ES2213805T3 - Compuestos de benzotiofeno, intermedios, composiciones y metodos. - Google Patents
Compuestos de benzotiofeno, intermedios, composiciones y metodos.Info
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Abstract
LA INVENCION DESCRIBE COMPUESTOS DE BENZOTIOFENO, FORMULADOS Y PROCEDIMIENTOS PARA INHIBIR LA PERDIDA OSEA O LA REABSORCION OSEA, EN PARTICULAR LA OSTEOPOROSIS, Y TRASTORNOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON EL SISTEMA CARDIOVASCULAR, INCLUYENDO LA HIPERLIPIDEMIA, Y EL CANCER DEPENDIENTE DE ESTROGENOS.
Description
Compuestos de benzotiofeno, intermedios,
composiciones y métodos.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades
que deriva de diversas etiologías, pero que se caracteriza por la
pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de
esta pérdida de masa ósea y la rotura de hueso resultante es el
fallo del esqueleto para proporcionar un soporte adecuado al
cuerpo. Uno de los tipos más comunes de la osteoporosis está
asociado a la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden de
aproximadamente 20% a aproximadamente 60% de la masa ósea en el
compartimento trabecular del hueso entre 3 y 6 años después de
haber cesado la menstruación. Por lo general, esta rápida pérdida
está asociada con un aumento de la resorción y formación del hueso.
Sin embargo, el ciclo de resorción es más dominante y el resultado
es una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad
común y seria entre las mujeres postmenopáusicas.
Se estima en 25 millones, sólo en EE.UU, las
mujeres afectadas por esta enfermedad. Los resultados de la
osteoporosis son personalmente perjudiciales y también son causa de
una gran pérdida económica debido a su carácter crónico y el
soporte a largo plazo (hospitalización y asistencia por enfermeras
en el domicilio) de las secuelas de la enfermedad. Esto es
especialmente cierto en pacientes de mayor edad. Además, aunque en
general no se cree que la osteoporosis es una dolencia que amenaza
la vida, una tasa de mortalidad de 20% a 30% está relacionada con
roturas de cadera en mujeres mayores. Un gran porcentaje de esta
tasa de mortalidad se puede asociar directamente con la
osteoporosis postmenopáusica.
El tejido más vulnerable del hueso a los efectos
de la osteoporosis postmenopáusica es el hueso trabecular. Con
frecuencia se denomina este tejido hueso esponjoso o de celosía y
está particularmente concentrado cerca de los extremos del hueso
(cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la columna. El
tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides
que se conectan entre sí, así como el tejido cortical más sólido y
denso que constituye la superficie exterior y el eje central del
hueso. Esta red interconectada de trabéculas da soporte lateral a la
estructura cortical exterior y es crítica para la resistencia
biomecánica de la estructura global. En la osteoporosis
postmenopáusica, principalmente es la resorción y pérdida neta de
las trabéculas lo que conduce al fallo y a la fractura del hueso. A
la vista de la pérdida de trabéculas en mujeres postmenopáusicas,
no es sorprendente que las fracturas más comunes sean las asociadas
con huesos que dependen en gran medida del soporte trabecular, por
ejemplo las vértebras y el cuello de huesos que soportan el peso
tales como fémur y antebrazo. Ciertamente, la fractura de cadera,
las fracturas de cuello y las fracturas de vértebras son señales de
osteoporosis postmenopáusica.
El método más generalmente aceptado para tratar
la osteoporosis postmenopáusica es la terapia sustitutiva de
estrógenos. Aunque por lo general la terapia tiene éxito, la
aceptación por la paciente de la terapia es baja debido
principalmente a que, con frecuencia, el tratamiento con estrógenos
produce indeseables efectos secundarios. Un método adicional de
tratamiento sería la administración de un compuesto bisfosfonato
tal como, por ejemplo, Fosomax® (Merck & Co., Inc.).
A lo largo del período premenopáusico, la
incidencia de enfermedad cardiovascular en la mayoría de las
mujeres es menor que en hombres de la misma edad. Después de la
menopausia, sin embargo, la tasa de enfermedad cardiovascular en
mujeres aumenta lentamente para igualarse a la vista en hombres.
Esta pérdida de protección se ha relacionado con la pérdida de
estrógenos y, en particular, la pérdida de capacidad de los
estrógenos para regular los niveles de lípidos en suero. No se
conoce bien la naturaleza de la capacidad de los estrógenos para
regular los lípidos séricos, pero la evidencia hasta el momento
indica que los estrógenos pueden regular por hiperproducción los
receptores de lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para
eliminar el exceso de colesterol. Además, parece que los estrógenos
tienen algún efecto sobre la biosíntesis de colesterol y otros
efectos benéficos sobre la salud cardiovascular.
Se ha dado cuenta en la bibliografía de que
mujeres postmenopáusicas que tienen una terapia sustitutiva de
estrógenos retornan a los niveles de lípidos en suero de las
mujeres en estado premenopáusico. Así, los estrógenos serían un
tratamiento razonable para esta terapia. Sin embargo, los efectos
secundarios de la terapia sustitutiva de estrógenos no son
aceptables para muchas mujeres, lo que limita el uso de esta
terapia. Una terapia ideal para esta dolencia sería un agente que
regulara el nivel de lípidos en suero como lo hacen los estrógenos,
pero que no presentara los efectos secundarios y riesgos asociados a
la terapia de estrógenos.
Los cánceres dependientes de estrógenos son
enfermedades importantes que afectan a las mujeres y, en menor
grado, a los hombres. Las células cancerosas de este tipo dependen
de una fuente de estrógeno para mantener el tumor original así como
para proliferar y producir metástasis en otras localizaciones. Las
formas más comunes de cáncer dependiente de estrógenos son el cáncer
de mama y los carcinomas uterinos. La quimioterapia corriente de
estas enfermedades se basa principalmente en el uso de
antiestrógenos, predominantemente tamoxifen. El uso del tamoxifen,
aunque eficaz, no está exento de indeseables efectos secundarios,
por ejemplo, propiedades agonistas de los estrógenos, tales como
hipertrofia uterina y potencial carcinogénico. Los compuestos de la
presente invención, si bien presentan el mismo o un mejor potencial
de actividad anticancerosa, demuestran un potencial más bajo de
actividad agonista de estrógenos.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos
agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas que
se han descrito, la presente invención proporciona compuestos de
benzo[b]tiofeno, formulaciones farmacéuticas y métodos
para usar los mencionados compuestos para inhibir los estados
enfermizos indicados aquí.
Cada una de las patentes EP 0 729 956, EP 0 731
100, EP 0 675 121, EP 0 641 791 y WO 89/02893 describe compuestos
de benzotiofeno que tienen un grupo aminoalcoxifenilo unido a
través de un grupo conector a la posición 3 del anillo de
benzotiofeno y que, además, están sustituidos en la posición 2 del
anillo de benzotiofeno. Los compuestos están indicados de forma
variada para el tratamiento de dolencias asociadas al síndrome
postmenopáusico, enfermedades dependientes de estrógenos y
dolencias de arritmias.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I
en la
que
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1-4}), -OCO(alquilo
C_{1-6}), -O(CO)O(alquilo
C_{1-6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, grupos
en los que Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{2-6});
R^{2} es n-alquilo
C_{1-5}, alquilo C_{3-6}
ramificado, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo
C_{3-6}, cicloalquenilo C_{4-7}
o alquinilo C_{3-5};
n es 2 ó 3, y
R^{3} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o
1-hexametilenimino;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere además a
formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I y
al uso de tales compuestos al menos para la inhibición de pérdida
ósea o resorción ósea, en particular osteoporosis, y a dolencias
patológicas relacionadas con anomalías cardiovasculares, incluida la
hiperlipidemia, y cáncer dependiente de estrógenos.
La presente invención se refiere también a
compuestos de fórmula II que son útiles como intermedios para la
síntesis de compuestos de fórmula I
en la
que
R^{1a} es -H o -OR^{8}, en el que R^{8} es
un grupo protector de hidroxi;
R^{4} es -OH o -H;
R^{5} y R^{6} son, independientemente, -H,
alquilo C_{1-4}, alquilo C_{3-5}
ramificado, alquenilo C_{2-5}, alquinilo
C_{2-4}, o R^{5} y R^{6} pueden formar junto
con grupo metileno o grupos vinilo anillos cicloalquilo o
cicloalquenilo con 3-7 miembros; y
R^{7} es -OH o -OR^{9}, en el que R^{9} es
un grupo protector de hidroxi que se puede eliminar selectivamente
en presencia de R^{8}.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos aquí descritos tienen el significado usual. Por
ejemplo, el término "alquilo C_{1-6}" se
refiere a cadenas alifáticas de carbono que contienen de 1 a 6
átomos de carbono, cadenas que pueden ser lineales o ramificadas. El
término "n-alquilo C_{1-5}"
se refiere a cadenas lineales alifáticas de 1 a 5 átomos de
carbono, que incluyen metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo y n-pentilo. El término
"alquilo C_{3-6} ramificado" se refiere a
cadenas alifáticas ramificadas de 3 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo, 2-propilo, 2-butilo,
3-butilo, etc. El término "alquenilo
C_{3-6}" se refiere a una cadena de
hidrocarburo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene al menos un
doble enlace carbono-carbono, por ejemplo,
3-propenilo, 4-butenilo,
4-(3-metil)butenilo,
3,5-pentadieno, etc. El término "cicloalquilo
C_{3-7}" se refiere a anillos de hidrocarburos
alifáticos de 3-7 átomos de carbono, tales como
ciclopropilo, ciclohexilo, etc. El término "cicloalquenilo
C_{4-7}" se refiere a anillos de hidrocarburo
de 4-7 átomos de carbono, que contienen al menos un
doble enlace carbono-carbono, por ejemplo,
2-ciclobuteno, 3-ciclohexeno,
2,4-ciclohexildieno, etc.
