JPH1036265A

JPH1036265A - ブプレノルフィン経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH1036265A
Application number: JP8208881A
Authority: JP
Inventors: Kazuhisa Ninomiya; 和久二宮; Yasuhiro Fukushima; 康裕福島; Mutsuo Okumura; 睦男奥村; Yuko Hosokawa; 祐子細川
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd; Nitto Denko Corp
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd; Nitto Denko Corp
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1996-07-19
Publication date: 1998-02-10
Also published as: CA2210597A1; EP0819438A3; US6090405A; KR980008221A; EP0819438A2; CN1185317A

Abstract

(57)【要約】【課題】粘着特性に優れ、良好な経皮吸収性を発揮す
るブプレノルフィン経皮吸収製剤を提供する。【解決手段】（メタ）アクリル酸アルキルエステルと
官能性単量体とを共重合させたアクリル系共重合体の溶
液に架橋剤を添加し、アクリル系共重合体の一部を架橋
する。この架橋されたアクリル系共重合体を含む組成物
を粉砕して、アクリル系共重合体架橋粒子が含有された
アクリル系共重合体からなる粘着剤溶液を調製する。こ
の粘着剤溶液に、ブプレノルフィン及び／又はその塩や
経皮吸収促進剤を添加して、ブプレノルフィン経皮吸収
製剤を作製する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ブプレノルフィン
経皮吸収製剤に関する。具体的には、皮膚面に貼付し
て、ブプレノルフィンを皮膚から生体内へ連続的に投与
するためのブプレノルフィン経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】非麻薬性の鎮痛薬である
ブプレノルフィン及び／又はその塩は、モルヒネの３０
倍、ペンタゾシンの７５倍の鎮痛効果を有するとも言わ
れ、末期ガン、術後の疼痛緩和や麻薬補助に広く使用さ
れている。ブプレノルフィン及び／又はその塩は、副作
用として悪心や嘔吐、呼吸抑制などを発現することがあ
り、その使用にあたっては十分な注意が必要な薬物であ
る。そこで、ブプレノルフィン及び／又はその塩の投与
に当たり、血中濃度の過度の上昇を緩和し、かつ投与量
をコントロールしやすい剤型の開発が臨まれている。

【０００３】一方、近年、研究開発が活発に行なわれて
いる経皮投与は多くの利点を有している。例えば、
（１）経皮投与は、２４時間以上にわたる薬効の持続が
期待できるので、注射剤や舌下錠、座剤のような頻回の
投与を必要としない、（２）体内への吸収の均一性が期
待できるので、過剰投与を避けることができ、それによ
って副作用を軽減することができる、（３）消化管での
吸収性、滞留性のバラツキや肝臓での初回通過効果を回
避できる、（４）経口投与できない患者にも投与でき
る、といった点である。

【０００４】しかしながら、ブプレノルフィン及び／又
はその塩の経皮吸収性は極めて低く、実用的な製剤面積
と考えられる１００ｃｍ²以下の貼付面積では、必要な
薬物量を皮膚から吸収させることは困難であると考えら
れている。

【０００５】そこで、上述した利点を活かし、ブプレノ
ルフィン及び／又はその塩を含有する経皮吸収製剤を開
発するために多くの検討がなされてきた。（例えば、特
開平２−１９１２１４号公報、特開平３−１６３０１４
号公報、特開平３−１９３７３２号公報、特開平４−２
１７９２６号公報、米国特許第５０６９９０９号参
照。）

【０００６】しかし、これらの多くは、溶液状態で皮膚
透過性を検討したり、また、粘着剤に何らの工夫もなく
経皮吸収促進剤を含有させるなど、製剤の形成が困難と
思われるものが多く、実用性に乏しい。さらに、経皮吸
収促進剤についても有機酸を配合するものもあり、皮膚
刺激を引き起こす恐れがあるなど安全性に疑問なものも
ある。

【０００７】また、ブプレノルフィン及び／又はその塩
の皮膚からの吸収性を改善するため、経皮吸収促進剤を
配合すると、保存中に膏体表面に経皮吸収促進剤がしみ
だし、製剤の特性が変化することがある。さらに、粘着
剤に可塑剤や経皮吸収促進剤を配合すると凝集力が低下
し、皮膚に貼付したときに糊残りが生じたり、糸引き現
象が発現するようになる。

【０００８】これらの問題を解決する手段として、微粉
末シリカを粘着剤中に加える方法（特開平２−２９５５
６５号公報）や、粘着剤を架橋して膏体をゲル状にする
ことにより粘着特性をコントロールする方法（特開平３
−２２０１２０号公報）など種々の方法が提案されてい
る。

【０００９】しかしながら、微粉末シリカを添加する方
法は、粘着剤の配合組成や配合方法によっては粘着特性
を改善できないことがある。特に、経皮吸収促進剤とし
て、例えばポリエチレングリコールのような極性物質を
多量に添加する場合には、粘着剤の粘度低下を抑えるこ
とができない。

【００１０】一方、粘着剤全体を外部架橋によって架橋
してゲル状にする方法は、経皮吸収促進剤や他の添加剤
を多量に使用した場合でも粘着特性をコントロールでき
る点で非常に優れている。

【００１１】しかし、この方法も架橋阻害作用のある物
質を含有する場合には、粘着剤を十分に架橋することが
できず、この方法も用いることができない。特に、架橋
剤として一般的によく用いられる多官能性イソシアネー
トを用いた場合には、水酸基、アミノ基、カルボキシル
基、メルカプト基を有する薬物や添加剤を粘着剤中に配
合すると、架橋阻害を生じる。このために、これらの官
能基を有する薬物や添加剤を用いることができない。

