダントなフェニル部分の３位にある酸素官
能基を有する化合物を除いては、本発明の化合物の製造
に使用できる。Ｒ3aが酸素を含む官能基である場合、式
（III）の化合物において脱水及び脱離反応の使用を試
みると、望ましくない生成物が形成する。式（Ib）の化
合物、並びに式（Ia）の化合物の製造を、以下の反応式
VIに示す。
【００４７】
【化１７】
【化１８】 式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ8及びｎは、前
記の意義を有するものであり；Ｚは、−Ｃl、−Ｂr、−
Ｎ3又はホモ／混合無水物を含む、スルホン酸活性化部
分である。
【００４８】この合成経路のための好ましい出発物質
は、すべてのヒドロキシ官能基が保護されている式（I
X'）の化合物である。式（IX''）の化合物を使用しても
よいが、Ｒ8ＯＺによる加水分解という反応性のために
薦められない。
【００４９】式（IX'）の化合物を、前で述べたのと全
く同じようにして、還元して対応する２級アルコール
（IIIb）にする。この２級アルコールを後の脱離工程の
ためのより好適な脱離基に変換するために、式（IIIb）
の化合物を式（IIIc）の化合物にスルホニル化する。こ
のスルホニル化は、酸スカベンジャーの存在下に、（II
Ib）をＲ8ＯＺと反応させることにより行う。好適なＲ8
ＯＺ化合物の例としては、塩化メシル、塩化トシル、プ
ロパンスルホニル‐ブロミド、フェニルスルホニル‐ア
ジド、p−メトキシベンゾスルホニル無水物、エチルス
ルホニル‐メチルスルホニル無水物などが含まれるが、
ＣＨ3ＳＯ2Ｃl、メタンスルホニル‐クロリド又は塩化
メシルが好ましい。酸スカベンジャーは、トリエチルア
ミン、ピリジン、ルチジン、Ｎa2ＣＯ3、Ｃs2ＣＯ3、Ｎ
aＨＣＯ3などの、有機又は無機の塩基であってよいが、
好ましい塩基はトリエチルアミンである。これらの反応
は、エーテル、ＴＨＦ、炭化水素、ハロゲン化炭化水素
などの不活性な溶媒中で行うが、好ましい溶媒はＴＨＦ
であろう。さらに、これらの反応は、０〜５０℃の様々
な温度で行うことができ、一般に１〜６時間以内で完結
する。式（IIIc）の化合物を単離してもよいし、又はよ
り便利に次の合成工程に直接使用してもよい。式（II
Ic）の化合物は、新規であり、本発明の化合物（I）の
製造に有用である。
【００５０】式（IIIc）の化合物には、 ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノキシ‐メ
タンスルホネート ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノキシ‐メタンスルホネ
ート ［２−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノキシ‐ト
シレート ［２−（２−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタノキシ‐ｎ−ブタンスルホネ
ート ［２−（３−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロ−６
−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノキシ‐メタ
ンスルホネート ［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タノキシ‐ベンゾスルホネート ［２−（２,４−ジ−メトキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノキ
シ‐プロパンスルホネート ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノキシ‐メ
タンスルホネート
【００５１】［２−（３−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］
メタノキシ‐トシレート ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−３,
４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノキシ‐メタンスルホネート ［２−（２−メチル−３−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タノキシ‐ｎ−ブタンスルホネート ［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タノキシ‐ヘキサンスルホネート ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］フェニル］メタノ
キシ‐エタンスルホネート ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−３,４−ジヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノキ
シ‐メタンスルホネート ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノキシ
‐ベンゾスルホネート ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジヒドロ
ナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノキシ‐メタンスルホネ
ート などが含まれるがこれらに限定されない。
【００５２】この反応経路は、ジヒドロナフタレンの３
位の水素引抜き、電子移動及びＯＲ8基の脱離による、
化合物（IIIc）から化合物（II）への変換に続く。式
（II）の化合物は、本質的に不安定であり、式（Ib）の
化合物に熱的に転位する。したがって、式（II）の化合
物を通常は単離せずに、本発明の化合物に転位させる。
しかし、式（II）の化合物が所望ならば、低温で、特に
温度が−５０℃以下なら、単離することができる。
【００５３】水素引抜きは、強酸、例えば、水素化−Ｎ
aＨ、ＬiＨなど、アルカリ金属アミド−ＮaＮＨ2、Ｎa
ＮＥt2など、又はシリコ‐アンモニエート−ＬiＮ（Ｓi
Ｍe3）3などを使用することにより行う。好ましい試薬
は、ＬiＮ（ＳiＭe3）3であろう。この反応は、エーテ
ル、ＴＨＦ、炭化水素などの不活性な溶媒中で行う。Ｔ
ＨＦが好ましい溶媒である。反応は、０〜５０℃の様々
な温度で行うことができ、室温が最も便利である。反応
は、２〜１６時間で完結する。前で述べたように、式
（II）の化合物は本質的に不安定であり、ＴＨＦ中、室
温で、約１６時間で本発明の化合物（Ib）に異性化す
る。式（II）の化合物が所望ならば、窒素などの不活性
な雰囲気下で、低温（−５０℃以下）で維持してもよ
い。
【００５４】式（II）の化合物は、新規であり、本発明
の化合物の合成に有用である。式（II）の化合物には、 ［２−（３−メトキシフェニル）−４−ヒドロ−６−メ
トキシナフタレン−１−エン−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メチン ［２−（２−メトキシフェニル）−４−ヒドロ−６−メ
トキシナフタレン−１−エン−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メチン ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−４−ヒドロ
−６−メトキシナフタレン−１−エン−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メチ
ン ［２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロ−６−メ
トキシナフタレン−１−エン−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メチン ［２−（３−メトキシフェニル）−４−ヒドロ−ナフタ
レン−１−エン−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メチン ［２−（３−メトキシフェニル）−４−ヒドロ−６−メ
トキシナフタレン−１−エン−イル］［４−［２−（１
−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メチン ［２−（３−メトキシフェニル）−４−ヒドロ−６−メ
トキシナフタレン−１−エン−イル］［４−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メチン ［２−（３−メトキシフェニル）−４−ヒドロ−６−メ
トキシナフタレン−１−エン−イル］［４−［２−
（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］メチ
ン ［２−（２−メチル−３−メトキシフェニル）−４−ヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−エン−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
チン ［２−（３−メトキシ−４−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロ−６−メトキシナフタレン−１−エン−イル］［４
−［２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］フェ
ニル］メチン などが含まれれるがこれらに限定されない。
【００５５】式（Ia）の化合物は式（Ib）の化合物の部
分群であり、よって反応式VIに記載した化学反応によっ
て、化合物（Ia）の製造も可能であるということに留意
すべきである。式（Ib）の化合物には、 ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタン ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２,３−ジ−メトキシフェニル）ナフタレン−
１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシ−４−クロロフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピロ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ヘキサメチレンイ
ミノ）エトキシ］フェニル］メタン
【００５６】［２−（３−メトキシ−４−メチルフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシ−４−クロロフェニル）ナフタレ
ン−１−イル］［４−［３−（１−（２−メチルピロリ
ジニル)）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２,３,４−トリ−メトキシフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
