JP3089996B2 - 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体 - Google Patents
光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なピペラジン
誘導体、とくにピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−
ブチルアミドを製造する方法に関する。 本発明はま
た、その製造の過程で中間体として得られる、新規化合
物のジアステレオマー塩にも関する。
誘導体、とくにピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−
ブチルアミドを製造する方法に関する。 本発明はま
た、その製造の過程で中間体として得られる、新規化合
物のジアステレオマー塩にも関する。
【０００２】
【従来の技術】エイズ治療薬となるＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤として、メルク社は一群の化合物を発表しており
〔特開平５−２７９３３７号〕、その中でもＬ−７３
５，５２４と名づけられた化合物が有力とされている。
この物質は下記の式Ｖの構造を有する。〔Ｃ＆ＥＮ
May 16，1994，p6〕
阻害剤として、メルク社は一群の化合物を発表しており
〔特開平５−２７９３３７号〕、その中でもＬ−７３
５，５２４と名づけられた化合物が有力とされている。
この物質は下記の式Ｖの構造を有する。〔Ｃ＆ＥＮ
May 16，1994，p6〕
【０００３】
【化７】
【０００４】Ｌ−７３５，５２４の合成に関しては、
Ｊ．Ｐ．Ｖａｃｃａほかの発明にもとづく上記特開平５
−２７９３３７号のほか、Ｄ．Ａｓｋｉｎほかによる研
究報告もある〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．35
（5）673-6（1994）〕。 いずれにせよ、合成の中間体
として、下記の式Ｉであらわされるピペラジン−２−カ
ルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチルアミドの光学活性体、または
式VIであらわされる、ＮＨをｔ−ブトキシカルボニル基
で保護したものの光学活性体が必要である。
Ｊ．Ｐ．Ｖａｃｃａほかの発明にもとづく上記特開平５
−２７９３３７号のほか、Ｄ．Ａｓｋｉｎほかによる研
究報告もある〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．35
（5）673-6（1994）〕。 いずれにせよ、合成の中間体
として、下記の式Ｉであらわされるピペラジン−２−カ
ルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチルアミドの光学活性体、または
式VIであらわされる、ＮＨをｔ−ブトキシカルボニル基
で保護したものの光学活性体が必要である。
【０００５】
【化８】
【０００６】
【化９】
【０００７】化合物Ｉの光学分割について、Ａｓｋｉｎ
らは上記文献において(Ｓ)−カンファースルホン酸を用
いるとしているが、詳細は示していない。 一方、化合
物Ｉの先駆体であるピペラジン−２−カルボン酸に関し
ては、(Ｓ)−カンファースルホン酸を２モル比用いる光
学分割により、（２Ｓ）体が得られるとの報告がある
〔Ｆｅｌｄｅｒほか、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，
43 888-896（1960）〕。さらに化合物Ｉは、Ｌ−ピログ
ルタミン酸を分割剤として光学分割できることが発表さ
れている。この場合、入手の容易なＬ−グルタミン酸を
閉環して得られるＬ−ピログルタミン酸は化合物ＩのＲ
−体と難溶性のジアステレオマー塩を形成し、所望のＳ
−体は母液から回収する。
らは上記文献において(Ｓ)−カンファースルホン酸を用
いるとしているが、詳細は示していない。 一方、化合
物Ｉの先駆体であるピペラジン−２−カルボン酸に関し
ては、(Ｓ)−カンファースルホン酸を２モル比用いる光
学分割により、（２Ｓ）体が得られるとの報告がある
〔Ｆｅｌｄｅｒほか、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，
43 888-896（1960）〕。さらに化合物Ｉは、Ｌ−ピログ
ルタミン酸を分割剤として光学分割できることが発表さ
れている。この場合、入手の容易なＬ−グルタミン酸を
閉環して得られるＬ−ピログルタミン酸は化合物ＩのＲ
−体と難溶性のジアステレオマー塩を形成し、所望のＳ
−体は母液から回収する。
【０００８】これらの既知の光学分割剤はいずれも水に
極めて良く溶けるため、分割に用いたのち回収して再使
用することが困難である。 前記Ｌ−７３５，５２４を
廉価に製造するためには、式Ｖで示される化合物の構成
成分（線で囲んだ部分）である式Ｉの化合物(またはVI
の化合物)を低コストで提供することが不可欠であり、
それには化合物Ｉの光学分割を効率よく行なうととも
に、回収、再使用の可能な光学分割剤を選択することが
望まれる。
極めて良く溶けるため、分割に用いたのち回収して再使
用することが困難である。 前記Ｌ−７３５，５２４を
廉価に製造するためには、式Ｖで示される化合物の構成
成分（線で囲んだ部分）である式Ｉの化合物(またはVI
の化合物)を低コストで提供することが不可欠であり、
それには化合物Ｉの光学分割を効率よく行なうととも
に、回収、再使用の可能な光学分割剤を選択することが
望まれる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
の必要をみたし、式Ｉのピペラジン誘導体の光学分割技
術の改良、より具体的には光学活性ピペラジン−２−カ
ルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチルアミドの改善された製造方法
を提供することにある。
の必要をみたし、式Ｉのピペラジン誘導体の光学分割技
術の改良、より具体的には光学活性ピペラジン−２−カ
ルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチルアミドの改善された製造方法
を提供することにある。
