JPH10130261A - ベンゾチオフェン化合物、中間体、組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ベンゾチオフェン化合物、その製剤および治
療法を提供する。 【構成】 本発明化合物は骨喪失および骨再吸収、特に
骨粗しょう症、および高脂血症を含む循環器関連疾患お
よびエストロゲン依存性癌腫を阻止する薬剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】骨粗しょう症は多様な病因学
から起きる一群の疾病を表すが、単位容積当り骨重量の
総喪失量によって特徴付けられる。この骨重量喪失およ
びそれに由来する骨折の結果、骨格は身体への適切な構
造的支持に不全を起こす。骨粗しょう症に最も普通な型
の一つは閉経に関連するものである。殆どの婦人は月経
停止後３年から６年以内に骨の小柱腔内骨重量の約２０
％から約６０％を失う。この急速な喪失は一般に骨の再
吸収および形成の増加に関連する。しかしながらこの再
吸収サイクルがより優勢なのでその結果は骨重量の相対
的喪失を起こす。骨粗しょう症は閉経後の婦人の間に普
遍的で深刻な疾患である。

【０００２】米国だけでもこの疾病を患う婦人は２５０
０万人いるとの推測がある。骨粗しょう症の結果は個人
にとって有害であり、またこの病気の慢性的経過および
その後遺症による広範で長期の支援（入院および在宅看
護）の必要性に起因する大きな経済的損失をもたらす。
これは特に高齢の患者に当てはまる。これに加えて、骨
粗しょう症は生命に危険をおよぼす病状であるとは思わ
れてはいないが、高齢婦人の股関節骨折には２０％から
３０％の死亡率が関連する。この死亡率の中で大きな割
合が閉経後骨粗しょう症に直接的な関連付けができる。

【０００３】閉経後骨粗しょう症の影響について骨組織
の中で最も脆弱な組織は小柱骨組織である。この組織は
しばしば海綿状または格子状骨組織と呼ばれ、殊に骨の
末端近く（関節の近く）、および脊柱の椎骨に集中して
いる。小柱組織は相互に結合する小さな骨状構造、なら
びに骨組織の外表面を形成し、骨の中心的な軸を形成す
る硬く高密度の皮質組織によって特徴付けられる。相互
に結合する小柱の網目構造が外側の皮質構造に側方向の
支持を与え、全体構造の生力学的強度に対して必須であ
る。殆どの閉経後骨粗しょう症で小柱全吸収および喪失
が一次的であって、それが骨の不全および骨折を起こ
す。閉経後の婦人における小柱の喪失に照らしてみる
と、最も普通の骨折が、例えば椎骨、大腿および前腕の
ような重量に耐える骨組織の頚部など、小柱の支持に高
度に依存する骨に関連するものであることは驚くべきこ
とではない。事実、股関節骨折、コリーズ骨折および椎
骨衝撃骨折は閉経後骨粗しょう症の特徴である。

【０００４】

【従来の技術】一般に認められている閉経後骨粗しょう
症の処置法はエストロゲン置換療法である。一般にこの
療法は成功するが、主としてエストロゲン処置が望まし
くない副作用を起こすことが多いためにこの療法に対す
る患者の適合性は低い。これと別の処置法には、例えば
フォソマックス（メルク社）のようなビスホスホネート
化合物の投与があろう。

【０００５】閉経前期間を通じて殆どの婦人は同年齢の
男子よりも循環器疾患を起こすことが少ない。しかしな
がら閉経後は婦人の循環器疾患罹患率が徐々に増大して
男子に見られるものに近付く。この保護の喪失はエスト
ロゲンの喪失、殊に血中脂質濃度を調節するエストロゲ
ンの性能の喪失に連動するとされている。血中脂質を調
節するエストロゲンの性能の本質はよく理解されていな
いが、今日までに知られている証拠はエストロゲンは肝
臓の低密度脂質（ＬＤＬ）受容体を上方修正して過剰の
コレステロールを除去できることを示している。これに
加え、エストロゲンはコレステロールの生合成にある種
の影響を示し、その他にも循環器の健康に有益な影響を
示すものと思われる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】報文によればエストロ
ゲン置換療法を受けている閉経後婦人においては血中の
脂質濃度は閉経前の段階における濃度に復帰する。そこ
で、エストロゲンはこの病状に対する合理的な処置法で
あるように思われる。しかしながらエストロゲン置換療
法の副作用は多数の婦人にとって耐え難く、この療法の
使用を限定している。この病状に対する理想的な治療法
はエストロゲンと同様な血清脂質濃度調節をするがエス
トロゲン療法に伴う副作用や危険は伴わない薬剤であろ
う。

【０００７】エストロゲン依存性癌腫は婦人とともに少
数ではあるが男子も罹患する主要な疾患である。この型
の癌細胞は原発腫瘍の維持ならびに増殖および別の場所
に転移するためにはエストロゲン源に依存する。このエ
ストロゲン依存性癌腫の最も普通な型は乳癌および子宮
癌である。これらの疾患に対する現在の化学療法は主に
タモキシフェンなど抗エストロゲン剤の使用に多くを依
存している。タモキシフェンの使用は有効であるが、た
とえば子宮肥大および発癌性のようなエストロゲン作動
剤性など望ましからざる副作用がないことはない。本発
明化合物が示す抗癌腫作用の性能は同等または優れてい
るが、エストロゲン作動性作用の性能は低い。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本明細書に記載する症状
を緩和することのできる新薬剤に対する明らかな要請に
応え、本発明は新規ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、そ
の医薬的製剤、およびその化合物を本明細書に記載する
病状を阻止するため使用する方法を提供する。

【０００９】本発明は式Ｉ：

【化３】 ［式中、Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ
ル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）
Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、−ＯＣＯＡｒ、−Ｏ（Ｃ
Ｏ）ＯＡｒ、ここにＡｒはフェニルまたは要すれば置換
されていてもよいフェニルである、または−ＯＳＯ
₂（Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキル）である。Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₅−ｎ−
アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−分枝アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロ
アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₄〜Ｃ₇−シクロア
ルケニル、またはＣ₃〜Ｃ₅−アルキニルである。ｎは２
または３である。Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリ
ジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピ
ロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］で
示される化合物またはその医薬的に許容される塩または
溶媒和物に関する。

【００１０】本発明はさらに式Ｉで示される化合物を含
有する医薬的組成物および少なくとも骨喪失または骨再
吸収、殊に骨粗しょう症、および高脂血症を含む循環器
関連疾患およびエストロゲン依存性癌腫を阻止するため
の本化合物の使用に関する。

【００１１】本発明はさらに式Ｉで示される化合物の合
成における中間体として有用である式ＩＩ：

【化４】 ［式中、Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁸であるが、ここにＲ⁸
はヒドロキシ保護基である。Ｒ⁴は−ＯＨまたは−Ｈで
ある。Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ｎ−ア
ルキル、Ｃ₃〜Ｃ₅−分枝アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニルであるか、またはＲ⁵および
Ｒ⁶が一緒になって、メチレン基またはビニル基と合わ
せて３員環から７員環のシクロアルキルまたはシクロア
ルケニル環を形成してもよい。Ｒ⁷は−ＯＨまたはＯＲ⁹
であるが、ここにＲ⁹はヒドロキシ保護基であって、Ｒ⁸
が存在しても選択的に除去できるものである］で示され
る化合物に関する。

【００１２】本明細書の化合物を記載するために使用す
る一般的用語は通常の意味を持つ。例えば、用語「Ｃ₁
〜Ｃ₆−アルキル」は炭素原子１個から６個までを含有
する脂肪族炭素鎖を示し、その鎖は直線状または分枝状
でありうる。用語「Ｃ₁〜Ｃ₅−ｎ−アルキル」は炭素原
子１個から５個までを含有する直線状脂肪族鎖を示し、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｎ
−ペンチルを包含する。用語「Ｃ₃〜Ｃ₆−分枝アルキ
ル」は炭素原子３個から６個までを含有する分枝状脂肪
族鎖を示し、例えば２−プロピル、２−ブチル、３−ブ
チルその他である。用語「Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル」は炭
素原子３個から６個までを含有する炭化水素鎖を示し、
炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含む、例えば３−
プロペニル、４−ブテニル、４−（３−メチル）ブテニ
ル、３，５−ペンタジエニルその他である。用語「Ｃ₃
〜Ｃ₇−シクロアルキル」は、たとえばシクロプロピ
ル、シクロヘキシル、その他のように炭素原子３〜７個
を有する脂肪族炭素環を示す。用語「Ｃ₄〜Ｃ₇−シクロ
アルケニル」は炭素原子４個〜７個を有する炭化水素環
であって、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する
もの、例えば２−シクロブテン、３−シクロヘキセン、
２，４−シクロヘキシルジエン、その他を示す。