（３,３−ジメチルピロリジニル)）エトキシ］フェニ
ル］メタン ［２−（３−メトキシ−４−メトキシフェニル）ナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メチル−３−メトキシフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピペ
リジニル）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピペ
リジニル）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メチル−３−メトキシ−４−フルオロフェ
ニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−（３−メチルピロ
リジニル)）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−ナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（４−モルホリノ）エト
キシ］フェニル］メタン ［２−（２−メチル−３−メトキシフェニル）−６−メ
トキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（４−モル
ホリノ）プロポキシ］フェニル］メタン などが含まれるがこれらに限定されない。
【００５７】Ｒ1-4がアシル、スルホニル、又はカーボ
ネート誘導体である本発明の（I）の他の化合物、例え
ば、式（Id）の化合物は、ヒドロキシル化合物（Ic）か
ら製造する。化合物（Ic）は、ヒドロキシ保護基Ｒ6を
脱離することにより、（Ia）又は（Ib）のいずれか一方
から製造する。さらに、この化学反応を以下の反応式VI
Iに示す。
【化１９】
【００５８】化合物（Ic）を形成するための、ヒドロキ
シ官能基の脱保護は、前掲で引用した参考文献に記載さ
れている。本発明の好ましい保護基（式中のＲ6がメチ
ルである）の脱離に最も適切なのは、（Ia）又は（Ib）
を、Lewis酸、例えば、ＢＢr3、ＡlＣl3、ＢＣl3と反応
させることである。この反応は、エーテル、ＴＨＦ、ハ
ロゲン化炭化水素等の不活性な溶媒中で行い、０℃〜５
０℃の温度で１〜２４時間反応させる。本発明のための
好ましい条件では、ＣＨ2Ｃl2中でＢＢr3を使用し、３
時間還流する（この反応過程の詳細については、以下の
実施例を参照されたい）。
【００５９】式（Ic）の化合物には、 ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イ
ル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピペリジニ
ル）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）
エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３,４−ジ−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２,３−ジ−メトキシフェニル）ナフタレン−
１−イル］［４−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］
フェニル］メタン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ヘキサメチレン
イミノ）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−
ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン
【００６０】［２−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェ
ニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−
［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ン ［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６
−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノ）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチル−３−ヒドロキシフェニル）−６−
ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ヘキサメチレン
イミノ）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−
ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）ナフタ
レン−１−イル］［４−［３−（１−（２−メチルピロ
リジニル)）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２,３,４−トリ−ヒドロキシフェニル）−６−
ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
（３,３−ジメチルピロリジニル)）エトキシ］フェニ
ル］メタン ［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）
エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メチル−３−ヒドロキシフェニル）−６−
ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−
ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−６−ヒ
ドロキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−４−フルオロフ
ェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タン
【００６１】［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−
ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
（３−メチルピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ン ［２−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−ナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（４−モルホリノ）エト
キシ］フェニル］メタン ［２−（２−メチル−３−メトキシフェニル）−６−ヒ
ドロキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（４−モ
ルホリノ）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２,４−ジ−ヒドロキシフェニル）−６−ヒド
ロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−ヒドロキシフェニル）ナフタレン−１−イ
ル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタン ［２−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタン ［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−
ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−
ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）−６−
ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチル−４−クロロフェニル）−６−ヒド
ロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ヘキサメチレ
ンイミノ）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−６−
メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン
【００６２】［２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−４
−クロロフェニル）ナフタレン−１−イル］［４−［３
−（１−（２−メチルピロリジニル)）プロポキシ］フ
ェニル］メタン ［２−（２,４−ジ−メトキシフェニル）−６−ヒドロ
キシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−（３,
３−ジメチルピロリジニル)）エトキシ］フェニル］メ
タン ［２−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）ナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メチル−３−エチルフェニル）−６−ヒド
ロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチルフェニル）−６−ヒドロキシナフタ
レン−１−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］フェニル］メタン ［２−（２−ヒドロキシ−３−クロロ−４−フルオロフ
ェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］［４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メ
タン ［２−（２−エチル−３−クロロフェニル）−６−ヒド
ロキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−（３
−メチルピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−エチルフェニル−４−ヒドロキシ）−ナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（４−モルホリノ）エ
トキシ］フェニル］メタン ［２−（２−メチルフェニル）−６−ヒドロキシナフタ
レン−１−イル］［４−［３−（４−モルホリノ）プロ
ポキシ］フェニル］メタン などが含まれるがこれらに限られない。
【００６３】化合物（Ic）の２'、３'、４' 及び／又は
６位のヒドロキシ部分が存在する場合は、周知の手法に
より、これを−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ａr