【００１２】さらに、粘着剤を粒子状にして経皮吸収製
剤とする技術については、例えば特公昭５８−１２２５
５号公報や特公昭５８−２３３６７号公報に開示されて
いるが、経皮吸収促進剤や他の添加剤を多量に用いた場
合には、適度な粘着特性を得ることは困難であった。

【００１３】そこで、本発明の発明者らは、粘着特性に
も優れ、皮膚刺激性を発現せず、しかも良好な経皮吸収
性を発揮する皮膚貼付型の経皮吸収製剤を開発すべく、
鋭意研究を重ねた結果、アクリル系共重合体を架橋粉砕
してなるアクリル系共重合体架橋粒子を粘着剤中に配合
することにより、上記問題点を解決できることを見い出
し、本発明を完成するに至った。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明のブプレノルフィ
ン経皮吸収製剤は、支持体の片面にブプレノルフィン及
び／又はその塩（以下「ブプレノルフィン等」と称
す。）を含有する粘着剤層を形成してなるブプレノルフ
ィン経皮吸収製剤において、前記粘着剤層は、アクリル
系共重合体に、アクリル系共重合体を架橋粉砕してなる
アクリル系共重合体架橋粒子を含有させてなることを特
徴としている。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明に用いる支持体としては、
粘着剤層に配合されるブプレノルフィン等や経皮吸収促
進剤が支持体中を通過して、背面から失われずにその含
有量の低下を引き起こさないものが望ましい。具体的に
は、ポリエステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、
ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、サーリン、
金属箔などの単独フィルムまたはこれらの積層フィルム
などを用いることができる。

【００１６】また、支持体と後述する粘着剤層との間の
接着力（投錨力）を良好なものにするため、当該支持体
を上記の材質からなる無孔のフィルムと織布あるいは不
織布などの布帛との積層フィルムとするのが好ましい。
この場合、積層フィルムの厚さとして、１０μｍ〜２０
０μｍのものを用いるのがよい。

【００１７】あるいは、単独フィルムとしての特性を活
かすのならば、投錨力を良好なものとするため、単独フ
ィルムにいわゆる下塗り処理をして、支持体として用い
るのが望ましい。この場合、単独フィルムの厚さとし
て、１μｍ〜１００μｍのものを用いるのが好ましい。

【００１８】本発明の粘着剤層に用いられるアクリル系
共重合体は、例えば、通常のアクリル系粘着剤に用いら
れる（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量
体として、これに官能性単量体を共重合することによっ
て得ることができる。

【００１９】（メタ）アクリル酸アルキルエステルとし
ては、具体的には、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウ
ンデシル基、ドデシル基、トリデシル基などの炭素数４
〜１３の直鎖アルキル基または分岐アルキル基などを有
する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いること
ができ、一種若しくは二種以上の（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルを用いることができる。

【００２０】また、（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルは、上記述べたものに限定されるものではなく、本発
明の特性を変化させない範囲であれば、炭素数１〜３の
直鎖アルキル基若しくは分岐アルキル基を有する（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルや炭素数１４以上の直
鎖アルキル基若しくは分岐アルキル基を有する（メタ）
アクリル酸アルキルエステルを、炭素数４〜１３の上記
（メタ）アクリル酸アルキルエステルと併用してもよ
い。

【００２１】これらの（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルに共重合可能な官能性単量体としては、極性単量体
やビニル系単量体などを用いることができる。

【００２２】共重合可能な極性単量体としては、例え
ば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無
水マレイン酸、クロトン酸などのカルボキシル基含有単
量体や、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スル
ホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイ
ルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチル
プロパンスルホン酸などのスルホキシル基含有単量体、
（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メ
タ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒド
ロキシ基含有単量体、（メタ）アクリルアミド、ジメチ
ル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミ
ド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチ
ロールプロパン（メタ）アクリルアミドなどのアミド基
含有単量体、（メタ）アクリル酸アミノエチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸tert−ブチルアミノエチルエス
テルなどのアルキルアミノアルキル基含有単量体、（メ
タ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アク
リル酸エトキシエチルエステルなどの（メタ）アクリル
酸アルコキシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸テ
トラヒドロフルフリルエステル、（メタ）アクリル酸メ
トキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル
酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）ア
クリル酸メトキシポリエチレングリコールエステルなど
のアルコキシ基（または側鎖にオキシド結合）含有（メ
タ）アクリル酸エステル、（メタ）アクリロニトリルな
どが挙げられ、これらの単量体は、一種もしくは二種以
上併用して共重合することができる。

【００２３】また、ビニル系単量体としては、例えば、
酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル
類、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリ
ドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリ
ミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピ
ロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、
ビニルオキサゾールなどの窒素原子含有の複素環を有す
るビニル系単量体などが挙げられ、これらの単量体も、
一種もしくは二種以上併用して共重合することができ
る。

【００２４】上記極性単量体およびビニル系単量体は、
一種もしくは二種以上併用して、上記（メタ）アクリル
酸アルキルエステルと共重合することができるが、これ
らの共重合可能な単量体のうち、架橋処理を施す際の架
橋点となる官能基を有する点や、アクリル系共重合体の
ガラス転移温度を上昇させて凝集力を向上させる点か
ら、カルボキシル基含有単量体、ヒドロキシ基含有単量
体、アミド基含有単量体、（メタ）アクリル酸アルコキ
シアルキルエステル、アルコキシ基（または側鎖にオキ
シド結合）含有（メタ）アクリル酸エステルを、共重合
成分として重合することが望ましい。また、凝集力の向
上や薬物を含有させた場合の薬物溶解性を向上させる点
からは、ビニルエステル類や窒素原子含有の複素環を有
するビニル系単量体を共重合することが好ましい。

