【発明の詳細な説明】
キラル化合物とその分割 発明の分野
この発明は、薬学的に活性なグルタルイミドの合成の中間体として有用なキラ
ル化合物およびその分割に関する。発明の背景
３,３−ジ置換グルタルイミド、例えば、３−エチル−３−(４−アミノフェニ
ル)ピペリジン−２,６−ジオン(アミノグルテチミド)および３−エチル−３−(
４−ピリジル)ピペリジン−２，６−ジオン(ログレチミド)等のラセミ化合物は
ホルモン依存性乳癌の治療に有効であることが報告されている[スミスら、Ｌanc
et ｉｉ、第６４６頁(１９７８年)およびフォスターら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．、第
２８巻、第２００頁(１９８５年)参照]。この種の化合物は、アンドロゲンから
のエストロゲンの生成を触媒する酵素アロマターゼを阻害する作用があると考え
られている。従って、この種の化合物はエストロゲンによって促進される腫瘍の
増殖を阻害する。
マッカグらによる報文には、５−アルキル誘導体を含むログレチミド誘導体が
アロマターゼの阻害活性を改良することが開示されている[Ｊ．Ｍed．Ｃhem．、
第３５巻、第３６９９頁〜第３７０４頁(１９９２年)参照]。アミノグルテチミ
ド、ログレチミドおよびシクロヘキシルアミノグルテチミドの鏡像体による生体
外でのアロマターゼの阻害がオグブヌデらの文献に報告されている[Ｃhirality
、第６巻、第６２３頁〜第６２６頁(１９９４年)参照]。
グラベスらの報文には、この種の化合物の(Ｒ)−鏡像体は(Ｓ)−鏡像体よりも
アロマターゼのインヒビターとしてより有効であるこが開示されている[Ｅndocr
inology、第１０５巻、第５２頁(１９７９年)参照]。従って、ラセミ化合物の
うちで(Ｒ)−鏡像体が実質的な活性成分であると考えられているので、該鏡像体
の製造法が要請されている。
アミノグルテチミドとログレチミドの別々の鏡像体は酒石酸塩の反復再結晶処
理とカンファーから誘導されるキラル助剤の使用によってそれぞれ調製されてい
る[フィンチら、Ｅxperientia、第３１巻、第１００２頁(１９７５年)およびマ
ッカグら、Ｊ．Ｃhem．Ｓac．Ｐerkin Ｔrans．、第１巻、第１９６頁〜第１９
８頁(１９８９年)参照]。生成物の分離は、酒石酸アミドまたはトリアシルセル
ロースに基づくキラル固定相を用いるクロマトグラフィーによっておこなわれる
。しかしながら、これらの方法は、単一の薬剤成分の経済的な大規模生産には不
適当である。
ＷＯ−Ａ−９３０４０５８号特許公報には、グルタレートジエステルの生体触
媒分割によってこの種のグルタルイミド化合物を製造する方法が開示されている
。障害度のより少ないエステル官能基のみが適当な生体触媒によって加水分解さ
れ、その鏡像体特異性は、該生体触媒が第四級炭素原子上のアリル、エチルおよ
びカルボン酸エステル置換基を区別する程度である。ログレチミドの前駆体の場
合にみられる特異性は中程度に過ぎないが、バイオトランスフォーメーションに
よる生成物はログレチミドに容易に変換され、また、鏡像体過剰率を増大させる
手段が見出された。発明の概要
ＷＯ−Ａ−９３０４０５８号特許公報に記載された方法で用いるバイオトラン
スフォーメーション用基質はジエステルであるが、本発明においては、対応する
エステル−ニトリル[請求項１記載の式(II)(式中、ＲはＨではない)参照]が満足
すべき基質であることが判明した。所望の鏡像体は不要な鏡像体から分離し、例
えば酸を用いて容易に環化することによって該特許公報に記載された生成物と同
じ生成物(Ｉ)を得ることができる。