【００１０】上記の光学分割の過程で形成されるジアス
テレオマー塩は新規な化合物であって、これらの提供も
また、本発明の目的に含まれる。
テレオマー塩は新規な化合物であって、これらの提供も
また、本発明の目的に含まれる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明の光学活性ピペラ
ジン誘導体の製造方法は、式Ｉであらわされる(ＲＳ)−
ピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチルアミド
（以下、「２−ＰＢＣ」と略記する。）と、
ジン誘導体の製造方法は、式Ｉであらわされる(ＲＳ)−
ピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチルアミド
（以下、「２−ＰＢＣ」と略記する。）と、
【００１２】
【化１０】
【００１３】一般式IIであらわされる光学活性なＮ−ア
シル化アミノ酸である光学分割剤とを
シル化アミノ酸である光学分割剤とを
【００１４】
【化１１】
【００１５】〔II式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基、メチルチオエチル基、またはＣ1
〜Ｃ2のヒドロキシアルキル基をあらわす。 Ａｒは１
〜３個のＣ1〜Ｃ6のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基またはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル
基またはナフチル基をあらわす。〕溶媒中で反応させ
て、一般式IIIのジアステレオマー塩を形成し、
分岐鎖のアルキル基、メチルチオエチル基、またはＣ1
〜Ｃ2のヒドロキシアルキル基をあらわす。 Ａｒは１
〜３個のＣ1〜Ｃ6のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基またはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル
基またはナフチル基をあらわす。〕溶媒中で反応させ
て、一般式IIIのジアステレオマー塩を形成し、
【００１６】
【化１２】
【００１７】一方のジアステレオマ−塩を溶媒から選択
的に析出させて分離し、分離したジアステレオマー塩を
分解して光学活性なピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−
ｔ−ブチルアミドを取得することからなる。
的に析出させて分離し、分離したジアステレオマー塩を
分解して光学活性なピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−
ｔ−ブチルアミドを取得することからなる。
【００１８】上記の一般式IIであらわした光学分割剤の
うち、とくに重要なものは、下記のＮ−トシル−Ｌ−ア
ラニン(式IIａ、以下「Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ」と略記
する)、Ｎ−トシル−Ｄ−アラニンおよびＮ−トシル−
Ｌ−バリン（式IIｂ、以下「Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌ」と
略記する）である。
うち、とくに重要なものは、下記のＮ−トシル−Ｌ−ア
ラニン(式IIａ、以下「Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ」と略記
する)、Ｎ−トシル−Ｄ−アラニンおよびＮ−トシル−
Ｌ−バリン（式IIｂ、以下「Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌ」と
略記する）である。
【００１９】
【化１３】
【００２０】
【化１４】
【００２１】本発明で使用する光学分割剤は、常法に従
って、相当するアミノ酸をスルホン酸のハロゲン化物ま
たは無水物と反応させることにより合成できる。 とく
にスルホン酸クロリドが入手しやすく、一般に高収率で
アミドを与える。 アミノ酸をアルカリ金属塩として溶
媒に溶解しておき、そこへ、反応で生成する塩酸を中和
しながら酸クロリドを添加する、いわゆるＳchotten-Ｂ
aumann法による合成が有利である。
って、相当するアミノ酸をスルホン酸のハロゲン化物ま
たは無水物と反応させることにより合成できる。 とく
にスルホン酸クロリドが入手しやすく、一般に高収率で
アミドを与える。 アミノ酸をアルカリ金属塩として溶
媒に溶解しておき、そこへ、反応で生成する塩酸を中和
しながら酸クロリドを添加する、いわゆるＳchotten-Ｂ
aumann法による合成が有利である。
【００２２】一般式IIの化合物は概して結晶性のよい固
体であり、水に対する溶解度は比較的小さいものが多
い。 従ってそのアルカリ水溶液を鉱酸で酸性にするこ
とにより、容易に高収率で遊離酸として回収することが
できる。
体であり、水に対する溶解度は比較的小さいものが多
い。 従ってそのアルカリ水溶液を鉱酸で酸性にするこ
とにより、容易に高収率で遊離酸として回収することが
できる。
【００２３】上記の方法で合成した光学分割剤IIはその
ままで十分な化学純度と光学純度をもつが、必要に応じ
て低級アルコール類、含水低級アルコール類、あるいは
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、芳香族炭
化水素とヘキサンなど脂肪族炭化水素類の混合溶媒から
再結晶して精製することができる。 またアルカリ水溶
液に溶解させ、塩酸、硫酸などの鉱酸類で酸性にしてカ
ルボン酸を沈殿させる酸析操作によっても、化学純度の
みならず、光学純度も向上する。
ままで十分な化学純度と光学純度をもつが、必要に応じ
て低級アルコール類、含水低級アルコール類、あるいは
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、芳香族炭
化水素とヘキサンなど脂肪族炭化水素類の混合溶媒から
再結晶して精製することができる。 またアルカリ水溶
液に溶解させ、塩酸、硫酸などの鉱酸類で酸性にしてカ
ルボン酸を沈殿させる酸析操作によっても、化学純度の
みならず、光学純度も向上する。
【００２４】反応媒体としては、各種の溶媒を使用で