【００２５】これらの共重合可能な極性単量体及び／又
はビニル系単量体の共重合量は、アクリル系共重合体を
ベースとする粘着剤層の凝集力の調整や、薬物を含有さ
せた場合の溶解度の調整などによって任意に設定するこ
とができるが、通常、共重合量として５０重量％以下、
好ましくは２〜４０重量％の範囲とする。

【００２６】本発明におけるアクリル系共重合体架橋粒
子は、後述する経皮吸収促進剤の流出を防止し、さらに
凝集力を粘着剤層に付与し、糸引き現象を防止するとと
もに、粘着剤層に保型性を与える役目を果たすものであ
る。また、含有された薬物の放出特性を制御する役割を
果たすものでもある。

【００２７】このアクリル系共重合体架橋粒子に用いる
アクリル系共重合体には、上述したように粘着剤層に用
いるアクリル系共重合体と同じものを用いることができ
る。

【００２８】アクリル系共重合体架橋粒子を作成するた
めに行なう架橋反応としては、紫外線や電子線などの放
射線を照射する物理的架橋処理や、多官能性イソシアネ
ートや有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、
金属キレート化合物、ジビニル化合物、エポキシ化合
物、メラミンやその他の多官能性化合物などの架橋剤を
用いる化学的架橋処理などを適用することができる。

【００２９】その反応性やその取り扱いなどの点から、
特に三官能性イソシアネートやチタンあるいはアルミニ
ウムからなる金属アルコラート、若しくは金属キレート
化合物を用いる化学的架橋処理を行なうのが好適であ
る。また、化学的架橋を行なう際に用いる架橋剤の配合
量は、アクリル系共重合体１００重量部に対して、０．
０１〜２．０重量部を用いるのが好ましい。さらに、こ
れらの架橋剤を用いる場合には、架橋反応性の点から、
官能性単量体として（メタ）アクリル酸を用いるのが望
ましい。

【００３０】アクリル系共重合体架橋粒子の製造方法と
しては具体的に言うと、上記アクリル系共重合体と上記
架橋剤とを、有機溶剤など適当な溶剤存在下において均
一に攪拌し、そのまま５０℃〜８０℃で加温しながらゲ
ル状に架橋固化するまで保存するか、または、架橋剤を
添加したアクリル系共重合体溶液を一般的な粘着テープ
製造用の塗工機を用いて製膜し、加熱熟成させることに
より架橋固化させる。

【００３１】こうして架橋固化させたアクリル系共重合
体組成物に、さらに適当な溶剤を添加し、所望する濃度
になるように希釈する。その後、アクリル系共重合体組
成物を粉砕機にて粉砕して、アクリル系共重合体架橋粒
子を作製する。このとき粉砕機としては、例えば、日鉄
鉱業（株）社製ゴラトール（商品名）あるいは小松ゼノ
ア社製ディスインテグレーター（商品名）、特殊機化工
業（株）社製Ｔ．Ｋ．カットルーダー（商品名）等の粉
砕機を用いることができる。これらの粉砕機以外には、
例えば特殊機化工業（株）のＴＫホモミキサー（商品
名）等の乳化、分散装置を用いることができる。これら
のうち、処理量の点からゴラトールやディスインテグレ
ーター、Ｔ．Ｋ．カットルーダーを用いるのが好まし
い。

【００３２】アクリル系共重合体架橋粒子の粒子径は、
希釈溶媒によっても異なるが、例えば酢酸エチルを用い
て、架橋粒子の濃度を１重量％とした場合には、０．５
μｍ〜５０μｍとするのがよく、特に１μｍ〜２０μｍ
とするのが好ましい。これより粒子径が小さいと、架橋
粒子を添加する効果がなくなり、粘着剤層の凝集力が低
下し、糸引き現象を生じるようになる。また、これより
大きくなると支持体への塗工性が悪くなり、すじ塗りと
なったり、塗布乾燥後の塗布面の凹凸が大きく、塗工厚
が不均一になるとともに外観が悪くなり、使用に耐えな
い。

【００３３】こうして得られたアクリル系共重合体架橋
粒子は、適当な方法により取り出して、さらに別なアク
リル系共重合体の溶液に混合することができる。

【００３４】粘着剤層中におけるアクリル系共重合体架
橋粒子の含有量は、アクリル系共重合体１００重量部に
対して、７０〜４００重量部となるように混合するのが
よく、好ましくは、１００〜３００重量部である。含有
量がこれより少ないと、架橋粒子の添加効果が小さくな
り、凝集力が低下して糸引き現象を生じる。また、これ
よりも多くなると、粘着剤層の接着力が低下して、皮膚
面への貼付性が悪くなったり、支持体との間の投錨力が
低下するので好ましくない。

【００３５】また、上述したようにアクリル系共重合体
の溶液に上記の架橋剤を添加して、アクリル系共重合体
の一部に架橋処理を施し、これを粉砕することによっ
て、アクリル共重合体の溶液中にアクリル系共重合体架
橋粒子を含有させた状態とすることができるので、その
まま本発明における粘着剤層に用いることもできる。こ
のようにすれば、アクリル系共重合体の調製から、アク
リル系共重合体架橋粒子が含有された粘着剤層を、連続
工程によって得ることができ、製造工程の簡略化が図
れ、好都合である。

【００３６】このとき、架橋反応が終了した時点での架
橋率（ゲル分率）は、粘着剤層中のアクリル共重合体架
橋粒子の含有率に等しくなる。したがって、架橋剤の添
加量や架橋反応の時間等を調整し、アクリル系共重合体
のゲル分率を調整すれば、上記の好ましい含有量比にす
ることができる。例えば、ゲル分率が５０〜６０重量％
となるようにすれば、残りの未反応のアクリル系共重合
体は４０〜５０重量％となり、上記含有量比のものを容
易に得ることができる。