本発明の１つの観点によれば、利用し得るエステラーゼを用いる有効な生体触
媒分割は式(II)で表わされるエステル−ニトリルを使用しておこなうことができ
る。
良好な鏡像体特異性は、エステル官能基の生体触媒による加水分解による分割
に対して得られる。適当な酵素は、第四級炭素原子上の置換基、例えばアリール
、エチルおよびニトリルを区別することができる。特に、式IIで表わされるラセ
ミ化合物は、他方の鏡像体と反応して対応する酸(式IIにおいてＲがＨのときの
化
合物)(該酸は分離してもよい)を生成させることによって混合物中の一方の鏡像
体の含有量を高める鏡像体特異性エステラーゼと接触させてもよい。部分的な濃
度増大は酒石酸または常套のカンファーから誘導されるキラル助剤を用いる分割
処理によっておこなってもよい。発明の詳細な説明
バイオトランスフォーメーション用基質としては、式IIにおいてＲがエステル
化基、炭素原子数が１〜１０のアルキル基(例えば、直鎖状または分枝鎖状アル
キル)、アリールアルキルおよび所望により、例えばハロゲン原子等によって置
換されていてもよいアリールである化合物である(Ｒがアルキル基の化合物が適
当である)。本発明の目的にとっては、Ｒがメチルまたはエチルである化合物が
適当であり、また、このような化合物は化学的処理を簡単化する点で好ましい。
バイオトランスフォーメーション後の環化反応に対しては、ＲはＨでもよいが、
所望の鏡像体に応じてＲは変化させてもよい。
ＸおよびＺは各々Ｈまたは有機残基である。Ｘは例えば、エチルのようなＣ1- 10
アルキルであってもよい。Ｚは好ましくはＨまたはＣ1-10アルキルであり、こ
の場合には、例えば５−アルキル生成物が得られる。式Ｉで表わされる化合物は
いずれのアロマターゼインヒビター、例えば、アミノグルテチミド(式Ｉにおい
てＸがエチル、Ｙが４−アミノフェニルおよびＺがＨである化合物)またはいず
れかの類似体、例えば、前記の特定の化合物、またはイソプロピルグルテチミド
等であってもよい。式Ｉで表わされる化合物はペラパミルのような血圧降下剤の
中間体であってもよい。Ｙは定義の通りであり、一般的には、Ｙ(後述の反応ス
キームにおいてはＡrで示す)は環状基、即ち、アリール、炭素環式基または複素
環式基のいずれであってもよく、例えば、いずれかの置換基を有することもある
炭素原子数が１２までの環状基が挙げられる。Ｙは好ましくはジメトキシフェニ
ル、４−ピリジル、４−アミノフェニル(Ｎが所望により保護されていてもよい)
、イソプロピルフェニルまたはシクロヘキシルフェニルである。例えば、接触水
素化によってアミノフェニルに変換される前駆体として、Ｙはニトロフェニルで
あってもよい。(Ｒ)−３−エチル−３−(４−ニトロフェニル)ピペリジン−３,
６−
ジオンは新規化合物である。式IIにおいてＹがニトロフェニルである化合物はバ
イオトランスフォーメーションにおいて特に良好な収率をもたらす。
説明を簡単化するために、本発明に含まれる製法は、例えば、後述の反応スキ
ームにおいてその概略を示すアミノグルテチミド鏡像体の製法に関して説明する
。式IIで表わされる化合物(特に式１で表わされる化合物)は当業者に既知の方法
によって調製してもよく、これについては以下の実施例において説明する。この
種の方法の１つには、アクリレートエステルに対するミカエル付加が含まれる(
実施例４参照)。
反応スキームに示す第一段階は本発明の特徴である。この段階はラセミ体ニト
リル(１)の一方の鏡像体を優先的に加水分解して光学的に濃縮された残余エステ
ル(２)と酸(３)を生成する生体触媒の使用に基づく。エステルのＲ−鏡像体を生
成する生体触媒(即ち、反応スキームにおける生体触媒Ａ)およびＳ−鏡像体を生