Están incluidos en el ámbito de la presente
invención compuestos que contienen centros de carbonos asimétricos.
Esos compuestos pueden existir, por tanto, en formas
estereoisómeras. La presente invención incluye cada uno de los
estereoisómeros, sus mezclas o sus mezclas racémicas, siendo útiles
todos ellos por las propiedades farmacológicas aquí descritas.
Análogamente, los compuestos alquenilo de la presente invención
pueden existir como isómeros geométricos (cis/trans; Z/E). La
presente invención incluye cada uno de los isómeros geométricos y
sus mezclas, que son útiles por las propiedadeas farmacológicas
aquí descritas.
Análogamente, el término "-O alquilo
C_{1-4}" representa un grupo alquilo
C_{1-4} unido a través de un oxígeno, tal como,
por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
etc. De estos grupos alcoxi C_{1-4}, es muy
preferido metoxi.
El término "fenilo sustituido" se refiere a
un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4},
-O-alquilo C_{1-4}, hidroxi,
nitro, cloro, flúor o tri(cloro o fluoro)metilo.
El término "grupo protector de hidroxi"
contempla numerosas funcionalidades usadas en la bibliografía para
proteger una función hidroxilo durante una secuencia química y que
se pueden eliminar para que resulte el fenol. Están incluidos
dentro de este grupo, acilos, mesilatos, tosilatos, bencilo,
alquilsililoxis, alquilos C_{1-4}, etc. Se
describen numerosas reacciones para la formación y eliminación de
tales grupos protectores en varios libros estándar, como
Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press,
(London, New York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in
Organic Synthesis, Wiley, (New York, 1981); y The
Peptides, vol. I, Schrooder y Lubke, Academic Press (London y
New York, 1965). Los métodos para eliminar los grupos protectores
de hidroxi preferidos, particularmente metilo, son esencialmente
los descritos en los Ejemplos de más adelante.
El término "grupo saliente" significa una
entidad química que es capaz de ser desplazada por una función
amino mediante una reacción con SN_{2}. Tales reacciones son bien
conocidas en la técnica y entre tales grupos se incluirían
halógenos, mesilatos, tosilatos y otros similares. Un grupo saliente
preferido es bromo.
El término "inhibir" incluye el significado
generalmente aceptado, que incluye prohibir, moderar y frenar,
parar o invertir la progresión, la severidad, o mejorar el síntoma
o efecto.
El término "solvato" representa un agregado
que comprende una o más moléculas del soluto, tal como un compuesto
de fórmula I con una o más moléculas de disolvente.
Los compuestos de fórmula I son derivados de
benzo[b]tiofeno que se denomina y numera de acuerdo
con el Índice de Ring, Tha American Chemical Society, como
sigue:
El grupo de compuestos de fórmula I incluye,
aunque no únicamente:
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-2-ciclohexilbenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-hexametilenimino)etoxi]-fenoxi]-2-ciclohexilbenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[3-(1-piperidinil)propoxi]-fenoxi]-2-ciclohexilbenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-ciclohexil-6-metoxibenzo[b]tiofeno;
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-ciclohexil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-ciclohexil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-propenil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(3-metilbut-1-il)-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(2-metilbut-1-il)-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(1-ciclohexil-2-eno)-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(1-ciclohexil-2,4-dieno)-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(3-metilpent-3-eno-1-il)-6-hidroxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-ciclohexil-6-acetoxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-ciclohexil-6-benciloxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-ciclohexil-6-n-butilsulfoniloxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-n-pentil-6-n-butilsulfoniloxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-
fenoxi]-2-ciclopentil-6-n-butilsulfoniloxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-ciclohexil-6-acetoxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-ciclohexil-6-butiloxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-cicloheptil-6-acetoxibenzo[b]tiofeno;
hidrocloruro de
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-ciclohex-3-eno-1-il)-6-acetoxibenzo[b]tiofeno
y
otros
similares
Son realizaciones preferentes de la presente
invención los compuestos en los que n es 2 y R^{3} es
piperidinilo.
Para preparar los compuestos de la presente
invención hay varias vías de síntesis. Una vía en la síntesis de
compuestos de fórmula I en la que R^{1} es -H utiliza como
material de partida un compuesto de fórmula III. El compuesto de
fórmula III y la síntesis de éste es el mismo que proporciona la
patente U.S. nº. 5.488.058, cuya discusión se incorpora aquí por
referencia.
en la que R^{7a} es R^{9} con el significado
antes
definido.
Las primeras etapas del presente procedimiento
para convertir los compuestos de fórmula III en los compuestos de
la presente invención implica la metalización de un compuesto de
fórmula III en la posición 2. Aunque se pueden usar otros metales
alcalinos, por ejemplo Na, K, etc., el ion preferido es litio. Así,
un compuesto de fórmula III se convierte en el derivado
2-litio para que resulte un compuesto de fórmula
IV. El compuesto de fórmula IV, que se forma como intermedio y no
se aisla debido a su inestabilidad, se hace reaccionar con una
cetona de fórmula R^{5}R^{6}CO para que resulte un alcohol
terciario de fórmula IIa, en la que R^{5} y R^{6} son lo antes
definido. El alcohol se reduce luego para que se forme un derivado
2-alquilo de fórmula IIc. Alternativamente y, en
particular cuando R_{2} es n-alquilo
C_{1-5} o una cadena alquenilo
C_{3-5} lineal, se alquila un compuesto de
fórmula IV con un haluro de alquilo o alquenilo apropiado para que
resulte directamente un compuesto de fórmula IIb. La secuencia de
síntesis es la que se representa en el siguiente Esquema I
Esquema
I
fórmulas en las
que
R^{7a} representa lo definido antes;
R^{a} es -OH;
R^{4b} es -H;
R^{5a} es R^{5};
R^{5b} es -H;
R^{6a} es R^{6}, siendo R^{6} lo antes
definido; y
R^{6b} es n-alquilo
C_{0-4} o alquenilo C_{2-5}.
En la primera etapa del Esquema I, un compuesto
de fórmula III se trata con un ligero exceso de
n-butil litio en hexanos, en un disolvente apropiado
y bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno. Entre los
disolventes apropiados están incluidos un disolvente inerte o
mezclas de disolventes inertes como, por ejemplo, dietil éter,
dioxano y tetrahidrofurano (THF). De éstos, se prefiere el
tetrahidrofurano y, en particular, THF anhidro.
La presente invención se realiza óptimamente a
una temperatura entre aproximadamente -78ºC y 25ºC y, usualmente,
el tiempo de reacción es de menos de 30 minutos.
Como se ha mencionado previamente, el compuesto
intermedio de fórmula IV no se aisla, sino que se usa directamente
en la siguiente reacción añadiendo el siguiente reactivo a la
mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula IIb (en la que R^{2}
es n-alquilo C_{1-5} o alquenilo
C_{3-5} de cadena lineal) se sintetizan
directamente a partir del compuesto de fórmula IV añadiendo el
haluro de alquilo C_{1-5} apropiado o un haluro
de alquenilo C_{3-5} de cadena lineal apropiado.
El haluro puede ser cloro, bromo o yodo, siendo preferido bromo.
Usualmente, el haluro se disuelve en un disolvente inerte (el mismo
disolvente usado para generar el compuesto de fórmula IV) y se
añade directamente a la mezcla de reacción usada para generar el
compuesto intermedio de fórmula IV. Si la mezcla de reacción
inicialmente está fría, se deja que se caliente a temperatura
ambiente y luego se deja que la reacción transcurra durante una a
tres horas. El producto final (un compuesto de fórmula IIb) puede
aislarse por métodos convencionales y se purifica por cromatografía
y/o cristalización. Los compuestos de fórmula IIa y IIc también
pueden prepararse a partir del intermedio IV.
Obtenido un compuesto de fórmula IV, se añade
directamente a la mezcla de reacción gota a gota una cetona de
fórmula R^{5}COR^{6} disuelta en el mismo disolvente usado para
preparar IV. Si la mezcla de reacción está fría, se deja que se
caliente a temperatura ambiente y el tiempo de reacción es de entre
una y tres horas. El producto final (IIa) puede aislarse por
métodos convencionales y purificarse por cromatografía y/o
recristalización.
El alcohol terciario IIa resultante de la adición
de una cetona al derivado 2-litio (IV) se reduce al
alcano por tratamiento con trietilsilano/ácido trifluoroacético en
un disolvente halogenado inerte tal como diclorometano, cloroformo,
etc. Esta reacción transcurre óptimamente entre -10ºC y 20ºC y
usualmente requiere 0,5-3 horas para ser completa.
El producto de esta reacción, un compuesto de fórmula IIc, se aisla
por técnicas cromatográficas estándar.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} no
es -H pueden derivarse de compuestos de fórmula IId, que se
sintetizan a partir de compuestos de fórmula V por la vía
representada en los siguientes Esquemas II y III.
