JP2003520018A - 光学活性な１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性な１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
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-
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
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Abstract
(57)【要約】
アシル化剤の存在下、ヒドロラーゼによる、一般式IIIで表されるラセミ体の１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体の反応を含む、一般式Ｉ及びIIで表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２エン誘導体の新規製造方法に関する。
【化１】
[式中、Ｒ1は水素又は適宜置換されたＣ1-8アルキル残基、アリール残基若しくはシクロアルキル残基であり、Ｒ2は適宜置換されたアシル基である]
Description
【０００１】
本発明は、下記一般式Ｉ及びII：
【化９】
【０００２】
[式中、Ｒ1は水素、アルキル、アリール又はシクロアルキルであり、Ｒ2はアシ
ル基である] で表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シ
クロペンタ−２−エン誘導体の新規製造方法、並びにさらにこれを変換して相当
する下記式IV：
ル基である] で表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シ
クロペンタ−２−エン誘導体の新規製造方法、並びにさらにこれを変換して相当
する下記式IV：
【化１０】
【０００３】
で表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シ
クロペンタ−２−エン化合物の製造方法に関する。
クロペンタ−２−エン化合物の製造方法に関する。
【０００４】
式IVで表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル
）−シクロペンタ−２−エン（例えば、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒ
ドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン）は、炭素環式ヌクレオシド、例
えばＣａｒｂｏｖｉｒを製造するための重要な中間体である（Campbellら, J. O
rg. Chem. 1995, 60, 4602〜4616)。 本明細書で使用する「エナンチオマーに富む」という表現は、エナンチオマー
過剰率（ｅｅ）が２０％より大きい化合物を意味する。
）−シクロペンタ−２−エン（例えば、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒ
ドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン）は、炭素環式ヌクレオシド、例
えばＣａｒｂｏｖｉｒを製造するための重要な中間体である（Campbellら, J. O
rg. Chem. 1995, 60, 4602〜4616)。 本明細書で使用する「エナンチオマーに富む」という表現は、エナンチオマー
過剰率（ｅｅ）が２０％より大きい化合物を意味する。
【０００５】
（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−
２−エンの製造方法に関しては既にいくつかの方法が知られている。例えば、WO
97/45529には、ラセミ体ｃｉｓ−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキ
シルメチル）−シクロペンタ−２−エンから微生物によって生物工学的に（１Ｒ
，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン
を製造する方法が記載されており、ここでは後者が唯一の炭素源、唯一の窒素源
又は、唯一の炭素及び窒素源として使用される。この方法の欠点は、発酵槽で実
施しなければならないことである。
２−エンの製造方法に関しては既にいくつかの方法が知られている。例えば、WO
97/45529には、ラセミ体ｃｉｓ−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキ
シルメチル）−シクロペンタ−２−エンから微生物によって生物工学的に（１Ｒ
，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン
を製造する方法が記載されており、ここでは後者が唯一の炭素源、唯一の窒素源
又は、唯一の炭素及び窒素源として使用される。この方法の欠点は、発酵槽で実
施しなければならないことである。
【０００６】
本発明の課題は、式Ｉ及び式IIで表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−
４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体、及び式IVで表さ
れるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペ
ンタ−２−エン化合物の簡便で安価な製造方法を提供することである。
４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体、及び式IVで表さ
れるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペ
ンタ−２−エン化合物の簡便で安価な製造方法を提供することである。
【０００７】
この課題は、本発明の請求項１、５及び７に記載の方法によって解決される。
本発明によれば、請求項１に従って、下記一般式III：
【化１１】