成する生体触媒(生体触媒Ｂ)がある。
適当なエステラーゼ活性はアシラーゼＩ[アスペルギルス(Ａspergillus)、エ
ステラーゼ３０,０００、リゾプス・ジャポニクス(Ｒhizopus Ｊaponicus)リパ
ーゼ、Ｆ３リパーゼ、Ａ２リパーゼ(豚の膵臓)、Ｆ６リパーゼ[カンジタ(Ｃandi
da)]、豚の肝臓エステラーゼ、ＣＥリパーゼおよびＡＹリパーゼから得てもよい
。コレステロールエステラーゼを利用してもよい。生体触媒Ａとしては、カンジ
タ・シリンドラカエ(Ｃandida cylidracae)リパーゼおよび実施例８〜１０に示
す属の酵素活性を示すものが例示される。
バイオトランスフォーメーションに対して適当な別の生体触媒としては、微生
物菌株Ｐ３Ｕ１、ＮＣＩＭＢ４０５１７が例示され、これらは６０％ee以上でＲ
−エステル酸を生成する。その他の適当な生体触媒Ｂとしてはトリコスポロン(
Ｔrichosporon)ＥＮＺＡ Ｉ−３、ＩＭＩ３４８９１７が例示され、アラルカノ
ン酸(aralkanoic acid)エステルを酸(例えば(Ｓ)−ケトプロフェン)に変換する
鏡像体特異性を含むこれらの特性はＷＯ−Ａ−９３０４１８９号特許公報に記載
されている。α−キモトリプシンも適当な生体触媒Ｂである。
アリールプロピオン酸エステルの鏡像体特異的加水分解用の別の生体触媒はＷ
Ｏ−Ａ−９４２０６３４号特許公報に記載されているタイプの真菌から得られる
ものである。このタイプの特定の真菌はオフィオストマ・ノボーウルミ(Ｏphios
toma novo-ulmi)、ＩＭＩ３５６０５０である。
カンジタ・アンタルクチカ(Ｃandida antarctica)リパーゼを用いるフェニル
グルタロニトリルエステル(Ａr＝Ｐh、Ｒ＝Ｍe)の具体的なバイオトランスフォ
ーメーションにおいては、エステル官能基は酸に加水分解された。この場合、鏡
像体特異性(Ｅ)は１２であった。ニトロフェニル化合物(Ａr＝４−ニトロフェニ
ル、Ｒ＝Ｍe)をα−キモトリプシンを用いるバイオトランスフォーメーションの
場合には、Ｅは３９であった。オフィオストマ・ノボーウルミから得られるエス
テラーゼを用いる同じ基質のバイオトランスフォーメーションにおいては反対の
特異性がみられた。
中性pＨにおける溶剤抽出によって容易に分離されるバイオトランスフォーメ
ーション生成物は常套の化学的方法によって鏡像異性的に濃縮されたグルタルイ
ミドに変換される。
この種のニトロエステルのグルタルイミドへの変換は酸(例えば、酢酸と硫酸
との混合物)の共存下での加熱条件下において容易におこなうことができ、これ
によって光学的に活性なグルタルイミド化合物が得られる。このような処理条件
はラセミ体ニトリル−エステルをラセミ体グルタルイミド、アミノグルテチミド
およびログレチミドへ変換する反応において知られている。
以下の実施例１および４においてはバイオトランスフォーメーション用基質で
あるニトリル−エステル(II)の調製を例示し、実施例６においては関連する還元
について説明する。実施例２、５および８〜１０においてはバイオトランスフォ
ーメーションを説明し、実施例３および７においては本発明による環化反応につ
いて説明する。実施例１〜３および４〜７においては同一生成物の別の調製法に
ついて説明する。
実施例１ メチル４−シアノ−４−(４−アミノフェニル)ヘキサノエート
３つ口丸底フラスコ内にメチル４−シアノ−４−(４−ニトロフェニル)ヘキサ
ノエート(２０.０g)、９０％エタノール(１０００ml)およびＰtＯ2(１.０g)を入
れた。フラスコ内へは排気後、窒素ガスを導入した。上記混合物を激しく撹拌し