【００１３】本発明の範囲には不斉炭素中心を含有する
化合物がある。従って立体異性体型で存在することがあ
る。本発明は各立体異性体、その混合物、またはラセミ
混合物を包含し、全て本明細書に記載する薬理学的性質
について有用である。同様に本発明のアルケニル化合物
は幾何異性体（シス／トランス、Ｚ／Ｅ）として存在す
ることもある。本発明は各幾何異性体およびその混合物
を包含し、いずれも本明細書に記載する薬理学的性質に
ついて有用である。

【００１４】同様に、用語「−ＯＣ₁〜Ｃ₄−アルキル」
は、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、その他のように、酸素原子を通じて結合
するＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す。これらＣ₁〜Ｃ₄−ア
ルコキシ基の中でメトキシは高度に好適である。

【００１５】用語「置換フェニル」はフェニル基であっ
て、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＯＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒ
ドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ（ク
ロロまたはフルオロ）メチルから構成される群から選択
した置換基を１個またはそれ以上有するものを示す。

【００１６】用語「ヒドロキシ保護基」には文献上で化
学的処理の間はヒドロキシル官能基を保護するために使
用され、除去してフェノールを得ることができる官能基
多数を意図している。この基にはアシル、メシレート、
トシレート、ベンジル、アルキルシリルオキシ、Ｃ₁〜
Ｃ₄−アルキル、その他を包含する。このような保護基
の形成および除去のためには多数の反応が、たとえば
「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇ
ｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ社、（ロンドンおよ
びニューヨーク、１９７３年）；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．
著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）」、Ｗｉｌｅｙ社、（ニューヨーク、１９８１
年）；および「ペプチド（Ｔｈｅ・Ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ）」、第Ｉ巻、Ｓｃｈｒｏｏｄｅｒ・ａｎｄ・Ｌｕｂ
ｋｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ社、（ロンドンお
よびニューヨーク、１９６５年）を含む多数の標準的労
作に記載されている。好適なヒドロキシ保護基、特にメ
チル基、を除去する方法を下記実施例中に代表的に記載
する。

【００１７】用語「脱離基」はＳＮ２反応を経てアミノ
官能基によって置き換えられることができる化学的実体
を意味する。この反応は当技術分野ではよく知られてお
り、このような基にはハロゲン、メシレート、トシレー
ト、その他を含むであろう。好適な脱離基はブロモであ
る。

【００１８】用語「阻止」には一般に認められている意
味を含み、重症化を止め、予防し、抑制し、遅延し、停
止し、または進行を逆転することおよび発生する症候ま
たは影響を緩和することを含む。

【００１９】用語「溶媒和物」は、たとえば式Ｉで示さ
れる化合物のような溶質分子を１個またはそれ以上およ
び溶媒分子を１個またはそれ以上含む集合体を表す。

【００２０】式Ｉで示される化合物はベンゾ［ｂ］チオ
フェンの誘導体であって、米国化学会編、「リングイン
デックス」に従って次の通りに命名し、番号付けする。

【化５】

【００２１】式Ｉで示される化合物は、これに限定する
ものではないが、３−［４−［２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシ］フェノキシ］−２−シクロヘキシルベン
ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−（１−ヘ
キサメチレンイミノ）エトキシ］フェノキシ］−２−シ
クロヘキシルベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４
−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェノキ
シ］−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸
塩、３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
フェノキシ］−２−シクロヘキシル−６−メトキシベン
ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−シクロヘキ
シル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン、３−
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキ
シ］−２−シクロヘキシル−６−ヒドロキシルベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−プロペニル−
６−ヒドロキシルベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキ
シ］−２−（３−メチルブタン−１−イル）−６−ヒド
ロキシルベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−
２−（２−メチルブタン−１−イル）−６−ヒドロキシ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−
（２−シクロヘキセン−１−イル）−６−ヒドロキシベ
ンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（シクロ
ヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）−６−ヒドロキシ
ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−
メチル−３−ペンテン−１−イル）−６−ヒドロキシル
ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−シクロ
ヘキシル−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸
塩、３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
フェノキシ］−２−シクロヘキシル−６−ベンゾイルオ
キシベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−シ
クロヘキシル−６−ｎ−ブチルスルホニルオキシベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−ｎ−ペンチル
−６−ｎ−ブチルスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩、３−［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェノキシ］−２−シクロペンチル−６−ｎ−
ブチルスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸
塩、３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
フェノキシ］−２−シクロヘキシル−６−アセトキシベ
ンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−シクロヘ
キシル−６−ブタノイルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン
塩酸塩、３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェノキシ］−２−シクロヘプチル−６−アセトキ
シベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、３−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−
（シクロヘキサン−３−エン−１−イル）−６−アセト
キシベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、その他を包含す
る。

【００２２】本発明の好適な態様は、ｎが２であって、
Ｒ³がピペリジニルである化合物である。

【００２３】数種の合成経路が本発明の化合物を製造す
るため使用できる。式Ｉで示される化合物で、そのＲ¹
が−Ｈであるものを合成する合成経路の一つでは、出発
物質として式ＩＩＩで示される化合物を採用する。式Ｉ
ＩＩで示される化合物および合成法は米国特許第５４８
８０５８号に記載されており、本明細書に参考のために
引用する。

【化６】 ［式中、Ｒ^7aは前記の意義を有するＲ⁹である］

【００２４】式ＩＩＩで示される化合物から本発明の化
合物に変換する現工法の第一段階は式ＩＩＩで示される
化合物の２位メタル化を含む。例えばＮａ、Ｋ、その他
のような他種のアルカリ金属を使用してもよいが、好適
な金属はリチウムである。そこで、式ＩＩＩで示される
化合物を２−リチオ誘導体に変換して式ＩＶで示される
化合物を得る。式ＩＶで示される化合物は、中間体とし
て形成されるが、不安定性の故に単離はせずに式：Ｒ⁵
Ｒ⁶ＣＯで示されるケトンと反応させて式ＩＩａで示さ
れる３級アルコールを得る。［ここに、Ｒ⁵およびＲ⁶は
前記の定義の通りである］次にこのアルコールを還元し
て式ＩＩｃで示される２−アルキル誘導体を得る。ある
いは、また殊にＲ²がＣ₁〜Ｃ₅−ｎ−アルキルであるか
Ｃ₃〜Ｃ₅−直線状鎖アルケニルである時には、式ＩＶで
示される化合物を適当なアルキルハライドまたはアルケ
ニルハライドでアルキル化して直接的に式ＩＩｂで示さ
れる化合物を得る。この合成経過を次の反応式Ｉに図示
する。 反応式Ｉ

【化７】 ［式中、Ｒ^7aは前記定義の通りである。Ｒ^4aは−ＯＨで
ある。Ｒ^4bは−Ｈである。Ｒ^5aはＲ⁵である。Ｒ^5bは−
Ｈである。Ｒ^6aはＲ⁶であり、このＲ⁶は前記定義の通り
である。Ｒ^6bはＣ₀〜Ｃ₄−ｎ−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₅
−アルケニルである］

【００２５】反応式Ｉの第一工程において、式ＩＩＩで
示される化合物を適当な溶媒中で、たとえば窒素のよう
な不活性雰囲気下に、僅かに過剰のｎ−ブチルリチウム
含有ヘキサンで処理する。適当な溶媒には、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）のような不活性な溶媒または溶媒混合物を含
む。これらの中でテトラヒドロフランおよび殊に無水Ｔ
ＨＦが好適である。

【００２６】本反応は、最適には温度約−７８℃から約
２５℃で進行させるが、反応時間は通常３０分間以下で
ある。

【００２７】前述の通り、式ＩＶで示される中間体化合
物は単離せず、その代わり次の試薬を反応混合物に添加
することによって次の反応に直接使用する。

【００２８】式ＩＩｂで示される化合物［ここに、Ｒ²
はＣ₁〜Ｃ₅−ｎ−アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₅−直線状鎖ア
ルケニルである］は適当なＣ₁〜Ｃ₅−アルキルハライド
またはＣ₃〜Ｃ₅−直線状鎖アルケニルハライドを添加す
ることによって式ＩＶで示される化合物から直接合成さ
れる。ハライドはクロロ、ブロモまたはヨードでありう
るが、好適なハライドはブロモである。ハライドは通常
不活性溶媒（式ＩＶで示される化合物を作製するのに使
用したものと同じ溶媒）に溶解し、式ＩＶで示される中
間体化合物を作製するために使用した反応混合物に直接
添加する。この反応物が初めに低温であれば常温まで温
めれば反応時間は１時間と３時間の間になる。最終生成
物（式ＩＩｂで示される化合物）は標準的方法で分離
し、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によって
単離してもよい。式ＩＩａおよび式ＩＩｃで示される化
合物を中間体ＩＶから製造することもある。

【００２９】式ＩＶで示される化合物を作製した後、
式：Ｒ⁵ＣＯＲ⁶で示されるケトンを化合物ＩＶを作製す
るのに使用したものと同じ溶媒に溶解して、反応混合物
中に直接滴下する様式で添加する。反応混合物が低温で
あれば、反応物を常温まで温めれば、反応時間は１時間
と３時間の間になる。最終生成物（ＩＩａ）は標準的方
法によって分離し、クロマトグラフィーおよび／または
結晶化によって精製してもよい。