き、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、
ペンタノール、ヘキサノール、ベンゼン、トルエン、酢
酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
など、さらにそれらの混合物が使える。 とくにメタノ
ール、エタノールなどの低級アルコールおよびアルコー
ル類の混合溶媒が好適である。
き、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、
ペンタノール、ヘキサノール、ベンゼン、トルエン、酢
酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
など、さらにそれらの混合物が使える。 とくにメタノ
ール、エタノールなどの低級アルコールおよびアルコー
ル類の混合溶媒が好適である。
【００２５】低級アルコールに水が加わることによりジ
アステレオマー塩の溶解度が変化し、適当量の水を加え
た混合溶媒を用いることにより、生成する塩の光学純度
を向上させ、あるいは溶媒量を低減したりすることがで
きる。
アステレオマー塩の溶解度が変化し、適当量の水を加え
た混合溶媒を用いることにより、生成する塩の光学純度
を向上させ、あるいは溶媒量を低減したりすることがで
きる。
【００２６】さらに、後記の実施例にみるように、光学
分割剤としてアラニン誘導体を用いた場合は、使用する
溶媒によって、得られる２−ＰＢＣの立体配置が逆転す
る。すなわち、アルコール系ではＲ−体が得られるのに
対し、水系ではＳ−体が得られる。 これを利用し、分
割剤および溶媒を適切に選択し組み合わせることによっ
て、所望の光学活性体を得ることができる。
分割剤としてアラニン誘導体を用いた場合は、使用する
溶媒によって、得られる２−ＰＢＣの立体配置が逆転す
る。すなわち、アルコール系ではＲ−体が得られるのに
対し、水系ではＳ−体が得られる。 これを利用し、分
割剤および溶媒を適切に選択し組み合わせることによっ
て、所望の光学活性体を得ることができる。
【００２７】光学分割剤は、分割の対象とする２−ＰＢ
Ｃに対して、モル比で０.１〜２.０の範囲で使用する。
好ましい範囲は、０．５〜１．０である。 ２−ＰＢ
Ｃは二酸塩基であり、分割剤のＮ−アシル化アミノ酸は
一塩基酸であるが、ジアステレオマー塩としては１：１
の塩が析出するので、１．０を超えるモル比を用いるこ
とは、さして価値がない。 モル比が１．０を下回るに
つれてジアステレオマー塩の収率が若干低下するが、大
きなちがいはなく、モル比０．５においても、なお十分
な量の塩の析出をみる。
Ｃに対して、モル比で０.１〜２.０の範囲で使用する。
好ましい範囲は、０．５〜１．０である。 ２−ＰＢ
Ｃは二酸塩基であり、分割剤のＮ−アシル化アミノ酸は
一塩基酸であるが、ジアステレオマー塩としては１：１
の塩が析出するので、１．０を超えるモル比を用いるこ
とは、さして価値がない。 モル比が１．０を下回るに
つれてジアステレオマー塩の収率が若干低下するが、大
きなちがいはなく、モル比０．５においても、なお十分
な量の塩の析出をみる。
【００２８】ピペラジン−２−カルボン酸のカンファー
スルホン酸による光学分割では、ピペラジン化合物に対
して２分子の光学分割剤が結合したジアステレオマー塩
を形成する。 本発明の方法では二酸塩基である２−Ｐ
ＢＣの１分子とＮ−アシル化アミノ酸の１分子とがジア
ステレオマー塩を作って、光学分割が達成される。これ
は予想外の発見であって、比較的少量の光学分割剤を用
いて効率の高い光学分割を行なうことができるという事
実は、工業的に非常に重要である。
スルホン酸による光学分割では、ピペラジン化合物に対
して２分子の光学分割剤が結合したジアステレオマー塩
を形成する。 本発明の方法では二酸塩基である２−Ｐ
ＢＣの１分子とＮ−アシル化アミノ酸の１分子とがジア
ステレオマー塩を作って、光学分割が達成される。これ
は予想外の発見であって、比較的少量の光学分割剤を用
いて効率の高い光学分割を行なうことができるという事
実は、工業的に非常に重要である。
【００２９】アミドＩと光学分割剤IIからジアステレオ
マー塩III を形成させるには、ＩとIIを溶媒に加えて溶
媒の沸点以下の温度に加熱して溶解したのち、冷却して
ジアステレオマー塩III を晶出させる。 このとき所望
の塩の種晶を添加することが、光学純度の高い塩を析出
させるために好ましい。 この系では一般に光学純度の
高い塩が容易に晶出するが、適当量の溶媒を用い、溶解
状態から徐々に温度を下げることにより急激な晶出を避
けて、十分に成長した塩の結晶を析出させることが望ま
しい。 固液分離は、通常の濾過機または遠心分離機な
どを用いて行なう。 適当な溶媒で洗浄することによ
り、高純度のジアステレオマー塩結晶が得られる。 得
られたジアステレオマー塩を適当な溶媒から再結晶する
ことにより、光学的に純粋な塩に精製することができ
る。 一般には、１回の再結晶で実用的に十分な光学純
度が得られる。
マー塩III を形成させるには、ＩとIIを溶媒に加えて溶
媒の沸点以下の温度に加熱して溶解したのち、冷却して
ジアステレオマー塩III を晶出させる。 このとき所望
の塩の種晶を添加することが、光学純度の高い塩を析出
させるために好ましい。 この系では一般に光学純度の
高い塩が容易に晶出するが、適当量の溶媒を用い、溶解
状態から徐々に温度を下げることにより急激な晶出を避
けて、十分に成長した塩の結晶を析出させることが望ま
しい。 固液分離は、通常の濾過機または遠心分離機な
どを用いて行なう。 適当な溶媒で洗浄することによ
り、高純度のジアステレオマー塩結晶が得られる。 得
られたジアステレオマー塩を適当な溶媒から再結晶する
ことにより、光学的に純粋な塩に精製することができ
る。 一般には、１回の再結晶で実用的に十分な光学純
度が得られる。
【００３０】本発明が提供する新規化合物は、下記の一
般式III であらわされるジアステレオマー塩である。
この塩の結晶には、水または溶媒分子が取り込まれて結
晶構造を安定化していることがある。
般式III であらわされるジアステレオマー塩である。
この塩の結晶には、水または溶媒分子が取り込まれて結
晶構造を安定化していることがある。
【００３１】
【化１５】
【００３２】前記の製造方法における難溶性ジアステレ
