JPH0366311B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0366311B2 JPH0366311B2 JP56031903A JP3190381A JPH0366311B2 JP H0366311 B2 JPH0366311 B2 JP H0366311B2 JP 56031903 A JP56031903 A JP 56031903A JP 3190381 A JP3190381 A JP 3190381A JP H0366311 B2 JPH0366311 B2 JP H0366311B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dibenzo
- dihydro
- imidazo
- hydrogen
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は新規な複素環式化合物、それ自体知ら
れている方法によるそれらの製造および薬剤とし
てのそれらの使用に関する。 新規化合物は一般式 に相当し、式中の R1およびR3は、それぞれ水素、ハロゲン、
各々１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしく
はアルコキシを表わし、 R2およびR4は、それぞれ水素を表わし、 R5おびR6は水素、１ないし６個の炭素原子を
有するアルキル、またはアリルを表わし、 R5およびR6は窒素原子と一緒になつてさらに
ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノ基を
表わし、そして ＸはＯ、ＳもしくはCH2を意味する。 本化合物はラセミ体として、もしくは純エナン
チオマーとして、又は種々の部のエナンチオマー
の混合物として各々遊離塩基もしくは酸付加塩の
形態をとつて存在する。 R1ないしR4基又はR5とR6基はお互いに同じで
も又は異つていてもよい。アルキル、アルコキシ
又はアルケニル基は直鎖状でも分枝状でもよい。
従つてアルキル基は次の式を有する： −CH3，−C2H5，−CH2−CH2−CH3，−CH
（CH3）2，−（CH2）3−CH3，−CH2−CH（CH3）2，−
CH（CH3）−C2H5，−Ｃ（CH3）3，−（CH2）4−CH3，
−CH2−CH2−CH（CH3）2，−CH2−CH（CH3）−
C2H5，−CH（CH3）−CH2−CH2−CH3，−CH2−
Ｃ（CH3）3，−Ｃ（CH3）2−C2H5，−CH（CH3）−
CH（CH3）2，−（CH2）5−CH3，−（CH2）3−CH
（CH3）2，−CH2−CH2−CH（CH3）−C2H5，−CH2
−CH（CH3）−CH2−CH2−CH3，−CH（CH3）−
（CH2）3−CH3，−Ｃ（CH3）2−CH2−CH2−CH3，
−CH2−Ｃ（CH3）2−C2H5，−CH2−CH2−Ｃ
（CH3）3，−CH（CH3）−CH（CH3）−C2H5，−CH
（CH3）−CH2−CH（CH3）2，−Ｃ（CH3）2−Ｃ
（CH3）2，−CH（CH3）−Ｃ（CH3）3，−CH2−CH
（C2H5）2，−CH（C2H5）−（CH2）2−CH3・アルコ
キシ基は同じ炭素骨格を有してもよい。 環状グアニジン誘導体として式なる化合物
（もしもR6と場合によつてはR5が水素を表わすな
らば）はさらにそれらの互変異性形態 をとり得る。 位置の名称は次式に示した通りである： 式／ａなる化合物の製造には次の方法を用
いることができる。 １ 一般式 （式中Ｙはハロゲン、たとえば塩素、アルコキ
シ又はアルキルチオを表わす） なる化合物を、式 なるアミンと反応させること。 本反応は融成物中にて一般的な溶媒（たとえば
アルコール、ケトン、エーテル、脂肪族又は芳香
族炭化水素）の添加下に、場合によつてはオート
クレーブ中にて、行われる。 アミンは反応溶媒としても役立つ。概して、
本反応は溶媒の沸騰温度までの温度で行われる。 式なる出発物質は文献から知られている方法
と同様にして得られてもよく、Ｙ＝ハロゲンの場
合にはそれらは、たとえば、式 なるジアミンを、二官能（bifunctional）カルボ
ン酸誘導体たとえばホスゲン、クロロカルボン酸
エステル又はＮ，N′−カルボニルジイミダゾー
ルと反応させて式 （Ｚ＝酸素） なる相当する３−オキソ化合物を得、続いて相当
する無機酸塩化物のハロゲン化を行うことによつ
て入手し得る。 Ｙがアルキルチオ基を表わす式なる化合物の
場合には、ジアミンを二硫化炭素、チオホスゲ
ンもしくはＮ，N′−チオカルボニルジイミダゾ
ールと反応させて相当する３−チオキソ誘導体
（Ｖ；Ｚ＝イオウ）を得、続いてハロゲン化アル
キルでアルキル化して化合物（Ｙ＝アルキルチ
オ）を得る。置換基Ｙ（これがアルコキシ又はア
ルキルチオを意味する限り）の中のアルキル基は
１ないし８個の炭素原子を有するのが好ましく、
またさらにそれ自身置換されてもよい。 ジアミンは次の反応図解により得られる： 式なる化合物は知られており〔リト．エフ．ア
イ．ヘルブ．キム．アクタ（Lit.f.i.Helv.Chim.