、バルーンを介して大気圧のＨ2を導入した。セライトを用いて触媒を濾去した
後、溶剤を減圧下で除去することによって、メチル４−シアノ−４−(４−アミ
ノフェニル)−ヘキサノエートを褐色の粘性オイルとして１８g得た(収率１００
％)。
実施例２
ジャケット付バイオトランスフォーメーション用容器(５００ml)内にＫＨ2Ｐ
Ｏ4の０.１Ｍ溶液(pＨ７.０、２５０ml)およびメチル４−(４−アミノフェニル)
４−シアノヘキサノエート(５.０g、２０.３mmol)を入れ、カンジタ・シリンド
ラセアリパーゼ(ＣＣＬ；５.０g)を加え、混合物をオーバーヘッドスターラーを
用いて撹拌した。温度は熱循環器を用いて３０℃に維持し、また、pＨは自動滴
定装置に接続したプローブを用いて調整した。バイオトランスフォーメーション
はＮaＯＨの１Ｍ溶液１０mlを添加するまでおこなった(変換率５０％)。これに
は約３時間を要した。この時点で、ＮａＣl(２５g)の添加によってバイオトラン
スフォーメーションを停止させ、得られた混合物をジエチルエーテルを用いて抽
出した(２５０ml×４)。水性溶液のpＨを濃塩酸を用いて３に調整し、混合物を
酢酸エチルを用いて抽出した(４００ml×３)。抽出液を集めて乾燥させた後、減
圧下で濃縮することによって４−(４−アミノフェニル)−４−シアノヘキサン酸
を褐色オイルとして１.８g得た(収率３８％)。生成物中の異性体は(Ｒ)−鏡像体
の含有量の方が多かった。この生成物はさらに処理することなく、以下の実施例
３における反応成分として使用した。
実施例３ (Ｒ)−アミノグルテチミド
(Ｒ)−鏡像体の含有量の多い４−(４−アミノフェニル)−４−シアノヘキサン
酸(１.８g、７.７mmol)を、２５ml丸底フラスコ内の氷酢酸(６.０ml)に溶解させ
た。得られた混合物を油浴を用いて６０℃まで加熱した後、濃硫酸を３.０ml滴
下した。この溶液を１００℃まで加熱し、この温度に３０分間保持した後、１０
０gの氷に注いだ。ＮaＯＨの５Ｍ溶液を用いてpＨを６に調整した後、ジクロロ
メタンを用いて抽出した(３×２００ml)。抽出液を集めてＭgＳＯ4を用いて乾燥
した後、減圧下で濃縮することによって(Ｒ)−アミノグルテチミドを褐色オイル
として１.７５g得た(収率９７％)。キラルＨＰＬＣ分析によれば、(Ｃhiralcel
ＯＪカラム；移動相１：１n−ヘプタン−イソプロパノール)、eeは７８％であっ
た。
実施例４Ａ ２−(４−ニトロフェニル)ブチロニトリル
３つ口丸底フラスコに濃硝酸(２４０ml)を入れ、氷／アセトン浴を用いて１０
℃まで冷却した後、濃硫酸(２４０ml)をゆっくりと添加して温度を３０℃以下に
維持した。この溶液に２−フェニルブチロニトリル(アルドリッチ社製;１１０ml
)を撹拌下で１時間かけて滴下した(温度は２０℃以下に維持した)。次いで、氷
／アセトン浴を取り除き、混合物を周囲温度においてさらに３０分間撹拌した後
、破砕した氷(１００g)上に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出
し、抽出液を集め、重炭酸塩の飽和溶液(１０００ml)および水(５００ml)を用い
て洗浄した。ＭgＳＯ4を用いて乾燥させた後、酢酸エチルを減圧下で蒸発させる
ことによって２−(４−ニトロフェニル)−ブチロニトリル粗製物を黄色オイルと
して１３８g得た(収率９８％)。ＧＣ・ＭＳ分析によれば、パラ：メタ比は３.５
：１であった。
実施例４Ｂ メチル４−シアノ−４−(４−ニトロフェニル)ヘキサノエート
磁気フォロアーを備えた３つ口丸底フラスコ(１００ml)内に２−(４−ニトロ