【００３７】本発明のブプレノルフィン経皮吸収製剤の
粘着剤層中には、様々な添加剤を添加することができ、
ブプレノルフィン等はもちろんのこと、経皮吸収促進剤
やその他の添加剤、例えば酸化防止剤などを用いること
ができる。これらの添加剤は、上記で得られるアクリル
系共重合体架橋粒子を含んだアクリル系共重合体の溶液
中に配合するのがよい。

【００３８】経皮吸収促進剤としては、粘着剤層内での
薬物の溶解性や拡散性を良くする機能を有する化合物、
また、角質の保水能、角質軟化性、角質浸透性（ルーズ
化）、浸透助剤や毛孔開孔剤としての機能や皮膚の界面
状態を変える機能のような経皮吸収性を良くする機能を
有する化合物、さらに上記の各機能を合わせもつ化合
物、あるいは、これらの機能に加えて、薬物の薬効をさ
らに高める薬効促進機能を有する化合物などが広く用い
られる。

【００３９】このような経皮吸収促進剤として、具体的
には次のような化合物を挙げることができる。例えば、
主に薬物溶解性を高める化合物として、ジエチレングリ
コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ルなどのグリコール類、主に薬物拡散性を高める化合物
として、オリーブ油、スクアレン、ラノリンなどの油脂
類、主に角質の保水能を高める化合物として、尿素、ア
ラントインなどの尿素誘導体、主に角質透過性を高める
化合物として、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオ
クチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシ
ルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのよ
うな極性溶剤、主に角質軟化性を高めるサリチル酸、主
に浸透助剤としてのアミノ酸、主に毛孔開孔剤としての
ニコチン酸ベンジル、主に皮膚の界面状態を変える機能
があるラウリル硫酸ナトリウム、経皮吸収性が良好な薬
物と併用するサロコールなどが挙げられる。

【００４０】その他ジイソプロピルアジペート、フタル
酸エステル、ジエチルセバケートのような可塑剤、流動
パラフィンのような炭化水素類、各種乳化剤、エトキシ
化ステアリルアルコール、オレイン酸モノグリセリド、
カプリル酸モノグリセリド、ラウリル酸モノグリセリド
のようなグリセリンモノエステル類、あるいはグリセリ
ンジエステル、グリセリントリエステルまたはそれらの
混合物、ミリスチン酸イソプロピルやパルミチン酸オク
チルのような高級脂肪酸エステル、オレイン酸、カプリ
ル酸のような高級脂肪酸などを挙げることができる。

【００４１】また、これらの２種以上の経皮吸収促進剤
を混合してもよく、特に好ましい経皮促進促進剤として
は、ミリスチン酸イソプロピルとカプリル酸モノグリセ
リドの組み合わせである。これらの添加量としては、１
種又は２種以上の経皮吸収促進剤の合計が、アクリル系
共重合体１００重量部に対して、１５０〜４００重量部
であり、さらに好ましくは、２００〜３００重量部であ
る。これより少ないと経皮吸収促進剤としての効果が十
分に発揮できず、これよりも多いと粘着剤層が可塑化さ
れて、糸引き現象や糊のこりが生じる。また、必要以上
に添加しても、経皮吸収促進剤としての効果は、添加量
に比例して増大しないことが多く、経済的にも好ましく
ない。

【００４２】また、これらの経皮吸収促進剤はアクリル
系共重合体やアクリル系共重合体架橋粒子とよく相溶す
るものが望ましく、これらの経皮吸収促進剤を相溶させ
ることにより製剤にソフト感を付与し、密着性を向上さ
せるとともに、経皮吸収性を向上させたり、皮膚刺激性
を低減させることができる。

【００４３】ブプレノルフィン経皮吸収製剤に用いられ
るブプレノルフィンには、遊離のブプレノルフィンはも
ちろんのこと、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩を始めとする
各種の無機酸塩あるいはマレイン酸塩、コハク酸塩、メ
シル酸塩、トシル酸塩を始めとする各種の有機酸塩を用
いることができる。このなかでも、実際上の使用からは
塩酸ブプレノルフィンを用いるのが好ましい。

【００４４】また、ブプレノルフィン等の含有量は、遊
離型や塩の種類あるいは投与目的に応じて適宜設定する
ことができる。好ましくは粘着剤層中に１〜６０重量
％、さらに好ましくは５〜３０重量％程度の範囲で配合
するのがよい。含有量が１重量％に満たないと、治療や
予防に有効な量の薬物放出が期待できない場合があり、
６０重量％を超えると、薬物を増量したほどの効果が期
待できない場合が多く、経済的にも不利であるばかり
か、皮膚に対する接着性が低下することがある。なお、
本発明において、ブプレノルフィン等は、粘着剤層中に
その全てが溶解している必要はなく、粘着剤層に対する
溶解度以上の薬物量を含有させ、未溶解状態で薬物が分
散された状態であってもよい。

【００４５】本発明は、特に粘着剤層中に架橋阻害物質
が存在する場合に有効な手段となる。つまり、従来の経
皮吸収製剤にあっては、三官能性イソシアネート、チタ
ン又はアルミニウムからなる金属アルコラートあるいは
金属キレート化合物などの化学的架橋剤を用いて、粘着
剤層全体を架橋することにより、いわゆるゲル状態とす
ることにより最適な粘着特性を得ていた。しかしなが
ら、この方法にあっては、粘着剤層中に架橋阻害物質が
存在する場合には架橋反応が阻害され、十分な粘着特性
を得られなかった。このような場合に、アクリル系共重
合体架橋粒子を粘着剤層中に含有させることにより、最
適な粘着特性を作り出すことができる。