Acta）49／、1433ff（1966）又はヘルブ．キ
ム．アクタ（Helv.Chim.Acta）50／，245ff
（1967）〕又は知られている方法によつて製造され
てもよい。式なる化合物とシアン化アルカリた
とえばシアン化ナトリウムとの反応は、DMSO
中にて60℃までの室温で行われるのが有利であ
る。シアン化合物（）の還元は水素化アルミニ
ウムリチウム（LiAlH4）又は水素化アルミニウ
ム（AlH3）で、テトラヒドロフラン又はジエチ
ルエーテル中にて行われるのが好ましい。 ２ 式なるジアミンをハロゲン化シアン、たと
えば臭化シアン、と反応させること。 R5およびR6が水素を表わす式／ａなる化
合物が得られる。 本反応は室温でエタノール／テトラヒドロフラ
ン混合物中にて行われるのが好ましいが、さらに
他の溶媒、たとえばアルコール、クロロホルム又
は炭化水素たとえばトルエン、キシレン等中にて
本反応を行うこともでき、さらに場合によつては
塩基（たとえば炭酸カリウム）の添加下に行つて
もよい。反応温度は大きな範囲にわたり、反応混
合物の沸騰温度まで上昇させてもよい。 化合物と、たとえば、臭化シアンとの反応
中、式 なる化合物が中間に生ずるが、これは環化反応に
適した出発物質を表わす。しかしこの化合物を単
離する必要はなく、このまま反応は所望の終末生
成物まで円滑に継続する。 ３ 式 〔式中R1ないしR6は上記の意味を有し、Ｑは
酸素、イオウ又はNR7（但しR7は水素又は１ない
し８個の炭素原子を有する場合によつては置換さ
れていてもよいアルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、ベンジンを意味する）を表わ
す〕 なる化合物の環化。 式（Ｑ＝酸素又はイオウ、R5＝アルキル又
はアルケニルそしてR6＝水素）なる化合物は、
式なるジアミンをアルキルもしくはアルケニル
イソシアネート又はアルキルもしくはアルケニル
イソチオシアネートと反応させることによつて得
られる。 本発明の式又はａなる化合物への環化は酸
ハロゲン化物、たとえばPOCl3、の作用により、
場合によつては一般的な溶媒、たとえばトルエ
ン、中にて行われる。この方法の変法はチオウレ
ア誘導体（Ｑ＝イオウ）をＳ−アルキル化して
式 （Ｒは場合によつては置換されていてもよい１
ないし８個の炭素原子を有するアルキル基） なる相当するアルキルチオ化合物を得、これをそ
れ自体知られている方法により一般的な溶媒、た
とえばアルコール、トルエン、中にて又は融成物
中にて加熱することによつて環化して式又は
ａなる化合物とすることからなる。 式（Ｑ＝NR7）なる化合物は、たとえば、
式なるジアミンを相応的に置換された又は未置
換のＳ−アルキル−イソチオウレアと反応させる
ことにより得てもよい。式又はａなる化合物
への環化は融成物中で行われるのが好ましい。 ４ 式なるジアミンを式ＸなるＮ，Ｎ−二置換
ジクロロメチレン−イミニウム塩と、次の反応
図解の如く反応させること： これによりR5とR6が上記の意味（水素を除く）
を有する式なる化合物が得られる。本反応は不
活性溶媒、たとえばクロロホルム、中にて塩基た
とえばトリエチルアミン、の添加下に行われるの
が有利である。 種々の方法で得られた反応生成物を、知られて
いる研究室で用いられる方法により単離する。必
要ならば、こうして得られた粗生成物を特殊な方