フェニル)ブチロニトリル(１０.０g)、ブタノール(１０ml)およびメチルアクリ
レート(５.２ml)を入れ、この混合物に、t−ブタノール(１０ml)にカリウムt−
ブトキシド(０.６g)を溶解させた溶液を滴下した。滴下中、温度は約１０℃に維
持した。滴下後、溶液は紫色に変色した。添加終了後、混合物を周囲温度まで昇
温させ、さらに２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(４００ml)とＫ
Ｈ2ＰＯ4の１Ｍ溶液(４００ml)との間の分配処理に付すことによって上記反応を
終了させた。エーテル層を水(５０ml)を用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ4を用いて
乾燥させた後、減圧下で濃縮することによってメチル４−シアノ−４−(４−ニ
トロフェニル)ヘキサノエートをオレンジ色オイルとして１４.１g得た(収率９９
％)。
実施例５
ジャケット付のバイオトランスフォーメーション用容器(１リットル)内にＫＨ2
ＰＯ4の０.０５Ｍ溶液(pＨ７.５；５００ml)およびメチル４−シアノ−４−(４
−ニトロフェニル)ヘキサノエート(２０g、７０mmol)を入れ、これにα−キモト
リプシン(アルドリッチ社製；４g)を添加した後、該混合物を、オーバーヘッド
スターラーを用いて撹拌した。熱循環器を用いて温度を３７℃に保持し、pＨは
自動滴定装置に接続したプローブを用いて調整した。バイオトランスフォーメー
ションはＮaＯＨの１Ｍ溶液を１８ml添加するまでおこなった(変換率５０％)。
これには約６８時間要した。さらに、２４時間後および５０時間後にα−キモト
リプシン１gを添加した。この時点で、ＮaＣl(５０g)を添加することによってバ
イオトランスフォーメーションを停止させ、得られた反応混合物をジエチルエー
テルを用いて抽出した(５００ml×３)。抽出液を集めて乾燥した後、減圧下で濃
縮することによって(Ｒ)−メチル４−シアノ−４−(４−ニトロフェニル)ヘキサ
ノエートを１０g得た(収率５０％)。この生成物は(Ｒ)−鏡像体を多く含有し、e
eはキラルＨＰＬＣ分析によれば７０％であった。
実施例６ ニトログルテチミド
(Ｒ)−鏡像体の含有量が多い(約７０％ee)(Ｒ)−メチル４−シアノ−４−(４
−ニトロフェニル)ヘキサノエート１０g(３６mmol)を、丸底フラスコ(２５ml)内
に入れた氷酢酸３０.０mlに溶解させ、これを油浴を用いて６０℃まで加熱した
後、濃硫酸１５.０mlを滴下した。この溶液を１００℃で３０分間加熱した後、
氷１００g上に注いだ。ＮaＯＨの５Ｍ溶液を用いてpＨを６に調整し、混合物を
ジクロロメタンを用いて抽出した(３×２００ml)。抽出液を集め、ＭgＳＯ4を用
いて乾燥した後、減圧下で濃縮することによって(Ｒ)−ニトログルテチミドを褐
色オイルとして約８.３g得た(収率８８％)。この生成物のeeは約７０％であった
。
実施例７ (Ｒ)−アミノグルテチミド
３つ口丸底フラスコ内にeeが約７０％の(Ｒ)−ニトログルテチミド８.３g(３
２mmol)、９０％エタノール(２５０ml)およびＰtＯ2０.３５gを入れ、該フラス
コ内には排気後、窒素ガスを導入した。混合物を激しく撹拌し、バルーンを介し
て大気圧のＨ2を導入した。セライトを用いて触媒を濾去した後、溶剤を減圧下
で除去することによって(Ｒ)−アミノグルテチミドを淡褐色固体てして７.１g得
た(収率９６％)。この生成物のeeは約７０％であった。
実施例８
酵母抽出物５g／ｌ、(ＮＨ4)2ＳＯ4１g／ｌ、ＫＨ2ＰＯ4５g／ｌ、ＭgＳＯ4・
７Ｈ2Ｏ ０.２g／ｌおよびグルコース１０g／ｌを含有する滅菌水性培地(pＨ６.
