JPH10502912A - ステロイド系性ホルモンのクラスレートを含有する固形医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 粉末状の作用物質のシクロデキストリン−クラスレートを含有することを特徴とする、ステロイド系性ホルモンを含有する固形医薬品が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイド系性ホルモンのクラスレートを含有する固形医薬品 本発明は、ステロイド系性ホルモンを含有する、固形医薬品に関する。 天然の、かつ殊に合成誘導された性ホルモンは、一般に高有効性の医薬作用物 質であることは公知である。その結果、固形医薬品は、これら作用物質を大抵は 、僅かな配量で含有しており、これは、通常、単位医薬品形１個当たり０．０１ μｇ〜５００μｇ、殊に０．１μｇ〜２００μｇである。このことは、結果とし て、これら医薬品形の調製にも、貯蔵及び使用にも屡々問題となる。 このように僅かに配量された医薬品形の調製の際には、適用単位中での作用物 質濃度の殆ど不可避の著しい変動（含有率均一性の欠如）が現れ、作用物質の配 量が低いほど、この現象が強く現れる。 更に、このように僅かに配量された製剤の貯蔵の際には、屡々、付加的に、大 抵はこの作用物質の酸化分解反応の結果として、作用物質濃度の低下が観察され る。 更に、このような僅かな配量での作用物質の生体有効性は、著しく迅速な通過 作用の基礎となり、かつ大 きい固体間−及び固体内変動を有する。 ところで、低い配量のステロイド系性ホルモンを含有する医薬品形の調製及び 貯蔵時に観察される欠点は、粉末状のこの作用物質のシクロデキストリン−クラ スレートを含有する医薬品形を製造する場合には、少なくとも充分に回避できる ことを発見した。 本発明の医薬品形の製造のために好適であるステロイド系性ホルモンは、エス トロゲン、ゲスタゲン、アンドロゲン一同化性、抗エストロゲン、抗ゲスタゲン 及び抗アンドロゲン作用をする化合物並びにこれら物質の混合物である。 好適なエストロゲンとしては、例えば次のものが挙げられる：エストロン、エ ストラジオール、エストリオール、１７α−エチニルエストラジオール、メスト ラノール、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７β−ジオール（ＷＯ８８／０１２７５）、１４α，１７α−エタノエス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α，１７β−トリオール（ＷＯ ）及びこれらのエステル、例えばエストラジオール−ジプロピオネート、エスト ラジオール−ジヘキサノエート及びエストラジオール−ジデカノエート（ＥＰ− Ａ１６３５９６）。 好適なゲスタゲンは、例えば、ノルエチステロン、レボノルゲストレル、ゲス トデン、デソルゲストレル及び３−ケトデソルゲストレルである。 好適なアンドロゲン−同化作用化合物は、特に、テストステロン、メステロロ ン、メテノロン及びこれら物質のエステル、例えばテストステロンプロピオネー ト、テストステロン−エナンテート、テストステロン−ニコチネート及びテスト ステロンフェニルアセテートである。 好適な抗エストロゲンは、特に、１−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン− ３，１７−ジオン（アタメスタン）及び７α−［９−［（４．４．５．５．５− ペンタフルオロペンチル）−スルフィニル）］−ノニル］エストラ−１．３．５ （１０）−トリエン−３．１７β−ジオール（ＩＣＩ １８２７８０）である。 好適な抗ゲスタゲンとしては、１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ −１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エスト ラ−４，９−ジエン−３−オン（オナプリストロン）及び１１β−［４−ジメチ ルアミドフェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−エス トラ−４，９−ジエン−３−オン（メフェプリストン）が挙げられる。 本発明による医薬品形の製造のために好適な抗アンドロゲン作用化合物は、例 えば、１７α−アセトキシ−６−クロル−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０ −ジオン（クロルマジノンアセテート）、１７α−アセトキシ−６−クロル−１ β２β−ジヒドロ−３Ｈ− シクロプロパ［１，２］−プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジエン （シプロテロンアセテート）（トプテロン）及び１７β−ヒドロキシ−１α−メ チル−１７α−プロピル−アンドロスタン−３−オン（プロピルメステロロン） である。 本発明による医薬品形が粉末状のこの作用物質のシクロデキストリン−クラス トレートを含有することは既に記載した。 このクラスレートの製造のために好適であるシクロデキストリンは、例えば一 般式： ［式中、Ｒ₁は、水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基又は２−ヒドロ キシプロピル基であり、Ｒ₂は水素原子であるか、又はＲ₁がメチル基である場合 には、メチル基でもあり、ｎは４〜７の整数である］のものである。 このようなシクロデキストリンは、有利に、α−シ クロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリ ン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル −β−シクロデキストリン及び殊にβ−シクロデキストリンである（Drug Dev.a nd Ind.Pharm.,17,1991,1503-1549,J.Incl.Phenom.,1，1983,135-150及びＷＯ９ ３／１３１３８）。