法、たとえば、カラムクロマトグラフイー、を用
いて、塩基又は適当な塩の形態に晶出させる前に
精製してもよい。 所望ならば、本発明により得られたラセミ体を
常法によりエナンチオマーに分ける。 所望ならば、初めに得られた塩から遊離塩基
を、初めに得られた遊離塩基から酸付加塩を常法
により得る。 酸付加塩の製造には、特に、治療上有用な塩の
生成に適した酸が用いられる。かかる酸は、ハロ
ゲン化水素酸、脂肪族、脂環式、芳香族もしくは
複素環式カルボン酸又はスルホン酸、たとえば酢
酸、酒石酸、マロン酸、クエン酸、フマール酸、
サリチル酸、アンボン酸（ambonic acid）、ウレ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸；さらに、
硫酸、リン酸、である。 本発明の新規化合物は治療上有用であるか又は
治療上有用な化合物を製造する際の中間生成物を
表わす。それらは比較的低い毒性を示す一方、そ
れらの長く持続する抗アレルギー、抗ヒスタミン
および抗セロトニン活性は顕著であり、さらに、
それらは血小板凝集を阻害する。本新規化合物は
治療上、たとえば、ヒスタミンもしくはセロトニ
ンの遊離によつて引き起こされた反応、気管支喘
息、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻炎、
アレルギー性結膜炎およびアレルギー性素質の処
置に用いられ得る。本化合物の優れた経口効果は
治療目的に特に意味深い。それはさらに気管支喘
息やアレルギー性気管支炎の治療に広く用いられ
ている市販品のクロモグリシツク酸
（cromoglycicacid）の二ナトリウム塩と比較し
て本質的に有利である。 本発明の化合物は賦形剤および担体と一緒に常
法にて一般的なガレン製剤、たとえば、経口投与
用にカプセル剤、錠剤、被覆錠剤、液剤、懸濁液
剤に、肺への投与のためのエアゾール剤に、非経
口投与のための滅菌等張水性液剤およびクリーム
剤、軟膏剤、ローシヨン剤、乳濁液剤、又は局所
投与のためのスプレー剤に製剤化される。 経口投与の一回投与量は成人で0.2ないし40、
好ましくは0.5ないし10mgである。吸入には0.05
ないし20、好ましくは0.2ないし５mgの単一投与
量が投与され、その際には慣用製剤、とりわけ計
量（metering）エアゾール剤と粉末吸入用カプ
セル剤が用いられる。指示された投与量を場合に
よつては一日に数回投与してもよく、通常１〜３
回投与する。従つて、一日薬用量は、一回投与量
の１〜３倍である。 本発明の化合物の効力を測定するために、これ
らを多数の薬理学試験に付する。 (a) 感作ラツトにおける試験はIgE−抗体と続い
ての抗原攻撃による動物の受動感作の後に行わ
れる。このようにして受動皮膚アナフイラキシ
−〔ゴース（GOOSE）等、（1969）：イミユノ
ロジー（Imunology）16、749〕（PCA）と受
動肺アナフイラキシ−〔フアーマー
（FARMER）等、（1975）：ブル．ジエー．フ
アーマク．（Br.J.Pharmac.55、57〕（PLA、実
験的喘息）を起こすことができる。 (b) 抗アナフイラキシ−効果を経口により犬にて
確認すると、蛔虫抗原に対する皮膚の高感受性
が認められる〔ブース（BOOTH）等、
（1970）：ジエー．ラブ．クリン．メド（J.Lab.