がフェニル又は置換されたフェニルである−ＯＣＡr、
−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又は−ＯＳＯ2−
（Ｃ2−Ｃ6アルキル）で示される部分で置換することに
よって、式（I）のアシル及びスルホニル化合物（Id）
を製造する。このような方法は、米国特許第５,３９３,
７６３号及び同第５,４８２,９４９号に記載されてお
り、これら特許の開示は本明細書の一部を構成する。
【００６４】例えば、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）基が所望である場合、式（Ia）で示されるモノ−、
ジ−、トリ−又はテトラ−ヒドロキシ化合物を、アシル
‐クロリド、‐ブロミド、‐シアニド、又は‐アジドと
反応させるか、又は適当な無水物若しくは混合無水物と
反応させる。この反応は、ピリジン、ルチジン、キノリ
ン若しくはイソキノリンなどの塩基性溶媒、又はトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジンなど
の第３級アミン溶媒中で行うのが便利である。この反応
は、少なくとも１当量の、第３級アミンなどの酸スカベ
ンジャー（以下に示すものは除く）を加えて、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセト
ン、メチルエチルケトンなどの溶媒中で行ってもよい。
所望なら、４−ジメチルアミノピロリジン又は４−ピロ
リジノピリジンなどのアシル化触媒を使用してもよい。
例えば、Haslamら，Tetrahedron，36：2409−2433（198
8）を参照されたい。
【００６５】この反応は、適温で、即ち約−２５℃〜約
１００℃の範囲で、しばしば窒素ガスのなどの不活性な
雰囲気下で行う。しかし、通常、反応させるのに室温が
適している。２'、３'、４' 及び／又は６位のヒドロキ
シ基のアシル化は、不活性な有機溶媒中での適当なカル
ボン酸の酸触媒反応により行ってもよい。硫酸、ポリリ
ン酸、メタンスルホン酸等の酸触媒を使用する。
【００６６】化合物（Id）の、前記のＲ2、Ｒ3及び／又
はＲ4基は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシル
イミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノ
ール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、及び１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールなどの公知の試薬によって形成
したエステルなどの、適当な酸の活性なエステルを形成
することによって得てもよい。例えば、Bull．Chem．So
c．Japan，38：1979（1965）及びChem．Ber.，788及び2
024（1970）を参照されたい。−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）部分を生じる前記の技術は、それぞれ前で述
べた溶媒中で行う。反応の途中で酸生成物を生成しない
それらの技術は、反応混合物中での酸スカベンジャーの
使用を勿論必要としない。
【００６７】化合物（Id）が所望であり、その際に、化
合物（Ic）の２'、３'、４' 及び／又は６位のヒドロキ
シ基を、式 −Ｏ−ＳＯ2−（Ｃ4−Ｃ6アルキル）で示さ
れる基に変換する場合は、モノ−、ジ−、トリ−又はテ
トラ−ヒドロキシ化合物を、例えば、King及びMonoir，
J．Am．Chem．Soc.，97：2566−2567（1975）によって
教示されているように、スルホン酸無水物、又は塩化ス
ルホニル、臭化スルホニル、又はスルホニルアンモニウ
ム塩などの適当なスルホン酸の誘導体と反応させる。ヒ
ドロキシ化合物を、適当なスルホン酸無水物又は混合ス
ルホン酸無水物と反応させることもできる。このような
反応は、酸ハライドによる反応についての記載におい
て、前に説明した条件下で行う。
【００６８】式（Id）で示される化合物には、 ［２−（３−アセトキシフェニル）−６−アセトキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−ベンゾイルオキシフェニル）−６−ベンゾ
イルオキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−ｎ−ブチルスルホニルオキシフェニル）−
６−ｎ−ブチルスルホニルオキシナフタレン−１−イ
ル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシナフ
タレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−ベンゾイルオキ
シナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−メトキシフェニル）−６−ベンゾイルオキ
シナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−アセトキシフェニル）−６−アセトキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（３−アセトキシフェニル）ナフタレン−１−イ
ル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタン ［２−（３−アセトキシ−４−フルオロフェニル）−６
−アセトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン ［２−（２−ベンゾイルオキシ−３−クロロフェニル）
−６−ベンゾイルオキシナフタレン−１−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ン などが含まれるがこれらに限られない。
【００６９】式（Ia）、（Ib）、（Ic）及び（Id）で示
される化合物は、ともに式（I）で示される化合物の種
からなり、本明細書に記載した薬理学的方法に有用であ
る。
【００７０】式（I）の化合物の遊離塩基型は本発明の
方法において使用することができるが、薬学上許容し得
る塩の形態を製造して使用することが好ましい。したが
って、本発明の方法に使用される化合物は、主として、
広範囲の有機及び無機の酸との薬学的に許容し得る酸付
加塩を形成し、薬化学においてしばしば使用される生理
学的に許容し得る塩を含む。このような塩もまた、本発
明の一部を構成する。
【００７１】このような塩の形成に使用される典型的な
無機の酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族の
モノ及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン
酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二
酸、芳香族の酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などの
有機の酸から誘導される塩もまた使用し得る。従って、
このような薬学的に許容し得る塩には酢酸塩、フェニル
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル
ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸塩及びシュウ酸
塩である。
【００７２】薬学的に許容し得る酸付加塩は、典型的に
は式（Ｉ）の化合物を等モル又は過剰量の酸と反応させ
ることによって形成する。反応成分は一般に、ジエチル
エーテル又は酢酸エチルなどの相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去し得る。
【００７３】薬学上許容し得る塩は一般に、それが由来
する化合物と比較すると溶解度が増大しており、したが
って液剤又はエマルジョン剤として製剤化できることが
多い。「溶媒和物」なる語は、１又はそれ以上の溶媒分
子と、式（I）の化合物のような１又はそれ以上の溶質
分子からなる集合体を表す。
【００７４】さらに、本発明は、処置の必要な、ヒトを
含む哺乳類に投与するための、効果的な量の式（I）で
示される化合物と薬学上許容し得る希釈剤又は担体とを
含有する薬学上許容し得る製剤を提供する。
【００７５】本明細書中に使用される「効果的な量」な
る用語は、例えば閉経若しくは卵巣切除等のエストロゲ
ン奪取、又は子宮線維症若しくは子宮内膜炎等の不適切
なエストロゲン刺激を患っている、又は大動脈平滑筋細
胞増殖若しくは再狭窄を患っている、ヒトを含む哺乳類
における症状を、さらに阻害、軽減、改善、処置、又は
阻止することが可能な本発明の化合物の量を意味する。
エストロゲン依存の癌の場合には、「効果的な量」なる
語は、ヒトを含む哺乳類における癌及び／又はその症状
を軽減、改善、処置又は阻止し、癌の成長の阻害するこ
とが可能な本発明の化合物の量を意味する。
【００７６】「薬学上許容し得る製剤」とは、担体、希
釈剤、添加剤及び塩が活性成分（式（I）の化合物）と
適合しなければならず、その受容者に有害であってはな
らないことを意味する。医薬製剤は当技術分野において
知られている手法によって製造することができる。例え
ば、本発明の化合物は、一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と共に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤な
どに形成することができる。このような製剤に適当な賦
形剤、希釈剤、及び担体の例には次のものが含まれる：
デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸誘導体などの
賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセルロース及び他
のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポ
リビニル−ピロリドンなどの結合剤、グリセリンなどの
湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムな
どの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延剤、第四級アン
モニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、
グリセリンモノステアラートなどの界面活性剤、カオリ
ン及びベントナイトなどの吸着担体、タルク、ステアリ
ン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム、及び固
体のポリエチレングリコールなどの滑沢剤。最終的な剤
形は、使用する添加剤によって次のようなものであって
よい：丸剤、錠剤、散剤、トローチ、シロップ剤、エア