Esquema
II
fórmulas en las que R^{4a}, R^{4b}, R^{5a},
R^{5b}, R^{6a}, R^{6b} y R^{8} representan lo definido
antes.
Los compuestos de fórmula V pueden obtenerse por
métodos indicados antes. R^{8} y R^{9} son grupos protectores
de hidroxi. Estos grupos protectores deben tener diferencias en las
propiedades químicas de cada uno de ellos; por ejemplo, R^{9}
debe ser capaz de ser eliminado en presencia de R^{8} (cuando está
presente) sin que se elimine este último. Se describen numerosas
reacciones para la formulación y eliminación de tales grupos
protectores en varias publicaciones estándar, entre las que están
incluidas, por ejemplo, Protective Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press (London y New York, 1973); Green, T.W.,
Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York,
1981); y The Peptides, vol. I, Schrooder y Lubke, Academic
Press (London y New York, 1965).
Dado que, frecuentemente, los enlaces múltiples
carbono-carbono, no aromáticos, son susceptibles de
reducción por el procedimiento de reducción utilizado para eliminar
un grupo protector tal como un grupo bencilo, no es preferido un
grupo bencilo como R^{8} o R^{9} para la síntesis de compuestos
de la fórmula I en la que R^{2} es alquenilo, cicloalquenilo o
alquinilo.
Para la síntesis de compuestos de la fórmula I en
la que R^{2} es alquilo o cicloalquilo, un grupo protector
R^{8} (cuando está presente) preferido es un grupo metilo y un
grupo protector R^{9} preferido es un grupo bencilo. Así, para la
síntesis de este subconjunto de compuestos de fórmula I, un
compuesto preferido de fórmula V es
6-metoxi-benzo[b]tiofeno.
Para la síntesis de compuestos de la fórmula I en
la que R^{2} es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo, un grupo
protector R^{8} (cuando está presente) preferido es también un
grupo metilo, pero un grupo protector R^{9} preferido es un
sulfonato, tal como metilsulfonato.
La química utilizada en la síntesis de compuestos
de fórmulas VIIa, VIIb y VIIc es directamente análoga a la
utilizada en el Esquema I para sintetizar compuestos de fórmulas
IIa, IIb y IIc. Son aplicables las mismas condiciones de reacción,
reactivos y preferencias.
Los compuestos de fórmulas VIIb-c
se convierten en los compuestos con unión 3-éter de fórmula IId de
la siguiente manera. Los compuestos de fórmula VII se broman en la
posición 3-(VIII) y luego se hacen reaccionar con un 4-(hidroxi
protegido)fenol según una reacción de Ullman para producir
compuestos de fórmula IId. Esta transformación se ilustra en el
siguiente Esquema III.
Esquema
III
fórmulas en las que R^{2} y R^{8} tienen los
significados dados antes, R^{10} es un grupo saliente y R^{9}
es bencilo si R^{2} es alquilo o cicloalquilo, o R^{9} es
metilsulfonato si R^{2} es alquenilo, cicloalquenilo o
alquinilo.
En la primera etapa del Esquema III, se sitúa
selectivamente un grupo saliente apropiado en la posición 3 del
material de partida de fórmula (VII) mediante procedimientos
convencionales. Entre los grupos salientes R^{10} apropiados están
incluidos sulfonatos tales como metanosulfonato,
4-bromobencenosulfonato, toluenosulfonato,
etanosulfonato, isopropanosulfonato,
4-metoxibenceno- sulfonato,
4-nitrobencenosulfonato,
2-clorobenceno-sulfonato, triflato
y otros similares, halógenos tales como bromo, cloro y yodo, y otros
grupos salientes afines. Sin embargo, para asegurar una colocación
apropiada del grupo saliente, se prefieren los halógenos
mencionados, prefiriéndose especialmente el bromo.
La presente reacción se realiza usando
procedimientos estándar. Por ejemplo, cuando se usan los agentes de
halogenación preferidos, se hace reaccionar un equivalente del
agente de halogenación, preferiblemente bromo, con un equivalente
del sustrato de fórmula VII en presencia de un disolvente
apropiado, tal como cloroformo o ácido acético. La reacción se lleva
a cabo a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente
80ºC y usualmente es completa al cabo de 1-6
horas.
El producto de reacción de la comentada etapa del
procedimiento, un compuesto de fórmula VIII, se hace reaccionar
luego con 4-benciloxifenol o
4-metano-sulfoniloxifenol para
formar compuestos de fórmula IId. El
4-benciloxifenol y el
4-metanosulfoniloxifenol son compuestos conocidos
que están disponibles comercialmente o que se pueden preparar por
procedimientos convencionales. Esta reacción de acoplamiento es
conocida como reacción de tipo Ullman y se realiza de acuerdo con
procedimientos estándar. [Véase, por ejemplo, Advanced Organic
Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4ª edición,
3-16 (J.March ed., John Wiley & Sons, Inc.
1992); Jones, C.D., J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 4:407
(1992)).
Generalmente, se calientan a reflujo bajo
atmósfera inerte cantidades equivalentes de dos sustratos de arilo
en presencia de hasta como máximo una cantidad equimolar de un
catalizador de óxido de cobre(I) y un disolvente apropiado.
Preferiblemente, se hace reaccionar un equivalente de un compuesto
de la fórmula IV, en la que R^{9} es bromo, con una cantidad
equivalente de 4-benciloxifenol en presencia de una
cantidad equivalente de óxido cuproso.
Son disolventes apropiados para este reacción,
los disolventes o mezclas de disolventes que permanecen inertes a
lo largo de la reacción. Típicamente, los disolventes preferidos
son bases orgánicas, en particular una base con impedimento tal como
2,4,6-colidina.
La temperatura a utilizar en esta etapa será la
suficiente para que la reacción de acoplamiento sea completa, y
tendrá influencia sobre la cuantía de tiempo requerida para que la
reacción sea completa. Cuando la mezcla de reacción se calienta a
reflujo en atmósfera inerte tal como nitrógeno, el tiempo necesario
para que la reacción sea completa será, usualmente, de
aproximadamente 20 horas a aproximadamente 60 horas.
Los compuestos de fórmulas IIb-d
se convierten en el correspondiente fenol, por ejemplo, en el que
R^{7} es hidroxilo, como preparación a la adición de la cadena
lateral básica de los productos finales de fórmula I. En el Esquema
VI se ilustra la desprotección selectiva del grupo R^{9}, siendo
R^{9} un grupo protector bencilo, en presencia del grupo protector
R^{8} (cuando está presente). En el Esquema VIa figura la
desprotección selectiva del grupo R^{9a}, siendo R^{9a} un
grupo protector metanosulfonilo, en presencia del grupo protector
R^{8} (cuando está presente)
Esquema
IV
Cuando R^{9} es el resto bencilo, R^{1a} es
hidrógeno, o R^{8} (R^{1a}) es metilo, la presente etapa del
procedimiento se realiza por procedimientos convencionales de
hidrogenación. Típicamente, el sustrato de fórmulas
IIa-d se añade a un disolvente adecuado o una mezcla
adecuada de disolventes y seguidamente se añade un dador de
protones para acelerar la reacción y un catalizador de hidrogenación
apropiado. Entre los catalizadores apropiados están incluidos
metales nobles y sus óxidos, tales como paladio, platino y óxido de
rodio sobre un soporte tal como carbón o carbonato cálcico. De
éstos, se prefiere paladio sobre carbón y, en particular, paladio al
10% sobre carbón.
Son disolventes para la reacción, los disolventes
o mezclas de disolventes que permanece inertes a lo largo de la
reacción. Típicamente se prefieren acetato de etilo y alcoholes
C_{1-4} alifáticos, en particular, etanol. Para
la presente reacción, el ácido clorhídrico actúa como dador de
protones adecuado y preferido.
La presente reacción transcurre bastante
rápidamente cuando se realiza a temperatura ambiente y una presión
de hidrógeno de aproximadamente 2,10 a aproximadamente 3,5
kg/cm^{2}. El progreso de la reacción puede controlarse por
técnicas cromatográficas estándar, tales como cromatografía en capa
delgada.
Esquema
IVa
Cuando R^{9a} es el resto metanosulfonilo,
R^{1a} es hidrógeno, o R^{8}(R^{1a}) es metilo, la
presente etapa del procedimiento se realiza por procedimientos
convencionales de hidrólisis. Muy comúnmente, la hidrólisis de un
sulfonato se realiza en condiciones básicas. El sustrato se disuelve
en una mezcla disolvente de agua, THF y/o alcoholes
C_{1-4}, siendo preferida la mezcla 75% de
etanol:25% de agua (v/v). Se añade una base fuerte tal como NaOH,
Na_{2}CO_{3}, KOH, etc., siendo preferido NaOH 1 N. Usualmente
se utiliza un exceso molar (2-5 veces) de la base
para acelerar la reacción hasta que sea completa. La reacción se
efectúa a temperaturas de 25ºC-150ºC, prefiriéndose
realizarla a la temperatura de reflujo de la mezcla disolvente
indicada. Usualmente, la reacción es completa en de una a diez
horas. Sin embargo, el progreso de la reacción puede controlarse
por TLC y técnicas similares. El producto final se aisla por
técnicas convencionales tales como cromatografía y
cristalización.
