JP2003512035A - キラルエステルの製造方法 - Google Patents
キラルエステルの製造方法Info
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-
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（４）で表されるケトンと；前記ケトンをラセミアルコールへの水素化および前記ラセミアルコールのラセミ化を活性化させる式（１）〜（３）で表される化合物（１、２および３）の群から選ばれるルテニウム錯化合物と；前記ラセミアルコール中のエナンチオマーの一つを選択的にアシル化させるリパーゼと；前記ルテニウム錯化合物に水素を与える水素供与体と；リパーゼにアシル基を与えるアシル基供与体と；を混合、反応させて式（１００）で表されるキラルエステルを製造する方法に関する。式（１）において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立に水素原子、あるいは炭素数１〜５のアルキル基であり、ＸはＢｒ、ＣｌあるいはＩである。式（２）において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立に水素原子、あるいは炭素数１〜５のアルキル基であり、ＸはＢｒ、ＣｌあるいはＩである。式（３）、（４）および（１００）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、あるいは置換されていてもよいシクロアルキル基であり、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ３は、互いに環状になっていてもよい。アルキル基、アリール基、シクロアルキル基の前記置換基は、ハロゲン原子などのヘテロ原子、シアノ基である。
Description
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、キラルエステルの製造方法、より詳しくは酵素と金属触媒を利用し
てケトンから高収率で光学的に純度の高いキラルエステルを製造する方法に関す
る。
てケトンから高収率で光学的に純度の高いキラルエステルを製造する方法に関す
る。
【０００２】
ラセミ体混合物を、有機合成において立体選択的に光学的純度の高い化合物に
変換することが重要な目的の一つである。最近、非対称合成において、触媒とし
て金属あるいは酵素を用いる研究が活発になされている。酵素を触媒として、ラ
セミ体混合物を速度論的光学分割することが有機合成では広く知られるようにな
ってきた。リパーゼを触媒として存在させてエステル類を加水分解させ、アルコ
ール類をアシル化する多様な効率よい方法が報告されている。
変換することが重要な目的の一つである。最近、非対称合成において、触媒とし
て金属あるいは酵素を用いる研究が活発になされている。酵素を触媒として、ラ
セミ体混合物を速度論的光学分割することが有機合成では広く知られるようにな
ってきた。リパーゼを触媒として存在させてエステル類を加水分解させ、アルコ
ール類をアシル化する多様な効率よい方法が報告されている。
【０００３】
速度論的光学分割は、二つのエナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）が、互
いに異なる反応速度で反応するという事実に基づいている。速度論的光学分割を
効果的に行うと、他方のエナンチオマーを反応混合物中に残したまま、ラセミ混
合物から光学的純度の高い化合物に立体選択的に変換する〔反応式１〕。
いに異なる反応速度で反応するという事実に基づいている。速度論的光学分割を
効果的に行うと、他方のエナンチオマーを反応混合物中に残したまま、ラセミ混
合物から光学的純度の高い化合物に立体選択的に変換する〔反応式１〕。
【０００４】
【化８】
【０００５】
ケトンからキラルエステルを得る従来の方法は、ケトンをエノールエステルに
変化させ、これを非対称水素化反応して還元する方法、ケトンを非対称水素化反
応等を経て製造したキラルアルコールをエステル化する方法であり、ケトンから
エノールエステルに２段階以上が必要であった。これらの方法は、比較的に反応
過程が長く、複雑なものであった。
変化させ、これを非対称水素化反応して還元する方法、ケトンを非対称水素化反
応等を経て製造したキラルアルコールをエステル化する方法であり、ケトンから
エノールエステルに２段階以上が必要であった。これらの方法は、比較的に反応
過程が長く、複雑なものであった。
【０００６】
（発明の要約）
それ故、本発明の目的は、上記問題点を解決して、光学的純度が高いキラルエ
ステルを高収率で製造する簡単な製造方法を提供することにある。