ゾール、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、
エマルジョン剤、軟膏、坐剤、滅菌注射用液剤、又は滅
菌包装された散剤など。
【００７７】さらに本発明の化合物は、徐放性の剤形の
製剤によく適合する。製剤は、唯一又は好ましくは腸管
の特定部分において、できるだけ一定期間活性成分を放
出するように構成することもできる。このような製剤
は、高分子物質又はワックス類から製造し得る、コーテ
ィング、薬袋、又は保護マトリックスを含むものであろ
う。
【００７８】本発明にしたがって、前記の病気を患って
いるヒトを含む哺乳類の症状及び／又は疾患を処置、阻
害又は阻止するのに必要な、式（I）の化合物の具体的
な投与量は、具体的な疾患、症状、及び病気の重さに依
存するであろう。投与量、投与の経路、及び投与の頻度
は、担当の医師が決定するのがもっともよい。一般に、
受け入れられ、効果的である投与量は、１５ｍg〜１０
００ｍgであり、より典型的には、１５ｍg〜８０ｍgで
あろう。このような投与量を処置の必要な患者に、１日
１〜３回、あるいは効果を得るに必要な頻度で、通常は
少なくとも６カ月間投与する。
【００７９】本発明はまた、例えば受胎調節の欠如を含
むエストロゲン不足の病状、例えば骨粗鬆症、心臓血管
の疾患、再狭窄、及び高脂質血症を含む閉経後症候群、
前立腺癌のようなある種の癌、アクネ、多毛症、機能不
全性子宮出血、月経困難、及び萎縮性膣炎を阻害するた
めの方法であって、効果的な量の式（I）の化合物、及
び場合により効果的な量のプロゲスチンを、処置が必要
な哺乳類に投与することを含んでなる方法を提供する。
エストロゲン剤には、上に挙げた適用以外にも、エスト
ロゲン不足の病状を処置するための数多くの適応症があ
るということは認識されよう。本発明は、病名を挙げて
特定はしないが、このような病気を意図し包含する。
【００８０】本発明の化合物を、他の結合型エストロゲ
ンアゴニスト／アンタゴニスト、特に子宮組織の過剰な
刺激を示すもの、例えばタモキシフェン、ドロロキシフ
ェン、ナフォキシデン、又はクロミフェンなどと一緒に
使用してもよい。
【００８１】本発明のさらなる態様としては、式（I）
の化合物を、エストロゲン、プロゲスチン、ラロキシフ
ェンを含む他のベンゾチオフェン化合物、アレンドロネ
ート及びチルドロネートのようなビススルホネート化合
物、例えばＰＴＨ（１−３４）、カルシトニン、骨形態
形成タンパク質（ＢＭＰ）等のＰＴＨの末端切除（trun
cated）及び／又は組換え体、又はそれらの組み合わせ
を含む、効果的な量の更なる治療剤とともに投与しても
よい。入手可能なこれらの治療薬の様々な形態、並びに
この治療薬に関連する様々な利用、及び適用可能な投与
指針は、当業者によく知られている。
【００８２】エストロゲン及びプロゲスチンの様々な形
態が市販で入手可能である。本明細書で使用される「エ
ストロゲン」なる語は、エストロゲン活性を有する化合
物及びエストロゲンをベースとする薬剤を包含する。本
発明の実践において有用なエストロゲン化合物には、例
えば、エストラジオール、エストロン、エストリオー
ル、エキリン、エキレニン、エストラジオールシピオネ
ート、エストラジオールバレレート、エチニルエストラ
ジオール、ポリエストラジオールホスフェート、エスト
ロピペート、ジエチルスチベストロール、ジエンストロ
ール、クロロトリアニセン、及びそれらの混合物が含ま
れる。エストロゲンをベースとする薬剤には、例えば１
７−α−エチニルエストラジオール（０.０１〜０.０３
ｍg／日）、メストラノール（０.０５〜０.１５ｍg／
日）、及びプレマリン（登録商標）（Wyeth−Ayerst
社；０.２〜２.５ｍg／日）のような結合型エストロゲ
ンホルモンが含まれる。本明細書に使用される、「プロ
ゲスチン」なる語には、例えばプロゲステロン、ノルエ
チルノドレル、ノルゲストレル、メゲストロールアセテ
ート、ノルエチンドロン、プロゲスチンをベースとする
薬剤などの、プロゲステロン活性を有する化合物が含ま
れる。プロゲスチンをベースとする薬剤には、例えばプ
ロベラ（登録商標）（Upjohn社；２.５〜１０ｍg／日）
等のメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノドレル
（１.０〜１０.０ｍg／日）、及びノルエチンドロン
（０.５〜２.０ｍg／日）が含まれる。エストロゲンを
ベースとする好ましい化合物はプレマリン（登録商標）
であり、ノルエチルノドレル及びノルエチンドロンは、
プロゲスチンをベースとする好ましい薬剤である。各エ
ストロゲン及びプロゲスチンをベースとする薬剤の投与
の方法は、当業者に公知の方法と一致する。
【００８３】以下の製剤は、説明を目的として記載する
ものであって、いかなる限定をも意図するものではな
い。このような製剤中の、活性成分は合計で製剤重量の
０.１％〜９９.９％を構成する。「活性成分」なる語
は、式（I）の化合物を意味する。
【００８４】製剤例１ ：ゼラチンカプセル 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ０.１−１００ デンプン（ＮＦ：米国国民医薬品集） ０−５００ デンプン（流動性粉末） ０−５００ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、
硬質ゼラチンカプセル中へ充填する。
【００８５】製剤例２ ：錠剤 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン １０− ５０ セルロース（微結晶） １０− ２０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ５ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５ ステアリン酸マグネシウム １ タルク １−５ 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュ
Ｕ.Ｓ.シーブに通し、十分に混合する。この粉末とポリ
ビニルピロリドンの溶液を混合し、Ｎo.１４メッシュ
Ｕ.Ｓ.シーブに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾
燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。あらかじ
めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通したナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、及びタルクを上記顆粒に加え、十分に混合する。得
られた物質を、錠剤形成機で圧縮して錠剤を得る。
【００８６】製剤例３ ：エアロゾル剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットを
この容器に取り付ける。
【００８７】製剤例４ ：坐剤 成 分 量（ｍg） 活性成分 １５０ 飽和脂肪酸グリセリド ３０００ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あ
らかじめ融点に加熱した脂肪酸グリセリドに懸濁する。
この混合物を坐剤用の型に入れ、冷却する。
【００８８】製剤例５：懸濁剤 ５ｍL用量あたり、式（I）の化合物を０.１〜１０００
ｍg含有する懸濁剤 成 分 量（ｍg／５ｍL） 活性成分 ０.１〜１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロッフ゜ 1.２５ｍL 安息香酸溶液（０.１Ｍ） ０.１０ｍL 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍLとする 式（I）の化合物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通
し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロッ
プと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶
液、香料、及び着色料を水で希釈して加え、混合物を十
分に撹拌する。さらに水を最終の容量まで加えて製剤を
得る。
【００８９】以下の実施例及び製造例は、本発明の実践
をさらに説明するために記載するものであって、本発明
の範囲の限定として、いかなる解釈もされてはならな
い。当業者は、本発明の精神と範囲から離れることなく
様々な改変を加えることができるということを認識する
であろう。本明細書において、言及したすべての出版物
及び特許出願は、本発明が関係する当業者の水準を示す
ものである。
【００９０】
【実施例】以下の実施例に関するＮＭＲデータをＧＥ
３００ＭＨz ＮＭＲ装置によって得た。特記しない限り
は、溶媒として無水ｄ−６ ＤＭＳＯを使用した。
【００９１】製造例１ １−（４−メトキシベンゾイル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレニル−２−ジフェニルリン酸エス
テル
【化２０】 ＣＨ2Ｃl2１５ｍL中の、１−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−６−メトキ
シナフタレン ２（１Ｈ）−ナフタレノン（１.５０ｇ，
０.００４８mol）の溶液に、Ｎ2雰囲気下、５℃にて、
ジフェニルクロロホスフェート（１.３６ｇ，０.００５
１mol）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍg）を加
えた。次いで、ＣＨ2Ｃl2（２０ｍL）中のトリエチルア
ミン（０.５１４ｇ，０.００５１mol）を、反応温度を
５℃以下に保ちながら、１０分間かけて滴加した。得ら
れた混合物を一晩撹拌した後、これをブラインと氷の上
に注ぎ、粗製物をＥtＯＡc（５０ｍL）で抽出した。有
機層をブラインでよく洗浄し、無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥し
て、留去し、黄色の油状物２.９２ｇを得た。トルエン
中の１０％ＥtＯＡcを使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、所望の生成物２.１７ｇ（８３％）を黄
色の油状物として得た。この物質は、Ｍ／ｅ５４２での
フィールドディソープション質量分析において強いピー
クを示し、ＮＭＲ分光法によれば本質的に単一の成分で
あった。しかしながら、これは結晶化することができ
ず、許容できる炭素の燃焼分析はできなかった。元素分
析（Ｃ31Ｈ27ＰＯ7）：計算値：Ｃ，６８.６３；Ｈ，
５.０２；Ｏ，１２.９６；実測値：Ｃ，６５.３７；
Ｈ，４.８９；Ｏ，１３.２６。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）
δ ７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ），７.２０−６.