【０００８】
[式中、Ｒ1は水素又は適宜置換された直鎖若しくは分岐鎖のＣ1-8アルキル残基
、アリール残基若しくはシクロアルキル残基である] で表されるラセミ体１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−
２−エン誘導体をアシル化剤の存在下、ヒドラーゼによって、下記一般式Ｉ及び
II：
、アリール残基若しくはシクロアルキル残基である] で表されるラセミ体１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−
２−エン誘導体をアシル化剤の存在下、ヒドラーゼによって、下記一般式Ｉ及び
II：
【化１２】
【０００９】
[式中、Ｒ1は前記と同様であり、Ｒ2は適宜置換されたアシル基である]
で表される１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン
誘導体に変換される。
誘導体に変換される。
【００１０】
原料である、一般式IIIで表されるラセミ体１−アミノ−４−（ヒドロキシル
メチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体は、WO 97/45529に従って（±）−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンから製造することが
できる。出発原料としてはｃｉｓ−ラセミ体が好ましい。
メチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体は、WO 97/45529に従って（±）−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンから製造することが
できる。出発原料としてはｃｉｓ−ラセミ体が好ましい。
【００１１】
ここで使用している用語「アルキル基」は、直鎖アルキル基ばかりでなく分枝
アルキル基も含む。アルキル基は、置換されていてもよいし無置換であってもよ
い。Ｃ1-8アルキル基は、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基及びその異性体、ヘキシル基及
びその異性体、ヘプチル基及びその異性体、又はオクチル基及びその異性体を表
す。置換されたＣ1-8は、１個又は複数個のハロゲン原子で置換されたＣ1-8アル
キル基、ＯＲ3又はＮＲ3Ｒ4で置換されたＣ1-8アルキル基（ここでＲ3及びＲ4は
同一であっても、違っていてもよく、水素又は分枝鎖若しくは直鎖のＣ1-8アル
キル基、アリール基若しくはシクロアルキル基である）を表す。ハロゲン原子と
しては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを使用することができる。ＮＲ3Ｒ4としては、例
えば、メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、１−ピペリジニル基
又はアミノメチル基を挙げることができる。ＯＲ3としては、例えば、メトキシ
基、メトキシメチル基、エトキシ基、プロポキシ基及びフェノキシ基を挙げるこ
とができる。
アルキル基も含む。アルキル基は、置換されていてもよいし無置換であってもよ
い。Ｃ1-8アルキル基は、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基及びその異性体、ヘキシル基及
びその異性体、ヘプチル基及びその異性体、又はオクチル基及びその異性体を表
す。置換されたＣ1-8は、１個又は複数個のハロゲン原子で置換されたＣ1-8アル
キル基、ＯＲ3又はＮＲ3Ｒ4で置換されたＣ1-8アルキル基（ここでＲ3及びＲ4は
同一であっても、違っていてもよく、水素又は分枝鎖若しくは直鎖のＣ1-8アル
キル基、アリール基若しくはシクロアルキル基である）を表す。ハロゲン原子と
しては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを使用することができる。ＮＲ3Ｒ4としては、例
えば、メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、１−ピペリジニル基
又はアミノメチル基を挙げることができる。ＯＲ3としては、例えば、メトキシ
基、メトキシメチル基、エトキシ基、プロポキシ基及びフェノキシ基を挙げるこ
とができる。
【００１２】
アリール基としては、ベンジル基又はフェニル基が好ましく、置換されていて
も、無置換であってもよい。置換されたアリール基は、１個又は複数個のハロゲ
ン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、アミノ基、シアノ基又はニトロ
基で置換されたアリール基である。置換されたベンジル基としては、クロロベン
ジル基又はブロモベンジル基が好ましく、置換フェニル基としては、ブロモフェ
ニル基又はクロロフェニル基を使用するのが好ましい。
も、無置換であってもよい。置換されたアリール基は、１個又は複数個のハロゲ
ン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、アミノ基、シアノ基又はニトロ
基で置換されたアリール基である。置換されたベンジル基としては、クロロベン
ジル基又はブロモベンジル基が好ましく、置換フェニル基としては、ブロモフェ
ニル基又はクロロフェニル基を使用するのが好ましい。
【００１３】
シクロアルキル基としては、Ｃ3-7シクロアルキル基が好適であり、置換され
ていても、無置換であってもよく、例として、シクロプロピル基、シクロペンチ
ル基又はシクロヘキシル基を挙げることができる。置換基としては、例えば前記
のアリール基が好適である。
ていても、無置換であってもよく、例として、シクロプロピル基、シクロペンチ
ル基又はシクロヘキシル基を挙げることができる。置換基としては、例えば前記
のアリール基が好適である。
【００１４】
アシル基は、使用されるアシル化剤の酸成分に対応する。
アシル基としては、Ｃ1-6アルカノイル基が好適であり、無置換であってもよ
く、１個又は複数個のハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、アリール基、ヒドロ
キシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基及び／又はＣＯＯＲ基（ここでＲはＣ1-
4アルキル基である）で置換されていてもよい。無置換のアシル残基又は置換さ
れたアシル残基の例を挙げれば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ク
ロロアセチル基、ブロモアセチル基、ジクロロアセチル基、シアノアセチル基(C
yanacetyl)、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシエタノイ
ル基、ヒドロキシブチロイル基、ヒドロキシヘキサノイル基、フェニルカルボニ
ル基、クロロフェニルカルボニル基及びベンジルカルボニル基である。
く、１個又は複数個のハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、アリール基、ヒドロ
キシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基及び／又はＣＯＯＲ基（ここでＲはＣ1-
4アルキル基である）で置換されていてもよい。無置換のアシル残基又は置換さ
れたアシル残基の例を挙げれば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ク
ロロアセチル基、ブロモアセチル基、ジクロロアセチル基、シアノアセチル基(C
yanacetyl)、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシエタノイ
ル基、ヒドロキシブチロイル基、ヒドロキシヘキサノイル基、フェニルカルボニ
ル基、クロロフェニルカルボニル基及びベンジルカルボニル基である。
【００１５】
アシル化剤としては、一般にカルボン酸アミド、カルボン酸無水物又はカルボ
ン酸エステルのようなカルボン酸誘導体が好適である。 カルボン酸エステルとしては、例えば、メトキシ酢酸エチルエステル、メトキ
シ酢酸イソプロピルエステルなどのアルコキシカルボン酸エステル、例えば酢酸
ブチルエステル、酪酸エチルエステル、酪酸フェニルエステル、酪酸トリクロロ
エチルエステル、ヘキサン酸エチルエステル、酪酸ビニルなどのＣ1-6カルボン
酸エステル、例えばトリブチリン（グリセリン三酪酸）などのグリセリンエステ
ル、例えばグリコール二酪酸などのグリコールエステル、例えばコハク酸ビニル
などのジグリコール酸ジエチルエステル又はジカルボン酸エステル、例えばシア
ノ酢酸エステルなどのシアノ置換エステル、又は例えばブチロラクトン、カプロ
ラクトンなどの環状カルボン酸エステルを使用することができる。
ン酸エステルのようなカルボン酸誘導体が好適である。 カルボン酸エステルとしては、例えば、メトキシ酢酸エチルエステル、メトキ
シ酢酸イソプロピルエステルなどのアルコキシカルボン酸エステル、例えば酢酸
ブチルエステル、酪酸エチルエステル、酪酸フェニルエステル、酪酸トリクロロ
エチルエステル、ヘキサン酸エチルエステル、酪酸ビニルなどのＣ1-6カルボン
酸エステル、例えばトリブチリン（グリセリン三酪酸）などのグリセリンエステ
ル、例えばグリコール二酪酸などのグリコールエステル、例えばコハク酸ビニル
などのジグリコール酸ジエチルエステル又はジカルボン酸エステル、例えばシア
ノ酢酸エステルなどのシアノ置換エステル、又は例えばブチロラクトン、カプロ
ラクトンなどの環状カルボン酸エステルを使用することができる。
【００１６】
カルボン酸アミドとしては、前記エステルに対応するアミドを使用することが
できる。 カルボン酸無水物としては、例えば、酪酸無水物、アセチルベンゾアート及び
コハク酸無水物などの単一の酸無水物、混合酸無水物又は環状酸無水物を使用す
ることができる。
できる。 カルボン酸無水物としては、例えば、酪酸無水物、アセチルベンゾアート及び
コハク酸無水物などの単一の酸無水物、混合酸無水物又は環状酸無水物を使用す
ることができる。
【００１７】
ヒドラーゼとしては、リパーゼ、エステラーゼ又はプロテアーゼを使用するこ
とができる。リパーゼとしては、例えば、こうじ菌(Aspergillus oryzae)から分
離したノボ−リパーゼＳＰ５２３（Ｎｏｖｏｚｙｍ ３９８）、こうじ菌から分
離したノボ−リパーゼＳＰ５２４（リパーゼ＝ノボ社のパラターゼ(Palatase)
２００００Ｌ）、カンジダ・アンタルクチカ(Candida Antarctica)から分離した
ノボ−リパーゼＳＰ５２５（リパーゼＢ1 Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５、固定化）、カ
ンジダ・アンタルクチカから分離したノボ−リパーゼＳＰ５２６（リパーゼＡ＝
Ｎｏｖｏｚｙｍ７３５、固定化）、Ｆｌｕｋａ社のリパーゼのキット（１＆２）
、アマノＰリパーゼ(Amano P Lipase)、シュードモナス種(Pseudomonas sp.)か
らのリパーゼ、カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)からのリパー
ゼ、カンジダ・リポリチカ(Candida lipolytica)からのリパーゼ、ムコール・ミ
エヘイ(Mucor miehei)からのリパーゼ、ムコール・ジャバニクス(Mucor javanic
us)からのリパーゼ Ｍ（Ａｍａｎｏ）、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus
niger)からのリパーゼ、バチルス・サーモカテヌラツス(Bacillus thermocatenu
latus)からのリパーゼ、カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼ、リパーゼＡ
Ｈ（Ａｍａｎｏ、固定化）、リパーゼＰ（Ｎａｇａｓｅ）、カンジダ・ルゴサ(C
andida rugosa)からのリパーゼＡＹ、リパーゼＧ（Ａｍａｎｏ ５０）、リパー
ゼＦ（Ａｍａｎｏ Ｆ−ＡＰ１５）、リパーゼＰＳ（Ａｍａｎｏ）、リパーゼＡ
Ｈ（Ａｍａｎｏ）、リパーゼＤ（Ａｍａｎｏ）、シュードモナス・フルオレセン