【００３０】２−リチオ誘導体（ＩＶ）へのケトンの添
加で得られる３級アルコールＩＩａは、たとえばジクロ
ロメタン、クロロホルム、その他のような不活性ハロゲ
ン化溶媒中、トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸で処
理することによってアルカンまで還元される。この反応
は最適には−１０℃および２０℃の間で進行させるが完
了には通常０．５〜３時間を要する。この反応の生成物
は式ＩＩｃで示される化合物であるが、標準的なクロマ
トグラフィー技術によって単離する。

【００３１】式Ｉで示され、Ｒ¹が−Ｈではない化合物
は式Ｖで示される化合物から出発して下記反応式ＩＩお
よび反応式ＩＩＩに示す経路によって合成される式ＩＩ
ｄで示される化合物から誘導してもよい。 反応式ＩＩ

【化８】 ［式中、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^6a、Ｒ^6bおよびＲ
⁸は前記の意味を示す］

【００３２】式Ｖで示される化合物は前述の方法によっ
て得てもよい。Ｒ⁸およびＲ⁹の双方はヒドロキシ保護基
である。両保護基は相互に異なる化学的性質を持つ必要
があり、例えばＲ⁹は、Ｒ⁸（存在するなら）を除去する
ことなしに除去できなければならない。このような保護
基の形成および除去のためには多数の反応が、たとえば
「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇ
ｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ社、（ロンドンおよ
びニューヨーク、１９７３年）；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．
著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）」、Ｗｉｌｅｙ社、（ニューヨーク、１９８１
年）；および「ペプチド（Ｔｈｅ・Ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ）」、第Ｉ巻、Ｓｃｈｒｏｏｄｅｒ・ａｎｄ・Ｌｕｂ
ｋｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ社、（ロンドンお
よびニューヨーク、１９６５年）を含む多数の標準的労
作に記載されている。

【００３３】炭素−炭素非芳香性多重結合は、たとえば
ベンジル基のような保護基を除去するために使用する水
素添加工程によって還元されるので、式Ｉで示される化
合物［ここにＲ²はアルケニル、シクロアルケニル、ま
たはアルキニルである］の合成にはＲ⁸またはＲ⁹として
ベンジル基は好適ではない。

【００３４】式Ｉで示される化合物であってＲ²がアル
キルまたはシクロアルキルであるものの合成にＲ⁸（存
在する時）としての好適な保護基はメチル基であり、Ｒ
⁹としての好適な保護基はベンジル基である。そこで、
式Ｉで示されるこの群の化合物を合成するために式Ｖで
示される好適な化合物は６−メトキシベンゾ［ｂ］チオ
フェンである。

【００３５】Ｒ²がアルケニル、シクロアルケニル、ま
たはアルキニルである式Ｉで示される化合物の合成につ
いてもＲ⁸（存在する時）としての好適な保護基はメチ
ル基であるが、Ｒ⁹としての好適な保護基は、たとえば
メチルスルホネートのようなスルホネートである。

【００３６】式ＶＩＩａ、式ＶＩＩｂ、および式ＶＩＩ
ｃで示される化合物の合成に使用する化学は式ＩＩａ、
式ＩＩｂ、および式ＩＩｃで示される化合物の合成に反
応式Ｉで使用したものと直接的に類似している。同じ反
応条件、試薬、および優先性が適用できる。

【００３７】式ＶＩＩｂ〜ｃで示される化合物は次のよ
うにして式ＩＩｄで示される３−エーテル結合化合物に
変換する。式ＶＩＩで示される化合物をその３−位でブ
ロム化し（ＶＩＩＩ）、次にウルマン反応により４−
（ヒドロキシ保護）フェノールと反応させて式ＩＩｄで
示される化合物を得る。この変換を下記の反応式ＩＩＩ
に示す。 反応式ＩＩＩ

【化９】 ［式中、Ｒ²およびＲ⁸は前記の意味を持つ。Ｒ¹⁰は脱離
基である。Ｒ²がアルキルまたはシクロアルキルであれ
ばＲ⁹はベンジルであり、Ｒ²がアルケニル、シクロアル
ケニル、またはアルキニルであればＲ⁹はメチルスルホ
ネートである］

【００３８】反応式ＩＩＩの第一工程では、式ＶＩＩ出
発物質の３位に標準的操作法によって適当な脱離基を配
置する。適当なＲ¹⁰脱離基には、たとえばメタンスルホ
ネート、４−ブロモベンゼンスルホネート、トルエンス
ルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスルホ
ネート、４−メトキシベンゼンスルホネート、４−ニト
ロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼンスルホネ
ート、トリフレート、その他のようなスルホネート、た
とえばブロモ、クロロ、およびヨードのようなハロゲ
ン、およびその他の関連ある脱離基を包含する。しかし
ながら、脱離基の正確な導入を確実にするためには指摘
したハロゲンが好適で、ブロモは特に好適である。

【００３９】本反応は標準的操作法を使用して実行す
る。例えば、好適なハロゲン化剤を使用する時は、１当
量のハロゲン化剤、好ましくは臭素を、たとえばクロロ
ホルムまたは酢酸のような適当な溶媒の存在下に、１当
量の式ＶＩＩで示される基質に反応させる。反応は約４
０℃から約８０℃までの温度で進行し、通常１時間から
６時間で完了する。

【００４０】前記工程段階からの反応生成物である式Ｖ
ＩＩＩで示される化合物を次に４−ベンジルオキシフェ
ノールか４−メタンスルホニルオキシフェノールのいず
れかと反応させて式ＩＩｄで示される化合物を形成す
る。４−ベンジルオキシフェノールおよび４−メタンス
ルホニルオキシフェノールは既知化合物であって購入で
きるか、または標準的操作で製造できる。この結合反応
はウルマン型反応として知られており、標準的操作法で
進行させる［例えば、「最新有機化学：反応、反応機構
および構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉ
ｓｍｓ，ａｎｄ・Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」、第４版、３
〜１６頁、Ｊ．Ｍａｒｃｈ編、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・
＆・Ｓｏｎｓ社、１９９２年；Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｄ．、
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ・Ｔｒａｎｓ．
Ｉ、４巻：４０７頁（１９９２年）参照］。

【００４１】一般にアリール基質２種の各当量を１当量
までの酸化銅（Ｉ）触媒および適当な溶媒の存在下、不
活性雰囲気下に加熱還流する。好ましくは、酸化第一銅
１当量の存在下に式ＩＶで示され、Ｒ⁹がブロモである
化合物１当量に４−ベンジルオキシフェノール１当量を
反応させる。

【００４２】この反応のために適当な溶媒は、反応中に
不活性であり続ける溶媒または溶媒混合物である。典型
的には有機塩基、殊に例えば２，４，６−コリジンのよ
うに立体障害のある塩基、が好適な溶媒である。

【００４３】この工程に採用する温度はこの結合反応の
完結させるのに十分な温度であり、反応完結に要する時
間に影響する。反応混合物を窒素のような不活性雰囲気
下に加熱還流する時は完了時間は通常約２０から約６０
時間までとなろう。

【００４４】式Ｉで示される最終生成物の塩基性側鎖を
付加するために式ＩＩｂ−ｄで示される化合物を例えば
Ｒ⁷がヒドロキシルである対応するフェノールに変換す
る。反応式ＶＩには、Ｒ⁸（存在する時）保護基の存在
下、ベンジル保護基であるＲ⁹基の選択的脱保護を例示
する。反応式ＶＩａには、Ｒ⁸（存在する時）保護基の
存在下、メタンスルホニル保護基であるＲ^9a基の選択的
脱保護を例示する。 反応式ＩＶ

【化１０】

【００４５】Ｒ⁹がベンジル基であり、Ｒ^1aが水素であ
るか、またはＲ⁸（Ｒ^1a）がメチルである時、本工程は
標準的水素化操作法により実行する。典型的には、式Ｉ
Ｉａ〜ｄの基質を適当な溶媒または溶媒混合物に添加
し、続いて反応を加速するためのプロトンドナーおよび
適当な水素化触媒を添加する。適当な触媒には、たとえ
ば炭素または炭酸カルシウムのような保持体上の、たと
えばパラジウム、白金、およびロジウム酸化物のような
貴金属および酸化物を包含する。これらの中で、パラジ
ウム−炭素および、殊に１０％パラジウム炭が好適であ
る。

【００４６】この反応のための溶媒は反応中に不活性で
ある溶媒または溶媒混合物である。典型的には酢酸エチ
ルおよびＣ₁〜Ｃ₄−脂肪族アルコール、殊にエタノール
が好適である。本反応について塩酸は適当で好適なプロ
トンドナーの役割を果たす。

【００４７】常温および約３０ｐｓｉから約５０ｐｓｉ
までの範囲の水素圧でおこなう時、本反応は迅速に進行
する。この反応の進捗は、たとえば薄層クロマトグラフ
ィーのような標準的なクロマトグラフィー技術によって
監視しうる。 反応式ＩＶａ