９７（ｍ，９Ｈ），６.９５−６.７３（ｍ，５Ｈ），
６.５８（dd，Ｊ＝８.５Ｈz，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ），
３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.０７
（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈz，２Ｈ），２.８８（ｔ，Ｊ＝７.８
Ｈz，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ５４２（Ｍ＋）。
【００９２】製造例２ ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフ
ェニル］メタノン
【化２１】 水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５.４ｇ，０.１３５
mol）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（８０ｍL）中に懸
濁し、混合物を氷浴中で５℃に冷却した。ＴＨＦ（１５
０ｍL）中に、１−（４−メトキシベンゾイル）−３,４
−ジヒドロ−６−メトキシナフタレニル−２−ジフェニ
ルリン酸エステル（３８.０ｇ，０.１２２mol）とジフ
ェニルクロロホスフェート（３６.３ｇ，２８.０ｍL，
０.１３５mol）とを含む溶液を、反応混合物の温度を１
０℃以下に維持するような速度で加えた。始め急速に水
素ガスが発生し、この後、反応混合物を氷浴により冷却
しながら２時間撹拌した。少量の試料のＴＬＣによる分
析（ＳiＯ2，トルエン−ＥtＯＡc ９−１）は、本質的
に定量的なエノールホスフェート中間体の形成を示し
た。反応混合物を０℃付近に保ち、３−メトキシフェニ
ルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０.７４Ｍ溶液 ２
５０ｍL，０.１８５mol）を、カニューレにより約５分
間かけて加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し
た後、これを、２５℃に一晩加温した。ＴＬＣ分析によ
れば、エノールホスフェートの損失は、高いＲｆ値で移
動する主生成物の形成を伴うものであった。この反応物
を、大過剰の氷冷ＮＨ4Ｃl溶液の上に注いで処理し、粗
製物を酢酸エチルで抽出した。有機の抽出物をブライン
で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び
溶媒留去の後、褐色の油状物が得られた。この油状物
を、ヘキサンからクロロホルムのグラジェントを使用す
るシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適
当な画分をプールし、濃縮して琥珀色の油状物４０.３
ｇ（８３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.８
５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ），７.１０−７.０（ｍ，
１Ｈ），６.９０−６.７０（ｍ，６Ｈ），６.７０−６.
６０（ｍ，２Ｈ），３.８０（ｓ，６Ｈ），３.６７
（ｓ，３Ｈ），３.１０−２.９０（ｍ，２Ｈ），２.９
０−２.７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ４００
（Ｍ＋），元素分析（Ｃ26Ｈ24Ｏ4）：計算値：Ｃ，７
７.２８；Ｈ，６.０４；Ｎ，０.００；実測値：Ｃ，７
７.４９；Ｈ，６.２０；Ｎ，０.００。
【００９３】製造例３ ２−ジフェニルホスホロイルオキシ−３,４−ジヒドロ
−６−メトキシナフタレン−１−イル］［１−［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン
【化２２】 製造例１で使用した方法と同じようにして、標題の化合
物を黄色の油状物として製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
l3）δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ），７.３９
−６.９２（ｍ，９Ｈ），６.９２−６.６９（ｍ，５
Ｈ），６.５７（dd，Ｊ＝８.５Ｈz，Ｊ＝２.４Ｈz，１
Ｈ），４.０３（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ），３.７７
（ｓ，３Ｈ），３.０７（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈz，２Ｈ），
２.８９（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈz，２Ｈ），２.７８（ｔ，Ｊ
＝７.２Ｈz，２Ｈ），２.６２−２.４２（ｍ，４Ｈ），
１.７７−１.５５（ｍ，４Ｈ），１.５５−１.３７
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ６３９（Ｍ＋）。
【００９４】製造例４ ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩
【化２３】 水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２.６８ｇ，０.０６
７mmol）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（３００ｍL）
中に懸濁し、この懸濁液を氷浴中で５℃に冷却した。最
小限度のＴＨＦ中に［２−ヒドロキシ−３,４−ジヒド
ロ−６−メトキシナフタレン−１−イル］［１−［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン（２６.０ｇ，０.０６３８mol）を含む溶液を滴加
し、水素の発生が止んだ後に、この混合物を冷却したま
ま１時間撹拌してエノレートの生成を完了させた。冷却
を続けながら、ＴＨＦ（７５ｍL）中のジフェニルクロ
ロホスフェート（１７.１ｇ，１３.２ｍL，０.０６３８
mol）を、反応混合物の温度を１０℃以下に保つような
速度で加えた。添加を終えた後、撹拌を続けながら反応
混合物を室温に加温した。少量の試料のＴＬＣ（Ｓi
Ｏ2，トルエン−ＥtＯＡc ９−１）により、エノールホ
スフェート中間体の、本質的に定量的な形成が示され
た。反応混合物を５℃付近に維持し、３−メトキシフェ
ニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０.６４Ｍ 溶液
１５０ｍL，０.０９６mol）をカニューレにより加え
た。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、２５℃
に加温して、さらに１時間撹拌した。反応物を冷却し、
１Ｎ 硫酸５０ｍLを徐々に加えることにより注意深くク
エンチした。pＨを７.０に調整した後、ＴＨＦの大部分
を減圧下で除いた。残留物を水とクロロホルムとの間に
分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。濃縮により油状物を得、これを、生成
物を溶出するためにクロロホルム〜９５：５クロロホル
ム：メタノールのグラジェントを用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製した。適当な画分から、実施
例２の遊離塩基と部分的に同一である３６ｇの粗製の遊
離塩基を得た。この遊離塩基をメタノール中に溶解し、
過剰の５Ｎ ＨＣl溶液で処理した後、濃縮乾固した。残
留物をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、所望の
塩酸塩２７.８ｇ（８２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ １０.０９（bs，１Ｈ），７.７６（ｄ，
Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ），７.１１−７.０２（ｍ，２
Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），６.８６
（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈz，１Ｈ），６.８１−６.７２（ｍ，
２Ｈ），６.６６（dd，Ｊ＝８.２Ｈz，Ｊ＝２.５Ｈz，
１Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈz，１Ｈ），４.３７
（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈz，２Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），
３.５７（ｓ，３Ｈ），３.０１−２.８２（ｍ，４
Ｈ），２.７８−２.６３（ｍ，２Ｈ），１.８１−１.５
８（ｍ，５Ｈ），１.３１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）
ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋；ＨＣlの損失）；元素分析（Ｃ32
Ｈ36ＣlＮＯ4）：計算値：Ｃ，７１.９６；Ｈ，６.７
９；Ｎ，２.６２；実測値：Ｃ，７１.６９；Ｈ，６.７
７；Ｎ，２.４８。
【００９５】製造例５ ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−メトキシフェニル］メタノン
【化２４】 ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−メトキシフ
ェニル］メタノン（１４.０ｇ，３５.０mmol）の溶液
を、窒素雰囲気下で無水ジオキサン（４００ｍL）中に
溶解した。２,３−ジクロロ−５,６−ジシクロ−１,４
−ベンゾキノリン（ＤＤＱ，７.０ｇ，３１mmol）を加
え、この溶液を１６時間還流した。反応混合物を室温に
冷却し、固体のジヒドロキノリン副生成物（８.８ｇ）
を濾過により除き、捨てた。濾液を濃縮乾固して、残留
物を、クロロホルムをアイソクラチック溶出溶媒として
用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
適当な画分から、所望の生成物１３.１ｇ（９４％）を
油状物として得た。この油状物は微量の不純物を含んで
いるが、さらに精製することなく使用した。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣl3）δ ７.８８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ），
７.７１−７.５４（ｍ，４Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝２.