オマー塩の選択的析出の後、母液には２−ＰＢＣの鏡像
体の塩（易溶性）が溶解している。 これから２−ＰＢ
Ｃを回収し、塩基と加熱ラセミ化して、再度光学分割の
対象とすることができる。ラセミ化はとくに困難なく進
行するので、これも既知の手法に従って実施すればよ
い。
オマー塩の選択的析出の後、母液には２−ＰＢＣの鏡像
体の塩（易溶性）が溶解している。 これから２−ＰＢ
Ｃを回収し、塩基と加熱ラセミ化して、再度光学分割の
対象とすることができる。ラセミ化はとくに困難なく進
行するので、これも既知の手法に従って実施すればよ
い。
【００３３】選択的な析出によって得られた難溶性ジア
ステレオマー塩は、酸またはアルカリを作用させること
によって、容易に分解して２−ＰＢＣの光学活性体を取
得することができる。 通常は、ジアステレオマー塩に
酸を加え、Ｎ−アシル化アミノ酸を沈殿させて濾別する
か、またはＮ−アシル化アミノ酸を適当な有機溶媒で抽
出して、２−ＰＢＣの酸性溶液と分離する。 しかし目
的とする光学活性な２−ＰＢＣは前記のように４−位イ
ミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基で保護した形で使用
することが多いので、ジアステレオマー塩に保護化試薬
を反応させ、２−ＰＢＣを４−ｔ−ブトキシカルボニル
誘導体として、光学分割剤と分離するのが有利である。
具体的には、ジアステレオマー塩にトリエチルアミン
の存在下に二炭酸ジ−ｔ−ブチルを作用させて、生成し
た４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボ
ン酸−Ｎ−ｔ−ブチルアミドを溶媒で抽出し、光学分割
剤の塩と分離する。 ４−ｔ−ブトキシカルボニル誘導
体を酸で処理すれば、容易にｔ−ブトキシカルボニル基
が脱離し、光学活性ピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−
ｔ−ブチルアミドが再生する。
ステレオマー塩は、酸またはアルカリを作用させること
によって、容易に分解して２−ＰＢＣの光学活性体を取
得することができる。 通常は、ジアステレオマー塩に
酸を加え、Ｎ−アシル化アミノ酸を沈殿させて濾別する
か、またはＮ−アシル化アミノ酸を適当な有機溶媒で抽
出して、２−ＰＢＣの酸性溶液と分離する。 しかし目
的とする光学活性な２−ＰＢＣは前記のように４−位イ
ミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基で保護した形で使用
することが多いので、ジアステレオマー塩に保護化試薬
を反応させ、２−ＰＢＣを４−ｔ−ブトキシカルボニル
誘導体として、光学分割剤と分離するのが有利である。
具体的には、ジアステレオマー塩にトリエチルアミン
の存在下に二炭酸ジ−ｔ−ブチルを作用させて、生成し
た４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボ
ン酸−Ｎ−ｔ−ブチルアミドを溶媒で抽出し、光学分割
剤の塩と分離する。 ４−ｔ−ブトキシカルボニル誘導
体を酸で処理すれば、容易にｔ−ブトキシカルボニル基
が脱離し、光学活性ピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−
ｔ−ブチルアミドが再生する。
【００３４】光学分割剤は、アルカリまたはアミン塩の
水溶液を強酸によって酸性とし、析出した結晶を濾取す
ることにより、高い収率で回収することができる。
水溶液を強酸によって酸性とし、析出した結晶を濾取す
ることにより、高い収率で回収することができる。
【００３５】光学分割剤IIのＡｒ基上の置換基は、光学
分割の成績に大きな影響を与える。フェニル基のｐ−ま
たはｏ−位にアルキル基またはハロゲン原子をもつ化合
物、とくにｏ−およびｐ−メチル、ｐ−ｔ−ブチル、ｐ
−クロロおよびｐ−ブロモ置換フェニル基をもつIIが、
良い結果を与える。 一般には、モノメチル置換体、と
くに入手の容易なｐ−メチル置換体が、収率、光学純度
の両面ですぐれた成績を与える。
分割の成績に大きな影響を与える。フェニル基のｐ−ま
たはｏ−位にアルキル基またはハロゲン原子をもつ化合
物、とくにｏ−およびｐ−メチル、ｐ−ｔ−ブチル、ｐ
−クロロおよびｐ−ブロモ置換フェニル基をもつIIが、
良い結果を与える。 一般には、モノメチル置換体、と
くに入手の容易なｐ−メチル置換体が、収率、光学純度
の両面ですぐれた成績を与える。
【００３６】光学分割剤IIの原料となるアミノ酸として
は、アラニン、α−アミノ酪酸、バリン、ロイシン、イ
ソロイシンなどの直鎖または分岐鎖のアルキル基をもつ
アミノ酸類、メチオニン、セリンまたはスレオニンなど
の置換アルキル基をもつアミノ酸類のＬ−体またはＤ−
体が使用される。 とくに、入手しやすいＤ−およびＬ
−アラニン、バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン
などが適している。Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシンなどＬ−
アミノ酸から誘導されるｐ−トルエンスルホンアミドII
が（Ｓ）−Ｉと難溶性塩をつくるのに対し、Ｌ−アラニ
ンの誘導体であるIIａは、（Ｒ）−Ｉと難溶性塩をつく
る。 これによって、比較的入手しやすいＬ−アミノ酸
を用いてＩのＲ−体とＳ−体とをつくり分けることが可
能となる。 もちろん、Ｄ−アラニンから誘導されるｐ
−トルエンスルホンアミドIIを使用すれば（Ｓ）−Ｉと
の難溶性塩が析出し、Ｄ−バリンの誘導体IIは（Ｒ）−
Ｉと難溶性塩を形成する。
は、アラニン、α−アミノ酪酸、バリン、ロイシン、イ
ソロイシンなどの直鎖または分岐鎖のアルキル基をもつ
アミノ酸類、メチオニン、セリンまたはスレオニンなど
の置換アルキル基をもつアミノ酸類のＬ−体またはＤ−
体が使用される。 とくに、入手しやすいＤ−およびＬ
−アラニン、バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン
などが適している。Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシンなどＬ−
アミノ酸から誘導されるｐ−トルエンスルホンアミドII
が（Ｓ）−Ｉと難溶性塩をつくるのに対し、Ｌ−アラニ