Clin.Med.）76、181）。 (e) 抗ヒスタミンおよび抗セロトニン活性： 本化合物は経口および静脈注射によりラツ
ト、犬およびサルのヒスタミン皮内注射によつ
て挑戦された膨疹を抑制する。定量は皮膚内へ
のエバンスブルーの溢出後に膨疹を測定するこ
とによつて行われる。 抗セロトニン効果はラツト後肢のセロトニン
浮腫に対する活性によつて証明される〔ドエペ
ナー（DOEPENER）等、（1958）：イント．ア
ーク、アレルジー（Int.Arch.Allergy）12、
89〕。 次表を本発明の化合物の活性例として例示す
る。
れている方法によるそれらの製造および薬剤とし
てのそれらの使用に関する。 新規化合物は一般式 に相当し、式中の R1およびR3は、それぞれ水素、ハロゲン、
各々１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしく
はアルコキシを表わし、 R2およびR4は、それぞれ水素を表わし、 R5おびR6は水素、１ないし６個の炭素原子を
有するアルキル、またはアリルを表わし、 R5およびR6は窒素原子と一緒になつてさらに
ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノ基を
表わし、そして ＸはＯ、ＳもしくはCH2を意味する。 本化合物はラセミ体として、もしくは純エナン
チオマーとして、又は種々の部のエナンチオマー
の混合物として各々遊離塩基もしくは酸付加塩の
形態をとつて存在する。 R1ないしR4基又はR5とR6基はお互いに同じで
も又は異つていてもよい。アルキル、アルコキシ
又はアルケニル基は直鎖状でも分枝状でもよい。
従つてアルキル基は次の式を有する： −CH3，−C2H5，−CH2−CH2−CH3，−CH
（CH3）2，−（CH2）3−CH3，−CH2−CH（CH3）2，−
CH（CH3）−C2H5，−Ｃ（CH3）3，−（CH2）4−CH3，
−CH2−CH2−CH（CH3）2，−CH2−CH（CH3）−
C2H5，−CH（CH3）−CH2−CH2−CH3，−CH2−
Ｃ（CH3）3，−Ｃ（CH3）2−C2H5，−CH（CH3）−
CH（CH3）2，−（CH2）5−CH3，−（CH2）3−CH
（CH3）2，−CH2−CH2−CH（CH3）−C2H5，−CH2
−CH（CH3）−CH2−CH2−CH3，−CH（CH3）−
（CH2）3−CH3，−Ｃ（CH3）2−CH2−CH2−CH3，
−CH2−Ｃ（CH3）2−C2H5，−CH2−CH2−Ｃ
（CH3）3，−CH（CH3）−CH（CH3）−C2H5，−CH
（CH3）−CH2−CH（CH3）2，−Ｃ（CH3）2−Ｃ
（CH3）2，−CH（CH3）−Ｃ（CH3）3，−CH2−CH
（C2H5）2，−CH（C2H5）−（CH2）2−CH3・アルコ
キシ基は同じ炭素骨格を有してもよい。 環状グアニジン誘導体として式なる化合物
（もしもR6と場合によつてはR5が水素を表わすな
らば）はさらにそれらの互変異性形態 をとり得る。 位置の名称は次式に示した通りである： 式／ａなる化合物の製造には次の方法を用
いることができる。 １ 一般式 （式中Ｙはハロゲン、たとえば塩素、アルコキ
シ又はアルキルチオを表わす） なる化合物を、式 なるアミンと反応させること。 本反応は融成物中にて一般的な溶媒（たとえば
アルコール、ケトン、エーテル、脂肪族又は芳香
族炭化水素）の添加下に、場合によつてはオート
クレーブ中にて、行われる。 アミンは反応溶媒としても役立つ。概して、
本反応は溶媒の沸騰温度までの温度で行われる。 式なる出発物質は文献から知られている方法
と同様にして得られてもよく、Ｙ＝ハロゲンの場
合にはそれらは、たとえば、式 なるジアミンを、二官能（bifunctional）カルボ
ン酸誘導体たとえばホスゲン、クロロカルボン酸
エステル又はＮ，N′−カルボニルジイミダゾー
ルと反応させて式 （Ｚ＝酸素） なる相当する３−オキソ化合物を得、続いて相当
する無機酸塩化物のハロゲン化を行うことによつ
て入手し得る。 Ｙがアルキルチオ基を表わす式なる化合物の
場合には、ジアミンを二硫化炭素、チオホスゲ
ンもしくはＮ，N′−チオカルボニルジイミダゾ
ールと反応させて相当する３−チオキソ誘導体
（Ｖ；Ｚ＝イオウ）を得、続いてハロゲン化アル
キルでアルキル化して化合物（Ｙ＝アルキルチ
オ）を得る。置換基Ｙ（これがアルコキシ又はア
ルキルチオを意味する限り）の中のアルキル基は
１ないし８個の炭素原子を有するのが好ましく、
またさらにそれ自身置換されてもよい。 ジアミンは次の反応図解により得られる： 式なる化合物は知られており〔リト．エフ．ア
イ．ヘルブ．キム．アクタ（Lit.f.i.Helv.Chim.