ステルを高収率で製造する簡単な製造方法を提供することにある。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明のキラルエステルの製造方法は、ケトンと；前記ケトンをラセミアルコ
ールへの水素化および前記ラセミアルコールのラセミ化を活性化させる式（１）
〜（３）で表される化合物（１、２および３）の群から選ばれるルテニウム錯化
合物と；前記ラセミアルコールのエナンチオマーの一つを選択的にアシル化させ
るリパーゼと；前記ルテニウム錯化合物に水素を与える水素供与体と；リパーゼ
にアシル基を与えるアシル基供与体と；を混合、反応させることを特徴としてい
る。
ールへの水素化および前記ラセミアルコールのラセミ化を活性化させる式（１）
〜（３）で表される化合物（１、２および３）の群から選ばれるルテニウム錯化
合物と；前記ラセミアルコールのエナンチオマーの一つを選択的にアシル化させ
るリパーゼと；前記ルテニウム錯化合物に水素を与える水素供与体と；リパーゼ
にアシル基を与えるアシル基供与体と；を混合、反応させることを特徴としてい
る。
【０００８】
【化９】
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、
Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立に水素原子、あるいは炭素数１〜５のアル
キル基であり、ＸはＢｒ、ＣｌあるいはＩである。
Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立に水素原子、あるいは炭素数１〜５のアル
キル基であり、ＸはＢｒ、ＣｌあるいはＩである。
【化１０】
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、
Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立に水素原子、あるいは炭素数１〜５のアル
キル基であり、ＸはＢｒ、ＣｌあるいはＩである。
Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立に水素原子、あるいは炭素数１〜５のアル
キル基であり、ＸはＢｒ、ＣｌあるいはＩである。
【化１１】
【０００９】
前記ルテニウム錯化合物は、式（５）〜（１０）で表される化合物（５）〜（
１０）の群から選ばれる式で表される化合物の中で選ばれる。
１０）の群から選ばれる式で表される化合物の中で選ばれる。
【化１２】
ここで、ＸはＣｌ、ＢｒあるいはＩであり、Ｃｌが最も好ましい。
【００１０】
ケトンから１段階合成でキラルエステルを製造する方法は、以下にその詳細を
述べる。
述べる。
【００１１】
式（１）〜（３）の群から選ばれるルテニウム錯化合物、リパーゼ、水素供与
体、アシル基供与体およびケトンの混合物は、塩基の存在下に適切な溶媒中で、
反応式２に示すように反応する。反応条件は、用いるルテニウム錯化合物の構造
によって異なる。例えば、式（５）のルテニウム錯化合物を用いたときには、反
応は４０〜５０℃で行われる。式（８）のルテニウム錯化合物を用いたときには
、反応温度は４０〜５０℃でで行われる。式（３）のルテニウム錯化合物を用い
たときには、反応温度は７０〜８０℃である。式（５）のルテニウム錯化合物は
、商業的に容易に入手可能であり、アルコール／アミン塩基の条件下で式（８）
のルテニウム錯化合物へ転換される。それ故、式（５）のルテニウム錯化合物を
用いた場合と、式（８）のルテニウム錯化合物を用いた場合の結果はほとんど同
じである。ルテニウム錯化合物の量は、ケトンに対して０．１〜５モル％が好ま
しい。ルテニウム錯化合物の量が５モル％を超えると経済的でなく、０．１モル
％未満であると反応が遅過ぎる。
体、アシル基供与体およびケトンの混合物は、塩基の存在下に適切な溶媒中で、
反応式２に示すように反応する。反応条件は、用いるルテニウム錯化合物の構造
によって異なる。例えば、式（５）のルテニウム錯化合物を用いたときには、反
応は４０〜５０℃で行われる。式（８）のルテニウム錯化合物を用いたときには
、反応温度は４０〜５０℃でで行われる。式（３）のルテニウム錯化合物を用い
たときには、反応温度は７０〜８０℃である。式（５）のルテニウム錯化合物は
、商業的に容易に入手可能であり、アルコール／アミン塩基の条件下で式（８）
のルテニウム錯化合物へ転換される。それ故、式（５）のルテニウム錯化合物を
用いた場合と、式（８）のルテニウム錯化合物を用いた場合の結果はほとんど同
じである。ルテニウム錯化合物の量は、ケトンに対して０．１〜５モル％が好ま
しい。ルテニウム錯化合物の量が５モル％を超えると経済的でなく、０．１モル
％未満であると反応が遅過ぎる。
【００１２】
【化１３】
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよいア
ルキル基、あるいは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシ
クロアルキル基であり、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ３は、互いに環状に
なっていてもよい。アルキル基、アリール基、シクロアルキル基の前記置換基は
、ハロゲン原子などのヘテロ原子、シアノ基である。
ルキル基、あるいは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシ
クロアルキル基であり、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ３は、互いに環状に
なっていてもよい。アルキル基、アリール基、シクロアルキル基の前記置換基は
、ハロゲン原子などのヘテロ原子、シアノ基である。
【００１３】
前記ルテニウム錯化合物は、水素原子を移動させる触媒として作用してラセミ
アルコールへのケトンの水素化反応を促進し、さらに得られたラセミアルコール
のラセミ化を促進させる。
アルコールへのケトンの水素化反応を促進し、さらに得られたラセミアルコール
のラセミ化を促進させる。
【００１４】
前記リパーゼは、エステラーゼであり、ラセミアルコールの一つのエナンチオ
マーを選択的にアシル化してキラルエステルにする。リパーゼの例は、シュドモ
ナス セパシアス リパーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａｓ ｌ
ｉｐａｓｅ）、カンジダ アンタクチカ リパーゼ（ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａ
ｒｃｔｉｃａ ｌｉｐａｓｅ）であり、好ましくはアクリル樹脂に担持させたカ
ンジダ アンタクチカ コンポーネントＢ リパーゼ〔Ｎｏｖｏ社、「ノボザイ
ム（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５）」（商品名）〕、セラミック粒子に担持させたシ
ュドモナス セパシアス リパーゼ〔Ａｍａｎｏ社、「リパーゼ（Ｌｉｐａｓｅ
） ＰＳ−Ｃ」（商品名）〕であり、最も好ましくは熱安定性、反応性、光学純
度などでアクリル樹脂に担持させたカンジダ アンタクチカ コンポーネントＢ
リパーゼである。リパーゼの量は、「ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５）
」（商品名）では、ケトン１ｍｍｏｌに対して１０〜６０ｍｇの範囲、好ましく
は３０ｍｇであり、「リパーゼＰＳ−Ｃ」（商品名）では、ケトン１ｍｍｏｌに
対して４０〜２４０ｍｇの範囲、好ましくは８０ｍｇである。
マーを選択的にアシル化してキラルエステルにする。リパーゼの例は、シュドモ
ナス セパシアス リパーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａｓ ｌ
ｉｐａｓｅ）、カンジダ アンタクチカ リパーゼ（ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａ
ｒｃｔｉｃａ ｌｉｐａｓｅ）であり、好ましくはアクリル樹脂に担持させたカ
ンジダ アンタクチカ コンポーネントＢ リパーゼ〔Ｎｏｖｏ社、「ノボザイ
ム（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５）」（商品名）〕、セラミック粒子に担持させたシ
ュドモナス セパシアス リパーゼ〔Ａｍａｎｏ社、「リパーゼ（Ｌｉｐａｓｅ
） ＰＳ−Ｃ」（商品名）〕であり、最も好ましくは熱安定性、反応性、光学純
度などでアクリル樹脂に担持させたカンジダ アンタクチカ コンポーネントＢ
リパーゼである。リパーゼの量は、「ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５）
」（商品名）では、ケトン１ｍｍｏｌに対して１０〜６０ｍｇの範囲、好ましく
は３０ｍｇであり、「リパーゼＰＳ−Ｃ」（商品名）では、ケトン１ｍｍｏｌに
対して４０〜２４０ｍｇの範囲、好ましくは８０ｍｇである。
【００１５】
前記ケトンは、式（４）で表される。これは限定するものではないが、本発明
の例は、（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、（４ｆ）あるい
は（４ｇ）である。
の例は、（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、（４ｆ）あるい
は（４ｇ）である。
【化１４】
ここでＲ１およびＲ２は上記に定義したと同じである。
【００１６】
【化１５】
【００１７】
前記アシル基供与体は、リパーゼにアシル基を供給し、リパーゼ触媒の存在下
で反応の平衡をアシル化物の方に移動させる役割をする。好ましいアシル基供与