【００４６】例えば、多官能性イソシアネートに対する
架橋阻害物質として、水酸基、アミノ基、カルボキシル
基、メルカプト基を有する化合物が該当する。水酸基を
有するものとしては、メタノール、エタノール等のアル
コール類、ジエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等のグリコール類、オレイ
ン酸モノグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、ラウ
リル酸モノグリセリドなどのグリセリンモノエステル
類、あるいはグリセリンジエステル類、含水二酸化ケイ
素や軽質無水ケイ酸などのシリカ、グリセリン等の多価
アルコール類、水などである。アミノ基を有するものと
しては、アミノ酸などが挙げられる。また、カルボキシ
ル基を有するものとしては、脂肪酸などが挙げられる。

【００４７】また、チタンやアルミニウムからなる金属
アルコラートや金属キレート化合物に対する架橋阻害物
質としては、水、アルコール類、ジケトン類、ケトエス
テル類、ジエステル類、脂肪酸、酸無水物、各種エステ
ル、塩化水素、アミノ酸など多岐にわたる化合物が挙げ
られる。

【００４８】本発明のブプレノルフィン経皮吸収製剤に
含有させる経皮吸収促進剤やブプレノルフィン等は、こ
れらの架橋阻害物質として機能する。架橋阻害物質とし
て作用する量は、その物質や他の添加剤によっても異な
るが、粘着剤層中１０重量％以上含有された場合に、架
橋阻害作用が強く現れることが多い。また、７０重量％
以上含有する場合には、架橋阻害作用だけでなく、単に
可塑化作用として働き、接着性が悪化し、保型性がなく
なり、糸引き現象や糊のこりを生じる。特にカプリル酸
モノグリセリド等の脂肪酸モノグリセリドを粘着剤層中
に配合した場合には、脂肪酸モノグリセリドがセパレー
タ中へ移行し、セパレータからの粘着剤層の剥離性が悪
くなる。

【００４９】すなわち、本発明によれば、アクリル系共
重合体架橋粒子を粘着剤層中に含有させることにより、
これらの問題を解決することができ、各種の経皮吸収促
進剤を添加することにより、薬物の放出を容易に制御す
ることができる。

【００５０】

【実施例】次に、以下に示すように本発明の実施例であ
るブプレノルフィン経皮吸収製剤を作製し、本発明によ
る効果を確認した。なお、以下本文中に示す「部」は全
て重量部を示し、「％」とあるのは重量％を意味する。

【００５１】（実施例１）〈アクリル系共重合体溶液の調製〉まず、粘着剤層を形
成するために必要なアクリル共重合体及びアクリル系共
重合体架橋粒子を作製するためのアクリル系共重合体溶
液を作製した。

【００５２】窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で、アク
リル酸２−エチルヘキシルエステル９５部とアクリル酸
５部を酢酸エチル中で、常法に従って共重合させ、アク
リル系共重合体を含むアクリル系共重合体溶液を調製し
た。

【００５３】〈アクリル系共重合体架橋粒子を含有する
粘着剤溶液の調製〉アクリル系共重合体１００部に対し
て、０．１３部となるように３官能性イソシアネート
（日本ポリウレタン社製、コロネートＨＬ、以下同じ）
を、上記で得たアクリル系共重合体溶液に添加し、さら
に酢酸エチルを添加してアクリル系共重合体の濃度が２
５％となるように調整した。その後、気密容器に入れ、
６０℃で９６時間加熱熟成して、アクリル系共重合体架
橋体を含有する粘着剤溶液を調製した。このときのゲル
分率を下記に示す方法により測定したところ、５９％で
あった。（なお、以下において、ゲル分率は同様の方法
により測定した結果を示す。）また、この粘着剤溶液に
おけるアクリル系共重合体とアクリル系共重合体架橋粒
子の重量比は、アクリル系共重合体１００重量部に対し
て、アクリル系共重合体架橋粒子が１４４重量部であっ
た。

【００５４】こうして得られたアクリル系共重合体架橋
体を含有する粘着剤溶液を、高粘度用ポンプで送液しな
がら、日鉄鉱業（株）社製ゴラトールを用いて、粒径が
１〜２ｍｍになるように粉砕した。さらに、アクリル系
共重合体架橋粒子の濃度が１０％となるように酢酸エチ
ルで希釈し、特殊機化工業（株）社製ＴＫホモミキサー
にて、粒径が１〜１０μｍとなるように粉砕した。

【００５５】次に、このアクリル系共重合体架橋粒子を
含有する粘着剤溶液に、塩酸ブプレノルフィン１０％、
カプリル酸モノグリセリド２０％、ミリスチン酸イソプ
ロピル２０％、含水二酸化ケイ素（塩野義製薬（株）社
製、カープレックス）５％となるように添加し、均一に
攪拌し分散させた。この粘着剤溶液を、支持体となるポ
リエステル製不織布（目付け量１２ｇ／ｍ²）とポリエ
ステルフィルム（厚さ２μｍ）との積層フィルムの不織
布側に、乾燥後の粘着剤重量が４ｍｇ／ｃｍ²となるよ
うに塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この
粘着剤層上に、ポリエステル製セパレータ（厚さ５０μ
ｍ）を貼り合わせ、実施例１の経皮吸収製剤を得た。

【００５６】（実施例２）実施例１において、３官能性
イソシアネートを、アクリル系共重合体１００重量部に
対して０．０６部となるように添加した以外は、実施例
１と同様にして、実施例２の経皮吸収製剤を得た。な
お、このときの粘着剤溶液のゲル分率は４１％で、アク
リル系共重合体１００部に対し、アクリル系共重合体架
橋粒子は７０部であった。

【００５７】（実施例３）実施例１において、３官能性
イソシアネートを、アクリル系共重合体１００重量部に
対して０．１７部となるように添加した以外は、実施例
１と同様にして、実施例３の経皮吸収製剤を得た。な
お、このときの粘着剤溶液のゲル分率は７５％で、アク
リル系共重合体１００部に対し、アクリル系共重合体架
橋粒子は３００部であった。