ンの誘導体であるIIａは、（Ｒ）−Ｉと難溶性塩をつく
る。 これによって、比較的入手しやすいＬ−アミノ酸
を用いてＩのＲ−体とＳ−体とをつくり分けることが可
能となる。 もちろん、Ｄ−アラニンから誘導されるｐ
−トルエンスルホンアミドIIを使用すれば（Ｓ）−Ｉと
の難溶性塩が析出し、Ｄ−バリンの誘導体IIは（Ｒ）−
Ｉと難溶性塩を形成する。
【００３７】
〔分割剤製造例１〕 Ｎ−トシル−Ｌ−アラニン（Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ）の
製造 Ｌ−アラニン１７．８２ｇ（０.２０mol）を２Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液１００ml中に溶解し、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド４１.９０ｇ(０．２２mol)を加え、
激しく撹拌しながら２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を滴
下して、反応液のｐＨを常に９付近に保ちながら反応さ
せた。 ２〜３時間でｐＨが一定となったので、濾過し
て未反応の酸クロリドを除き、濃塩酸を加えてｐＨを
０．５以下の強酸性にした。 その結果分離した油状物
を放冷して結晶化させた。 濾過および水洗の後乾燥し
て、白色結晶４０．０ｇを得た。 収率８２．３％。ｍ
ｐ１３３．５〜１３４．５℃（文献値* １３５〜６
℃）。 中和滴定による純度９９．９％。 * 迫田ら,「日本化学会誌」90（1），77（1969）。
製造 Ｌ−アラニン１７．８２ｇ（０.２０mol）を２Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液１００ml中に溶解し、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド４１.９０ｇ(０．２２mol)を加え、
激しく撹拌しながら２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を滴
下して、反応液のｐＨを常に９付近に保ちながら反応さ
せた。 ２〜３時間でｐＨが一定となったので、濾過し
て未反応の酸クロリドを除き、濃塩酸を加えてｐＨを
０．５以下の強酸性にした。 その結果分離した油状物
を放冷して結晶化させた。 濾過および水洗の後乾燥し
て、白色結晶４０．０ｇを得た。 収率８２．３％。ｍ
ｐ１３３．５〜１３４．５℃（文献値* １３５〜６
℃）。 中和滴定による純度９９．９％。 * 迫田ら,「日本化学会誌」90（1），77（1969）。
【００３８】〔分割剤製造例２〕上記と同様にして、各
種のＬ−アミノ酸からｐ−トルエンスルホンアミドを合
成した。 収率および融点を表１に示す。
種のＬ−アミノ酸からｐ−トルエンスルホンアミドを合
成した。 収率および融点を表１に示す。
【００３９】 表１ 分割剤 No. Ｌ−アミノ酸 収率(％) 融点(℃) 同文献値* (℃) ２ バリン 92.6 149.5−150.5 148− 9 ３ ロイシン 95.2 123.5−125 123− 4 ４ イソロイシン 89.7 134−136.5 130− 2 ５ メチオニン 96.7 ＞120 179−80 * 迫田ら,「日本化学会誌」90（1），77（1969）； McChesney et al，J．Am. Chem．Soc.，59，1116−8（1937）。
【００４０】〔実施例１〕（ＲＳ）−２−ＰＢＣの１．
８５ｇ（１０mmol）およびＮ−Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ２．４
３ｇ（１０mmol）を、エタノール６ｇに加熱溶解した。
この溶液に、あらかじめ調製しておいた（Ｒ）−２−
ＰＢＣ・Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ塩の結晶１mgを種晶とし
て加え、室温で１夜放置した。 析出した結晶を濾別し
て、ジアステレオマー塩（Ｒ）−２−ＰＢＣ・Ｎ−Ｔｓ
−Ｌ−Ａｌａ（粗製塩）１．８８ｇを得た。 （ＲＳ）
−２−ＰＢＣに対する収率は４３．９％、ＨＰＬＣ分析
による塩中の（Ｒ）−２−ＰＢＣの光学純度は９０．４
％eeであった。
８５ｇ（１０mmol）およびＮ−Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ２．４
３ｇ（１０mmol）を、エタノール６ｇに加熱溶解した。
この溶液に、あらかじめ調製しておいた（Ｒ）−２−
ＰＢＣ・Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａ塩の結晶１mgを種晶とし
て加え、室温で１夜放置した。 析出した結晶を濾別し
て、ジアステレオマー塩（Ｒ）−２−ＰＢＣ・Ｎ−Ｔｓ
−Ｌ−Ａｌａ（粗製塩）１．８８ｇを得た。 （ＲＳ）
−２−ＰＢＣに対する収率は４３．９％、ＨＰＬＣ分析
による塩中の（Ｒ）−２−ＰＢＣの光学純度は９０．４
％eeであった。
【００４１】この塩の１．０ｇを６０〜６５℃に加熱し
たエタノール４ｇに溶解し、冷却して、析出した結晶を
濾過することにより精製塩０．７ｇを得た。 融点１７
１．０−１７２．０℃、塩中の（Ｒ）−２−ＰＢＣの光
学純度は９９．９７％（ＨＰＬＣ法）であった。 精製
塩の旋光度〔α〕D 25＋４．８３°（Ｃ＝２.０，ＭｅＯ
Ｈ） ＩＲスペクトルを図１に示す。
たエタノール４ｇに溶解し、冷却して、析出した結晶を
濾過することにより精製塩０．７ｇを得た。 融点１７
１．０−１７２．０℃、塩中の（Ｒ）−２−ＰＢＣの光
学純度は９９．９７％（ＨＰＬＣ法）であった。 精製
塩の旋光度〔α〕D 25＋４．８３°（Ｃ＝２.０，ＭｅＯ
Ｈ） ＩＲスペクトルを図１に示す。
【００４２】〔実施例２〕（ＲＳ）−２−ＰＢＣの１．
８５ｇおよびＮ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌの２．７１ｇ（１０
mmol）を、エタノール７ｇに加熱溶解した。 この溶液
に、あらかじめ調製しておいた種晶（（Ｓ）−２−ＰＢ
Ｃ・Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌ）１mgを加え、１夜放置し
た。 析出した結晶を濾過して、ジアステレオマー塩