【化１１】

【００４８】Ｒ^9aがメタンスルホニル基であり、Ｒ^1aが
水素であるか、またはＲ⁸（Ｒ^1a）がメチルである時、
本工程は標準的加水分解操作法により実行する。スルホ
ネートの加水分解は最も通常の塩基性条件下に行う。こ
の基質は水、ＴＨＦおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄−アルコー
ルの溶媒混合物に溶解するが、特に好適なものはエタノ
ール−水（７５：２５）（ｖ／ｖ）である。たとえばＮ
ａＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＫＯＨ、その他のような強塩基を
添加するが、好適なものは１Ｎ−ＮａＯＨである。反応
完結を促進するため通常過剰モル（２〜５倍）の塩基を
使用する。この反応は２５℃〜１５０℃の温度で進行す
るが、好適なのは前記溶媒混合物の還流温度である。反
応は通常１時間から１０時間までの間に完了する。しか
しながら反応進行をＴＬＣその他によって監視してもよ
い。最終生成物はクロマトグラフィーおよび／または結
晶化のような標準的技術でさらに単離する。

【００４９】式ＩＩａ〜ｅで示される化合物は式ＩＩで
示される化合物の定義内に含まれ、式Ｉで示される医薬
的に活性な化合物を製造するために有用である。

【００５０】式ＩＩで示される化合物の例には、これに
限定するものではないが、３−（４−ベンジルオキシ）
フェノキシ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキサン−２
−エン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４
−ベンジルオキシ）フェノキシ−２−（シクロヘキサン
−３−エン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−
（４−ベンジルオキシ）フェノキシ−２−（１−ヒドロ
キシシクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン、３−（４−ベンジルオキシ）フェノ
キシ−２−（シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ヒドロキシ）
フェノキシ−２−（シクロヘキサ−２，４−ジエン−１
−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ベンジル
オキシ）フェノキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペン
タン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−
ベンジルオキシ）フェノキシ−２−（１−シクロペンチ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ヒドロキシ）
フェノキシ−２−（１−シクロペンチル）ベンゾ［ｂ］
チオフェン、３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ−
２−（１−ヒドロキシ−ｎ−ペンタン−１−イル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ベンジルオキシ）フェ
ノキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルブタン−１
−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ベンジル
オキシ）フェノキシ−２−（１−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−
（４−ベンジルオキシ）フェノキシ−２−（１−ヒドロ
キシ−４−メチルブタン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン、３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ−２−
（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ベンジルオキシ）フ
ェノキシ−２−（１−ヒドロキシペンタン−３−エン−
１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ベンジ
ルオキシ）フェノキシ−２−（１−ヒドロキシヘキサ−
２，４−ジエン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、
３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ−２−（１−ヒドロ
キシ−ｎ−ペンタン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン、３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ−２−（１−ヒ
ドロキシ−２−メチルブタン−１−イル）ベンゾ［ｂ］
チオフェン、３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ−２−
（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−イル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ヒドロキシ）フェノキ
シ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルブタン−１−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ヒドロキシ）
フェノキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ
ン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ヒ
ドロキシ）フェノキシ−２−（１−ヒドロキシペンタン
−３−エン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−
（４−ヒドロキシ）フェノキシ−２−（１−ヒドロキシ
ヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン、３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ−２−
（１−ヒドロキシ−ｎ−ペンタン−１−イル）−６−メ
トキシベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ヒドロキ
シ）フェノキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルブ
タン−１−イル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン、３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ−２−（１
−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−イル）−６−メ
トキシベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ヒドロキ
シ）フェノキシ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルブ
タン−１−イル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン、３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ−２−（１
−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル）−６−
メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン、３−（４−ヒドロキ
シ）フェノキシ−２−（１−ヒドロキシペンタン−３−
エン−１−イル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン、３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ−２−（ヘ
キサ−２，４−ジエン−１−イル）−６−メトキシベン
ゾ［ｂ］チオフェン、その他を包含する。

【００５１】式Ｉで示される化合物の合成における次の
反応は式ＩＩｅで示される化合物のフェノール性ヒドロ
キシル基に塩基性側鎖を付加するものである。これは異
なる２種の方法の一方によって達成してもよい。第一の
方法を下記反応式Ｖに示す。 反応式Ｖ

【化１２】 ［式中、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ³およびｎは前記の意味を示す］

【００５２】式ＩＩｅで示される化合物が製造された
ら、これを式ＩＸ： Ｒ³−（ＣＨ₂）_n−Ｑ ＩＸ ［式中、Ｒ³およびｎは前記定義の通りであり、Ｑは、
たとえばブロモまたは、好ましくはクロロのような脱離
基である］で示される化合物と反応させて式Ｉａで示さ
れる化合物を形成する。

【００５３】反応式Ｖに示す工程において、アルキル化
は標準的操作法によって実行する。式ＩＸで示される化
合物は購入できるか、または当技術分野の通常の熟練者
にはよく知られている手段によって製造される。式ＩＸ
で示される化合物の塩酸塩、殊に２−クロロエチルピペ
リジン塩酸塩を使用するのが好ましい。

【００５４】一般に式ＩＩｅで示される基質１当量を式
ＩＸで示される化合物を少なくとも２当量と、少なくと
も約４当量のアルカリ金属炭酸塩、例えばＫ₂ＣＯ₃、Ｎ
ａ₂ＣＯ₃、その他など、好ましくは炭酸セシウム、およ
び適当な溶媒の存在下に反応させる。

【００５５】この反応のための溶媒は反応中に不活性で
ある溶媒または溶媒混合物である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、特にその無水型が好適である。

【００５６】この段階に採用する温度はこのアルキル化
反応を完結するに十分なものであるべきである。典型的
には常温が十分であり、好適である。

【００５７】本反応は好適には不活性雰囲気、殊に窒素
下に進行させる。

【００５８】好適な反応条件下には、この反応は約１６
時間から約２０時間までに完結するものである。反応の
進行は典型的には標準的なクロマトグラフィー技術によ
って監視する。

【００５９】式Ｉａで示される化合物を製造するための
別法では、式ＩＩｅで示される化合物を過剰量の式Ｘで
示されるアルキル化剤と反応させる。この別法の反応を
下記の反応式ＶＩに示す。 反応式ＶＩ

【化１３】 ［式中、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ³およびｎは前記の意味を示し、
ＱおよびＱ’は各々同一のまたは相異なる脱離基であ
る］

【００６０】式Ｘで示される化合物に適する脱離基はメ
シレート、トシレート、クロロ、ブロモ、その他であろ
うと思われるが、好適なものはジブロモ（ＱおよびＱ’
がブロモである）である。式Ｘで示される好適な化合物
は１，２−ジブロモエタンである。

【００６１】この工程の第一段階であるアルキル化反応
はアルカリ性溶液中で、数倍（２〜５）モル過剰な式Ｘ
で示される化合物によって式ＸＩで示される中間体化合
物を形成する。続いて式ＸＩで示される化合物を２級ア
ミン（Ｒ³Ｈ）で処理するのであるが、これが脱離基Ｑ
に置換して式Ｉａで示される化合物を提供する。

【００６２】このアルキル化反応のための好適なアルカ
リ性溶液は炭酸カリウムを、例えばメチルエチルケトン
（ＭＥＫ）またはＤＭＦのような不活性溶媒中に含有す
る。この溶液中で、式ＩＩｅで示される化合物のベンゾ
イル部分にある４−ヒドロキシ基はフェノキシドイオン
として存在し、これがアルキル化剤（Ｘ）にある脱離基
の片方（Ｑ’）の置き換わる。

【００６３】反応剤および試薬を含むアルカリ性溶液は
典型的には還流して反応が完結するまで進行させる。好
適な溶媒としてＭＥＫを使用する時は、反応時間は約６
時間から約２０時間までに進行する。

【００６４】この段階の反応生成物（ＸＩ）を次に１−
ピペリジン、１−ピロリジン、メチル−１−ピロリジ
ン、ジメチル−１−ピロリジン、４−モルホリン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
または１−ヘキサメチレンイミンと標準的技術によって
反応させて式Ｉａで示される化合物を形成する。一般に
２級アミンを過剰モル（１〜２倍）使用して反応を適当
な時間内に進行させる。好ましくはピペリジンの塩酸塩
を、たとえば無水ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＥＫ、その他の不
活性溶媒中で式ＸＩで示されるアルキル化化合物と約６
０℃から約１１０℃までの範囲の温度に加熱して反応さ
せる。混合物を好適な温度である約９０℃に加熱する
時、この反応は約３０分間から約１時間を要するのみで
ある。しかしながら、反応条件の変化はこの反応の完結
に要する反応時間に影響するものである。この反応段階
の進行は典型的には標準的クロマトグラフィー技術によ
って監視する。

【００６５】式Ｉａで示される化合物を脱保護して式Ｉ
ｂで示されるフェノール性化合物を形成してもよい。続
いて、式Ｉｂで示される化合物の６−ヒドロキシル官能
基をアシル化するかスルホニル化して、式Ｉｃで示され
る化合物を得てもよい。この反応順序を下記反応式ＶＩ
Ｉに図示する。 反応式ＶＩＩ