【００５８】（比較例１）攪拌器及び還流冷却器を備え
た３つ口フラスコに、イオン交換水６００部と分散剤と
してポリビニルアルコール（ケン化度７８．５％〜８
１．５％）０．５部とを入れ、両者を充分に混合攪拌し
た。この水溶液に、アクリル酸２−エチルヘキシルエス
テル２００部とアクリル酸１０部及び過酸化ベンゾイル
０．２部よりなるモノマー混合物を添加した。この溶液
に、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下において１時間攪
拌（温度２５℃、回転速度３００ｒｐｍ）し、次に６５
℃に昇温して４〜５時間、加熱攪拌して共重合させた。
さらに、８０℃に昇温して２時間攪拌して共重合を完結
させ、架橋されていないアクリル系共重合粒子を含有す
る粘着剤溶液を得た。なお、この粘着剤溶液中のアクリ
ル系共重合粒子の含有率は２５％であった。この粘着剤
溶液に、メタノール６００部を添加して、アクリル系共
重合体粒子を沈殿回収し、次に、１０％の濃度となるよ
うに、アクリル系共重合体粒子を酢酸エチルに分散させ
た。また、このときのアクリル系共重合体粒子の粒径
は、５〜８０μｍであった。この溶液に、塩酸ブプレノ
ルフィン、カプリル酸モノグリセリド、ミリスチン酸イ
ソプロピル、含水二酸化ケイ素を添加し、実施例１と同
様にして、比較例１の経皮吸収製剤を作製した。

【００５９】（比較例２）メタアクリル酸とアクリル酸
ｎ−ブチルエステルのアミノ酢酸水溶液中で得られた共
重合体の乳濁液（日本アクリル化学（株）社製、プライ
マルＮ−５８０（ＮＦ−１））に同重量のエタノールを
加え、メタアクリル酸とアクリル酸ｎ−ブチルの共重合
体粒子を沈降回収し、さらにエタノールで洗浄後、２０
％濃度となるようにエタノールで再分散した。なお、こ
の共重合体粒子の粒径は、約２５０〜５５０ｎｍであっ
た。この溶液に、塩酸ブプレノルフィン、カプリル酸モ
ノグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、含水二酸化
ケイ素を添加し、実施例１と同様にして、比較例２の経
皮吸収製剤を得た。

【００６０】（比較例３）実施例１で得たアクリル系共
重合体溶液に、最終的な製剤中の含有量が実施例１で得
た経皮吸収製剤中の含有量と等しくなるように、塩酸ブ
プレノルフィン、カプリル酸モノグリセリド、ミリスチ
ン酸イソプロピル、含水二酸化ケイ素を添加した。次い
で、３官能性イソシアネートを０．０５８５％（アクリ
ル系共重合体１００部に対して０．１３部に相当）とな
るように添加して、粘着剤溶液を調製したのち、実施例
１と同様にして、塩酸ブプレノルフィン等を含む経皮吸
収製剤を作製した。この後、さらに７０℃で６０時間加
熱熟成して、比較例３の経皮吸収製剤を得た。なお、こ
のときの粘着剤溶液のゲル分率は２５％で、架橋された
アクリル系共重合体の含有量は、粘着剤全体の約１１．
２５％であった。

【００６１】（比較例４）３官能性イソシアネートを添
加せず、加熱熟成を行なわかった以外は、すべて比較例
３と同様にして、比較例４の経皮吸収製剤を得た。な
お、このときの粘着剤溶液のゲル分率は１８％であっ
た。

【００６２】（比較例５）実施例１において、３官能性
イソシアネートを、アクリル系共重合体１００重量部に
対して０．０３部となるように添加した以外は、実施例
１と同様にして、比較例５の経皮吸収製剤を得た。な
お、このときの粘着剤溶液のゲル分率は２９％で、アク
リル系共重合体架橋粒子粉砕後における重量比は、アク
リル系共重合体１００部に対し、アクリル系共重合体架
橋粒子は４０部であった。

【００６３】（比較例６）実施例１において、３官能性
イソシアネートを、アクリル系共重合体１００重量部に
対して０．５部となるように添加した以外は、実施例１
と同様にして、比較例６の経皮吸収製剤を得た。なお、
このときの粘着剤溶液のゲル分率は８３％で、アクリル
系共重合体架橋粒子粉砕後における重量比は、アクリル
系共重合体１００部に対し、アクリル系共重合体架橋粒
子は５００部であった。

【００６４】〈ゲル分率の測定〉上記ゲル分率の測定に
は、上記各実施例及び比較例で用いたアクリル系共重合
体の粘着剤溶液を、一般的な粘着テープを作製する通常
の条件で、乾燥後の粘着剤層の厚みが約４０μｍ程度に
なるように、支持体上に塗付・乾燥したサンプルを作製
し、以下の方法により試験を行なった。

【００６５】四フッ化エチレン樹脂製の多孔質膜（厚み
３０μｍ〜１００μｍ、平均孔径０．１〜１．０μｍ）
を、幅１００ｍｍ、長さ２００ｍｍに裁断し、この裁断
した多孔質膜に、４０ｃｍ²（粘着剤重量として６０〜
２００ｍｇに相当。）に打ち抜いたサンプルを貼り付け
る。次に、サンプルが重なり合わないように、多孔質膜
を２つに折り曲げ、さらに、３方の耳端をそれぞれ２回
折り曲げ、サンプルから漏出するアクリル系共重合体架
橋粒子が漏れないように、多孔質膜の袋を作製する。こ
の袋を、アクリル系共重合体を溶解できる溶媒、例え
ば、酢酸エチル１００ｍｌに２４時間浸漬する。さら
に、この浸漬操作を２回繰り返す。その後、溶媒を揮散
させた後、以下の各重量を測定し、次式によりゲル分率
を算出する。ゲル分率（％）＝〔（Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｆ）／（Ａ−Ｃ−Ｄ
−Ｅ）〕×１００Ａ：浸漬前の多孔質膜袋（サンプル込み）の重量（ｇ）Ｂ：浸漬後の多孔質膜袋（サンプル込み）の重量（ｇ）Ｃ：多孔質膜の重量（ｇ）Ｄ：支持体の重量（ｇ）Ｅ：添加剤の重量（ｇ）Ｆ：溶媒によって１００％除去できず、浸漬後に多孔質
膜の袋中に残った添加剤の重量