体は、アリールエステルあるいはアルケニルアセテートであり、最も好ましくは
、電子受容性基を持つｐ−クロロフェニルアセテートなどのアリールエステルで
ある。アルケニルアセテートの例は、イソプロペニルアセテートである。これら
アシル基供与体は、ラセミ化反応を妨げずに適度な反応性を持っているので好ま
しく使用される。アシル基供与体の量は、ケトン１当量に対して２〜４当量であ
る。アシル基供与体量が４当量を超えると、反応後の分離が難かしくなる。一方
、２当量未満であるとアシル化反応の速度が遅過ぎる。
で反応の平衡をアシル化物の方に移動させる役割をする。好ましいアシル基供与
体は、アリールエステルあるいはアルケニルアセテートであり、最も好ましくは
、電子受容性基を持つｐ−クロロフェニルアセテートなどのアリールエステルで
ある。アルケニルアセテートの例は、イソプロペニルアセテートである。これら
アシル基供与体は、ラセミ化反応を妨げずに適度な反応性を持っているので好ま
しく使用される。アシル基供与体の量は、ケトン１当量に対して２〜４当量であ
る。アシル基供与体量が４当量を超えると、反応後の分離が難かしくなる。一方
、２当量未満であるとアシル化反応の速度が遅過ぎる。
【００１８】
前記水素供与体は、ルテニウム錯化合物に水素を供給する。アシル基供与体の
例は、２，６−ジメチルヘプタン−４−オール、水素、およびギ酸である。水素
供与体の好ましい量は、ケトンに１当量に対して１〜２当量である。水素供与体
の量が上記範囲を外れると、ラセミ化反応を妨げる。
例は、２，６−ジメチルヘプタン−４−オール、水素、およびギ酸である。水素
供与体の好ましい量は、ケトンに１当量に対して１〜２当量である。水素供与体
の量が上記範囲を外れると、ラセミ化反応を妨げる。
【００１９】
また、反応中に生成した酸を除くために塩基が必要である。前記塩基は、トリ
エチルアミンあるいはジイソプロピルエチルアミンがあり、好ましい使用量は、
ケトン１当量に対して１〜２当量の範囲である。
エチルアミンあるいはジイソプロピルエチルアミンがあり、好ましい使用量は、
ケトン１当量に対して１〜２当量の範囲である。
【００２０】
溶媒は、限定するものではないが、通常、酵素触媒反応においては製造収率に
影響を与えるので、メチレンクロライド、ベンゼン、トルエン、あるいはヘキサ
ンを用いることが好ましい。溶媒の量は、ケトンを０．２〜０．３Ｍ濃度にして
用いられる。
影響を与えるので、メチレンクロライド、ベンゼン、トルエン、あるいはヘキサ
ンを用いることが好ましい。溶媒の量は、ケトンを０．２〜０．３Ｍ濃度にして
用いられる。
【００２１】
式（１００）で表されるキラルエステルは、ケトン、ルテニウム錯化合物、リ
パーゼ、アシル基供与体を水素供与体の存在下で反応させて得ることができる。
パーゼ、アシル基供与体を水素供与体の存在下で反応させて得ることができる。
【００２２】
【化１６】
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよいア
ルキル基、置換されていてもよいアリール基、あるいは置換されていてもよいシ
クロアルキル基であり、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ３は、互いに環状に
なっていてもよい。アルキル基、アリール基、シクロアルキル基の前記置換基は
、ハロゲン原子などのヘテロ原子、シアノ基である。
ルキル基、置換されていてもよいアリール基、あるいは置換されていてもよいシ
クロアルキル基であり、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ３は、互いに環状に
なっていてもよい。アルキル基、アリール基、シクロアルキル基の前記置換基は
、ハロゲン原子などのヘテロ原子、シアノ基である。
【００２３】
式（１００）のキラルエステルは、キラル医薬、キラル農薬の合成中間体とし
て利用することができる。特に、高脂血症治療薬として用いられる式（１０１）
のアトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、食品あるいは医薬品の添加
剤として用いられる式（１０２）のＬ−カルニチン（Ｌ−Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）
、エイズ（ＡＩＤＳ）治療用薬の必須中間体である化学式（１０３）のアゼナラ
ゼ（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ）などの製造に必須な中間体として使われる。
て利用することができる。特に、高脂血症治療薬として用いられる式（１０１）
のアトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、食品あるいは医薬品の添加