【化１４】 ［式中、Ｒ^1bは−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−
アルキル）、−Ｏ−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
ル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であ
る。Ｒ⁸はメチルである。Ｒ²、Ｒ³、およびｎは前記の
意味を示す］

【００６６】この最終工程の第一段階はＲ⁸ヒドロキシ
保護基を除去して式Ｉｂで示される化合物を得るもので
ある。これは保護基の性質に応じた種々の方法（前記の
参考文献参照）によって達成してもよい。好適な保護基
はメトキシ（ここではＲ⁸がメチルである）であって、
これを次の反応では例示に用いる。式Ｉａで示される化
合物の６−メトキシ基は、たとえばＡｌＣｌ₃、ＢＢ
ｒ₃、その他のようなルイス酸による切断でヒドロキシ
ル基に変換する。この脱保護段階の反応条件の例は米国
特許第４１３３８１４号および第４４１８０６８号に記
載されており、この開示を本明細書に参考のために引用
する。

【００６７】式Ｉｃで示される化合物は６−ヒドロキシ
部分が存在するならそこに式：−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆
−アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−フェニル、または−Ｏ−Ｓ
Ｏ₂−（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）で示される基をよく知ら
れている操作（例えば本明細書に参考のために引用する
米国特許第５３９３７６３号または第５４８２９４９号
の開示を参照）を用いて置換することによって製造す
る。

【００６８】例えば、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
ル）または−Ｏ−ＣＯ−フェニル基が必要なら、式Ｉｂ
で示されるヒドロキシ化合物を、たとえばアシルクロリ
ド、ブロミド、シアニド、またはアジド、または適当な
無水物または混合無水物のような試薬と反応させる。反
応は、たとえばピリジン、ルチジン、キノリンまたはイ
ソキノリンのような塩基溶媒中、またはたとえばトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン、そ
の他のような３級アミン溶媒中で、好都合に実行され
る。この反応は、たとえば酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケ
トン、その他のような不活性溶媒中で実行してもよい
が、これにはたとえば３級アミンのような酸捕捉剤を少
なくとも１当量添加する。所望なら、たとえば４−ジメ
チルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンのよ
うなアシル化触媒を使用してもよい。たとえばＨａｓｌ
ａｍなど、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３６巻：２４０９
〜２４３３頁（１９８０年）参照。

【００６９】本反応は約−２５℃から約１００℃の範囲
の中庸な温度で、多くは、たとえば窒素ガスのような不
活性雰囲気下に実行する。しかしながら、反応進行のた
めには常温が通常適切である。

【００７０】６−ヒドロキシ基のアシル化は適当なカル
ボン酸の酸触媒反応によって不活性有機溶媒中でも実行
される。たとえば硫酸、ポリ燐酸、メタンスルホン酸、
その他のような酸触媒を使用する。

【００７１】式Ｉｂで示される化合物の６−ヒドロキシ
基が式−Ｏ−ＳＯ₂−（Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキル）で示され
る基に変換された式Ｉｃで示される化合物を所望する時
は、例えばスルホン酸無水物または、たとえばスルホニ
ルクロリド、ブロミド、またはＫｉｎｇとＭｏｎｏｉ
ｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９７巻：２５６６
〜２５６７頁（１９７５年）が教示するスルホニルアン
モニウム塩のような適当なスルホン酸誘導体とこのヒド
ロキシ化合物を反応させる。このヒドロキシ化合物は適
当なスルホン酸無水物または混合スルホン酸無水物とも
反応できる。この反応は酸ハライドその他との反応につ
いて検討した前記条件下に実行する。

【００７２】式Ｉａ〜ｃで示される化合物は式Ｉで示さ
れる化合物の定義内に包含され、本明細書に記載する薬
理学的性質について有用である。

【００７３】本発明の方法に式Ｉで示される化合物の遊
離型を使用できるが、医薬的に許容される塩を製造して
使用することも好適である。用語「医薬的に許容される
塩」は無毒性であることが知られており、医薬文献に通
常に使用されている酸または塩基付加塩を示す。一般に
医薬的に許容される塩は誘導元の化合物と比べて溶解特
性が強化され、液剤または乳剤として製剤化するのに適
切なものが多い。この発明の方法で使用する化合物は基
本的に広範な種類の有機および無機酸とともに医薬的に
許容される酸付加塩を形成し、医薬品化学においてしば
しば使用される生理学的に許容される塩を包含する。こ
のような塩もこの発明の一部である。

【００７４】そのような塩を形成するために使用する典
型的無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸、燐酸、亜燐酸、その他を包含する。たとえば
脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、フェニル置換アル
カン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカ
ン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のよ
うな有機酸から誘導される塩を使用してもよい。そこで
医薬的に許容される塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２
−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキ
シン−１，４−ジ酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、
塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、
グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マ
ロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、
イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸
塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオール酸塩、プロ
ピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、
セバカン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスル
ホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレ
ン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キ
シレンスルホン酸塩、酒石酸塩、その他を包含する。好
適な塩の一つは塩酸塩である。

【００７５】医薬的に許容される酸付加塩は、典型的に
は式Ｉで示される化合物と等モル量または過剰量の酸と
を反応させて形成する。反応剤は一般に、たとえばジエ
チルエーテルまたは酢酸エチルのような相互の溶媒中で
混合する。塩は正常には溶液から約１時間から１０日間
以内に析出し、濾過によって単離できるかまたは常法に
よって溶媒を除去できる。

【００７６】本発明はさらに処置を必要とするヒトを含
む哺乳類に投与するための式Ｉで示される化合物の有効
量および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医
薬的に許容される製剤を提供する。

【００７７】本明細書に使用する用語「有効量」は骨喪
失または骨再吸収、殊に骨粗しょう症、および高脂血症
を含む循環器関連疾患に悩む、ヒトを含む哺乳類のさら
なる症状を阻止、軽快、緩和、処置、または予防するこ
とのできる本発明化合物の量を意味する。

【００７８】エストロゲン依存性癌の症例では、用語
「有効量」は癌の増殖を軽快、緩和、阻止し、ヒトを含
む哺乳類における癌腫および／またはその症状を処置
し、または予防することのできる本発明化合物の量を意
味する。

【００７９】「医薬的に許容される製剤」は担体、希釈
剤、添加剤、および塩がその製剤の活性成分（式Ｉで示
される化合物）と適合するものでなければならず、また
その被投与者に有毒であってはならないことを意味す
る。医薬的製剤は当技術分野で知られている操作で製造
できる。例えば本発明化合物を通常の添加剤、希釈剤、
または担体と共に製剤化して錠剤、カプセル剤、その他
に成形できる。このような製剤化に適する添加剤、希釈
剤、および担体の例には以下のものを包含する：たとえ
ば澱粉、糖類、マンニトールおよびケイ酸誘導体のよう
な充填剤および増量剤；たとえばカルボキシメチルセル
ロースおよびその他のセルロース誘導体、アルギネー
ト、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンのような結
合剤；たとえばグリセリンのような湿潤剤；たとえば寒
天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのような崩
壊剤；たとえばパラフィンのような溶解遅延剤；たとえ
ば４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；たとえ
ばセチルアルコール、グリセリンモノステアレートのよ
うな界面活性剤；たとえばカオリンおよびベントナイト
のような吸着性担体；およびたとえばタルク、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよび固体
のポリエチルグリコールのような滑沢剤。最終的な医薬
剤型は使用する添加剤の型に依存して丸剤、錠剤、粉
剤、ロゼンジ剤、シラップ剤、エアロゾル剤、サチェッ
ト剤、カシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、軟膏
剤、坐剤、無菌注射液剤または無菌包装粉剤、その他で
ありうる。

【００８０】これに加えて、この発明の化合物は持続放
出用量剤型として製剤化するためによく適合している。
本製剤は活性成分を消化管の特定部分のみに、またはそ
こに優先的に一定時間にわたって放出するように構成で
きる。そのような製剤には、ポリマー物質またはワック
スから製造される被覆、封入および保護マトリックスを
含むであろう。

【００８１】この発明に従って前記の病気を患うヒトを
含む哺乳類の症候および／または疾病を阻止するために
必要な式Ｉで示される化合物の特定用量はその特定の疾
患、症候、および重症度に依存するものである。用量、
投与経路、および投与回数は担当医が決定するのが最良
である。一般的に認められる有効な日用量は１５ｍｇか
ら１０００ｍｇ、さらに典型的には約１５ｍｇから約８
０ｍｇを毎日１回から３回となろう。このような用量を
必要とする患者に少なくとも１ケ月、またはより典型的
には６ケ月または長期的に投与することとなる。