Acta）49／、1433ff（1966）又はヘルブ．キ
ム．アクタ（Helv.Chim.Acta）50／，245ff
（1967）〕又は知られている方法によつて製造され
てもよい。式なる化合物とシアン化アルカリた
とえばシアン化ナトリウムとの反応は、DMSO
中にて60℃までの室温で行われるのが有利であ
る。シアン化合物（）の還元は水素化アルミニ
ウムリチウム（LiAlH4）又は水素化アルミニウ
ム（AlH3）で、テトラヒドロフラン又はジエチ
ルエーテル中にて行われるのが好ましい。 ２ 式なるジアミンをハロゲン化シアン、たと
えば臭化シアン、と反応させること。 R5およびR6が水素を表わす式／ａなる化
合物が得られる。 本反応は室温でエタノール／テトラヒドロフラ
ン混合物中にて行われるのが好ましいが、さらに
他の溶媒、たとえばアルコール、クロロホルム又
は炭化水素たとえばトルエン、キシレン等中にて
本反応を行うこともでき、さらに場合によつては
塩基（たとえば炭酸カリウム）の添加下に行つて
もよい。反応温度は大きな範囲にわたり、反応混
合物の沸騰温度まで上昇させてもよい。 化合物と、たとえば、臭化シアンとの反応
中、式 なる化合物が中間に生ずるが、これは環化反応に
適した出発物質を表わす。しかしこの化合物を単
離する必要はなく、このまま反応は所望の終末生
成物まで円滑に継続する。 ３ 式 〔式中R1ないしR6は上記の意味を有し、Ｑは
酸素、イオウ又はNR7（但しR7は水素又は１ない
し８個の炭素原子を有する場合によつては置換さ
れていてもよいアルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、ベンジンを意味する）を表わ
す〕 なる化合物の環化。 式（Ｑ＝酸素又はイオウ、R5＝アルキル又
はアルケニルそしてR6＝水素）なる化合物は、
式なるジアミンをアルキルもしくはアルケニル
イソシアネート又はアルキルもしくはアルケニル
イソチオシアネートと反応させることによつて得
られる。 本発明の式又はａなる化合物への環化は酸
ハロゲン化物、たとえばPOCl3、の作用により、
場合によつては一般的な溶媒、たとえばトルエ
ン、中にて行われる。この方法の変法はチオウレ
ア誘導体（Ｑ＝イオウ）をＳ−アルキル化して
式 （Ｒは場合によつては置換されていてもよい１
ないし８個の炭素原子を有するアルキル基） なる相当するアルキルチオ化合物を得、これをそ
れ自体知られている方法により一般的な溶媒、た
とえばアルコール、トルエン、中にて又は融成物
中にて加熱することによつて環化して式又は
ａなる化合物とすることからなる。 式（Ｑ＝NR7）なる化合物は、たとえば、
式なるジアミンを相応的に置換された又は未置
換のＳ−アルキル−イソチオウレアと反応させる
ことにより得てもよい。式又はａなる化合物
への環化は融成物中で行われるのが好ましい。 ４ 式なるジアミンを式ＸなるＮ，Ｎ−二置換
ジクロロメチレン−イミニウム塩と、次の反応
図解の如く反応させること： これによりR5とR6が上記の意味（水素を除く）
を有する式なる化合物が得られる。本反応は不
活性溶媒、たとえばクロロホルム、中にて塩基た
とえばトリエチルアミン、の添加下に行われるの
が有利である。 種々の方法で得られた反応生成物を、知られて
いる研究室で用いられる方法により単離する。必
要ならば、こうして得られた粗生成物を特殊な方
法、たとえば、カラムクロマトグラフイー、を用
いて、塩基又は適当な塩の形態に晶出させる前に
精製してもよい。 所望ならば、本発明により得られたラセミ体を
常法によりエナンチオマーに分ける。 所望ならば、初めに得られた塩から遊離塩基
を、初めに得られた遊離塩基から酸付加塩を常法
により得る。 酸付加塩の製造には、特に、治療上有用な塩の
生成に適した酸が用いられる。かかる酸は、ハロ
ゲン化水素酸、脂肪族、脂環式、芳香族もしくは
複素環式カルボン酸又はスルホン酸、たとえば酢
酸、酒石酸、マロン酸、クエン酸、フマール酸、
サリチル酸、アンボン酸（ambonic acid）、ウレ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸；さらに、
硫酸、リン酸、である。 本発明の新規化合物は治療上有用であるか又は
治療上有用な化合物を製造する際の中間生成物を
表わす。それらは比較的低い毒性を示す一方、そ
れらの長く持続する抗アレルギー、抗ヒスタミン
および抗セロトニン活性は顕著であり、さらに、
それらは血小板凝集を阻害する。本新規化合物は
治療上、たとえば、ヒスタミンもしくはセロトニ
ンの遊離によつて引き起こされた反応、気管支喘
息、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻炎、
アレルギー性結膜炎およびアレルギー性素質の処
置に用いられ得る。本化合物の優れた経口効果は
治療目的に特に意味深い。それはさらに気管支喘
息やアレルギー性気管支炎の治療に広く用いられ
ている市販品のクロモグリシツク酸
（cromoglycicacid）の二ナトリウム塩と比較し
て本質的に有利である。 本発明の化合物は賦形剤および担体と一緒に常
法にて一般的なガレン製剤、たとえば、経口投与
用にカプセル剤、錠剤、被覆錠剤、液剤、懸濁液