ズ(Pseudomonas fluorescens)から分離したリパーゼＡＫ、シュードモナス・セ
パシア(Pseudomonas cepacia)から分離したリパーゼＰＳ、リゾープス・ニベウ
ス(Rhizopus niveus)から分離したＮｅｗｌａｓｅ Ｉ、リパーゼＰＳ−ＣＩ（シ
ュードモナス・セパシアから分離した固定化リパーゼ）といった市販のリパーゼ
を使用することができる。
とができる。リパーゼとしては、例えば、こうじ菌(Aspergillus oryzae)から分
離したノボ−リパーゼＳＰ５２３（Ｎｏｖｏｚｙｍ ３９８）、こうじ菌から分
離したノボ−リパーゼＳＰ５２４（リパーゼ＝ノボ社のパラターゼ(Palatase)
２００００Ｌ）、カンジダ・アンタルクチカ(Candida Antarctica)から分離した
ノボ−リパーゼＳＰ５２５（リパーゼＢ1 Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５、固定化）、カ
ンジダ・アンタルクチカから分離したノボ−リパーゼＳＰ５２６（リパーゼＡ＝
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らのリパーゼ、カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)からのリパー
ゼ、カンジダ・リポリチカ(Candida lipolytica)からのリパーゼ、ムコール・ミ
エヘイ(Mucor miehei)からのリパーゼ、ムコール・ジャバニクス(Mucor javanic
us)からのリパーゼ Ｍ（Ａｍａｎｏ）、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus
niger)からのリパーゼ、バチルス・サーモカテヌラツス(Bacillus thermocatenu
latus)からのリパーゼ、カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼ、リパーゼＡ
Ｈ（Ａｍａｎｏ、固定化）、リパーゼＰ（Ｎａｇａｓｅ）、カンジダ・ルゴサ(C
andida rugosa)からのリパーゼＡＹ、リパーゼＧ（Ａｍａｎｏ ５０）、リパー
ゼＦ（Ａｍａｎｏ Ｆ−ＡＰ１５）、リパーゼＰＳ（Ａｍａｎｏ）、リパーゼＡ
Ｈ（Ａｍａｎｏ）、リパーゼＤ（Ａｍａｎｏ）、シュードモナス・フルオレセン
ズ(Pseudomonas fluorescens)から分離したリパーゼＡＫ、シュードモナス・セ
パシア(Pseudomonas cepacia)から分離したリパーゼＰＳ、リゾープス・ニベウ
ス(Rhizopus niveus)から分離したＮｅｗｌａｓｅ Ｉ、リパーゼＰＳ−ＣＩ（シ
ュードモナス・セパシアから分離した固定化リパーゼ）といった市販のリパーゼ
を使用することができる。
【００１８】
これらのリパーゼは、当業者にはよく知られているように、無細胞抽出酵素と
して、又は相当する微生物細胞で使用することができる。
して、又は相当する微生物細胞で使用することができる。
【００１９】
プロテアーゼもやはり、市販品、例えばサブチリシン(Subtilisine)のような
セリンプロテアーゼなどが好適である。サブチリシンとしては、例えば、バチル
ス種(Bacillus sp.）から分離されたサビナーゼ(Savinase)、アルカラーゼ(Alca
lase)、バチルス・リチエニホルミス(Bacillus licheniformis)から分離された
サブチリシン、及びアスペルギルス、リゾープス、ストレプトミセス(Streptomy
ces)又はバチルス種から分離したプロテアーゼが使用できる。
セリンプロテアーゼなどが好適である。サブチリシンとしては、例えば、バチル
ス種(Bacillus sp.）から分離されたサビナーゼ(Savinase)、アルカラーゼ(Alca
lase)、バチルス・リチエニホルミス(Bacillus licheniformis)から分離された
サブチリシン、及びアスペルギルス、リゾープス、ストレプトミセス(Streptomy
ces)又はバチルス種から分離したプロテアーゼが使用できる。
【００２０】
ヒドロラーゼの選択によって、式IIIで表されるラセミ体、例えばｃｉｓ−ラ
セミ体１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エンの中
で、両エナンチオマーの一方がアシル化されるのに対して（式Ｉの化合物）、も
う一方のエナンチオマーは変化しないでそのまま残る（式IIの化合物）。そこで
、両エナンチオマーは分離することができる。
セミ体１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エンの中
で、両エナンチオマーの一方がアシル化されるのに対して（式Ｉの化合物）、も
う一方のエナンチオマーは変化しないでそのまま残る（式IIの化合物）。そこで
、両エナンチオマーは分離することができる。
【００２１】
ヒドロラーゼが違えば立体特異性が異なる場合がある。例えば、ｃｉｓ−Ｎ−
アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン
をリパーゼＭとアシル化剤と反応させると、（１Ｒ，４Ｓ）−エナンチオマーが
特異的にアシル化されるため、アシル化されない（１Ｓ，４Ｒ）−エナンチオマ
ーから分離することができる。ヒドロラーゼとして、例えばサビナーゼ（バチル
ス種から分離したプロテアーゼ）を使用すると、（１Ｓ，４Ｒ）−エナンチオマ
ーが特異的にアシル化され、もう一方の（１Ｒ，４Ｓ）−エナンチオマーはその
まま残る。
アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン
をリパーゼＭとアシル化剤と反応させると、（１Ｒ，４Ｓ）−エナンチオマーが
特異的にアシル化されるため、アシル化されない（１Ｓ，４Ｒ）−エナンチオマ
ーから分離することができる。ヒドロラーゼとして、例えばサビナーゼ（バチル
ス種から分離したプロテアーゼ）を使用すると、（１Ｓ，４Ｒ）−エナンチオマ
ーが特異的にアシル化され、もう一方の（１Ｒ，４Ｓ）−エナンチオマーはその
まま残る。
【００２２】