【００８２】本発明は処置を必要とする哺乳類に式Ｉで
示される化合物の有効量および、要すれば有効量のプロ
ゲスチンを投与することからなる、例えば妊娠制御、例
えば骨粗しょう症を含む閉経後症候群、循環器病、再狭
窄、および高脂血症、たとえば前立腺癌のような男子に
おけるある種の癌、ニキビ、多毛症、機能不全性不正子
宮出血、月経困難症、および萎縮性膣炎などのエストロ
ゲン欠乏疾患を阻止するための方法も提供する。当技術
分野の熟練者はエストロゲン性薬剤にはエストロゲン欠
乏症を処置するために下記に列挙するものを超えて多様
な適用があることを認識するものである。本発明は個々
には指名をしなかったそのような病気も意図し、包含す
るものである。

【００８３】下記製剤例は例示目的のために示すもので
あって、限定することは決して意図していない。製剤中
の全活性成分は製剤重量に対して０．１重量％から９
９．９重量％である。用語「活性成分」は式Ｉで示され
る化合物を意味する。

【００８４】 各成分を混合し、米国局方４５メッシュの篩を通し、硬
ゼラチンカプセルに充填する。

【００８５】 活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシ
ュの篩を通し、よく混合する。得られる粉末とポリビニ
ルピロリドン溶液とを混合し、これを次に米国局方１４
メッシュの篩を通す。製造した顆粒を５０〜６０℃で乾
燥し、米国局方１８メッシュの篩を通す。米国局方６０
メッシュの篩を通しておいたカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を前記顆粒に添加し、よく混合する。得られた材料を打
錠機で打錠して錠剤を得る。

【００８６】 活性成分をエタノールと混合し、その混合物をプロペラ
ント２２の一部に添加し、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。必要量をステンレス鋼製容器に入れて残余のプ
ロペラントで希釈する。バルブ装置を容器に装着する。

【００８７】 活性成分を米国局方６０メッシュの篩を通し、融点まで
加熱しておいた脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を
坐剤金型に注入して放冷する。

【００８８】製剤例５：懸濁剤 ５ｍＬ用量当り０．１〜１０００ｍｇの式Ｉで示される
化合物を含有する懸濁液。 式Ｉで示される化合物を米国局方４５メッシュの篩を通
し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシラ
ップを混合して流動性のペーストとする。安息香酸溶
液、矯味剤および着色料を適量の水で希釈して添加し、
混合物をよく撹拌する。次に水を追加して製剤の最終容
積とする。

【００８９】

【実施例】以下の製造例および実施例は本発明の実行を
よく理解させるために提供するものであって決してその
範囲を限定するためのものと解釈すべきではない。当技
術分野の熟練者は本発明の理念と範囲から逸脱せずに様
々な修飾をなしうることを認識することとなる。本明細
書に引用した全ての文献および特許出願はこの発明が関
連する分野の熟練者の水準を示すものである。以下の実
施例のＮＭＲ資料は特段の指摘がない限り、溶媒に無水
ＣＤＣｌ₃を用いてＧＥ社製３００ＭＨｚＮＭＲ装置で
作製した。¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルの磁場強度は特段の
指摘がない限り７５．５Ｈｚであった。

【００９０】製造例１ ３−（４−ベンジルオキシ）フ
ェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン

【化１５】 ３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（６９．６２ｇ、
０．３２５モル）を無水２，４，６−コリジン５５ｍＬ
に溶解し、これにＮ₂下に４−ベンジルオキシフェノー
ル（９７．６ｇ、０．４８８モル）と酸化第一銅（２
３．３ｇ、０．１６３モル）を添加する。混合物を２４
時間加熱還流する。冷後、反応混合物を酢酸エチル（２
００ｍＬ）で希釈し、粗製混合物をセライト（商標）
（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ミルウォーキー、ＷＩ）床を通し
て濾過して無機塩を除去する。濾液を１Ｎ−塩酸（３×
１５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、真空濃縮して液体を得る。チアナフテンは蒸留
（１０ｍｍＨｇ、１１５〜１２０℃）によって除去す
る。残留物をクロマトグラフ（二酸化ケイ素、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８５：１５）してベンゾ［ｂ］チオフ
ェン１２．２ｇおよび３−（４−ベンジルオキシ）フェ
ノキシベンゾ［ｂ］チオフェン１２．９５ｇ（回収出発
物質に基づき３５％）を灰白色固体として得る。 ｍｐ．８４〜８６℃。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９１〜７．８３（ｍ，
２Ｈ）、７．４７〜７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．０４
（ｑ，Ｊ_AB＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）、６．４７（ｓ，１
Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｏ₂Ｓとして 計算値：Ｃ７５．８８、Ｈ４．８５。 実験値：Ｃ７５．７５、Ｈ５．００。

【００９１】実施例１ ３−［（４−ベンジルオキシ）
フェノキシ］−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン

【化１６】 ３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシベンゾ［ｂ］チ
オフェン（３．０ｇ、９．０ミリモル）を無水ＴＨＦ
（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃とし、これにｎ−ブ
チルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液７．５ｍＬ、１
１．７ミリモル）を滴加する。２０分間−７８℃で撹拌
後、アセトン（１．３２ｍＬ、１８．０ミリモル）を添
加する。得られる溶液を徐々に室温に温める。飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）を添加して得られる混合物
をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を集めて飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄（２×）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、真空濃縮する。得られる油状物をクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して３−
（４−ベンジルオキシ）フェノキシ−２−（２−ヒドロ
キシプロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン２．
６９ｇ（７７％）を褐色油状物として得る。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．２１（ｍ，９Ｈ）、６．
８８（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、２．６６
（ｓ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：３９０。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｏ₃Ｓとして 計算値：Ｃ７３．８２、Ｈ５．６８。 実験値：Ｃ７３．９９、Ｈ５．８０。

【００９２】実施例２ ３−［（４−ベンジルオキシ）
フェノキシ］−２−（イソプロピル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン

【化１７】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）に３−［（４−ベンジルオキ
シ）フェノキシ］−２−（２−ヒドロキシプロパン−２
−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．２５ｇ、１１．
０ミリモル）を溶解し、０℃とし、これにトリエチルシ
ラン（５．２４ｍＬ、３３．０ミリモル）を添加する。
０℃で２０分間撹拌後、トリフルオロ酢酸（５１ｍＬ、
０．６６モル）を添加する。得られる溶液を０℃で４０
分間撹拌し、次に氷水に注入する。両層を分離し、有機
層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（×２）で洗浄する。有機層
を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮して油状物とする。
粗製生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で精製して３−（４−ベンジルオキシ）
フェノキシ−２−（イソプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン２．４０ｇ（５８％）を橙色油状物として得る。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．２２（ｍ，９Ｈ）、６．
８７（ｍ，３Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．４２
（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６
Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：３７４。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｏ₂Ｓとして 計算値：Ｃ７６．９７、Ｈ５．９２。 実験値：Ｃ７７．２８、Ｈ６．１０。

【００９３】実施例３ ３−［（４−ヒドロキシ）フェ
ノキシ］−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン

【化１８】 ３−［（４−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−イソ
プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（２．４０ｇ、６．４
０ミリモル）をパールビン中で１：１ＥｔＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃに溶解し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添
加する。この懸濁液に濃ＨＣｌを１．０ｍＬ添加する。
得られる混合物を４０ｐｓｉで２０分間水素化する。反
応物をセライトを通じて濾過し、濾液を真空中濃縮して
油状物とする。粗製生成物をＣＨＣｌ₃および飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃溶液の間に分配する。両層を分離し、有機層を
乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮して３−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チオ
フェンを褐色油状物１．７ｇ（９３％）として得る。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．
３０（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．７０（ｍ，４Ｈ）、
４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、
１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：２８４。 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｏ₂Ｓとして 計算値：Ｃ７１．８０、Ｈ５．６７。 実験値：Ｃ７２．０２、Ｈ５．７１。

【００９４】実施例４ ３−［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（２−プロピ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩

【化１９】 ３−［（４−ヒドロキシ）フェノキシ］−２−（イソプ
ロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．７１ｇ、６．０
ミリモル）を無水ＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、これに粉
砕した無水Ｋ₂ＣＯ₃（８．３０ｇ、６０ミリモル）およ
び２−クロロエチルピペリジン（１．５４ｇ、９．０ミ
リモル）を添加する。得られる溶液を室温でＮ₂下１６
時間撹拌する。次に反応物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏの間に
分配する。両層を分離して、有機層をＨ₂Ｏで数回洗浄
する。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮して油
状物とし、これをクロマトグラフ（ＳｉＯ₂、０〜５％
ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）して精製し、［３−［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−
（イソプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを褐色油状物
として得る。この物質をＥｔ₂ Ｏ・ＨＣｌで処理して
［３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フ
ェノキシ］−２−（イソプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩を白色固体１．２７ｇ（５４％）として得
る。 ｍｐ．１６８〜１７０℃。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．
８６〜６．７７（ｍ，４Ｈ）、４．５２〜４．４９
（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．
４１〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．００〜２．８０
（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．
９０〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、
１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：３９５。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＮＯ₂Ｓ・１．０ＨＣｌとして 計算値：Ｃ６６．７２、Ｈ７．００、Ｎ３．２４。 実験値：Ｃ６７．００、Ｈ７．０５、Ｎ３．０７。