Los compuestos de fórmulas IIa-e
están incluidos en la definición de compuestos de fórmula II, que
son útiles para preparar compuestos farmacéuticamente activos de
fórmula I.
Entre los compuestos de fórmula II están
incluidos, aunque no únicamente, los siguientes:
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxiciclohex-2-eno-1-il)benzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-ciclohex-3-eno)benzo[b]-tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxiciclohex-2,4-dieno-1-il)benzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-ciclohex-2,4-dieno)benzo-[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-ciclohex-2,4-dieno)benzo[b]-tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxiciclopent-1-il)benzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-ciclopentil)benzo[b]tiofeno
3-(4-hidroxil)fenoxi-2-(1-ciclopentil)benzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-n-pentil-1-il)benzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-2-metilbut-1-il)-benzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-3-metilbut-1-il)-benzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-4-metilbut-1-il)-benzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-2-metilprop-1-il)-benzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxipent-3-eno-1-il)-benzo[b]tiofeno;
3-(4-bencioxi)fenoxi-2-(1-hidroxihex-2,4-dieno-1-il)-benzo[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-n-pentil-1-il)benzo-[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-2-metilbut-1-il)benzo-[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-3-metilbut-1-il)benzo-[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-4-metilbut-1-il)benzo-[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-2-metilprop-1-il)-benzo
[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hidroxipent-3-eno-1-il)benzo-[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hidroxihex-2,4-dieno-1-il)-benzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-n-pentil-1-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-2-metilbut-1-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-3-metilbut-1-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-4-metilbut-1-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxi-2-metilprop-1-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hidroxipent-3-eno-1-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno;
3-(4-hidroxi)fenoxi-2-(1-hex-2,4-dienil)-6-metoxi-benzo[b]tiofeno,
y similares.
La siguiente secuencia de reacción en la síntesis
de compuestos de fórmula I implica la adición de la cadena lateral
básica sobre el hidroxilo fenólico de los compuestos IIe. Esto
puede hacerse por uno de dos métodos diferentes. En el Esquema V se
ilustra el primer método.
Esquema
V
fórmulas en las que R^{1a}, R^{2}, R^{3} y
n representan lo antes
indicado.
Después de haber preparado un compuesto de
fórmula IIe, se hace reaccionar éste con un compuesto de fórmula
IX
IXR^{3} - (CH_{2})_{n} -
Q
en la que R^{3} y n son lo definido antes y Q
es un grupo saliente tal como bromo o, preferiblemente, cloro, para
formar un compuesto de fórmula
Ia.
En el procedimiento representado en el Esquema V,
la alquilación se realiza por procedimientos convencionales. Los
compuestos de fórmula IX son asequibles comercialmente o se pueden
preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la
técnica. Preferiblemente se usa la sal hidrocloruro de un compuesto
de fórmula IX, en particular hidrocloruro de
2-cloroetilpiperidina.
Generalmente se hace reaccionar como mínimo
aproximadamente 1 equivalente del sustrato de fórmula IIe con 2
equivalentes de un compuesto de fórmula IX en presencia de como
mínimo aproximadamente 4 equivalentes de un carbonato de metal
alcalino, por ejemplo, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, etc.,
preferiblemente carbonato de cesio, y un disolvente apropiado.
Los disolventes apropiados para esta reacción son
los disolventes y las mezclas de disolventes que permanecen inertes
a lo largo de la reacción. Se prefiere la
N,N-dimetilformamida, en especial su forma
anhidra.
La temperatura a emplear en esta etapa debe ser
suficiente para que la reacción de alquilación sea completa.
Típicamente, es suficiente y se prefiere la temperatura
ambiente.
La presente reacción se realiza preferiblemente
en atmósfera inerte, en particular nitrógeno.
En las condiciones de reacción preferidas, esta
reacción será completa en aproximadamente 16 a 20 horas.
Típicamente, el progreso de la reacción se controla por técnicas
cromatográficas estándar.
En un método alternativo para preparar compuestos
de fórmula Ia, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IIe con
un exceso de un agente de alquilación de fórmula X. Esta reacción
alternativa se ilustra en el Esquema VI:
Esquema
VI
fórmulas en las que R^{1a}, R^{2}, R^{3} y
n representan lo antes indicado y Q y Q' son grupos salientes
iguales o diferentes entre
sí.
Son grupos salientes apropiados para el compuesto
X, mesilato, tosilato, cloro, bromo y similares, siendo preferido
el di-bromo (Q y Q' son bromo). Un compuesto
preferido para X es 1,2-dibromoetano.
La primera etapa de esta secuencia, la reacción
de alquilación, se realiza con un exceso molar de varias veces
(2-5) del compuesto X en una solución alcalina para
formar los compuestos intermedios de fórmula XI. Seguidamente, los
compuestos de fórmula XI se tratan con las aminas secundarias
(R^{3}H), que desplazan el grupo saliente Q, resultando así los
compuestos de fórmula Ia.
Una solución alcalina preferida para esta
reacción de alquilación contiene carbonato potásico en un
disolvente tal como, por ejemplo, metil etil cetona (MEK) o DMF. En
esta solución, el grupo 4-hidroxi del resto benzoílo
del compuesto de fórmula IIe existe como ion fenóxido, que desplaza
uno de los grupos salientes (Q') del agente de alquilación (X).
Típicamente, se lleva a la temperatura de reflujo
una solución alcalina que contiene los reactivos y se mantiene a
esta temperatura hasta reacción completa. Cuando se usa MEK como
disolvente preferido, el tiempo de reacción es de aproximadamente 6
horas a aproximadamente 20 horas.
El producto de reacción (XI) de esta etapa se
hace reaccionar luego con 1-piperidina,
1-pirrolidina,
metil-1-pirrolidina,
dimetil-1-pirrolidina,
4-morfolina, dimetil-amina,
dietilamina, diisopropilamina o 1-hexametilenimina,
por técnicas convencionales para que resulten los compuestos de
fórmula Ia. Por lo general, se usa un exceso molar
(1-2 veces) de la amina secundaria para que la
reacción sea completa en un tiempo adecuado. Preferiblemente se hace
reaccionar la sal hidrocloruro de piperdina con el compuesto
alquilado de fórmula XI en un disolvente inerte, tal como DMF, THF,
MEK anhidro, etc., y se calienta a una temperatura en el intervalo
de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 110ºC. Cuando la mezcla
se calienta a la temperatura de aproximadamente 90ºC, la reacción se
realiza en sólo aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1
hora. Sin embargo, los cambios de las condiciones de reacción
influirán sobre el tiempo necesario para que la reacción sea
completa. Típicamente, el progreso de la reacción se controla por
técnicas cromatográficas convencionales.
Un compuesto de fórmula Ia se puede desproteger
para formar un compuesto fenólico de fórmula Ib. Seguidamente, los
compuestos de fórmula Ib pueden acilarse o sulfonarse sobre la
función 6-hidroxilo para que resulten los
compuestos de fórmula Ic. Esta secuencia de reacción se ilustra en
el siguiente Esquema VII.
Esquema
VII
en cuyas fórmulas R^{1b} es -OCOC_{6}H_{5},
-OCO(alquilo C_{1-6}),
-O(CO)O(alquilo C_{1-6}) o
-OSO_{2}(alquilo C_{4-6}), R^{8} es
metilo y R^{2}, R^{3} y n representan lo antes
indicado.
La primera etapa de esta secuencia final es la
eliminación del grupo protector de hidroxi R^{8}, resultando el
compuesto Ib. Esto puede realizarse de varias maneras, dependiendo
de la naturaleza del grupo protector (véase: referencias dadas en lo
que antecede). Un grupo protector preferido es metoxi (en el que
R^{8} es metilo), que se usa para ilustrar la secuencia siguiente.
El 6-metoxi de Ia se convierte en hidroxilo
mediante escisión con ácidos de Lewis, tales como AlCl_{3},
BBr_{3}, etc. Se encuentran ejemplos de las condiciones de
reacción en las patentes U.S. nº. 4.133.814 y nº. 4.418.068, cuyas
descripciones se incorporan aquí por referencia.
Los compuestos de fórmula Ic se preparan
reemplazando el resto 6-hidroxi, cuando está
presente, con un resto de la fórmula -O-CO-(alquilo
C_{1-6}),
-O-CO-fenilo o
O-SO_{2}-(alquilo C_{4-6})
usando procedimientos bien conocidos (véase, por ejemplo, patentes
U.S. nº. 5.393.763 o nº. 5.482.949, cuyos contenidos se incorporan
aquí por referencia).
Por ejemplo, cuando se desea un grupo
-O-CO-(alquilo C_{1-6}),o
-O-CO-fenilo, el compuesto hidroxi
de fórmula Ib se hace reaccionar con un agente tal como cloruro,
bromuro o cianuro de acilo, o una azida, o con un anhídrido
apropiado o un anhídrido mixto apropiado. Las reacciones se efectúan
convenientemente en un disolvente básico tal como piridina,
lutidina, quinolina o isoquinolina, o en un disolvente amina
terciaria tal como trietilamina, tributilamina, metilpiperidina,
etc. La reacción también puede realizarse en un disolvente inerte
tal como acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, y
compuestos similares, a los que como mínimo se ha añadido un
equivalente de un secuestrador de ácidos tal como una amina
terciaria. Si se desea, se pueden usar catalizadores de acilación
tales como 4-dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinopiridina. Véase, por ejemplo, Haslam y
otros, Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980).