ヒドロラーゼで触媒されるアシル化の温度は、０℃ないし７０℃が好ましいが
、特に１５℃ないし４５℃の温度が好適である。
、特に１５℃ないし４５℃の温度が好適である。
【００２３】
ヒドロラーゼで触媒されるアシル化は、プロトン性有機溶媒又は非プロトン性
有機溶媒中で行うことができる。非プロトン性有機溶媒としては、エーテル、脂
肪族炭化水素、有機塩基及びカルボン酸誘導体が適している。エーテルとしては
、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、ジオキサン又はテトラヒドロフランを使用することができる。脂肪炭化水素
としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタンが適している。有機塩基としては、ピ
リジン又は、たとえばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンが適してい
る。カルボン酸誘導体としては、例えば酢酸エチルや前記のアシル化剤が考えら
れる。
有機溶媒中で行うことができる。非プロトン性有機溶媒としては、エーテル、脂
肪族炭化水素、有機塩基及びカルボン酸誘導体が適している。エーテルとしては
、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、ジオキサン又はテトラヒドロフランを使用することができる。脂肪炭化水素
としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタンが適している。有機塩基としては、ピ
リジン又は、たとえばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンが適してい
る。カルボン酸誘導体としては、例えば酢酸エチルや前記のアシル化剤が考えら
れる。
【００２４】
ヒドロラーゼで触媒されるアシル化で形成される、一般式Ｉ又は一般式IIで表
されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロ
ペンタ−２−エン誘導体は、分離後化学的に直接的に、下記式IV：
されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロ
ペンタ−２−エン誘導体は、分離後化学的に直接的に、下記式IV：
【化１３】
【００２５】
で表される対応するエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチ
ル）−シクロペンタ−２−エン異性体に加水分解することができる。あるいは、
分離した一般式Ｉで表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキ
シルメチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体を適切な加水分解条件でまず対応
する一般式IIで表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシル
メチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体に再び加水分解し、もし希望すればそ
れをさらに上と同様に加水分解して、対応する式IVで表されるエナンチオマーに
富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エンに変換
する。
ル）−シクロペンタ−２−エン異性体に加水分解することができる。あるいは、
分離した一般式Ｉで表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキ
シルメチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体を適切な加水分解条件でまず対応
する一般式IIで表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシル
メチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体に再び加水分解し、もし希望すればそ
れをさらに上と同様に加水分解して、対応する式IVで表されるエナンチオマーに
富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エンに変換
する。
【００２６】
化学的な加水分解は、アルカリ金属水酸化物又はアンモニアで行うのがよい。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用す
ることができる。 化学的な加水分解は、２０℃ないし１００℃で行うことができるが、できれば
６０℃ないし８０℃の温度で行うのが有利である。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用す
ることができる。 化学的な加水分解は、２０℃ないし１００℃で行うことができるが、できれば
６０℃ないし８０℃の温度で行うのが有利である。
【００２７】
一般式Ｉの好ましいエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメ
チル）−シクロペンタ−２−エン誘導体は、（１Ｒ，４Ｓ）−及び（１Ｓ，４Ｒ
）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（プロピルカルボニルオキシメチル）−シ
クロペンタ−２−エン（Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝プロピルカルボニル）であり、一般
式IIの好ましい１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−
エン誘導体は、（１Ｒ，４Ｓ）−及び（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミ
ノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンであり、つづいて化学
的に加水分解すると優先的に（１Ｒ，４Ｓ）−又は（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ
−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エンを生成する。
チル）−シクロペンタ−２−エン誘導体は、（１Ｒ，４Ｓ）−及び（１Ｓ，４Ｒ
）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（プロピルカルボニルオキシメチル）−シ
クロペンタ−２−エン（Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝プロピルカルボニル）であり、一般
式IIの好ましい１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−
エン誘導体は、（１Ｒ，４Ｓ）−及び（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミ
ノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンであり、つづいて化学
的に加水分解すると優先的に（１Ｒ，４Ｓ）−又は（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ
−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エンを生成する。
【００２８】
（実施例）
例１
ｃｉｓ−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペ
ンタ−２−エン５０ｍｇ及び酪酸ビニル２５０μｌを、２−メチル−２−ブタノ
ール５ｍｌに溶解した。リパーゼＭ（ムコール・ジャバニクス；Ａｍａｎｏ）３
００ｍｇを加え、該懸濁液を室温で攪拌した。１６時間後に、エナンチオマー過
剰率９８．５％（ＧＣ）の（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（
ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンが存在した。
ンタ−２−エン５０ｍｇ及び酪酸ビニル２５０μｌを、２−メチル−２−ブタノ
ール５ｍｌに溶解した。リパーゼＭ（ムコール・ジャバニクス；Ａｍａｎｏ）３
００ｍｇを加え、該懸濁液を室温で攪拌した。１６時間後に、エナンチオマー過
剰率９８．５％（ＧＣ）の（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（
ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンが存在した。
【００２９】
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−シ
クロペンタ−２−エン及び生成した（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ
−４−（プロピルカルボニルオキシメチル）−シクロペンタ−２−エンを分離し
た後（キーゼルゲル６０によるクロマトグラフィ）、両者をそれぞれ別々に２Ｍ
水酸化ナトリウム溶液に加えた。（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−
４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンを８０℃で攪拌すると（７
０時間）、エナンチオマー的に純粋か、又はエネンチオマーに富むｃｉｓ−１−
アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンに変換され、それ
に対して（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（プロピルカルボニ
ルオキシメチル）−シクロペンタ−２−エンを室温で攪拌すると（５時間）、エ
ナンチオマー的に純粋か、又はエネンチオマーに富むｃｉｓ−Ｎ−アセチル−１
−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンに変換された。
クロペンタ−２−エン及び生成した（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ
−４−（プロピルカルボニルオキシメチル）−シクロペンタ−２−エンを分離し
た後（キーゼルゲル６０によるクロマトグラフィ）、両者をそれぞれ別々に２Ｍ
水酸化ナトリウム溶液に加えた。（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−
４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンを８０℃で攪拌すると（７
０時間）、エナンチオマー的に純粋か、又はエネンチオマーに富むｃｉｓ−１−
アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンに変換され、それ
に対して（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（プロピルカルボニ
ルオキシメチル）−シクロペンタ−２−エンを室温で攪拌すると（５時間）、エ
ナンチオマー的に純粋か、又はエネンチオマーに富むｃｉｓ−Ｎ−アセチル−１
−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンに変換された。
【００３０】
例２
ｃｉｓ−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペ
ンタ−２−エン１０ｍｇ及び酪酸ビニル５０μｌを、ジオキサン１ｍｌに溶解し
た。リパーゼＭ（ムコール・ジャバニクス；Ａｍａｎｏ）３０ｍｇを加え、該懸
濁液を室温で攪拌した。２０時間後に、エナンチオマー過剰率９１．０％（ＧＣ
）の（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−
シクロペンタ−２−エンが存在した。
ンタ−２−エン１０ｍｇ及び酪酸ビニル５０μｌを、ジオキサン１ｍｌに溶解し