【００９５】実施例５ ３−（４−ベンジルオキシフェ
ノキシ）−２−（２−プロペニル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン

【化２０】 ３−［（４−ベンジルオキシ）フェノキシ］−ベンゾ
［ｂ］チオフェン（２．０ｇ、６．０ミリモル）を無水
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃とし、これに
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液４．９ｍ
Ｌ、７．８ミリモル）を滴加する。−７８℃で２０分間
後、これに臭化アリル（１．０４ｍＬ、１２．０ミリモ
ル）を添加する。溶液を室温まで徐々に温めて、次に飽
和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）を添加する。混合物
をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、真空濃縮して油状物とする。粗製の生成物をクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精
製して３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ−２−
（３−プロペニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを黄色油状
物１．９５ｇ（８７％）として得る。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．３５（ｍ，９Ｈ）、６．
８８（ｓ，３Ｈ）、６．０５（ｍ，１Ｈ）、５．３０〜
５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．５
６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：３７２。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｏ₂Ｓとして 計算値：Ｃ７７．３９、Ｈ５．４１。

【００９６】実施例６ ３−［（４−ヒドロキシ）フェ
ノキシ］−２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン

【化２１】 実施例３に使用するものと類似の方法で３−［（４−メ
トキシ）フェノキシ］−２−プロピルベンゾ［ｂ］チオ
フェンを収率９７％で標記化合物に変換し、赤褐色油状
物として単離する。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．
３３（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６．８０（ｍ，４Ｈ）、
２．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９７
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：２８４。

【００９７】実施例７ ３−［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−プロピルベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩

【化２２】 実施例４に使用するものと類似の方法で３−［４−ヒド
ロキシ）フェノキシ］−２−プロピルベンゾ［ｂ］チオ
フェンおよび２−クロロエチルピペリジンを収率３８％
で標記化合物に変換し、白色無晶性固体として単離す
る。 ｍｐ．１４２〜１４４℃。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．
８２（ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１７．８Ｈｚ，４
Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．７０
（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．８２〜
２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ，２
Ｈ）、２．１０〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜
１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．９
６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：３９６。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＮＯ₂Ｓ・１．０ＨＣｌとして 計算値：Ｃ６６．７２、Ｈ７．００、Ｎ３．２４。 実験値：Ｃ６６．５１、Ｈ７．１６、Ｎ３．３２。

【００９８】実施例８ ３−（４−ベンジルオキシフェ
ノキシ）−２−（１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−
イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン

【化２３】 実施例１に使用するものと類似の方法で３−（４−ベン
ジルオキシ）フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよび
シクロヘキサノンを収率７７％で標記化合物に変換し、
褐色油状物として単離する。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、６．８
９（ｓ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、２．５６
（ｓ，１Ｈ）、２．２３〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．
９５〜１．６６（ｍ，６Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：４３０。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｏ₃Ｓとして 計算値：Ｃ７５．３２、Ｈ６．０９。 実験値：Ｃ７５．１１、Ｈ５．９４。

【００９９】実施例９ ３−（４−ベンジルオキシ）フ
ェノキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チオフェン

【化２４】 実施例２に使用するものと類似の方法で３−（４−ベン
ジルオキシ）フェノキシ−２−（１−ヒドロキシシクロ
ヘキサン−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを収率５
８％で標記化合物に変換し、白色無晶形固体として単離
する。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、６．
８７（ｓ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．０７
（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．
９５〜１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．３０
（ｍ，５Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：４１４。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｏ₂Ｓとして 計算値：Ｃ７８．２３、Ｈ６．３２。 実験値：Ｃ７８．１０、Ｈ６．３２。

【０１００】実施例１０ ３−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チオフェン

【化２５】 実施例３に使用するものと類似の方法で３−（４−ベン
ジルオキシ）フェノキシ−２−シクロヘキシルベンゾ
［ｂ］チオフェンを９４％の収率で標記化合物に変換
し、褐色油状物として単離する。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．
８３〜６．７０（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ，１
Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．１０
（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．
６５〜１．３０（ｍ，５Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：３２４。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｏ₂Ｓとして 計算値：Ｃ７４．０４、Ｈ６．２１。 実験値：Ｃ７３．８９、Ｈ６．０６。

【０１０１】実施例１１ ３−［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−シクロヘキシ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩

【化２６】 実施例４に使用するものと類似の方法で３−（４−ヒド
ロキシ）フェノキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］
チオフェンおよび２−クロロエチルピペリジンを収率８
５％で標記化合物に変換し、白色無晶形固体として単離
する。 ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．
８７〜６．７８（ｍ，４Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、
３．８０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４０
（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．
８３（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、
２．１０〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．６５〜１．３０
（ｍ，５Ｈ）。 ＦＤ−質量スペクトル：４３５。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＮＯ₂Ｓ・１．０ＨＣｌとして 計算値：Ｃ６８．６９、Ｈ７．２６、Ｎ２．９７。 実験値：Ｃ６８．４６、Ｈ７．４０、Ｎ３．１９。

【０１０２】本方法を例示するこの実施例では、閉経後
モデルを使用して循環脂質に及ぼす様々な処置の効果を
測定した。７５日齢雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
ラット（体重範囲２００から２２５ｇまで）をＣｈａｒ
ｌｅｓ・Ｒｉｖｅｒ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（ポ
ーティジ、ＭＩ）から入手した。これらの動物はＣｈａ
ｒｌｅｓ・Ｒｉｖｅｒ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社で
両側性に卵巣切除（ＯＶＸ）するか、またはシャム外科
手術して１週間後に出荷したものである。到着後、金属
製ハンギングケージに各３匹または４匹づつに分けて入
れ、１週間自由摂食（カルシウム含量約０．５％）およ
び自由摂水させた。室温は２２．２±１．７℃、最低相
対湿度は４０％に維持した。飼育室の光照射時間は１２
時間照明および１２時間無灯とした。

【０１０３】投薬計画組織収集．馴化期間１週間後（す
なわちＯＶＸ後２週間）、被験化合物の毎日投与を開始
した。１７α−エチニルエストラジオールまたは被験化
合物を特段の指摘がない限り１％カルボキシメチルセル
ロース懸濁液としてまたは２０％サイクロデキストリン
に溶解して経口投与した。動物に４日間毎日投薬した。
投薬計画完了後動物の体重を測定し、ケタミン：キシラ
ジン（２：１、Ｖ：Ｖ）混合物で麻酔し、心臓穿刺によ
って血液試料を採取した。次に動物をＣＯ₂による窒息
で屠殺し、中央切開によって子宮を摘出し、子宮湿重量
を測定した。

【０１０４】コレステロール分析．血液試料を室温で２
時間凝固させ、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して
血清を得た。血清コレステロールをＢｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ・Ｍａｎｎｈｅｉｍ・Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社の高
速コレステロール検定法を使用して測定した。略述すれ
ばコレステロールを酸化して４−コレステン−３−オン
および過酸化水素とした。次に過酸化水素をペルオキシ
ダーゼの存在下にフェノールおよび４−アミノフェナゾ
ンと反応させてｐ−キノンイミン色素を産生させて５０
０ｎｍで分光光学的に測定した。次にコレステロール濃
度を標準曲線と比較して算出した。

【０１０５】子宮好酸球過酸化酵素（ＥＰＯ）検定法．
子宮は酵素的分析をするまで４℃で保存した。次に０．
００５％トリトン・Ｘ−１００含有５０ｍＭ−トリス緩
衝液（ｐＨ−８．０）５０容中で子宮をホモゲナイズし
た。０．０１％過酸化水素および１０ｍＭ−ｏ−フェニ
レンジアミン（最終濃度）含有トリス緩衝液の添加後、
吸光度増大を４５０ｎｍで１分間監視した。子宮内の好
酸球の存在は化合物のエストロゲン作用の指標である。
１５秒間隔で測定して得られる反応曲線の最初の直線部
分にわたって最大速度を測定した。

【０１０６】化合物の出所．１７α−エチニルエストラ
ジオールはＳｉｇｍａ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、セントル
イス、ＭＯから入手した。

【０１０７】式Ｉで示される化合物が血清コレステロー
ルに及ぼす影響および作動性／非作動性活性の測定．下
記表１に示すデータは卵巣切除ラット、１７α−エチニ
ルエストラジオール（ＥＥ₂；経口投与可能エストロゲ
ン）処理ラット、および本発明化合物処理ラットの間の
比較結果を示す。ＥＥ₂０．１ｍｇ／ｋｇ／日経口投与
は血清コレステロール低下を起こしたが、子宮刺激作用
も示し、ＥＥ₂子宮重量は卵巣切除被験動物子宮重量よ
りかなり大きかった。エストロゲンに対する子宮のこの
応答は当技術分野ではよく認識されている。

【０１０８】被験本発明化合物の大多数で卵巣切除対照
動物に較べて血清コレステロールが低下したのみでな
く、子宮重量は微かに増加したか、少し減少した。当技
術分野で知られているエストロゲン化合物と比較して、
子宮重量に悪影響のない血清コレステロール低下の利益
は全く希少で望ましい。