Las presentes reacciones se llevan a cabo a
temperaturas moderadas, en el intervalo de aproximadamente -25ºC a
aproximadamente 100ºC, frecuentemente en atmósfera inerte tal como
nitrógeno gas. Sin embargo, para realizar la reacción, usualmente
es adecuada la temperatura ambiente.
La acilación del grupo 6-hidroxi
también se efectúa por reacción catalizada con ácido de los ácidos
carboxílicos apropiados en disolventes orgánicos inertes. Se usan
catalizadores ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido
polifosfórico, ácido metanosulfónico y similares.
Cuando se desea un compuesto de fórmula Ic en el
que el grupo 6-hidroxi de un compuesto de fórmula
Ib se convierte en un grupo de fórmula -O-SO_{2}
-(alquilo C_{2-6}), se hace reaccionar el
compuesto hidroxi con, por ejemplo, un anhídrido sulfónico o un
derivado del ácido sulfónico apropiado, tal como cloruro de
sulfonilo, bromuro de sulfonilo o una sal de sulfonilaminio, según
King y Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97:2566-2567
(1975). También puede hacerse que los compuestos hidroxi reaccionen
con el anhídrido sulfónico apropiado o anhídridos sulfónicos
mezclados apropiados. Tales reacciones se efectúan en las
condiciones indicadas antes en la discusión de las reacciones con
haluros de ácido, etc.
Los compuestos de fórmulas Ia-c
están incluidos en la definición de compuestos de fórmula I y son
útiles por las propiedades farmacológicas aquí descritas.
Aunque en los métodos de la presente invención se
puede usar la forma de base libre de los compuestos de fórmula I,
se prefiere preparar y usar una forma de sal farmacéuticamente
aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales de adición de ácido o de base que se conoce que no
son tóxicas y se usan comúnmente en la bibliografía farmacéutica.
Por lo general, las sales farmacéuticamente aceptables tienen unas
características de solubilidad acrecentadas en comparación con el
compuesto del que derivan y frecuentemente, por tanto, son más
dóciles a la formulación como líquidos o emulsiones. Los compuestos
usados en los métodos de esta invención forman, principalmente,
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con varios
ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente
aceptables que a menudo se usan en química farmacéutica.
El grupo de típicos ácidos inorgánicos usados
para formar tales sales incluye los ácidos clorhídrico,
hipofosfórico y otros. También pueden usarse sales derivadas de
ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos monocarboxílicos y
dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos
hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos
sulfónicos alifáticos y aromáticos. Así, el grupo de sales
farmacéuticamente aceptables incluye sales acetato, fenilacetato,
trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato,
dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato,
butino-1,4-dioato, hexino
-1,4-dioato, caproato, caprilato, cloruro, cinamato,
citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato,
lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato,
mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato,
tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato,
dihidrogeno-fosfato, metafosfato,, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, bisulfito,
sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato,
clorobenceno-sulfonato, etanosulfonato,
2-hidroxietanosulfonato,
metano-sulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, etc.
Una sal preferida es la sal hidrocloruro.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se forman, típicamente, haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido.
Generalmente, los reactivos se combinan en un disolvente mutuo tal
como dietil éter o acetato de etilo. Normalmente, la sal precipita
de la solución en aproximadamente 1 hora a 10 días y puede aislarse
por precipitación, o el disolvente se puede eliminar por medios
convencionales. La presente invención proporciona, además,
formulaciones farmacéuticamente aceptables para ser administradas a
un mamífero, inclusive el hombre, que necesita tratamiento, que
comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa aquí, el término "cantidad
efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente
invención que es capaz de inhibir, aliviar, mejorar, tratar o
prevenir síntomas en mamíferos, inclusive el hombre, de que
adolecen de pérdida ósea o resorción ósea, en particular
osteoporosis, y dolencias afines a patologías cardiovasculares,
incluida la hiperlipidemia.
En el caso de cánceres dependientes de
estrógenos, el término "cantidad efectiva" significa la
cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de
aliviar, mejorar, inhibir el crecimiento del cáncer, tratar o
prevenir el cáncer y/o sus síntomas en mamíferos, incluido el
hombre.
Por "formulación farmacéuticamente
aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, los
excipientes y la sal deben ser compatibles con el ingrediente
activo (un compuesto de fórmula I) de la formulación y no ser
perjudiciales para el receptor. Las formulaciones farmacéuticas
pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los compuesto de esta invención pueden formularse con
excipientes, diluyentes o vehículos corrientes, y ser conformados
como comprimidos, cápsulas, etc. Entre los ejemplos de excipientes,
diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones
están incluidos los siguientes: cargas y extensores tales como
almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes
aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados
celulósicos, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes
humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como
agar agar, carbonato cálcico y bicarbonato sódico; agentes para
retardar la disolución, tales como parafina; aceleradores de
resorción tales como compuestos de amina cuaternario; agentes de
superficie tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol;
vehículos absorbentes tales como caolín y bentonita, y lubricentes
tales como talco, estearato cálcico y magnésico y
polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden
ser: píldoras, comprimidos, polvos, losanges, jarabes, aerosoles,
sachetes, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, ungüentos,
supositorios, soluciones inyectables estériles o polvos estériles
envasados, etc., dependiendo del tipo de excipiente
usado.
usado.
Además, los compuestos de esta invención son
adecuados para formularlos como formas de dosificación de
liberación sostenida. Las formulaciones pueden constituirse también
para que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en
una parte particular del tracto intestinal, posiblemente a lo largo
de un período de tiempo. Tales formulaciones tendrían
revestimientos, coberturas o matrices protectoras que se pueden
hacer de sustancias polímeras o ceras.
La dosificación particular de un compuesto de
fórmula I requerida para inhibir, de acuerdo con esta invención,
los síntomas y/o la enfermedad en un mamífero, incluido el hombre,
que adolece de los males antes mencionados dependerá de la
enfermedad particular, los síntomas y la severidad El médico que
atiende al paciente decidirá la dosificación, la vía y la frecuencia
de administración: Generalmente, las dosis aceptadas y efectivas
serán de 15 mg a 1000 mg y más típicamente, de 15 mg a 80 mg, de
una a tres veces al día. Tales dosis se administrarán a un paciente
que necesita tratamiento durante al menos un mes o, más
típicamente, durante 6 meses, o crónicamente.
La presente invención proporciona también métodos
para inhibir patologías deficientes en estrógenos, por ejemplo,
falta de control de la natalidad, síndrome postmenopáusico que
incluye, por ejemplo, osteoporosis, enfermedad cardiovascular e
hiperlipidemia, ciertos cánceres en hombres, tales como cáncer de
próstata; acné, hirsutismo, hemorragia uterina disfuncional,
dismenorrea y vaginitis atrófica, que comprende administrar a un
mamífero que necesita tratamiento una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula I y, opcionalmente, una cantidad efectiva de
una progestina. Un experto en el campo sabe que los agentes
estrogénicos tienen una multitud de aplicaciones para tratar más
patologías deficientes en estrógenos que las que se indican más
adelante. La presente invención contempla y abarca tales
enfermedades, aunque no se especifican nominalmente.
Las formulaciones siguientes se dan a fines de
ilustración y no tienen, en forma alguna, carácter limitativo. La
totalidad de ingredientes activos en tales formulaciones comprende
de 0,1% a 99,9% en peso de la formulación. El término
"ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I.
Formulación
1
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 |
| Almidón NF | 0-500 |
| Polvo deslizable de almidón | 0-500 |
| Fluido de silicona de 350 x 10^{-6} m^{2}/1 | 0-15 |
Se mezclan los ingredientes, se hacen pasar a
través de un tamiz de malla U.S. nº. 45 y se llenan con la mezcla
cápsulas de gelatina dura.
\newpage
Formulación
2
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 2,5-1000 |
| Almidón | 10-50 |
| Celulosa microcristalina | 10-20 |
| Polivinilpirrolidona (solución al 10% en agua) | 5 |
| Carboximetilcelulosa sódica | 5 |
| Estearato magnésico | 1 |
| Talco | 1-5 |
Se hacen pasar el ingrediente activo, el almidón
y al celulosa a través de un tamiz de malla U.S. nº. 45 y se
mezclan íntimamente. Se mezcla la solución depolivinilpirrolidona
con los polvos resultantes y luego se hace pasar la mezcla a través
de un tamiz de malla U.S. nº. 14. Los gránulos así obtenidos se
secan a 50-60ºC y se hacen pasar a través de un
tamiz de malla U.S. nº.18. A estos gránulos se añade la mezcla,
previamente preparada, de carboximetilcelulosa sódica, estearato
magnésico y talco, que se ha hecho pasar a través de un tamiz de
malla U.S. nº. 60, y se mezcla íntimamente. El material resultante
se comprime en una máquina apropiada para obtener los
comprimidos.
Formulación
3
| Ingrediente | Peso, % |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 29,75 |
| Propulsor 22 (clorodifluorometano) | 70,00 |
| TOTAL | 100,00 |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propulsor 22 enfriado a -30ºC y
luego se pasa a un dispositivo de llenado. Se pasa la cantidad
requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el
resto del propulsor. Se ajustan seguidamente las unidades de
válvula al recipiente.