た。リパーゼＭ（ムコール・ジャバニクス；Ａｍａｎｏ）３０ｍｇを加え、該懸
濁液を室温で攪拌した。２０時間後に、エナンチオマー過剰率９１．０％（ＧＣ
）の（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−
シクロペンタ−２−エンが存在した。
【００３１】
例３
ｃｉｓ−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペ
ンタ−２−エン１０ｍｇ及び酪酸ビニル５０μｌを、２−メチル−２−ブタノー
ル１ｍｌに溶解した。サビナーゼ（バチルス種からのプロテアーゼ；Ｎｏｖｏ
Ｎｏｒｄｉｓｋ）４０ｍｇを加え、該懸濁液を室温で攪拌した。２０時間後に、
エナンチオマー過剰率９１．７％（ＧＣ）の（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１
−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンが存在した。
ンタ−２−エン１０ｍｇ及び酪酸ビニル５０μｌを、２−メチル−２−ブタノー
ル１ｍｌに溶解した。サビナーゼ（バチルス種からのプロテアーゼ；Ｎｏｖｏ
Ｎｏｒｄｉｓｋ）４０ｍｇを加え、該懸濁液を室温で攪拌した。２０時間後に、
エナンチオマー過剰率９１．７％（ＧＣ）の（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１
−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンが存在した。
【００３２】
例４
ｃｉｓ−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペ
ンタ−２−エン１０ｍｇ及び酪酸ビニル５０μｌを、ジオキサン１ｍｌに溶解し
た。サビナーゼ（バチルス種から分離したプロテアーゼ；Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉ
ｓｋ）４０ｍｇを加え、該懸濁液を室温で攪拌した。２００時間後に、エナンチ
オマー過剰率８１．７％（ＧＣ）の（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンが存在した。
ンタ−２−エン１０ｍｇ及び酪酸ビニル５０μｌを、ジオキサン１ｍｌに溶解し
た。サビナーゼ（バチルス種から分離したプロテアーゼ；Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉ
ｓｋ）４０ｍｇを加え、該懸濁液を室温で攪拌した。２００時間後に、エナンチ
オマー過剰率８１．７％（ＧＣ）の（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンが存在した。
【００３３】
例５
ｃｉｓ−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペ
ンタ−２−エン１００ｍｇ及び酪酸ビニル０．５ｍｍｏｌを、２−メチル−２−
ブタノール１ｍｌに溶解した。リパーゼＰＳ（シュードモナス・セパシアから分
離）２０ｍｇを加え、該懸濁液を室温で攪拌した。２１時間後に、エナンチオマ
ー過剰率４４％（ＧＣ）の（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（
ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンが存在する。
ンタ−２−エン１００ｍｇ及び酪酸ビニル０．５ｍｍｏｌを、２−メチル−２−
ブタノール１ｍｌに溶解した。リパーゼＰＳ（シュードモナス・セパシアから分
離）２０ｍｇを加え、該懸濁液を室温で攪拌した。２１時間後に、エナンチオマ
ー過剰率４４％（ＧＣ）の（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（
ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンが存在する。
【００３４】
例６
ｃｉｓ−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペ
ンタ−２−エン１０ｍｇ及びトリブチリン０．０３ｍｍｏｌを、２−メチル−２
−ブタノール１ｍｌに溶解した。リパーゼＰＳ（シュードモナス・セパシア）２
０ｍｇを加え、該懸濁液を室温で攪拌した。２００時間後に、エナンチオマー過
剰率３２％（ＧＣ）の（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒド
ロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンが存在する。
ンタ−２−エン１０ｍｇ及びトリブチリン０．０３ｍｍｏｌを、２−メチル−２
−ブタノール１ｍｌに溶解した。リパーゼＰＳ（シュードモナス・セパシア）２
０ｍｇを加え、該懸濁液を室温で攪拌した。２００時間後に、エナンチオマー過
剰率３２％（ＧＣ）の（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１−アミノ−４−（ヒド
ロキシメチル）−シクロペンタ−２−エンが存在する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，
ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，
ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ
，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，
ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ
Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ
，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4B064 AE01 AE02 BH01 CA21 CB24
CD27
4H006 AA03 AC53 AC81 BJ20 BN10