剤に、肺への投与のためのエアゾール剤に、非経
口投与のための滅菌等張水性液剤およびクリーム
剤、軟膏剤、ローシヨン剤、乳濁液剤、又は局所
投与のためのスプレー剤に製剤化される。 経口投与の一回投与量は成人で0.2ないし40、
好ましくは0.5ないし10mgである。吸入には0.05
ないし20、好ましくは0.2ないし５mgの単一投与
量が投与され、その際には慣用製剤、とりわけ計
量（metering）エアゾール剤と粉末吸入用カプ
セル剤が用いられる。指示された投与量を場合に
よつては一日に数回投与してもよく、通常１〜３
回投与する。従つて、一日薬用量は、一回投与量
の１〜３倍である。 本発明の化合物の効力を測定するために、これ
らを多数の薬理学試験に付する。 (a) 感作ラツトにおける試験はIgE−抗体と続い
ての抗原攻撃による動物の受動感作の後に行わ
れる。このようにして受動皮膚アナフイラキシ
−〔ゴース（GOOSE）等、（1969）：イミユノ
ロジー（Imunology）16、749〕（PCA）と受
動肺アナフイラキシ−〔フアーマー
（FARMER）等、（1975）：ブル．ジエー．フ
アーマク．（Br.J.Pharmac.55、57〕（PLA、実
験的喘息）を起こすことができる。 (b) 抗アナフイラキシ−効果を経口により犬にて
確認すると、蛔虫抗原に対する皮膚の高感受性
が認められる〔ブース（BOOTH）等、
（1970）：ジエー．ラブ．クリン．メド（J.Lab.
Clin.Med.）76、181）。 (e) 抗ヒスタミンおよび抗セロトニン活性： 本化合物は経口および静脈注射によりラツ
ト、犬およびサルのヒスタミン皮内注射によつ
て挑戦された膨疹を抑制する。定量は皮膚内へ
のエバンスブルーの溢出後に膨疹を測定するこ
とによつて行われる。 抗セロトニン効果はラツト後肢のセロトニン
浮腫に対する活性によつて証明される〔ドエペ
ナー（DOEPENER）等、（1958）：イント．ア
ーク、アレルジー（Int.Arch.Allergy）12、
89〕。 次表を本発明の化合物の活性例として例示す
る。
【表】
本発明の活性物質を含有する製剤例をいくつか
次に例示する。錠 剤 組成： 式の活性成分 0.005ｇ ステアリン酸 0.001ｇ グルコース 0.194ｇ吸入エアゾール剤 組成： 式なる活性成分 1.00部 大豆レシチン 0.20部 抛射薬ガス混合物 （フリーゲン11、12および14） 全量100.00部 本製剤を好ましくは計量バルブ付きのエアゾー
ル容器に充填し、一押しで0.5mg投力量が出るよ
うに調整する。指示範囲内の他の投与量単位に
は、より高い、もしくはより低い部の活性成分を
有する製剤を適用するのが有利である。 吸入用カプセル剤 式の活性成分を微細砕形態（粒子大は大部分
２および6μm）にして、場合によつては微細粉担
体、たとえば乳糖、を添加してもよく、硬ゲラチ
ンカプセル内に充填する。吸入には粉末吸入用の
慣用装置（device）が役立つ。各カプセル内に
は、たとえば、0.2および20mg間の活性物質と０
ないし40mgの乳糖を充填する。軟 膏 組成： ｇ／100ｇの軟膏 発明の活性物質 2.000 発煙塩酸 0.011 ピロ亜硫酸ナトリウム 0.050 等部のセチルアルコールと ステアリルアルコールの混合物 20.000 白色ワセリン 5.000 人造ベルガモツト油 0.075 蒸留水 全量100.000 本成分を常法にて軟膏に製剤化する。 次例は本発明を例証するものである。すべての
温度は℃にて表わす。 例 １： ３−アミノ−９，13b−ジヒドロ−1H−ジベン
ゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
臭化水素酸塩 6.72ｇ（0.03モル）の６−アミノメチル−６，
11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ンを60mlのエタノール中に溶かし、25mlの無水テ
トラヒドロフラン中にブロモシアノゲン
（bromocyanogen）を3.18ｇ（0.03モル）含む溶
液を撹拌しながら滴下する。反応混合物を室温で
一夜撹拌し、50mlのエーテルと混合し、次いで、
結晶を吸引ろ取する。 収量：7.8ｇ（理論値の78.9％）；融点284−286゜
（CH3OH／酢酸エチル）。 臭化水素酸塩から水性水酸化ナトリウム溶液で
遊離させた塩基は205ないし208゜の融点を有する
（アセトニトリル）。 塩酸塩の製造にはメタノール中の懸濁液を計算
量のエーテル性塩酸で処理し、続いて、塩酸塩を
エーテルの添加下に沈殿させる。 融点272−273゜（メ示タノール／エーテル） 例１と同様にして次の化合物が得られる。 (a) ３−アミノ−７−クロロ−９，13b−ジヒド
ロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ−〔１，
５−ａ〕アゼピン塩酸塩； m.p.325−329分解（アルコール）。 (b) ３−アミノ−６−メチル−９，13b−ジヒド
ロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ−〔１，