Formulación
4
| Ingrediente | Peso (mg) |
| Ingrediente activo | 150 |
| Glicéridos de ácidos grasos | 3000 |
Se hace pasar el ingrediente activo a través de
un tamiz de malla U.S. nº. 60 y se pone en suspensión en los
glicéridos de ácido graso que se han calentado previamente a su
punto de fusión. La mezcla se vierte en un molde de supositorios y
se deja enfriar.
Formulación
5
Suspensiones, cada una con un contenido de
0,1-1000 mg de un compuesto de fórmula I por dosis
de 5 ml.
| Ingrediente | Peso |
| Ingrediente activo | 0,1-1000 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico (0,1 M) | 0,10 ml |
(Continuación)
| Ingrediente | Peso |
| Agente saboreador | s.a. |
| Colorante | s.a. |
| Agua purificada hasta un total de | 5 ml |
Se hace pasar un compuesto de fórmula I a través
de un tamiz de malla U.S. nº. 45 y se mezcla con la carboximetil-
celulosa sódica y el jarabe para formar una pasta uniforme. Se
añaden la solución de ácido benzoico, el agente saboreador y el
colorante diluido en agua y la mezcla se agita a fondo. Se añade
más agua para llevar la formulación al volumen final.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes es
presentan para elucidar mejor la práctica de la presente invención
y de ninguna forma deben interpretarse como limititativos del
ámbito de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán que
se pueden hacer varias modificaciones sin desviarse del espíritu y
el ámbito de la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de
patentes mencionadas en la memoria son indicativos del nivel de los
expertos en la técnica a la que pertenece esta invención.
Los datos de RMN para los ejemplos siguientes se
obtuvieron con un instrumento GE 300 MHz NMR y, como disolvente, se
usó CDCl_{3} anhidro, a no ser que se indique lo contrario. La
potencia de campo para los espectros de RMN ^{13}C era de 75,5
MHz, a no ser que se indique lo contrario.
Preparación
1
A una solución de
3-bromobenzo[b]tiofeno (69,62 g, 0,325
mol) en 55 ml de 2,4,6-colidina anhidra se añaden
bajo nitrógeno 4-benciloxifenol (97,6 g, 0,488 mol)
y óxido cuproso (23,3 g, 0,163 mol). La mezcla se calienta a reflujo
con acetato de etilo (200 ml) durante 24 horas. Después de enfriar,
la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (200 ml) y la
mezcla en bruto se filtra a través de un taco de Celita® (Aldrich,
Milwaukee, WI) para eliminar sales inorgánicas. El filtrado se lava
con HCl 1N (3 x 150 ml). La fase orgánica se seca (sulfato sódico)
y se concentra en vacío, obteniéndose un líquido. Se elimina
tianafteno por destilación (10 mm de Hg, 115-120ºC).
Se cromatografía el material restante (dióxido de silicio,
hexanos:acetato de etilo 85:15), obteniéndose 12,2 g de
benzo[b]tiofeno y 12,95 g (35% en relación al material
de partida recuperado) de
3-(4-benciloxi)fenoxibenzo[b]tiofeno
como un sólido blancuzco. p.f. 84-86ºC
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta
7,91-7,83 (m, 2H), 7,47-7,34 (m,
7H), 7,04 (q, J_{AB} = 9,0 Hz, 4H), 6,47 (s, 1H), 5,07 (s,
2H).
| Análisis: | Calculado para C_{21}H_{16}O_{2}S: C 75,88; H 4,85 |
| Hallado: C 75,75; H 5,00. |
Ejemplo
1
A una solución de
3-(4-benciloxi)fenoxibenzo[b]tiofeno
(3,0 g, 9,0 mmol) en THF anhidro (100 ml) a -78ºC se añade a gotas
n-butil-litio (7,5 ml de una
solución 1,6 M en hexanos, 11,7 mmol). Después de agitar a -78ºC
durante 20 min, se añade acetona (1,32 ml, 18,0 mmol). La solución
resultante se calienta lentamente a temperatura ambiente. Se añade
solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y la mezcla resultante se
somete a extracción con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas
combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra en vacío. El aceite resultante se
purifica por cromatografía, (SiO_{2}, EtOAc/hexanos),
obteniéndose 2,69 g (77%) de
3-(4-benciloxi)fenoxi]-2-(2-hidroxiprop-2-il)-benzo[b]tiofeno
como un aceite pardo.
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, J =
7,0 Hz, 1H), 7,40-7,21 m, 9H), 6,88 (m, 3H), 5,01
(s, 2H), 2,66 (s, 1H), 1,71 (s, 6H). Espect. de masas FD: 390.
| Análisis: | Calculado para C_{24}H_{22}O_{3}S: C 73,82; H 5,68 |
| Hallado C 73,99; H 5,80. |
Ejemplo
2
A una solución de
3-[(4-benciloxi)fenoxi]-2-(2-hidroxiprop-2-il)benzo[b]tiofeno
(4,25 g, 11,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se añade
trietilsilano (5,24 ml, 33,0 mmol). Después de agitar durante 20 min
a 0ºC, se añade ácido trifluoroacético (51 ml, 0,66 mol). La
solución resultante se agita durante 40 min a 0ºC y luego se vierte
en agua-hielo. Se separan las capas y la capa
orgánica se lava con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra en vacío para
obtener un aceite. El producto en bruto se purifica por
cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/hexanos), obteniéndose 2,40 g (58%)
de
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(isopropil)benzo[b]tiofeno
como un aceite de color naranja.
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,46-7,22 (m, 9H), 6,87 (s, 3H), 5,02
s, 2H), 3,42 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Espect. de masas
FD: 374.
| Análisis: | Calculado para C_{24}H_{22}O_{2}S: C 76,97; H 5,92 |
| Hallado: C 77,28; H 6,10. |
Ejemplo
3
A una solución de
3-[(4-benciloxi)fenoxi]-2-isopropil-benzo[b]tiofeno
(2,40 g, 6,40 mmol) en EtOH/ETOAc 1:1 en una botella de Parr se
añade Pd al 10%/C (1,0 g). Se añade a esta suspensión 1,0 ml de HCl
conc. La mezcla resultante se hidrogena durante 20 min a 2,8
kg/cm^{2}. La mezcla se filtra a través de Celita® y el filtrado
se concentra en vacío, obteniéndose un aceite. El producto en bruto
se reparte entre CHCl_{3} y solución saturada de NaHCO_{3}. Se
separan las capas y la fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y
concentra en vacío, obteniéndose 1,7 g (93%) de
3-(4-hidroxi)fenoxi-2
-(isopropil)benzo[b]tiofeno como un aceite
pardo.
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,49-7,30 (m, 2H),
6,82-6,70 (m, 4H), 4,83 (s a, 1H), 3,41 (m, 1H),
1,31 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Espect. de masas FD: 284.
| Análisis: | Calculado para C_{17}H_{16}O_{2}S: C 71,80; H 5,67 |
| Hallado: C 76,02; H 5,71. |
Ejemplo
4
A una solución de
3-[(4-hidroxi)fenoxi]-2-(isopropil)-benzo[b]tiofeno
(1,71 g, 6,0 mmol) en 100 ml de DMF anhidra se añade
K_{2}CO_{3} anhidro finamente molido (8,30 g, 60 mmol) y
2-cloroetilpiperidina (1,54 g, 9,0 mmol). La
solución resultante se agita bajo N_{2} a temperatura ambiente
durante 16 h. La mezcla de reacción se reparte luego entre EtOAc y
H_{2}O. Se separan las capas y la capa orgánica se lava varias
veces con agua. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra en vacío para obtener un aceite que se cromatografía
(SiO_{2}, CH_{3}OH al 0-5%/CHCl_{3}),
obteniéndose
3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(isopropil)benzo[b]-
tiofeno como un aceite pardo. Este material se trata con
Et_{2}O\cdotHCl, obteniéndose 1,27 g (54%) de hidrocloruro de
3-
[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(isopropil)
benzo[b]-tiofeno como un sólido blanco. p.f.
168-170ºC
RMN de protón \delta 7,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
7,35-7,23 (m, 3H), 6,86-6,77 (m,
4H), 4,52-4,49 (m, 2H), 3,66-3,62
(m, 2H), 3,41-3,33 (m, 3H),
3,00-2,80 (m, 2H), 2,46-2,30 (m,
2H), 1,90-2,05 (m, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,30 (d, J =
6,7 Hz, 6H). Espect. de masas FD: 395.
| Análisis: | Calculado para C_{24}H_{29}NO_{2}S\cdot1,0 HCl: C 66,72; H 7,00; N 3,24. |
| Hallado: C 67,00; H 7,05; N 3,07. |
Ejemplo
5
A una solución de
3-[(4-benciloxi)fenoxi]benzo-[b]tiofeno
(2,0 g, 6,0 mmol) en THF anhidro (100 ml) a -78ºC se añade a
gotas n-butil-litio (4,9 ml,
solución 1,6 M en hexanos, 7,8 mmol). Después de agitar a -78ºC
durante 20 min, se añade bromuro de alilo (1,04 ml, 12,0 mmol). La
solución resultante se deja que se caliente lentamente a
temperatura ambiente y luego se añade solución saturada de
NaHCO_{3} (100 ml). La mezcla resultante se somete a extracción
con EtOAc y la fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra en vacío, obteniéndose un aceite. El producto en bruto se
purifica por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/hexanos), obteniéndose
1,95 g (77%) de 3-(4-
benciloxi)fenoxi)-2-(3-propenil)benzo[b]tiofeno
como un aceite amarillo.