６Ｈz，１Ｈ），７.１８−７.０５（ｍ，２Ｈ），６.９
９−６.８９（ｍ，２Ｈ），６.７８−６.７０（ｍ，３
Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），
３.６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ３９８
（Ｍ＋）；元素分析（Ｃ26Ｈ22Ｏ4）：計算値：Ｃ，７
８.３７；Ｈ，５.５７；実測値：Ｃ，７８.２２；Ｈ，
５.８３。
【００９６】製造例６ ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−ヒドロキシ
フェニル］メタノン
【化２５】 １Ｌ容シングルネックの丸底フラスコ内の無水エチルエ
ーテル（３００ｍL）中のＥtＳＨ（１２.５ｇ，１４.９
ｍL，０.２０mol）に、乾燥窒素雰囲気下、−７８℃
で、シリンジにより１.６Ｍ ｎ−ＢuＬi（１１３ｍL，
０.１８０mol）を１時間かけてゆっくりと加えた。添加
を完了した後、エーテルを真空下で除き、無水ＤＭＦ
（１５０ｍL）中の［２−（３−メトキシフェニル）−
３,４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−イ
ル］［４−メトキシフェニル］メタノン（２４.０ｇ，
０.０６５mol）の溶液を加えた。反応混合物を７０〜８
０℃に２.５時間加熱した後、６５℃で２０時間加熱し
た。ＴＬＣ分析（ＳiＯ2，トルエン−ＥtＯＡc ９−
１）は、出発物質がほぼ消費されたことを示した。低い
Ｒf値に２つのスポットが現れた。これらは、所望の生
成物と対応するジフェノール（低いほうのスポット）で
あった。反応混合物を冷却し、次いで、５００ｍLの氷
冷ＨＣl溶液に注いだ。粗製物をＥtＯＡc中に抽出し
た。ＥtＯＡc相を、飽和ＮaＣl水溶液で洗浄し、無水Ｍ
gＳＯ4で乾燥し、留去して黄色の油状物を得た。生成物
を、クロロホルムから９５：５クロロホルム：メタノー
ルへ直線的に変化するグラジェントを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を
留去して、黄色の油状物を得、これをエチルエーテルか
ら再結晶し、所望の生成物２１.３ｇ（５４％）を得
た。融点１９７−８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.
７６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ），７.１０−７.００
（ｍ，１Ｈ），６.９０−６.７０（ｍ，４Ｈ），６.７
０−６.６０（ｍ，４Ｈ），６.０７（bs，１Ｈ），３.
７８（ｓ，３Ｈ），３.６２（ｓ，３Ｈ），３.１０−
２.９０（ｓ，２Ｈ），２.９０−２.７０（ｍ，２１
Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋）；元素分析
（Ｃ25Ｈ22Ｏ4）：計算値：Ｃ，７７.７０；Ｈ，５.７
４；実測値：Ｃ，７７.４５；Ｈ，５.６６。
【００９７】製造例７ ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−ヒドロキシフェニル］メタノン
【化２６】 製造例６と同じような方法で上記の化合物を製造した。
標題の化合物を、６.３ｇ（５０％）、融点１５８〜９
℃の、黄褐色の固体として単離した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃl3）δ ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ），７.６
３−７.４９（ｍ，４Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈ
z，１Ｈ），７.１５−７.０５（ｍ，２Ｈ），６.９５−
６.８６（ｍ，２Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１
Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ），６.３２
（bs，１Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.６３（ｓ，３
Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋）；元素分析
（Ｃ25Ｈ20Ｏ4）：計算値：Ｃ，７８.１１；Ｈ，５.２
４；実測値：Ｃ，７８.３６；Ｈ，５.２７。
【００９８】製造例８ ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン （別法）
【化２７】 ［２−（３−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−
６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−ヒドロキシ
フェニル］メタノン（３.５ｇ，９.０mmol）、無水Ｋ2
ＣＯ3（６.２５ｇ，４５mmol）、Ｎ−２−クロロエチル
ピペリジン塩酸塩（１.７５ｇ，９.５mmol、アルドリッ
チ・ケミカル社）、ＫＩ １０ｍg、及び無水ＤＭＦ（１
５０ｍL）を、窒素雰囲気下で混合し、得られた混合物
を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除き、残
留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離
し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮して油状物とした後、生成物を、クロロホルム
〜９５：５のクロロホルム：メタノールのグラジェント
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製した。適当な画分から、溶媒を留去し、残留物を８０
℃にて一晩真空乾燥して、３.１ｇ（６９％）の油状物
を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝
９.０Ｈz，２Ｈ），７.１０−７.００（ｍ，１Ｈ），
６.９０−６.７０（ｍ，６Ｈ），６.７０−６.６８
（ｍ，２Ｈ），４.０９（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈz，２Ｈ），
３.７８（ｓ，３Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），３.０２
（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈz，２Ｈ），２.９０−２.７０（ｍ，
４Ｈ），２.６０−２.４０（ｍ，３Ｈ），１.７０−１.
５０（ｍ，５Ｈ），１.５０−１.０１（ｍ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋）；元素分析（Ｃ32Ｈ
35ＮＯ4）：計算値：Ｃ，７７.２４；Ｈ，７.０９；
Ｎ，２.８２；実測値：Ｃ，７７.０５；Ｈ，７.１９；
Ｎ，３.０５。
【００９９】製造例９ ［２−（３−メトキシフェニル）６−メトキシナフタレ
ン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
キシ］フェニル］メタノン塩酸塩
【化２８】 製造例８の方法と同じような方法で上記の化合物を製造
し、塩酸塩として単離した。白色の固体、６.９５ｇ
（８０％）、融点９１〜２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ １０.２４（bs，１Ｈ），８.０１（ｄ，Ｊ＝
８.６Ｈz，１Ｈ），７.６１−７.５２（ｍ，４Ｈ），
７.４６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ），７.２０−７.１
１（ｍ，２Ｈ），６.９７−６.８１（ｍ，４Ｈ），６.
７６（dd，Ｊ＝８.６Ｈz，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ），４.
４１−４.３１（ｍ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），
３.６１（ｓ，３Ｈ），３.５２−３.３３（ｍ，４
Ｈ），３.０１−２.８０（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.５
８（ｍ，５Ｈ），１.３１（ｍ，１Ｈ），；ＭＳ（Ｆ
Ｄ） ｍ／ｅ ４９６（遊離塩基のＭＨ＋）；元素分析
（Ｃ32Ｈ34ＣlＮＯ4）：計算値：Ｃ，７２.２４；Ｈ，
６.４４；Ｎ，２.６３；実測値：Ｃ，７２.５３；Ｈ，
６.５６；Ｎ，２.６６。
【０１００】製造例１０ ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノール ＴＨＦ２００ｍL中の［２−（３−メトキシフェニル）
−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン
６.７ｇ（１３.４mmol）の溶液を調製し、ＬiＡlＨ4１.
０２ｇ（２７mmol）を加えた。窒素雰囲気下、室温にて
３時間反応を行った。５Ｎ ＮaＯＨ１０ｍLを添加して
反応をクエンチした。混合物をエーテルで抽出し、エー
テル層をブラインで洗浄した。このエーテル溶液を無水
Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。これにより、黄褐
色の非晶質の粉末である標題の化合物６.６ｇを得た。
ＰＭＲ：目的の構造と一致した。
【０１０１】製造例１１ ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノール‐メタンスルホネート 無水ＴＨＦ２００ｍL中の［２−（３−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノー
ル６.５ｇ（１３mmol）の溶液を調製した。この溶液に
メタンスルホニルクロリド２.４ｍL（３.６ｇ，３０mmo
l）を含むトリエチルアミン１０ｍL（８mmol）を加え
た。室温で２時間反応させた。標題の化合物の形成をＴ
ＬＣ分析によって確認した。この製造例では、標題の化
合物を単離せず、次の実施例１で使用した。
【０１０２】実施例１ ［２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタン‐塩酸塩 前掲の製造例１１より得た反応生成物を、ＴＨＦ中の１
Ｍ ＬiＮ(ＳiＭe3)3１０４ｍL（３１mmol）で処理し
た。室温で１８時間反応させた。水１００ｍLで反応を
クエンチし、ブライン１００ｍLを加えた。反応混合物
をＣＨＣl3で抽出し、有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥して、
蒸発乾固した。残留物をさらに、ＣＨＣl3で始まりＣＨ
Ｃl3：ＭeＯＨ（４９：１）（ｖ：ｖ）で終わる直線グ
ラジェントで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。所望の画分をＴＬＣにより決定
し、集め、蒸発乾固した。残留物をＭeＯＨに溶解し、
過剰の１Ｎ ＨＣlを加えた。溶媒を蒸発により除き、生
成物をＥtＯＡcから結晶化した。これにより、標題の化
合物３００ｍgを白色の結晶性の固体として得た。1ＨＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０.２２（bvs，１Ｈ），
７.７８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ
＝９.４Ｈz，１Ｈ），７.４２−７.２７（ｍ，３Ｈ），
７.０６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ），６.９８−６.７
３（ｍ，７Ｈ），４.２７（ｓ，２Ｈ），４.３８−４.