剤として用いられる式（１０２）のＬ−カルニチン（Ｌ−Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）
、エイズ（ＡＩＤＳ）治療用薬の必須中間体である化学式（１０３）のアゼナラ
ゼ（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ）などの製造に必須な中間体として使われる。
【００２４】
【化１７】
【００２５】
特に、本発明の化合物の一つである式（１００ａ）のキラル化合物は、米国特
許第５，９０８，９５３号公報に開示されたアトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓ
ｔａｔｉｎ）製造の重要な中間体化合物である。
許第５，９０８，９５３号公報に開示されたアトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓ
ｔａｔｉｎ）製造の重要な中間体化合物である。
【００２６】
【化１８】
ここで、Ｒは低級アルキル基である。
【００２７】
本発明による式（１００）のキラルエステルを製造する方法は、未反応アルコ
ールのような副産物の生成を５％以下に抑え、９９％以上の光学純度をもって収
率を１００％にまで上げることができる。食品、医薬品用のキラル化合物の製造
において、光学的純度は重要なファクターであり、本発明のキラルエステルは、
種々の分野、特に精密化学分野における出発原料として使用することができる。 以下の例は、本発明を説明するものであり、請求項で定義した本発明を限定す
るものではない。
ールのような副産物の生成を５％以下に抑え、９９％以上の光学純度をもって収
率を１００％にまで上げることができる。食品、医薬品用のキラル化合物の製造
において、光学的純度は重要なファクターであり、本発明のキラルエステルは、
種々の分野、特に精密化学分野における出発原料として使用することができる。 以下の例は、本発明を説明するものであり、請求項で定義した本発明を限定す
るものではない。
【００２８】
実施例１
式（４ａ）のケトン（０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｍ
ｏｌ）、式（５）のルテニウム錯化合物（ここでＸはＣｌである）（０．０１３
０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルヘプタン−４−オール（０．３８ｍｍｏｌ）お
よびリパーゼＰＳ−Ｃ〔Ａｍａｎｏ社〕２０ｍｇをジクロロメタン１．２ｍｌに
混合した。混合物を、常温で５分間攪拌し、ｐ−クロロフェニルアセテート（０
．７５ｍｍｏｌ）を加えて暗赤色の懸濁液を得た。 減圧して酸素を除去した後、反応懸濁液にアルゴンガスを流入し、５０℃で７
８時間加熱した。
ｏｌ）、式（５）のルテニウム錯化合物（ここでＸはＣｌである）（０．０１３
０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルヘプタン−４−オール（０．３８ｍｍｏｌ）お
よびリパーゼＰＳ−Ｃ〔Ａｍａｎｏ社〕２０ｍｇをジクロロメタン１．２ｍｌに
混合した。混合物を、常温で５分間攪拌し、ｐ−クロロフェニルアセテート（０
．７５ｍｍｏｌ）を加えて暗赤色の懸濁液を得た。 減圧して酸素を除去した後、反応懸濁液にアルゴンガスを流入し、５０℃で７
８時間加熱した。
【００２９】
実施例２〜５
式（４ａ）のケトンの代わりに、式（４ｂ）〜（４ｅ）のケトンを用いたこと
を除いて実施例１と同様な方法によりキラルエステルを製造した。
を除いて実施例１と同様な方法によりキラルエステルを製造した。
【００３０】
実施例６
式（５）のルテニウム錯化合物（ここでＸはＣｌである）の代わりに、式（８
）のルテニウム錯化合物（ここでＸはＣｌである）を用いたことを除いて実施例
１と同様な方法によりキラルエステルを製造した。
）のルテニウム錯化合物（ここでＸはＣｌである）を用いたことを除いて実施例
１と同様な方法によりキラルエステルを製造した。
【００３１】
実施例７〜１０
式（４ａ）のケトンの代わりに、式（４ｂ）〜（４ｅ）のケトンを用いたこと
を除いて実施例６と同様な方法によりキラルエステルを製造した。
を除いて実施例６と同様な方法によりキラルエステルを製造した。
【００３２】
実施例１１
式（４ａ）のケトン（０．２５ｍｍｏｌ）、式（３）のルテニウム錯化合物（
０．０５０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルヘプタン−４−オール（０．３８ｍｍ
ｏｌ）、ノボザイム４３５（７．５ｍｇ）、ｐ−クロロフェニルアセテート（０
．７５ｍｍｏｌ）をトルエン０．８ｍｌに混合して、黄色の懸濁液を得た。 減圧して酸素を除去した後、反応懸濁液にアルゴンガスを流入し、７０℃で４
４時間加熱した。
０．０５０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルヘプタン−４−オール（０．３８ｍｍ