BP10 BV24
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式Ｉ及びII： 【化１】 [式中、Ｒ1は水素又は適宜置換されたＣ1-8アルキル残基、アリール残基若しく
はシクロアルキル残基であり、Ｒ2は適宜置換されたアシル基である] で表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シ
クロペンタ−２−エン誘導体の製造方法であって、アシル化剤の存在下、ヒドロ
ラーゼによる、下記一般式III： 【化２】 [式中、Ｒ1は前記と同様である] で表されるラセミ体の１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ
−２−エン誘導体の反応を含む方法。 - 【請求項２】 ヒドロラーゼとしてプロテアーゼ、エステラーゼ又はリパー
ゼを使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記ヒドロラーゼによって触媒されるアシル化を０℃ないし
７０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】 前記ヒドロラーゼによって触媒されるアシル化をプロトン性
有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒中で行うことを特徴とする請求項１〜３の何
れか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 下記一般式II： 【化３】 で表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シ
クロペンタ−２−エン誘導体の製造方法であって、下記一般式III： 【化４】 [式中、Ｒ1は請求項１の記載と同じ意味を有する] で表されるラセミ体の１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ
−２−エン誘導体をアシル化剤の存在下、ヒドラーゼによって、下記一般式Ｉ： 【化５】 [式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１の記載と同じ意味を有する] で表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シ
クロペンタ−２−エン誘導体に変換し、さらにこれを化学的に加水分解して相当
する一般式IIで表されるエナンチオマーを得ることを特徴とする方法。 - 【請求項６】 前記化学的加水分解を２０℃ないし１００℃の温度で行うこ
とを特徴とする請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 下記一般式IV： 【化６】 で表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シ
クロペンタ−２−エンの製造方法であって、下記一般式III： 【化７】 [式中、Ｒ1は請求項１の記載と同じ意味を有する] で表されるラセミ体の１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ
−２−エン誘導体をアシル化剤の存在下、ヒドラーゼによって、下記一般Ｉ及び
II： 【化８】 [式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１の記載と同じ意味を有する] で表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シ
クロペンタ−２−エン誘導体に変換し、さらにこれを化学的に加水分解して相当
する一般式IVで表されるエナンチオマーに富む１−アミノ−４−（ヒドロキシル
メチル）−シクロペンタ−２−エン異性体を得ることを特徴とする方法。
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|---|---|---|---|
| EP98124570.7 | 1998-12-23 | ||
| EP98124570 | 1998-12-23 | ||
| US14599999P | 1999-07-29 | 1999-07-29 | |
| US60/145,999 | 1999-07-29 | ||
| PCT/EP1999/010382 WO2000039324A2 (de) | 1998-12-23 | 1999-12-23 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 1- amino-4- (hydroxymethyl)- cyclopent-2- en-derivaten |
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|---|---|
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ID=26149931
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2000591213A Expired - Fee Related JP4633934B2 (ja) | 1998-12-23 | 1999-12-23 | 光学活性な１−アミノ−４−（ヒドロキシルメチル）−シクロペンタ−２−エン誘導体の製造方法 |
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| WO2006117057A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg | Process for preparing enantiomerically enriched e-(2s)- and (2r)-alkyl-5-halopent-4-enecarboxylic acids or their esters |
Citations (2)
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