１９（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.６１
（ｓ，３Ｈ），３.５２−３.３０（ｍ，４Ｈ），３.０
２−２.８２（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.５９（ｍ，５
Ｈ），１.４０−１.２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｅ
＝４８１（Ｍ−ＨＣl） ＦＤ ＥＡ：元素分析（Ｃ32Ｈ35ＮＯ3−ＨＣl）：計算値：
Ｃ，７４.１９；Ｈ，７.００；Ｎ，２.７０；実測値：
Ｃ，７３.９１；Ｈ，７.２５；Ｎ，２.８４。
【０１０３】実施例２ ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタン‐塩酸塩 ＣＨＣl3５０ｍL中の［２−（３−メトキシフェニル）
−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン‐塩
酸塩（１ｇ，１.９mmol）の溶液を調製し、０℃にし
た。この溶液にＢＢr3０.７２ｍL（７.７mmol）を加え
た。３時間反応させた後、ＮaＨＣＯ3水溶液でクエンチ
し、生成物をＴＨＦで抽出した。このＴＨＦ溶液をＮa2
ＳＯ4で乾燥して、蒸発乾固した。粗製物を、ＴＨＦ：
ＣＨＣl3（１：１）（ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。遊離の塩基
を、過剰の１Ｎ ＨＣlを添加することにより、塩酸塩に
変換した。生成物（３４０ｍg）を白色の非晶質の固体
として単離した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９.
９４（bvs，１Ｈ），９.７４（ｓ，１Ｈ），９.５１
（ｓ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈz，１Ｈ），
７.６６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ
＝７.５Ｈz，１Ｈ），７.２１−７.１３（ｍ，３Ｈ），
７.０１（dd，Ｊ＝９.０Ｈz，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ），
６.９２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，２Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ
＝７.０Ｈz，２Ｈ），７.７８−６.６８（ｍ，２Ｈ），
４.３１（ｓ，２Ｈ），４.３５−４.２２（ｍ，２
Ｈ），３.５２−３.３６（ｍ，４Ｈ），３.０５−２.８
８（ｍ，２Ｈ），１.８５−１.６０（ｍ，５Ｈ），１.
４５−１.２９（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ ４５４（Ｍ−ＨＣl） ＦＤ。 ＩＲ（ＫＢr）：３１９０，２９４９，２６４９，２５
４１，１６０９，１５０９，１４７３，１４４４，１３
８８，１２８３，１２３７，１１７９，１１５７，９５
６cｍ-1 ＥＡ（Ｃ30Ｈ31ＮＯ3−ＨＣl）：計算値：Ｃ，７３.５
３；Ｈ，６.５８；Ｎ，２.８６；実測値：Ｃ，７３.２
６；Ｈ，６.３５；Ｎ，３.０６。
【０１０４】以下の論説は、実験モデル又は臨床試験に
おける式（I）の化合物の使用方法をさらに説明するも
のである。これら実施例は、説明を目的とするものであ
って、なんら制限を意味するものではない。
【０１０５】Ａ．骨粗鬆症 閉経後骨粗鬆症の実験モデルは、当業者に知られてい
る。本発明に適当なモデルは、卵巣摘出ラットモデルで
あり、米国特許第５,３９３,７６３号に記載されてい
る。式（I）の化合物は、このモデルにおいて活性であ
り、エストロゲンの奪取に起因する骨損失の効果的な処
置または防止を説明する。
【０１０６】エストロゲンの奪取に起因する骨粗鬆症を
処置又は防止する方法の、さらなる説明は、以下の通り
である：１００人の患者を選出する。患者は、健常な、
閉経した、４５〜６０歳の女性たちであり、エストロゲ
ン置換治療の候補者と通常考えられる人たちである。こ
こには、子宮が未損傷で、最後の月経から６ヵ月以上経
過し、６年以上は経過していない患者が含まれる。この
試験から除外される患者は、エストロゲン、プロゲスチ
ン、又はコルチコステロイドを試験前の６ヵ月間に服用
していた患者であるか、又はビス−ホスホネートを服用
したことのある患者である。
【０１０７】５０人の女性（試験群）に式（I）の化合
物、例えば製剤１（上記）を、１日につき、１５〜８０
ｍg投与する。他方、５０人の女性（対照群）に、１日
につき、相当するプラシーボを投与する。両方の群に、
１日につき、炭酸カルシウム錠剤６４８ｍgを投与す
る。本試験は、二重盲検方式である。試験者と患者はい
ずれも、各患者がどちらの群で試験されているのかを知
らない。
【０１０８】各患者における基本となる検査には、尿の
カルシウム、クレアチニン、ヒドロキシプロリン、及び
ピリジノリン架橋の定量が含まれる。血液試料は、オス
テオカルシンと骨特異的アルカリホスファターゼの血清
レベルについて調べる。基本となる測定には、子宮の検
査と、光子吸光光度分析法による骨ミネラル密度測定も
含まれる。
【０１０９】試験は、６ヵ月間継続し、各患者を上記の
パラメーターにおける変化について検査する。処置の期
間中、処置群の患者は、対照群と比較すると骨吸収の生
化学的マーカーが減少する変化を示す。また、処置群
は、対照群と比較すると骨ミネラル密度がほとんど減少
しないか又は全く減少する。両方の群は同様の子宮組織
を有しており、このことは、式（I）の化合物が子宮栄
養作用をほとんどか又は全く有しないことを示す。
【０１１０】Ｂ．高脂質血症 閉経後の高脂質血症の実験モデルは当業者に知られてい
る。本発明に適当なものは、米国特許第５,４６４,８４
５号に詳細に記載されている、卵巣摘出ラットモデルで
ある。
【０１１１】表１に示すデータは、卵巣摘出ラット、１
７−α−エチニルエストラジオール（ＥＥ2）で処置し
たラット、及びある特定の本発明の化合物で処置したラ
ット間の、比較のための結果を表するものである。ＥＥ
2は、０.１ｍg／ｋg／日での経口投与の場合、血清コレ
ステロールの減少をもたらしてはいるが、子宮に対する
刺激作用も示しており、ＥＥ2処置の子宮重量は、卵巣
摘出したラットの子宮重量よりも実質的に重かった。エ
ストロゲンに対するこの子宮の応答は、当業者にはよく
認識されているものである。
【０１１２】本発明の化合物は、血清コレステロール
を、卵巣摘出した動物と比較して減少させただけでな
く、子宮重量の増加の程度が、ＥＥ2を投与した動物と
比較して小さかった。当業者に知られているエストロゲ
ン化合物と比べ、子宮重量に対する作用を抑えるととも
に血清コレステロールを減少させるという利点は、特筆
すべきものであり、望ましいものである。
【０１１３】以下のデータに示されているように、子宮
への好酸球浸潤の応答を測定することによりエストロゲ
ン性も評価した。本発明の化合物は、卵巣摘出したラッ
トの子宮の支質層に観察される好酸球の数に大きな増加
をもたらさなかった。ＥＥ2は、相当量の、予想され
る、好酸球浸潤の増加をもたらした。表１に示したデー
タは、処置群ごとの応答を反映している。
【０１１４】上記手順にしたがって、本発明の化合物お
よび２０％ヒドロキシプロピル β−シクロデキストリ
ン中のエチニルエストラジオール（ＥＥ2）を試験動物
に経口投与する。
【０１１５】
【表１】 ａ ｍg／ｋg ＰＯ ｂ 卵巣摘出した対照に対する子宮重量増加のパーセン
ト ｃ 好酸球ペルオキシダーゼ、Ｖmax ｄ 卵巣摘出した対照に対する血清コレステロールの減
少 ｅ １７−α−エチニルエストラジオール
【０１１６】エストロゲン奪取に起因する高脂質血症を
処置する方法のさらなる説明は、以下の通りである：１
００人の患者を選出する。患者は、健常な、閉経した、
４５〜６０歳の女性たちであり、エストロゲン置換治療
の候補者と通常考えられる人たちである。ここ患者に
は、子宮が未損傷で、最後の月経から６ヵ月以上経過
し、６年以上は経過していない患者が含まれる。この試
験から除外される患者は、エストロゲン、プロゲスチ
ン、又はコルチコステロイドを服用していた患者であ
る。
【０１１７】５０人の女性（試験群）に式（I）の化合
物、例えば製剤１（上記）を用いて、１日につき、１５
〜８０ｍg投与する。他方、５０人の女性（対照群）
に、１日につき、同じようにしてプラシーボを投与す
る。本試験は、二重盲検方式である。試験者と患者はい
ずれも、各患者がどちらの群で試験されているのかを知
らない。
【０１１８】各患者における基本となる検査には、コレ
ステロール及びトリ−グリセリドレベルの血清測定が含
まれる。試験期間（６ヵ月）の終了時には、各患者それ
ぞれの血清脂質プロファイルを得る。データ分析の結
果、対照群に対して試験群において、血清脂質、例え
ば、コレステロール及び／又はトリ−グリセリドの低減
が確認される。
【０１１９】ＭＣＦ−７増殖分析 ＭＣＦ−７胸腺癌細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２）を１０
％（体積／体積）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｌ−グルタ
ミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、Ｈ
ＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−
Ｎ'−［２−エタンスルホン酸、１０ｍＭ）、非必須ア
ミノ酸及びウシインシュリン（１μg／ｍl）を添加した
ＭＥＭ（最小必須培地、フェノールレッド−フリ−，シ
グマ，セントルイス，ミズーリ州）（保存培地）中で保
存した。分析の１０日前、ＭＣＦ−７細胞を、１０％Ｆ
ＢＳの代わりに、１０％のデキストリンコートされた木
炭でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）を
添加した保存培地（分析培地）と交換し、中に蓄えられ
ているステロイドを放出させた。ＭＣＦ−７細胞を、１
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２ｍＭ ＥＤＴＡを添加した細胞
分離培地（Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋フリーのＨＢＳＳ（フェ
ノールレッド−フリー））を用いて保存フラスコから取
り出した。細胞を分析培地で２回洗浄し、８０,０００
細胞／ｍlに調整した。約１００μl（細胞数８,００
０）を平底マイクロカルチャーウェル（コスター（Cost
ar）３５９６）に加え、５％ＣＯ2のインキュベーター
中、３７℃で４８時間培養して、細胞を移植後に付着さ
せ平衡させた。分析培地中で、薬物又は希釈剤対照とし
てのＤＭＳＯの連続希釈をし、５０μlを３つのマイク
ロカルチャーに移した後、５０ｍLの分析培地を加えて
最終の体積を２００ｍLにした。５％ＣＯ2のインキュベ
ーター中、３７℃にて４８時間培養した後、マイクロカ
ルチャーに三重水素を含むチミジン（１μＣｉ／ウェ
ル）でパルスを４時間送った。培養細胞を−７０℃で２
４時間凍結し、解凍し、スケイトロン・セミオートマテ
ィック・セル・ハーベスター（Skatron Semiautomatic
Cell Harvester）を用いてマイクロカルチャーを回収す
ることにより終了させた。試料を、Wallac BetaPlace
βカウンターを使用してリキッドシンチレーションによ
り計測した。式（I）の化合物は、腫瘍細胞の成長の阻
害において活性であり、効力を有する。例えば、実施例
１の化合物はＩＣ50が０.１ｎＭ であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 309/65 Ｃ０７Ｃ 309/65 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 トーマス・アラン・クローウェル アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ブロードウェイ・ストリ ート5871番 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I） 【化１】 ［式中、Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ
    2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場
    合により置換されていてもよいフェニルである）であ
    り；Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−
    ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6
    アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−
    Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、又は
    −Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場合により置換されていても
    よいフェニルである）であり；Ｒ3とＲ4は独立にＲ2で
    あるが、但し、Ｒ3とＲ4が同時に水素になる場合はな
    く；Ｒ5は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メ
    チル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジノ、
    ４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
    イソプロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノで
    あり；ｎは、２又は３である］で示される化合物又はそ
    の薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ1aは、−Ｈ、−ＯＲ6（Ｒ6はヒドロキシ保護
    基である）であり；Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、独立に−
    Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲ6（Ｒ6は
    ヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ5は、１−ピペリ
    ジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニ
    ル、ジメチル−１−ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメ
    チルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、
    又は１−ヘキサメチレンイミノであり；ｎは、２又は３
    である］で示され、さらに、Ｚ−又はＥ−立体異性型で
    ある化合物。
  3. 【請求項３】 式（III） 【化３】 ［式中、Ｒ1aは、−Ｈ、−ＯＲ6（Ｒ6はヒドロキシ保護
    基である）であり；Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、独立に−
    Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲ6（Ｒ6は
    ヒドロキシ保護基である）であるが、但し、Ｒ3aとＲ4a
    が同時に水素になる場合はなく；Ｒ5は、１−ピペリジ
    ニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、
    ジメチル−１−ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメチル
    アミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、又は
    １−ヘキサメチレンイミノであり；ｎは、２又は３であ
    り；Ｒ7は、−ＯＨ又は−ＯＲ8（Ｒ8はＣ1−Ｃ6アルキ
    ルスルホニル又はアリールスルホニルである）である］
    で示される化合物。
  4. 【請求項４】 式（IX） 【化４】 ［式中、Ｒ1aは、−Ｈ、−ＯＲ6（Ｒ6はヒドロキシ保護
    基である）であり；Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、独立に−
    Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲ6（Ｒ6は
    ヒドロキシ保護基である）であるが、但し、Ｒ3aとＲ4a
    が同時に水素になる場合はなく；Ｒ5は、１−ピペリジ
    ニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、
    ジメチル−１−ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメチル
    アミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、又は
    １−ヘキサメチレンイミノであり；ｎは、２又は３であ
    る］で示される化合物。
  5. 【請求項５】 活性成分として、請求項１に記載の式
    （I）で示される化合物を、１又はそれ以上の薬学的に
    許容し得る添加剤、担体、又は希釈剤と共に含有する、
    抗閉経後症候群医薬組成物。
JP9232477A 1996-08-29 1997-08-28 ナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法 Withdrawn JPH1087578A (ja)

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EP0826670B1 (en) 2002-05-08
CA2213814A1 (en) 1998-02-28
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DE69712425D1 (de) 2002-06-13
EP0826670A1 (en) 1998-03-04

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