（Ｓ）−２−ＰＢＣ・Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌの１．７０
ｇを得た。 （ＲＳ）−２−ＰＢＣに対する収率３７．
３％、ＨＰＬＣ分析による塩中の（Ｓ）−２−ＰＢＣの
光学純度は８４．３％であった。
８５ｇおよびＮ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌの２．７１ｇ（１０
mmol）を、エタノール７ｇに加熱溶解した。 この溶液
に、あらかじめ調製しておいた種晶（（Ｓ）−２−ＰＢ
Ｃ・Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌ）１mgを加え、１夜放置し
た。 析出した結晶を濾過して、ジアステレオマー塩
（Ｓ）−２−ＰＢＣ・Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌの１．７０
ｇを得た。 （ＲＳ）−２−ＰＢＣに対する収率３７．
３％、ＨＰＬＣ分析による塩中の（Ｓ）−２−ＰＢＣの
光学純度は８４．３％であった。
【００４３】この塩の１．０ｇを６０〜６５℃のエタノ
ール２ｇに溶解し、冷却して、析出した結晶を濾過する
ことにより精製塩０．７１ｇを得た。 融点１８０．０
−１８２．０℃、塩中の（Ｓ）−２−ＰＢＣの光学純度
は９９．２％であった。 精製塩の旋光度〔α〕D 25＋
２１．６°（Ｃ＝２．０，ＭｅＯＨ） ＩＲスペクトル
を図２に示す。
ール２ｇに溶解し、冷却して、析出した結晶を濾過する
ことにより精製塩０．７１ｇを得た。 融点１８０．０
−１８２．０℃、塩中の（Ｓ）−２−ＰＢＣの光学純度
は９９．２％であった。 精製塩の旋光度〔α〕D 25＋
２１．６°（Ｃ＝２．０，ＭｅＯＨ） ＩＲスペクトル
を図２に示す。
【００４４】〔実施例３〜５〕（ＲＳ）−２−ＰＢＣの
各１．８５ｇを、実施例２と同様にして、３種の分割剤
を用いて光学分割した。 結果を表２に示す。
各１．８５ｇを、実施例２と同様にして、３種の分割剤
を用いて光学分割した。 結果を表２に示す。
【００４５】 表 ２ 実 施 例 ３ ４ ５ 光学分割剤 N-Ts-L-Leu N-Ts-L-Ile N-Ts-L-Met 同使用量（ｇ） 2.85 2.85 3.03 ジアステレオマー塩 収量（ｇ） 1.75 1.75 1.53 収率（％） 37.2 37.2 31.3 光学純度（％ee） 60.6 79.5 96.3 同上精製品 光学純度（％ee） 95.9 96.8 100.0 融点（℃） 179.5−181.5 177−180.5 154.5−156。
【００４６】〔実施例６〜８〕(ＲＳ)−２−ＰＢＣの各
１．８５ｇ（１０mmol）およびＮ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌの
各２．７１ｇを、表３に示す溶剤に加熱溶解し、実施例
２の方法に準じて光学分割を行なった。 結果を表３に
あわせて示す。
１．８５ｇ（１０mmol）およびＮ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌの
各２．７１ｇを、表３に示す溶剤に加熱溶解し、実施例
２の方法に準じて光学分割を行なった。 結果を表３に
あわせて示す。
【００４７】 表 ３ 実 施 例 ６ ７ ８ 溶 剤 メタノール ｎ-ブタノール 水 使用量（ｇ） 5.3 161 6.8 ジアステレオマー塩 収率（％） 8.8 24.4 18.0 光学純度（％ee） 60.3 95.8 40.8
【００４８】〔実施例９〜１１〕(ＲＳ)−２−ＰＢＣお
よびＮ−Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａの、それぞれ表４に示す量
を、表４に示す溶剤に加熱溶解し、実施例２の方法に準
じて光学分割を行なった。結果を表４にあわせて示す。
よびＮ−Ｔｓ−Ｌ−Ａｌａの、それぞれ表４に示す量
を、表４に示す溶剤に加熱溶解し、実施例２の方法に準
じて光学分割を行なった。結果を表４にあわせて示す。
【００４９】 表 ４ 実 施 例 ９ １０ １１ 溶 剤 水 メタノール 90％イソプロパノール* 使用量（g） 15.0 5.3 19.0 (RS)-2-PBC（g） 3.70 1.85 3.70 N-Ts-L-Ala（g） 4.86 2.43 3.89 モル比 1.0 1.0 0.8 ２−ＰＢＣ塩 収率（％） 29.8 26.8 28.0 光学純度（％ee） 90.4(S) 89.1(R) 97.7(R) * 水10％を含む。
【００５０】同じ光学分割剤を使用しても、得られる２
−ＰＢＣ塩の立体配置が溶媒によって異なり、水を用い
たときはＳ−体、アルコールではＲ−体と対照的である
ことがわかった。
−ＰＢＣ塩の立体配置が溶媒によって異なり、水を用い
たときはＳ−体、アルコールではＲ−体と対照的である
ことがわかった。
【００５１】〔実施例１２〕実施例２の方法で製造した
（Ｓ）−２−ＰＢＣ・Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌの精製塩
４．５６ｇを、トリエチルアミン２．０３ｇとともにメ
タノール３０mlに溶解し、この溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブ
チル２．１８ｇのメタノール５ml中の溶液を加え、室温
で１時間撹拌した。 反応液から溶媒を留去し、得られ
た残渣に水１０mlおよび６Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２mlを加
え、トルエン６０mlを用いて、（Ｓ）−（＋）−４−ｔ
−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ
−ｔ−ブチルアミド〔これを（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−ＰＢ
Ｃと略記する〕を抽出した。 トルエン相を硫酸マグネ
シウムにより乾燥したのち、溶媒を留去すると、（Ｓ）
−Ｂｏｃ−２−ＰＢＣが油状物として得られ、これをｎ
−ヘキサン１０mlで処理すると、結晶化した。 収量
２．４２ｇ。 融点９７．５−１００℃、ＣhiralpakＡ
Ｓ（ダイセル化学）を用いたＨＰＬＣ法により光学純度