【００６６】なお、多孔質膜の重量Ｃ、支持体の重量Ｄ
が浸漬前後で変化する場合には、予め、多孔質膜及び支
持体それぞれについて、重量変化を測定しておき、その
重量変化を換算して、ゲル分率を補正する。また、サン
プルを作製した粘着剤溶液中に、添加剤が含まれている
場合（比較例３、４）には、添加剤の重量Ｅ、Ｆとし
て、添加剤の配合割合から換算した値を用いた。

【００６７】〈比較試験〉上記各実施例１〜３及び比較
例１〜６で得た経皮吸収製剤につき、以下の項目につい
て各試験（測定）を行ない、その結果を表１及び表２に
示した。

【００６８】

【表１】

【００６９】

【表２】

【００７０】（接着力試験）ベークライト板に、経皮吸
収製剤を幅１２ｍｍに裁断した帯状の各サンプルを貼付
し、荷重８５０ｇのローラを１往復させて密着させたの
ち、２３℃、６０％Ｒ．Ｈ．の条件下で、テンシロン引
張試験機によって、１８０度方向に３００ｍｍ／分の速
度で剥離させ、その際の剥離力（ｇ）を測定した。

【００７１】（保持力試験）経皮吸収製剤を幅１０ｍ
ｍ、長さ５０ｍｍの大きさに裁断した各サンプルの一端
を、ベークライト板の端部に２０ｍｍの長さで貼り付
け、荷重８５０ｇのローラを１往復させて密着させたの
ち、他端に１５０ｇの荷重をかけて、４０℃中に保存
し、凝集破壊を起こして各サンプルが落下するまでの時
間（分）を測定した。

【００７２】（投錨力試験）幅１３ｍｍ、長さ１００ｍ
ｍに裁断したプラセボテープ（各実施例、比較例で作製
した経皮吸収製剤から、薬物および添加剤を加えずに作
製したテープ）の支持体面を、両面テープで２５×１０
０ｍｍのベークライト板に固定し、プラセボテープの粘
着剤層面に、経皮吸収製剤を幅１２ｍｍ、長さ７０ｍｍ
の大きさに裁断した各サンプルを、荷重８５０ｇのロー
ラを用いて粘着剤層同士を貼付したのち、ただちに２３
℃、６０％Ｒ．Ｈ．の条件下で、テンシロン引張試験機
によって、９０度方向に３００ｍｍ／分の速度で剥離さ
せ、その際の負荷応力（ｇ）を測定した。

【００７３】〈投錨力の判定〉測定時に、各実施例及び
比較例において作製した経皮吸収製剤の支持体と粘着剤
層とがきれいに剥がれる時の負荷応力を、支持体への投
錨力とした。このとき、支持体に粘着剤層が残存し、測
定中に、糸引き等の粘着剤層の破壊現象が観察された場
合を凝集破壊とした。また、上記の中間的な現象で、支
持体に部分的に粘着剤層が残存する場合を部分的投錨破
壊とした。さらに、各実施例及び比較例で作製した経皮
吸収製剤の粘着剤層とプラセボテープの粘着剤層とがき
れいに剥がれた場合を界面剥離とした。界面剥離やプラ
セボテープでの投錨破壊が生じた場合には、実施例や比
較例で作製した経皮吸収製剤の投錨力や凝集性が十分で
あると考えられる。

【００７４】（ヒト皮膚貼付試験）経皮吸収製剤を幅３
０ｍｍ、長さ５０ｍｍの大きさに裁断した各サンプル
を、健常な人ボランティアの前腕部内側に１時間貼付し
たのち、引き剥がして、その時の投錨破壊の状態を観察
し、以下の判定基準で評価した。 ○ ：投錨破壊がなく、糊のこりも生じない。 △ ：エッジ部に少し投錨破壊または凝集破壊が生
じ、粘着剤が皮膚上に残る。 × ：全面に投錨破壊または凝集破壊が生じて、粘着
剤が皮膚上に残る。

【００７５】（塗工性及び外観試験）塗工時の塗工性及
び作製した経皮吸収製剤の外観を以下の判断基準で評価
した。 ○ ：平滑な塗工面で、外観に異常がなし。 △ ：少しすじ塗りで塗工面に凹凸があるが、外観上
特に問題はない。 × ：すじ塗りがひどく塗工面に凹凸があり、外観上
きたなく製剤として不適切である。

【００７６】〈試験結果〉表１から分かるように、実施
例１の経皮吸収製剤においては、対応する比較例１〜４
の経皮吸収製剤と比較すると、カプリル酸モノグリセリ
ドの影響で全体的に接着力が弱くなったものの、全てほ
ぼ同等の接着力が得られた。また、保持力試験において
は優れたものが得られ、ヒト皮膚貼付試験の結果も糊の
こりがなく、実用的なものであった。なお、投錨力試験
においては、支持体にポリエステル製不織布とポリエス
テルフィルムとの積層フィルムを用いているため、投錨
力は全て非常に強固であり、完全な投錨破壊として測定
できなかったものの、実施例１の経皮吸収製剤おいて
は、比較例３、４のような凝集破壊による多量の糸引き
は見られず、比較例２の投錨力に比べて約３．５倍の値
を示し、優れた経皮吸収製剤であることが確認された。