【０１０９】下記データが示す通り、子宮への好酸球浸
潤という不都合な反応の評価によってもエストロゲン性
を評価した。本発明化合物は卵巣切除ラットの間質層に
認められる好酸球数増加を起こさなかったが、一方エス
トラジオールでは予期通りにかなりの好酸球浸潤増加を
起こした。

【０１１０】下記表１に示すデータは処置毎にラット５
匹から６匹の反応を反映する。表１

【表１】 ^a）経口投与ｍｇ／ｋｇ。^b ）卵巣切除対照に対する子宮重量増加％。^c ）好酸球過酸化酵素、Ｖｍａｘ値。^d ）卵巣切除対照に対する血清コレステロール減少値。^e ）１７α−エチニルエストラジオール。 *）ｐ＜０．０５。

【０１１１】本発明化合物の前記利点に加えて、前記の
データは式Ｉで示される化合物はエストロゲン模倣体で
はないことを明示する。さらにその上、いずれの処置に
おいても有害な毒性（例えば、生存数に）は観察されな
かった。

【０１１２】骨粗しょう症検査法．下記一般調製操作に
従ってラット（各処置群６匹）を３５日間毎日処置し、
３６日目に窒息によって屠殺する。３５日の期間は本明
細書に記載するようにして測定される骨密度の最大低下
を起こすに十分である。屠殺時に子宮を摘出し、余分な
組織を切除し、液性内容物を排出後に湿重量を測定し、
完全な卵巣切除によるエストロゲン不全を確認する。卵
巣切除に応答して子宮重量は通常約７５％減少する。次
に子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れて後続する組
織学的分析に備える。

【０１１３】右大腿骨を切出し、ディジタル化Ｘ線を発
生させ、遠位骨端線を映像分析プログラム（ＮＩＨｉｍ
ａｇｅ社）で分析する。被験動物脛骨の近位面も定量的
コンピュータートモグラフィーで走査する。

【０１１４】前記操作法に従って本発明化合物およびエ
チニルエストラジオール（ＥＥ₂）含有２０％ヒドロキ
シプロピル−β−サイクロデキストリンを被験動物に経
口投与する。遠位大腿骨骨端線および近位脛骨のデータ
を無処置および卵巣切除被験動物について比較する。卵
巣切除動物と比較しての保護百分率として結果を表示す
る。

【０１１５】無処置基剤処理対照動物と比較して、被験
動物の卵巣切除は顕著な大腿骨密度低下を起こす。経口
投与したエチニルエストラジオール（ＥＥ₂）はこの喪
失を予防するが、この処置による子宮刺激の危険は常に
存在する。

【０１１６】前記操作法に従って本発明化合物およびエ
チニルエストラジオール（ＥＥ₂）含有２０％ヒドロキ
シプロピル−β−サイクロデキストリンを被験動物に経
口投与する。大腿骨の遠位骨端線データを無処置動物お
よび卵巣切除被験動物と比較する。結果を平均値±標準
誤差で示す。

【０１１７】エストロゲン依存性乳癌：ＭＣＦ−７増殖
検定法．ＭＣＦ−７乳腺癌細胞（ＡＴＣＣ・ＨＴＢ２
２）を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ｖ／ｖ）、Ｌ−
グルタミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍ
Ｍ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、非必須アミノ酸、およ
びウシインスリン（１μｇ／ｍＬ）添加ＭＥＭ（最小必
須培地、フェノールレッド不含、Ｓｉｇｍａ社、セント
ルイス、ＭＯ）（維持培地）中に維持する。検定の１０
日前に、前記１０％ＦＢＳの代りに１０％デキストラン
被覆活性炭でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−Ｆ
ＢＳ）を添加した維持培地にＭＣＦ−７細胞を移植して
ステロイド内部留保を枯渇させる。ＭＣＦ−７細胞を細
胞剥離培地（１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳおよび２ｍＭ−ＥＤ
ＴＡ添加Ｃａ／Ｍｇ不含ＨＢＳＳ（フェノールレッド不
含））を使用して維持フラスコから取出す。細胞を検定
培地で２回洗浄し、８００００細胞／ｍＬに調整する。
その約１００μＬ（８０００細胞）を平底マイクロカル
チャーウェル（Ｃｏｓｔａｒ社３５９６）に添加し、３
７℃の５％ＣＯ₂湿潤インキュベーター中、４８時間イ
ンキュベーションして移植後の細胞に接着および平衡を
させる。式Ｉで示される化合物または溶解剤ＤＭＳＯの
順次希釈物を検定培地で調製し、その５０μＬを３重に
マイクロカルチャーに移し、続いて検定培地５０μＬを
加えて最終容積２００μＬとする。さらに４８時間イン
キュベーションの後、マイクロカルチャーをトリチウム
化チミジン（１μＣｉ／ウェル）で４時間パルスする。
−７０℃で２４時間凍結して培養を終結し、続いて解凍
して、Ｓｋａｔｒｏｎ・Ｓｅｍｉａｕｔｏｍａｔｉｃ・
Ｃｅｌｌ・Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いてマイクロカルチ
ャーを収集する。試料を液体シンチレーションで計測す
る。対照（ＤＭＳＯ）に対する被験薬剤の５０％阻止濃
度（ＩＣ₅₀）を計算する。

【０１１８】例えば、ＭＣＦ−７細胞の増殖を５０％阻
止する薬剤濃度であるＩＣ₅₀を算出して結果を表現す
る。下記の表２に示す通り、本発明化合物はこの実験モ
デルで活性である。

【０１１９】表２

【表２】

【０１２０】ＤＭＢＡ誘導乳腺腫瘍阻害．インディアナ
州、インディアナポリスのＨａｒｌａｎ・Ｉｎｄｕｓｔ
ｉｅｓ社から購入した雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙラットにエストロゲン依存性乳腺腫瘍を作製する。約
５５日齢のラットに７，１２−ジメチルベンズ［ａ］ア
ントラセン（ＤＭＢＡ）２０ｍｇを１回経口投与する。
ＤＭＢＡ投与の約６週後から腫瘍出現について乳腺を毎
週触診する。腫瘍１個またはそれ以上が出現する毎に各
腫瘍の最長径および最短径をカリパスを用いて測定し、
測定値を記録し、その動物を実験用に選択する。腫瘍の
平均サイズが各被験群間に均等に分布するように、様々
なサイズの腫瘍を処置群および対照群に均一に分布させ
るように努める。各実験の対照群および被験群には５匹
から９匹の動物を含める。

【０１２１】式Ｉで示される化合物を２％アラビアゴム
注射液として腹腔内注射するか、または経口投与する。
経口投与する化合物は０．２ｍＬのコーン油に溶解また
は懸濁する。アラビアゴムおよびコーン油である対照処
方を含む各処置を各被験動物に毎日１回投薬する。最初
の腫瘍測定および各被験動物の選択に続いて、前記方法
によって毎週腫瘍を測定する。動物の処置および測定を
３週間から５週間継続し、そこで腫瘍の最終面積を決定
する。各化合物および対照の処置について平均腫瘍面積
の変化を測定する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (72)発明者 アラン・デイビッド・パルコウィッツ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、キングズミル・ドライブ10737番

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−
   ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ₁
   〜Ｃ₆−アルキル）、−ＯＣＯＡｒ、−Ｏ（ＣＯ）ＯＡ
   ｒ、ここにＡｒはフェニルまたは要すれば置換されてい
   てもよいフェニルである、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₂〜Ｃ₆
   −アルキル）である。Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₅−ｎ−アルキル、
   Ｃ₃〜Ｃ₆−分枝アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、
   Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₄〜Ｃ₇−シクロアルケニル、
   またはＣ₃〜Ｃ₅−アルキニルである。ｎは２または３で
   ある。Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メ
   チル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニ
   ル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
   ノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］で示され
   る化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和
   物。
2. 【請求項２】 Ｒ²がシクロヘキシルである請求項１の
   化合物。
3. 【請求項３】 活性成分としての請求項１の式Ｉで示さ
   れる化合物とともに医薬的に許容される添加剤、担体、
   または希釈剤の１種またはそれ以上を含有する抗−閉経
   後症候群医薬製剤。
4. 【請求項４】 式ＩＩ： 【化２】 ［式中、 Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁸であるが、ここにＲ⁸はヒドロ
   キシ保護基である。Ｒ⁴は−ＯＨまたは−Ｈである。Ｒ⁵
   およびＲ⁶は独立して−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ｎ−アルキル、
   Ｃ₃〜Ｃ₅−分枝アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、Ｃ₂
   〜Ｃ₄−アルキニルであるか、またはＲ⁵およびＲ⁶が一
   緒になって、メチレン基またはビニル基とともに３員環
   から７員環のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環
   を形成する。Ｒ⁷は−ＯＨまたはＯＲ⁹であるが、ここに
   Ｒ⁹はヒドロキシ保護基であって、Ｒ⁸が存在しても選択
   的に除去できるものである］で示される化合物。