０)５０mlをエーレンスマイヤーフラスコ(５００ml)に入れ、該培地に耳(loop)
一杯のカンジダ・ルゴサ(Ｃandida rugosa)(ＡＴＣＣ１０５７１)を接種し、該
フラスコを１インチ(２５mm)のスロー(throw)を用いて２５０rpmの条件下におい
て２５℃で２４時間振盪させた。増殖した細胞は１２００gでの遠心分離処理に
１０分間付すことによって収集した。収集した細胞の元の体積の５分の１の量の
５０mＭリン酸カリウム溶液(pＨ６.０)に該細胞を再懸濁させた。Ｔween８０を
０.１％含有する５０mＭリン酸カリウム溶液中にエチル４−シアノ−４−(４−
ニトロフェニル)ヘキサノエートを含有するエマルション(濃度: ５０mg／ml)を
、「ソニプレプ(Soniprep)１５０」を用いる振幅１８μmでの超音波処理に１０分
間付すことによって調製した(サイクルのオン時間は１０秒間とし、オフ時間は
３秒間とした)。この基質エマルション４００μlを、２０mlガラス瓶内に入れた
前記の再懸濁細胞１.６mlに添加した。バイオトランスフォーメーションの反応
混合物を２５０rpmの条件下において２５℃で６９時間振盪させることによって
インキュベートした。この反応は酢酸エチル２mlを添加することによって停止さ
せた。キラルＨＰＬＣ(Ｃhiralpak ＡＤカラム: 移動相９８.３％ヘプタン−１.
７％イソプロピルアルコール; 流速２ml／分)によって鏡像体過剰率を分析した
。反応を停止させた反応混合物を激しく振盪させた後、分層させ、酢酸エチル層
をピペットを用いて採取した。これを無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた
後、新しいガラス瓶内に移し、これにトリメチルシリルジアゾメタン２５μlを
添加した。試料を混合して周囲温度で１時間放置した後、ＨＰＬＣ分析に付した
ところ、バイオトランスフォーメーションにおいてeeが９９％以上の(Ｒ)−４−
シアノ−４−(４−ニトロフェニル)ヘキサン酸が生成し(残余基質のeeは２４％
である)、変
換率は１９％であることが判明した。
実施例９
酵母抽出物２０g／ｌ、(ＮＨ4)2ＳＯ4４g／ｌ、ＫＨ2ＰＯ4５g／ｌ、ＭgＳＯ4
・７Ｈ2Ｏ ０.３g／ｌ、Ｎa2ＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ５g／ｌ、ＣaＣl2・２Ｈ2Ｏ ０.