【００７７】この多量の糸引き現象は、比較例３及び４
の経皮吸収製剤の組成では、カプリル酸モノグリセリド
及び含水二酸化ケイ素が、アクリル系共重合体の架橋を
阻害していることを示していると考えられる。特に比較
例２の粒子状粘着剤を用いた経皮吸収製剤では、比較例
１の経皮吸収製剤に比較して、塗工性は優れているもの
の、ヒト皮膚貼付試験ではエッジ部に糊のこりを生じ、
実用的には不十分なものであった。

【００７８】また、表２には、アクリル系共重合体架橋
粒子の含有量が異なる経皮吸収製剤について対比させ
た。なお、表２において架橋粒子含有量とは、アクリル
系共重合体１００重量部に対する含有量（重量部）を示
している。この結果、表２から分かるように、実施例１
〜３の各経皮吸収製剤は、対応する比較例５の経皮吸収
製剤に比べて、保持力が高いので凝集力に優れていると
言える。また、対応する比較例６の経皮吸収製剤と比較
すると、接着力、投錨力、塗工性において優れていると
言える。さらに、ヒト皮膚貼付試験では糸引き性、投錨
性の点で優れ、実用的な経皮吸収製剤であると言える。

【００７９】また、図１には、実施例１、２、３の経皮
吸収製剤と比較例４、５、６の経皮吸収製剤において、
アクリル系共重合体架橋粒子の含有比と各経皮吸収製剤
の諸物性値との関係を示した。図中、−○−は接着力を
示し、−×−は保持力を示し、−△−は接着力に対する
保持力の比（保持力／接着力）を示している。これによ
ると、保持力／接着力の値が、両者のバランスのとれた
０．５以上のものは、アクリル系共重合体１００重量部
に対し、１００重量部以上のアクリル系共重合体架橋粒
子が含有されたものである。

【００８０】

【図１】

【００８１】また、図２には、添加した架橋剤の添加量
とアクリル系共重合体架橋粒子を含む粘着剤溶液のゲル
分率の関係を示すが、架橋剤の添加量が、架橋前のアク
リル系共重合体１００重量部に対して、０．１７重量部
（アクリル系共重合体架橋粒子の含有量３００重量部に
相当）を越えると、架橋剤の添加量をさらに増してもア
クリル系共重合体架橋粒子の生成率が向上せず、効率的
でないことが分かる。

【００８２】

【図２】

【００８３】これらの結果から、接着力の値に対する保
持力の値が、０．５以上の製剤、好ましくは１に近い製
剤は、接着力と凝集力とのバランスがとれており、実用
上、糸引き現象や糊のこりを生じない優れた貼付型の経
皮吸収製剤であると言える。さらに、ヒト皮膚貼付試験
でも実用レベルでは、アクリル系共重合体架橋粒子は７
０重量部以上必要であり、塗工性の面から４００重量部
以下が好ましいと言える。

【００８４】以上のことより、本発明の実施例である実
施例１〜３の経皮吸収製剤は、接着力と凝集力のバラン
スが優れており、経皮吸収促進剤を含有するためソフト
感を有する、すなわち、皮膚に対する刺激が少なく、吸
収促進効果のために高い薬理活性を持つ、実用的に非常
に優れた経皮吸収製剤である。

【００８５】

【発明の効果】本発明のブプレノルフィン経皮吸収製剤
の粘着剤層は、アクリル系共重合体にアクリル系共重合
体を架橋粉砕してなるアクリル系共重合体架橋粒子を含
有させているので、粘着剤層の凝集力を高めることがで
き、塗工性や外観に優れた経皮吸収製剤を提供すること
ができる。

【００８６】また、投錨力にも優れた経皮吸収製剤が得
られ、糸引き現象や糊のこりを少なくすることができ
る。

【００８７】特に、含有した遊離のブプレノルフィンや
その塩あるいは含有した経皮吸収促進剤が、架橋阻害作
用を示す場合には有効であり、架橋阻害物質に影響され
ずに粘着特性を制御することができる。例えば、経皮吸
収促進剤として脂肪酸モノグリセリドを添加する場合に
は好都合である。

【図面の簡単な説明】

【図１】アクリル系共重合体架橋粒子の含有比と各経皮
吸収製剤の諸物性値との関係を示す図である。

【図２】アクリル系共重合体に添加した架橋剤の添加量
とアクリル系共重合体架橋粒子を含む粘着剤溶液のゲル
分率との関係を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者奥村睦男埼玉県大宮市北袋町１丁目346番地日研化学株式会社大宮研究所内 (72)発明者細川祐子埼玉県大宮市北袋町１丁目346番地日研化学株式会社大宮研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の片面にブプレノルフィン及び／
又はその塩を含有する粘着剤層を形成してなる経皮吸収
製剤において、前記粘着剤層は、アクリル系共重合体に、アクリル系共
重合体を架橋粉砕してなるアクリル系共重合体架橋粒子
を含有させてなることを特徴とするブプレノルフィン経
皮吸収製剤。
【請求項２】前記アクリル系共重合体１００重量部に
対して、前記アクリル系共重合体架橋粒子を７０〜４０
０重量部を含有することを特徴とする請求項１に記載の
ブプレノルフィン経皮吸収製剤。
【請求項３】当該粘着剤層中に、さらに経皮吸収促進
剤を含有することを特徴とする請求項１に記載のブプレ
ノルフィン経皮吸収製剤。
【請求項４】当該粘着剤層中に、経皮吸収促進剤とし
て脂肪酸モノグリセリドを含有させたことを特徴とする
請求項１に記載のブプレノルフィン経皮吸収製剤。
【請求項５】前記ブプレノルフィンの塩はブプレノル
フィン塩酸塩であることを特徴とする請求項１、２、３
又は４に記載のブプレノルフィン経皮吸収製剤。