ｏｌ）、ノボザイム４３５（７．５ｍｇ）、ｐ−クロロフェニルアセテート（０
．７５ｍｍｏｌ）をトルエン０．８ｍｌに混合して、黄色の懸濁液を得た。 減圧して酸素を除去した後、反応懸濁液にアルゴンガスを流入し、７０℃で４
４時間加熱した。
【００３３】
実施例１２〜１７
式（４ａ）のケトンの代わりに、化学式（４ｂ）〜（４ｇ）のケトンを用いた
ことを除いて実施例１１と同様な方法によりキラルエステルを製造した。
ことを除いて実施例１１と同様な方法によりキラルエステルを製造した。
【００３４】
キラルエステルを製造した実施例１〜５および実施例１１〜１７において、副
生成物であるアルコールの生成量、キラルアセテートの収率、および光学純度を
測定して表１に示した。アルコールとキラルアセテートの収率はガスクロマトグ
ラフィーにより分析し、光学的純度は、高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ
Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：
ＨＰＬＣ）により測定した。使用したガスクロマトグラフィーは、「ヒューレッ
ト・パッカード５８９０シリーズＩＩ（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８
９０ ＳｅｒｉｅｓＩＩ）」（商品名）であり、高速液体クロマトグラフィーは
、「スペクトラシステム（ＳｐｅｃｔｒａＳｙｓｔｅｍ） Ｐ２０００」（商品
名）である。
生成物であるアルコールの生成量、キラルアセテートの収率、および光学純度を
測定して表１に示した。アルコールとキラルアセテートの収率はガスクロマトグ
ラフィーにより分析し、光学的純度は、高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ
Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：
ＨＰＬＣ）により測定した。使用したガスクロマトグラフィーは、「ヒューレッ
ト・パッカード５８９０シリーズＩＩ（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８
９０ ＳｅｒｉｅｓＩＩ）」（商品名）であり、高速液体クロマトグラフィーは
、「スペクトラシステム（ＳｐｅｃｔｒａＳｙｓｔｅｍ） Ｐ２０００」（商品
名）である。
【００３５】
【表１】
【００３６】
表１にあるように、実施例１〜５、実施例１１〜１７により、本発明は、ラセ
ミ化と水素移動を促進させるルテニウム錯化合物と、エステル化を促進させるを
リパーゼを制御することによりケトンから光学的に純度の高いキラルエステルを
１段階の反応で製造することができることが示された。さらに、未反応アルコー
ルの量は５％以下で、生成物であるキラルエステルの収率を高くすることができ
る。
ミ化と水素移動を促進させるルテニウム錯化合物と、エステル化を促進させるを
リパーゼを制御することによりケトンから光学的に純度の高いキラルエステルを
１段階の反応で製造することができることが示された。さらに、未反応アルコー
ルの量は５％以下で、生成物であるキラルエステルの収率を高くすることができ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｃ 33/46 Ｃ０７Ｃ 33/46
35/23 35/23
41/26 41/26
43/23 43/23 Ｂ
// Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ
Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，
ＺＷ
(72)発明者 パク ゼ ウク
大韓民国 790−390 キョンサンブク−ド
ポハン−シ ナム−ク ジゴク−ドン
756 プロフェッサ アパート ６−501
(72)発明者 キム マン ジュ
大韓民国 790−390 キョンサンブク−ド
ポハン−シ ナム−ク ジゴク−ドン
756 プロフェッサ アパート ６−1405
(72)発明者 コウ ジョン ホァン
大韓民国 790−390 キョンサンブク−ド
ポハン−シ ナム−ク ジゴク−ドン
756 ポハン ユニバーシティ オブ サ
イエンス アンド テクノロジー ドミト
リー 12−213
(72)発明者 ジョン ヒュン ミン
大韓民国 790−390 キョンサンブク−ド
ポハン−シ ナム−ク ジゴク−ドン
756 グラデュエイト アパート ３−403
Ｆターム(参考） 4B064 AD67 AD70 BH04 CA21 CB24
CD06 CD07 CE10 DA16
4H006 AA02 AC41 AC82 BA23 BA37
BA45 BA61 BB12 FC22 FC24