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 7,60 7,35 (m, 9H), 6,88 (s, 3H), 6,05 (m, 1H),
5,30-5,15 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,56 (d, J = 6,6
Hz, 2H). Espect. de masas FD: 372.
Análisis:
Calculado para C_{24}H_{20}O_{2}S: C 77,39; H 5,41.
Ejemplo
6
De manera similar a la usada en el Ejemplo 3, el
3-[4-metoxi)fenoxi]-2-propilbenzo[b]tiofeno
se convierte, con un rendimiento de 97%, en el compuesto del
título, que se aisla como un aceite de color canela.
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 7,50 m, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H),
6,90-6,80 (m, 4H), 2,78 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,67
(dd, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Espect. de
masas FD: 284.
Ejemplo
7
De manera similar a la usada en el Ejemplo 4,
3-[4-hidroxi)fenoxi]-2-propilbenzo[b]tiofeno
y 2-cloroetil-piperidina se
convierten, con un rendimiento de 38%, en el compuesto del título,
que se aisla como un sólido blanco amorfo. p.f.
142-144ºC.
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta 7,40 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 7,47-7,30 (m, 3H), 6,82 (q AB, J = 9,1
Hz, J = 17,8 Hz, 4H), 4,50 (s a, 2H), 3,80-3,70 (m,
2H), 3,37 (s a, 2H), 2,82-2,76 (m, 4H),
2,50-2,30 (m, 2H), 2,10-1,90 (m,
3H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 0,96 (t, J =
7,3 Hz, 3H). Espect. de masas FD: 396.
| Análisis: | Calculado para C_{24}H_{29}NO_{2}S\cdot1,0 HCl: C 66,72; H 7,00; N 3,24 |
| Hallado: C 66,51; H 7,16; N 3,32. |
Ejemplo
8
De manera similar a la del Ejemplo 1,
3-(4-benciloxi)fenoxibenzo[b]tiofeno
y ciclohexanona se convierten, con un rendimiento de 77%, en el
compuesto del título, que se aisla como un aceite pardo.
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, J =
8 Hz, 1H), 7,60-7,26 (m, 9H), 6,89 (s, 3H), 5,01
(s, 2H), 2,56 (s, 1H), 2,23-2,03 (m, 4H),
1,95-1,66 (m, 6H). Espect. de masas FD: 430.
| Análisis: | Calculado para C_{27}H_{26}O_{3}S: C 75,32; H 6,09 |
| Hallado: C 75,11; H 5,94. |
Ejemplo
9
De manera similar a la del Ejemplo 2,
3-(4-benciloxi)fenoxi-2-(1-hidroxiciclohex-1-il)benzo[b]tiofeno
se convierte, con un rendimiento de 58%, en el compuesto del
título, que se aisla como un sólido blanco amorfo.
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, J =
7,0 Hz, 1H), 7,56-7,26 (m, 9H), 6,87 (s, 3H), 5,01
(s, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 2H),
1,95-1,85 (m, 3H), 1,60-1,30 (m,
5H). Espect. de masas FD: 414.
| Análisis: | Calculado para C_{27}H_{26}O_{2}S: C 78,23; H 6,32. |
| Hallado: C 78,10; H 6,32. |
Ejemplo
10
De manera similar a la del Ejemplo 3,
3-(4-bencil-oxi)fenoxi-2-ciclohexilbenzo[b]tiofeno
se convierte, con un rendimiento de 94%, en el compuesto del
título, que se aisla como un aceite pardo.
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 3H),
6,83-6,70 (m, 4H), 4,74 (s a, 1H), 3,05 (m, 1H),
2,13-2,10 (m, 2H), 1,95-1,76 (m,
3H), 1,65-1,30 (m, 5H). Espect. de masas FD:
324.
| Análisis: | Calculado para C_{20}H_{20}O_{2}S: C 74,04; H 6,21. |
| Hallado: C 73,89; H 6,06. |
\newpage
Ejemplo
11
De manera similar a la del Ejemplo 4,
3-(4-[hidroxi)-fenoxi-2-ciclohexilbenzo[b]tiofeno
en 2-cloroetilpiperidina se convierte, con un
rendimiento de 85%, en el compuesto del título, que se aisla como un
polvo blanco amorfo.
RMN de protón (CDCl_{3}) \delta 7,74 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 3H),
6,87-6,78 (m, 4H), 4,52 (s, 2H),
3,80-3,66 (m, 2H), 3,53-3,40 (m,
2H), 3,15 (m, 1H), 3,00-2,83 (m, 2H),
2,50-2,30 (m, 2H), 2,10-1,80 (m,
9H), 1,65-1,30 (m, 5H). Espect. de masas FD:
435.
| Análisis: | Calculado para C_{27}H_{33}NO_{2}S\cdot1,0 HCl: C 68,69; H 7,26; N 2,97. |
| Hallado: C 68,46; H 7,40; N 3,19. |
En los ejemplos que ilustran los métodos se usa
un modelo postmenopáusico en el que se determinan los efectos de
diferentes tratamientos sobre los lípidos circulantes.
Se obtuvieron de Charles River Laboratories
(Portage, MI) ratas Sprague Dawley hembra de 75 días de edad. Los
animales se ovarioectomizaron (OVX) bilateralmente o se expusieron
a un procedimiento quirúrgico en Charles River Laboratories y luego
se enviaron después de una semana. Al llegar, se encerraron en
jaulas colgantes en grupos de 3 ó 4 por jaula y tenían acceso ad
libitum a alimento (contenido de calcio de aproximadamente
0,5%) y agua durante 1 semana. La temperatura ambiente se mantuvo a
22,2º \pm 1,7ºC con una humedad relativa de 40%. El fotoperíodo
en la habitación era de 12 horas de luz y 12 horas de
oscuridad.
Después de una semana de aclimatación (por tanto,
dos semanas después de la OVX) se inició la dosificación
diariamente con el compuesto a ensayar. Se administró oralmente
17\alpha-etinilestradiol o el compuesto a ensayar
como suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disueltos en
ciclodextrina al 20%. A los animales se aportó la dosis diariamente
durante 4 días. Después del régimen de dosificación, se pesaron los
animales y se anestesiaron con una mezcla de cetamina/xilazina (2:1
v/v); se tomó una muestra de sangre por punción cardíaca. Los
animales se sacrificaron luego por asfixia con CO_{2}, se extrajo
el útero mediante incisión en la línea media y se determinó el peso
de útero húmedo.
Se dejó que coagularan las muestras de sangre a
temperatura ambiente durante 2 horas y se obtuvo suero
centrifugando durante 20 min a 3000 rpm. El colesterol sérico se
determinó usando un ensayo de alta prestación de colesterol de
Boehringer Mannheim Diagnostics. En resumen, el colesterol se oxida
a
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno se hace reaccionar
luego con fenol y 4-aminofenazona en presencia de
peroxidasa para producir un colorante
p-quinonaimina, que se lee espectrofotométricamente
a 500 nm. La concentración de colesterol se calcula luego frente a
una curva patrón.
Se mantuvieron los úteros a 4ºC hasta el momento
del análisis enzimático. Los úteros se homogeneizaron luego en 50
volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contiene 0,005% de
Triton X-100. Después de añadir 0,01% de peróxido
de hidrógeno y O-fenilendiamina 10 mM
(concentración final) en tampón Tris, se controló el aumento de la
absorbancia durante 1 minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos
en el útero es una indicación de la actividad estrogénica de un
compuesto. Se determinó la velocidad máxima de un intervalo de 15
segundos sobre la porción inicial, lineal de la curva de
reacción.
El 17\alpha-etinilestradiol se
obtuvo de Sigma Chemical Co., St Louis, MO.
Los datos recogidos en la Tabla 1 presentan
resultados comparativos entre ratas ovarioectomizadas, ratas
tratadas con 17\alpha-etinilestradiol (EE_{2},
una forma de estrógeno administrable oralmente y ratas tratadas con
ciertos compuestos de esta invención. Aunque el EE_{2} causó una
disminución del colesterol sérico cuando se administró a 0,1
mg/kg/día, también ejerció un efecto estimulante sobre el útero de
manera que el peso uterino de los animales tratados con EE_{2}
era sustancialmente mayor que el peso uterino de los animales
ovarioectomizados. Esta respuesta uterina a un estrógeno es bien
conocida en la técnica.
Generalmente, los compuestos de la presente
invención no sólo reducen el colesterol sérico en comparación con
los animales ovarioectomizados, sino que el peso uterino sólo
aumentó mínimamente o disminuyó ligeramente con la mayoría de los
compuestos de la fórmula I ensayados. En comparación con compuestos
estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción
de colesterol sérico sin afectar perjudicialmente al peso uterino
es inusual y deseable.