を測定したところ、１００％eeであった。 ヘキサンか
ら再結晶して得られた精製品の融点は、１０７．５〜１
０８．５℃である。
（Ｓ）−２−ＰＢＣ・Ｎ−Ｔｓ−Ｌ−Ｖａｌの精製塩
４．５６ｇを、トリエチルアミン２．０３ｇとともにメ
タノール３０mlに溶解し、この溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブ
チル２．１８ｇのメタノール５ml中の溶液を加え、室温
で１時間撹拌した。 反応液から溶媒を留去し、得られ
た残渣に水１０mlおよび６Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２mlを加
え、トルエン６０mlを用いて、（Ｓ）−（＋）−４−ｔ
−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ
−ｔ−ブチルアミド〔これを（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−ＰＢ
Ｃと略記する〕を抽出した。 トルエン相を硫酸マグネ
シウムにより乾燥したのち、溶媒を留去すると、（Ｓ）
−Ｂｏｃ−２−ＰＢＣが油状物として得られ、これをｎ
−ヘキサン１０mlで処理すると、結晶化した。 収量
２．４２ｇ。 融点９７．５−１００℃、ＣhiralpakＡ
Ｓ（ダイセル化学）を用いたＨＰＬＣ法により光学純度
を測定したところ、１００％eeであった。 ヘキサンか
ら再結晶して得られた精製品の融点は、１０７．５〜１
０８．５℃である。
【００５２】
【発明の効果】本発明によれば、光学活性ピペラジン誘
導体とくにピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチ
ルアミドを、高い収率と高い光学純度をもって製造する
ことができる。 ジアステレオマー塩の形成に当って、
光学分割剤である光学活性なＮ−アシル化アミノ酸はピ
ペラジン誘導体に対して等モル以下の使用で足り、回収
再利用可能である。 所望の光学活性体を分け取った残
りの光学活性体は、ラセミ化して再度原料に使うことが
できる。 これらと、再結晶によるジアステレオマー塩
の精製がごく簡単ですむことや、溶媒としてメタノール
やエタノールのような安価で扱いやすいものを使用でき
ることとがあいまって、光学活性体の製造コストは、他
の一般の光学分割と対比したとき、画期的に低いものと
なる。 それにより、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤Ｌ−７
３５，５２４の低コストな製造が実現する。
導体とくにピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチ
ルアミドを、高い収率と高い光学純度をもって製造する
ことができる。 ジアステレオマー塩の形成に当って、
光学分割剤である光学活性なＮ−アシル化アミノ酸はピ
ペラジン誘導体に対して等モル以下の使用で足り、回収
再利用可能である。 所望の光学活性体を分け取った残
りの光学活性体は、ラセミ化して再度原料に使うことが
できる。 これらと、再結晶によるジアステレオマー塩
の精製がごく簡単ですむことや、溶媒としてメタノール
やエタノールのような安価で扱いやすいものを使用でき
ることとがあいまって、光学活性体の製造コストは、他
の一般の光学分割と対比したとき、画期的に低いものと
なる。 それにより、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤Ｌ−７
３５，５２４の低コストな製造が実現する。
【図１】 実施例１で得たジアステレオマー塩である
（Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチル
アミド・Ｎ−トシル−Ｌ−アラニンの精製塩のＩＲスペ
クトル。
（Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチル
アミド・Ｎ−トシル−Ｌ−アラニンの精製塩のＩＲスペ
クトル。
【図２】 実施例２で得たジアステレオマー塩である
（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチル
アミド・Ｎ−トシル−Ｌ−バリンの精製塩のＩＲスペク
トル。
（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチル
アミド・Ｎ−トシル−Ｌ−バリンの精製塩のＩＲスペク
トル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平９−71571（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−128270（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−18084（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−279337（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／2584（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 241/04 C07B 57/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉであらわされる（ＲＳ）−ピペラジ
ン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチルアミドと、 【化１】 〔式中、＊は、不斉炭素原子の位置をあらわす。 以下
同じ。〕一般式IIであらわされる光学活性なＮ−アシル
化アミノ酸である光学分割剤とを 【化２】 〔II式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアル
キル基、メチルチオエチル基またはＣ1〜Ｃ2のヒドロキ
シアルキル基をあらわす。 Ａｒは、１ないし３個のＣ
1〜Ｃ6のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはア
ルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基またはナ