FE11 FE12 FE73 FE75
4H039 CA60 CB20
Claims (9)
- 【請求項１】 式（４）で表されるケトンと； 前記ケトンをラセミアルコールへの水素化および前記ラセミアルコールのラセ
ミ化を活性化させる式（１）〜（３）で表される化合物（１、２および３）の群
から選ばれるルテニウム錯化合物と； 前記ラセミアルコールのエナンチオマーの一つを選択的にアシル化させるリパ
ーゼと； 前記ルテニウム錯化合物に水素を与える水素供与体と； リパーゼにアシル基を与えるアシル基供与体と；を混合、反応させて式（１０
０）で表されるキラルエステルとすることを特徴とするキラルエステルの製造方
法。 【化１】 ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、
Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立に水素原子、あるいは炭素数１〜５のアル
キル基であり、ＸはＢｒ，ＣｌあるいはＩである： 【化２】 ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、
Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立に水素原子、あるいは炭素数１〜５のアル
キル基であり、ＸはＢｒ、ＣｌあるいはＩである： 【化３】 【化４】 【化５】 ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよいア
ルキル基、置換されていてもよいアリール基、あるいは置換されていてもよいシ
クロアルキル基であり、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ３は、互いに環状に
なっていてもよく、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基の前記置換基は
、ハロゲン原子などのヘテロ原子、シアノ基である： - 【請求項２】 前記ケトンが、下記の式（４ａ）〜（４ｇ）の化合物（４ａ
）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、（４ｆ）および（４ｇ）から選
ばれることを特徴とする請求項１記載のキラルエステルの製造方法。 【化６】 - 【請求項３】 前記ルテニウム錯化合物が、下記の化合物（５）、（６）、
（７）、（８）、（９）および（１０）の群から選ばれることを特徴とする請求
項１記載のキラルエステルの製造方法。 【化７】 ここで、ＸはＢｒ、ＣｌあるいはＩである： - 【請求項４】 Ｘが、Ｃｌであることを特徴とする請求項１〜３記載のキラ
ルエステルの製造方法。 - 【請求項５】 前記リパーゼが、シュドモナス セパシアス リパーゼ（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａｓ ｌｉｐａｓｅ）、カンジダ アンタ
クチカ リパーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ ｃｏｍｐｏｎｅｎ
ｔ Ｂ ｌｉｐａｓｅ）の群から選ばれることを特徴とする請求項１記載のキラ
ルエステルの製造方法。 - 【請求項６】 前記アシル基供与体が、アリールエステルであることを特徴
とする請求項１記載のキラルエステルの製造方法。 - 【請求項７】 前記アリールエステルが、ｐ−クロロフェニルアセテートお
よびアルケニルアセテートからなる群から選ばれることを特徴とする請求項６記
載のキラルエステルの製造方法。 - 【請求項８】 前記水素供与体が、２，６−ジメチルヘプタン−４−オール
、水素およびギ酸の群から選ばれることを特徴とする請求項１記載のキラルエス
テルの製造方法。 - 【請求項９】 前記ルテニウム錯化合物の量が、ケトンに対して０．１〜５
モル％であることを特徴とする請求項１記載のキラルエステルの製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| KR1999/45041 | 1999-10-18 | ||
| KR19990045041 | 1999-10-18 | ||
| PCT/KR2000/001171 WO2001028971A1 (en) | 1999-10-18 | 2000-10-18 | Method for preparing chiral ester |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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Also Published As
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