Como lo expresan los datos que se presentan
seguidamente, la capacidad estrogénica se estimó también evaluando
la respuesta de la infiltración de eosinófilos en el útero. Los
compuestos de esta invención no causaron aumento alguno de
eosinófilos observados en la capa estromal de los úteros de ratas
ovarioectomizadas, en tanto que el estradiol causó un esperado
aumento sustancial de la infiltración de eosinófilos.
Los datos presentados en la Tabla 1 reflejan la
respuesta de 5 ó 6 ratas por tratamiento.
Además de los beneficios demostrados de los
compuestos de la presente invención, los datos anteriores
demuestran con claridad que los compuestos de fórmula I no imitan a
los estrógenos. Además, en ninguno de los tratamientos se observaron
efectos toxicológicos (por ejemplo, datos sobre supervivencia).
Siguiendo el procedimiento general de preparación
(véase más adelante), las ratas se tratan diariamente durante 35
días (6 ratas por cada grupo de tratamiento) y se sacrifican por
asfixia con dióxido de carbono el día 36º. El período de tiempo de
35 días es suficiente para lograr una reducción máxima de la
densidad ósea, medida como se describe aquí. En el momento del
sacrificio, se extraen los úteros, se liberan de tejido extraño y
se expelen los fluidos contenidos antes de determinar el peso en
húmedo con el fin de confirmar la deficiencia de estrógenos asociada
con la ovarioectomía completa. El peso del útero se reduce
rutinariamente en aproximadamente 75% en respuesta a la
ovarioectomía. Los úteros son ponen luego en formalina neutra al 10%
tamponada para poder hacer posteriormente el análisis
histológico.
Se cortan los fémures de la parte derecha y se
generan rayos X digitalizados y se analizan mediante un programa de
análisis de imagen (imagen NIH) en la metáfisis distal. También se
analizan por barrido mediante tomografía cuantitativa computorizada
el aspecto proximal de las tibias de estos animales.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, los
compuestos de la presente invención y el etinilestradiol (EE_{2})
en 20% de hidroxipropil \beta-ciclodextrina se
administran oralmente a los animales de ensayo. Se comparan los
datos de la metafisis distal del fémur y tibias proximales con los
de animales de ensayo intactos y ovarioectomizados. Los resultados
se expresan como protección porcentual respecto a la
ovarioectomía.
La ovarioectomía de los animales de ensayo causa
una significativa reducción de la densidad del fémur en comparación
con controles intactos tratados con vehículo. El etinilestradiol
administrado oralmente evita esta pérdida, pero sigue estando
presente el riesgo de estimulación uterina.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, se
administran oralmente a animales de ensayo compuestos de la
presente invención y etinilestradiol (EE_{2}) en 20% de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Se comparan los datos de metafisis distal del fémur con los de
animales intactos y iovarioectomizados. Los resultados se expresan
como valor medio \pm desviación estándar de la media.
Células MCF-7 de adenocarcinoma
de mama (ATCC HTB 22) se mantienen en MEM (medio esencial mínimo
exento de rojo de fenol, Sigma, St. Louis, MO) suplementado con 10%
de suero fetal bovino (FBS) (v/v), L-glutamina (2
mM), piruvato sódico (1 mN), HEPES
{N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-ácido
etanosulfónico] 10 nM}, aminoácidos no esenciales e insulina bovina
(1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo,
se cambian las células al medio de mantenimiento suplementado con
10% de suero fetal bovino apurado con carbón vegetal revestido con
dextrano (DCC-FBS) (medio de ensayo) en vez de FBS
al 10% para vaciar las reservas internas de estrógenos. Se extraen
las células MCF-7 de los matraces de mantenimiento
usando un medio de disociación de células (Ca^{++}/Mg^{++} HBSS
libre (exento de rojo de fenol) suplementado con HEPES 10 mM y EDTA
2 mM). Las células se lavan 2 veces con medio de ensayo y se
ajustan a 80.000 células/ml. A los pocillos de microcultivo de
fondo plano (Costar 3596) se añaden aproximadamente 100 \mul
(8.000 células) y se incuban a 37ºC durante 48 horas en una
incubadora con 5% de CO_{2} humidificada para que las células se
adhieran y equilibren después de la transferencia. Se preparan
diluciones seriales de los compuestos de fórmula I o DMSO como
control diluyente en medio de ensayo y se transfieren 50 \mul a
microcultivos triplicados y seguidamente 50 \mul de medio de
ensayo para un volumen final de 200 \mul. Después de 48 h más de
incubación, se pulsan los microcultivos con timidina tritiada (1
\muCi/pocillo) durante 4 h. Se terminan los cultivos por
congelación a -70ºC durante 24 h, a la que sigue la descongelación
y cosecha de los microcultivos usando una cosechadora Skatron
Semiautomatic Cell Harvester. Las muestras se recuentan por
centelleo de líquidos. Se determina con concentración de los
fármacos a endsaya que inhibe el 50% (IC_{50}) frente al
control.
Los resultados se calculan y expresan como
IC_{50}, por ejemplo, la concentración del fármaco que inhibe en
50% el crecimiento de las células MCF-7.
Como se ve en la siguiente Tabla 2, los
compuestos de la presente invención son activos en este modelo
experimental.
| Compuesto | IC_{50} | |
| Ejemplo 4 | 30 | |
| Ejemplo 7 | 30 | |
| Ejemplo 11 | 15 |
Se producen tumores mamarios dependientes de
estrógenos en ratas Sprague-Dawley hembra que se
compran de Harlan Industries, Indianopolis, Indiana. A la edad de
aproximadamente 55 días, las ratas reciben un único suministro oral
de 20 mg de
7,12-dimetilbenzo[a]antraceno (DMBA).
Aproximadamente 6 semanas después de la administración del DMBA, se
palpan las glándulas mamarias a intervalos de una semana en
búsqueda de la aparición de tumores. Cuando aparecen uno o varios
tumores, se miden con un calibre métrico los diámetros más largo y
más corto de cada tumor, se registran las medidas y se selecciona
ese animal para la experimentación. Se intenta distribuir
uniformemente los varios tamaños de tumores en los grupos de
tratamiento y de control de manera que los tumores de un tamaño
promediado estén distribuidos equivalentemente entre los grupos de
ensayo. Los grupos de control y los grupos de ensayo para cada
experimento contienen de 5 a 9 animales.
Se administran compuestos de fórmula I por vía
intraperitoneal en goma arábiga al 2% o por vía oral. Los
compuestos administrados por vía oral se disuelven o se ponen en
suspensión en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento, incluidos
los tratamientos de control con goma arábiga y aceite de maíz, se
administra una vez al día a cada animal de ensayo. Después de la
medida inicial de los tumores y la selección de los animales de
ensayo, los tumores se miden cada semana por el método mencionado.
El tratamiento y las medidas de los animales continúan durante 3 a
5 semanas y, al cabo de este tiempo, se determinan las superficies
finales de los tumores. Para cada compuesto y tratamiento de
control, se determina el cambio de la superficie media del
tumor.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1-4}), -OCO(alquilo
C_{1-6}), -O(CO)O(alquilo
C_{1-6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, en los
que Ar es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-4}, -O(alquilo
C_{1-4}), hidroxi, nitro, cloro, flúor o
tri(cloro o fluoro)metilo, o -OSO_{2}(alquilo
C_{2-6});
R^{2} es n-alquilo
C_{1-5}, alquilo C_{3-6}
ramificado o cicloalquilo C_{3-7};
n es 2 ó 3, y
R^{3} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino o
1-hexametilenimino;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es ciclohexilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{3} es piperidinilo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, una cantidad
efectiva de estrógenos o progestinas, en combinación con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para uso en
medicina.
6. Uso de un compuesto de fórmula I reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas del
síndrome postmenopáusico.
7. Uso de un compuesto de fórmula I reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas del
trastorno patológico osteoporosis del síndrome postmenopáusico.
8. Uso de un compuesto de fórmula I reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas del
trastorno patológico relacionado con una enfermedad cardiovascular
del síndrome postmenopáusico.
9. Uso de un compuesto de fórmula I reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas de una
enfermedad cardiovascular relacionada con hiperlipidemia.
10. Uso de un compuesto de fórmula I reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas del
trastorno patológico de cáncer dependiente de estrógenos del
síndrome postmenopáusico.
11. Uso de un compuesto de fórmula I reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas de cáncer
de mama o útero.
12. Uso de un compuesto de fórmula I reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas de la
enfermedad fibroide uterino.
13. Uso de un compuesto de fórmula I reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas de la
endometriosis.
14. Uso de un compuesto de fórmula I reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas de la
proliferación de células en el músculo liso de la aorta.
15. Uso de un compuesto de fórmula I reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la
manufactura de un medicamento para aliviar los síntomas de la
restenosis.
16. Un compuesto de fórmula II:
en la
que
R^{1a} es -H o -OR^{8}, en el que R^{8} es
un grupo protector de hidroxi;
R^{4} es -OH o -H;
R^{5} y R^{6} son, independientemente, -H,
n-alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{3-5} ramificado, alquenilo
C_{2-5}, alquinilo C_{2-4}, o
R^{5} y R^{6} pueden formar junto con grupo metileno o grupos
vinilo anillos de 3 a 7 miembros; y
R^{7} es -OH o -OR^{9}, en el que R^{9} es
un grupo protector de hidroxi que se puede eliminar selectivamente
en presencia de R^{8}.
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