フチル基をあらわす。〕溶媒中で反応させて、一般式II
Iのジアステレオマー塩を形成し、 【化３】 〔式中、ＲおよびＡｒは前記した意味を有する。〕一方
のジアステレオマ−塩を溶媒から選択的に析出させて分
離し、分離したジアステレオマー塩を分解して光学活性
なピペラジン−２−カルボン酸−Ｎ−ｔ−ブチルアミド
を取得することからなる光学活性ピペラジン誘導体の製
造方法。 - 【請求項２】 式Ｉの化合物に対し式IIの化合物を、モ
ル比Ｉ：II＝１：０．１〜２．０、好ましくは０．５〜
１．０の割合で反応させる請求項１の製造方法。 - 【請求項３】 溶媒として、水を使用して実施するか、
低級アルコール、とくにメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはイソブタノー
ル、またはこれらの１種と水との混合物を使用して実施
する請求項１の製造方法。 - 【請求項４】 溶媒から分離したジアステレオマー塩を
分解するに当って、ピペラジン環の４位のＮＨ基をｔ−
ブトキシカルボニル基で保護する工程を加えて請求項１
の製造方法を実施し、４−ｔ−ブトキシカルボニル誘導
体として目的化合物を単離することからなる光学活性ピ
ペラジン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 一般式IIIであらわされる、光学活性ピ
ペラジン誘導体と光学活性Ｎ−アシル化アミノ酸とのジ
アステレオマー塩。 【化４】 〔式中、ＲおよびＡｒは前記した意味を有する。〕 - 【請求項６】 式IIIａであらわされる請求項５の塩に
おいて、（Ｓ，Ｒ）体および（Ｒ，Ｓ）体であるもの。 【化５】 - 【請求項７】 式IIIｂであらわされる請求項５の塩に
おいて、(Ｓ，Ｓ）体であるもの。 【化６】
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20009895A JP3089996B2 (ja) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体 |
| US08/552,089 US5792869A (en) | 1994-11-04 | 1995-11-02 | Process for preparing optically active piperazine derivatives and Intermediates for preparation |
| ES95117261T ES2116029T3 (es) | 1994-11-04 | 1995-11-02 | Procedimiento para preparar derivados de piperazina opticamente activos e intermedios para prepararlos. |
| DK95117261T DK0710652T3 (da) | 1994-11-04 | 1995-11-02 | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive piperazinderivater og mellemprodukter til fremstillingen |
| EP95117261A EP0710652B1 (en) | 1994-11-04 | 1995-11-02 | Process for preparing optically active piperazine derivatives and intermediates for preparation |
| AT95117261T ATE163642T1 (de) | 1994-11-04 | 1995-11-02 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven piperazinderivaten und zwischenprodukten für ihre herstellung |
| DE69501705T DE69501705T2 (de) | 1994-11-04 | 1995-11-02 | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Piperazinderivaten und Zwischenprodukten für ihre Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20009895A JP3089996B2 (ja) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0948762A JPH0948762A (ja) | 1997-02-18 |
| JP3089996B2 true JP3089996B2 (ja) | 2000-09-18 |
Family
ID=16418819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20009895A Expired - Fee Related JP3089996B2 (ja) | 1994-11-04 | 1995-08-04 | 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体 |
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|---|---|
| JP (1) | JP3089996B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2004115510A (ja) * | 2002-09-05 | 2004-04-15 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ピペラジン誘導体の製造方法 |
-
1995
- 1995-08-04 JP JP20009895A patent/JP3089996B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH0948762A (ja) | 1997-02-18 |
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