このクラスレートの製造のために、ステロイドホルモンをシ クロデキストリンと共に、場合によっては更なる薬物学的助剤の添加下に、緊密 に混合する（例えば撹拌、練和により）か、又は水及び／又は適当な溶剤（例え ばＣ₁〜Ｃ₄−アルコール、例えばメタノール、エタノール又はＣ₂〜Ｃ₄−ケトン 、例えばアセトン又はメチルエチルケトン）中のこの成分の溶液から溶剤を、例 えば真空蒸発、凍結乾燥又はスプレー乾燥により除去することができる。他方、 適当な溶剤（例えば前記アルコール又はケトンの１種）中に溶かされたステロイ ドホルモンを水性シクロデキストリン−溶液中に導入し、沈殿したクラスレート を濾過し、乾燥させることもできる。 作用物質そのものと同様に、クラスレートも、場合によっては慣用の助剤、例 えばラクトース、澱粉、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム及び 保存剤の添加後に、所望の医薬品形、例えば錠剤、粉剤、顆粒などに加工するこ とができる。 所望のステロイド系ステロイドホルモンに最適に影 響するために如何なるシクロデキストリンが好適であるかを決めるために、いく つかの慣用の予備実験が必要であることは当業者には周知のことである。非常に 小さいステロイド分子の場合には、α−シクロデキストリンの使用が最適である が、かなり大きなステロイド分子の影響が必要である場合には、γ−及びδ−シ クロデキストリンをホスト分子として使用することが必要でありうる。通常、シ クロデキストリン対ステロイドホルモンの割合を、１：１モル：モル錯体が形成 されるように選択するが、個々の好適である場合には、モル比を例えば２：１、 ３：１、３：２又は１：２錯体が形成されるように選択することは排除されない 。 次の実施例で、本発明を詳述する： 例１ １７α−エチニルエストラジオール２０．９６ｇをエタノール２０ｍｌ中に溶 かす。β−シクロデキストリン２８．３８ｇ（無水β−シクロデキストリンとし て計算）を、４５℃で撹拌下に、水９００ｍｌ中に溶かす。エタノール性エチニ ルエストラジオール溶液を、４０分かかって撹拌下にシクロデキストリン水溶液 に滴加して、僅かに濁った溶液を生じさせる。２時間かかって溶液を２５℃まで 冷却する。更に２５℃で２０時間撹拌する。沈殿した固体を吸引し、水各５０ｍ ｌで２回洗浄する。結晶をアセトン各４０ｍｌで２回 懸濁させ、吸引濾過する。引き続き水５００ｍｌで後洗浄する。湿った結晶を真 空中で、五酸化燐上で乾燥させる。 包接化合物中の１７α−エチニルエストラジオールの含有率を、高圧液体クロ マトグラフィを用いて測定すると１０．２％である。 例２ β−シクロデキストリン２．３７ｇを、水２００ｍｌ中に溶かす。このシクロ デキストリン水溶液に１７α−エチニルエストラジオール１１８．６ｍｇを秤量 導入する。懸濁液を４８時間撹拌する。固体を吸引濾過し、水各２５ｍｌで２回 洗浄する。結晶をアセトン各２０ｍｌで２回懸濁させ、吸引濾過する。引き続き 、水２０ｍｌで後洗浄する。湿った結晶を真空中で五酸化燐上で乾燥させる。 包接化合物中のエチニルエストラジオールの含有率を、高圧液体クロマトグラ フィを用いて測定すると、１０．４％である。 例３ β−シクロデキストリン包接錯体（例１により製造）を粉砕し、小量ずつラク トースと共に擦り潰す。これを、トウモロコシ澱粉及び変性澱粉と混合する。ポ リビニルピロリドン２５０００水溶液を用いてこの粉末を流動層造粒器中で顆粒 に加工する。ステアリン酸マグネシウムの混合の後に、得られた圧縮物質を５５ ｍｇの重量及び直径５ｍｍを有する錠剤に圧縮成形する。１錠の組成： エチニルエストラジオール／β−シクロデキストリン ０．０９８ｍｇ 包接化合物≡１７α−エチニルエストラジオール １０μｇ ラクトース ３５．１０２ｍｇ 卜ウモロコシ澱粉 ９．９００ｍｇ 変性澱粉 ６．６００ｍｇ ポリビニルピロリドン２５０００ ２．７５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５５０ｍｇ ５５．０００ｍｇ 例４ β−シクロデキストリン包接錯体（例２により製造）を粉砕する。この錯体９ ．６１５ｇ（エチニルエストラジオール１ｇに相当）をラクトース２３６０．３ ８５ｇ、微結晶セルロース１３００ｇ及びトウモロコシ澱粉３１０ｍｇからの粉 末混合物中に均質に導入する。ステアリン酸マグネシウム２０ｇの添加の後に、 得られた粉末圧縮物質を打錠圧を用いて直径６ｍｍ及び錠剤重量８０ｍｇの錠剤 に圧縮成形する。これは、１錠当たりエチニルエストラジオール２０μｇの作用 物質を含有した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ステロイド系性ホルモンを含有する固形医薬品において、これは、粉末状 の作用物質のシクロデキストリン−クラスレートを含有することを特徴とする、 ステロイド系性ホルモンを含有する固形医薬品。 ２．エストロゲン作用をする物質の粉末状シクロデキストリン−クラスレート を含有する、請求の範囲１に記載のステロイド系性ホルモンを含有する固形医薬 品。 ３．粉末状のエストロゲン作用をする物質のシクロデキストリン−クラスレー トを含有する、請求の範囲１又は２に記載のステロイド系性ホルモンを含有する 医薬品形。 ４．一般式： ［式中、Ｒ₁は、水素原子、メチル基、２−ヒドロキ シエチル基又は２−ヒドロキシプロピル基であり、Ｒ₂は水素原子であるか、又 はＲ₁がメチル基である場合には、メチル基でもあり、ｎは４〜７の整数である ］のシクロデキストリンのクラスレートを含有する、請求の範囲１から３のいず れかに記載のステロイド系性ホルモンを含有する医薬品形。 ５．β−シクロデキストリン−クラスレートを含有する、請求の範囲４に記載 のステロイド系性ホルモンを含有する固形医薬品。 ６．１：１モル：モルステロイド−シクロデキストリン−クラスレートを含有 する、請求の範囲１から５のいずれかに記載のステロイド系性ホルモンを含有す る医薬品形。