２g／ｌおよびグルコース４０g／ｌ含有する滅菌水性培地(pＨ６.０)２５mlをポ
イント・バフル(point−baffle)を有するエーレンスマイヤーフラスコ(２５０ml
)内に入れ、フサリウム・オキシスポルム(Fusarium oxysporum)ＩＭＩ ３２９
６ ６２を該培地に接種し、該フラスコを１インチ(２５mm)のスローを用いて２
５０rpmの条件下において２５℃で７２時間振盪することによって培養した。細
胞を収集し、等容量の５０mＭリン酸カリウム溶液に再懸濁させた後、実施例８
の場合のようにしてバイオトランスフォーメーションにおいて使用した。バイオ
トランスフォーメーションを２４時間後に停止させ、キラルＨＰＬＣ分析を実施
例８に記載の方法によっておこなったところ、eeが９５.９％の(Ｒ)−４−シア
ノ−４−(４−ニトロフェニル)ヘキサン酸がトランスフォーメーションにおいて
生成したことが判明した。
実施例１０
ペニシリウム・ピノフィルム(Ｐenicillium pinophilum)ＩＭＩ １１４９３
３を実施例９に記載のようにして培養した。但し、この場合には培地にトリブチ
リンを１０g／ｌ含有させた。細胞を収集し、等容量の５０mＭリン酸カリウム溶
液に再懸濁させた後、実施例８の場合のようにしてバイオトランスフォーメーシ
ョンにおいて使用した。バイオトランスフォーメーションを２４時間後に停止さ
せ、キラルＨＰＬＣ分析を実施例８に記載の方法によっておこなったところ、ee
が８９％の(Ｒ)−４−シアノ−４−(４−ニトロフェニル)−ヘキサン酸がトラン
スフォーメーションにおいて生成したことが判明した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９６年５月３０日
【補正内容】
請求の範囲
１．次式II：
（式中、ＸおよびＺはＨまたは有機残基を示し、Ｙは環状基を示し、Ｒはエステ
ル化基を示す）
で表されるラセミ体形態のキラルエステルを鏡像体特異的エステラーゼと接触さ
せ、
エステラーゼによって形成される対応する酸(Ｒ＝Ｈ)から式IIで表されるエス
テルを分離させ、
この光学的に濃縮された酸またはエステルを環化させることを含む、次式Ｉ：
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義である。）
で表されるキラル化合物を少なくとも１種の優勢な鏡像体の形態で製造する方法
。
２．ＸがＣ1-10アルキルであり、ＲがＨまたはＣ1-10アルキルである請求項１
記載の方法。
３．Ｘがエチルである請求項２記載の方法。
４．Ｒがメチルまたはエチルである請求項１から３いずれかに記載の方法。
５．ＺがＨである請求項１から４いずれかに記載の方法。
６．Ｙが４−ピリジル、フェニル、４−ニトロフェニルまたは所望によりＮが
保護された４−アミノフェニルである請求項１から５いずれかに記載の方法。
７．Ｙが４−ニトロフェニルであり、付加的な還元過程によってＹが４−アミ
ノフェニルである対応する化合物を得る請求項１記載の方法。
８．式Ｉで表わされる化合物が(Ｒ)−４−ピリドグテチミドまたは(Ｒ)−アミ
ノグルテチミドである請求項１から７いずれかに記載の方法。
９．式Ｉが表わされる化合物がアロマターゼインヒビターである請求項１から
８いずれかに記載の方法。
１０．環化反応が酸性媒体中での加熱を含む請求項１から９いずれかに記載の
方法。
１１．式II(式中、ＲはＨではない)で表わされるラセミ化合物を鏡像体特異的
エステラーゼと接触させ、所望により分割処理をおこなった後、生成する酸から
式(II)で表わされる化合物をエステラーゼ反応によって分離する過程を含む請求
項１から１０いずれかに記載の方法。
１２．エステラーゼがα−キモトリプシンのようなプロテアーゼまたはオフィ
オストマ・ノボーウルミ(ＩＭＩ ３５６０５０)において入手可能なプロテアー
ゼの特性を有する請求項１１記載の方法。
１３．分割処理をカンファースルフォネート塩またはその他の分割剤を用いて
おこなう請求項１１または１２記載の方法。
１４．他の鏡像体を実質的に含有しない１種の鏡像体として得られる請求項１
から９いずれかにおいて定義される式IIで表わされる化合物。
１５．１種の鏡像体が(Ｒ)−鏡像体である請求項１４記載の化合物。
１６．Ｘがエチルであり、Ｙが請求項６記載の意義を有する請求項１４または
１５記載の化合物。
１７．(Ｒ)−３−エチル−３−(４−ニトロフェニル)ピペリジン−２,６−ジ
オン(ニトログルテチミド)。
１８．鏡像体過剰率が少なくとも５０％である請求項１４から１７いずれかに
記載の化合物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ
，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，
ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ
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(72)発明者 テイラー，スティーブン・ジョン・クリフ
ォード
イギリス、シービー７・４エムティー、ケ
ンブリッジシャー、イーリ、ケンブリッ
ジ・ロード52番