５−ａ〕アゼピン塩酸塩。 (c) ３−アミノ−１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕−
オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.261−264゜（アルコール／酢酸エチル） (d) ３−アミノ−12−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕
オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.300゜（アセトニトリル／酢酸エチル） (e) ３−アミノ−７−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.297−300゜〔アルコール／エーテル） (f) ３−アミノ−６−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.：282−284゜（メタノール／エーテル） (g) ３−アミノ−６−メチル−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.187−189゜ (h) ３−アミノ−12−メチル−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.309−312゜ (i) ３−アミノ−１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕−
チアゼピン臭化水素酸塩 マレイン酸塩（C15H13N3S×C4H4O4）の製造
には、常法にて遊離させた塩基をメタノール中に
溶かし、計算量のマレイン酸と混合する。沈殿し
た結晶を木炭の添加下にメタノールから再結晶さ
せる； m.p.230゜分解。 (j) ３−アミノ−６−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕チアゼピン臭化水素酸塩 (k) ３−アミノ−７−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕チアゼピン臭化水素酸塩 (l) ３−アミノ−12−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕チアゼピン臭化水素酸塩； （m.p.358−361゜） 分解（メタノール／酢
酸エチル） （ｍ） ３−アミノ−６−メチル−１，13b−ジ
ヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５
−ｄ〕〔１，４〕チアゼピン臭化水素酸塩 （ｎ） ３−アミノ−６−メトキシ−１，13b−
ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，
５−ｄ〕〔１，４〕チアゼピン臭化水素酸塩 出発物質として用いられる式なるジアミンは
前記の反応図式に従つて製造することができる。
たとえば： 11−アミノメチル−７−クロロ−10，11−ジヒ
ドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソア
ゼピン−フマール酸塩 （） ７−クロロ−11−シアノ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソ−アゼピン 1400mlのジメチルスルホキシド中の123ｇ
（0.47モル）の７，11−ジクロロジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピンと46ｇ（0.94モル）
のシアン化ナトリウムの懸濁液を３時間50−60゜
で撹拌する。反応混合物を冷却してとり出し、６
の氷水上に注ぐ。それをクロロホルムで抽出
し、乾燥後無水硫酸ナトリウムで有機層を減圧下
に蒸発させる。結晶残留物をメタノールで洗滌
し、かつ乾燥させる。 収量は74ｇ（理論値の62.4％）となる。 m.p.185−188゜。 次のシアン化合物は同様にして製造される： (a) ８−クロル−11−シアノ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピン； 収量：69.7％；m.p.161−163゜（アセトニトリル） (b) ２−クロロ−11−シアノ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピン； 収量：31.4％；粗生成物のm.p.は126−132゜とな
る。 (c) 11−シアノ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキソアゼピン； 収量：85.7％；粗生成物のm.p.107−114゜ (d) 11−シアノ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン； 収量：100％；粗生成物のm.p.93−100゜ (e) ２−クロロ−11−シアノ−〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン； 収量：65.3％。粗生成物のm.p.176−182゜ (f) ６−シアノ−11−Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕ア
ゼピン； 収量：73.2％、m.p.98−100゜（メタノール） (g) ２−クロロ−６−シアノ−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン； 収量：67.5％；粗生成物のm.p.163−168゜ （） （）によつて得られた７−クロロ−11
−シアノ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキ
ソアゼピンの還元 テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムの
溶液は、200mlの無水テトラヒドロフラン中の水
素化リチウムアルミニウムの7.6ｇ（0.2モル）の
懸濁液中へ、撹拌しながら40mlの無水テトラヒド
ロフラン中の9.8ｇ（0.1モル）の100％硫酸溶液
をゆつくりと滴下することによつて製造される。
そこに生ずるリチウム硫酸塩を分離せずに、30分
以内に80mlの無水テトラヒドロフラン中の12.3ｇ
（0.05モル）の７−クロロ−11−シアノ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピンの溶液を
添加する。反応混合物を２時間室温で撹拌し、次
に氷冷しながら過剰の水素化物を25mlの水を添加
することによつて分解する。無機成分を吸引ろ取
し、クロロホルムと一緒に２回撹拌する。テトラ
ヒドロフランとクロロホルム溶液を合併し、水性
食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
後、減圧下に蒸発させる。そこに残留物として25
ｇの暗赤色油状物が残存する。精製するためにこ
の油状物をメタノール中に溶かし、計算量のフマ
ール酸で転換して酸性フマール酸塩とする。 収量：26ｇ（理論値の71.3％）、m.p.228゜分解。 次のジアミンは（）に記載した方法により製
造される： (a) 11−アミノメチル−８−クロロ−10，11−ジ
ヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソ
アゼピンフマール酸塩 収量：54.6％、粗生成物のm.p.239−241゜分解。 (b) 11−アミノメチル−２−クロロ−10，11−ジ
ヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソ
アゼピンフマール酸塩。 収量：54.4％。粗生成物のm.p.228−229゜分解。
塩基のm.p.：131−133゜（アセトニトリル）。 (c) 11−（アミノメチル−10，11−ジヒドロ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピン、
収量：65.5％。塩基のm.p.：119−122゜（アセト
ニトリル）。 (d) 11−アミノメチル−10，11−ジヒドロ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンフマール
酸塩 収量：61％。粗生成物のm.p.204−206゜分解。 (e) 11−アミノメチル−２−クロロ−10，11−ジ
ヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼ
ピンフマール酸塩。 収量：68.8％。粗生成物のm.p.202゜分解。 (f) ６−アミノメチル−６，11−ジヒドロ−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピンフマール酸塩。 収量：72.3％、粗生成物のm.p.192−193分解。 (g) ６−アミノメチル−２−クロロ−６，11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピンフ
マール酸塩。 収量：42.1％。粗生成物のm.p.197−198分解。 例 ２ ３−モルホリノ−１，13b−ジヒドロ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕
オキソアゼピンフマール酸塩 （） ３−メチルメルカプト−１，13b−ジヒ
ドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕−イミダゾ〔１，５
−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピンヨウ化水素酸
塩20ｇ（0.075モル）の１，２，３，13b−テト
ラヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，
５−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン−３−チオ
ン（m.p.199−201゜；11−アミノメチル−10，
11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキソアゼピンと二硫化炭素からつくる）を、
170mlのメタノール中の21.4ｇ（0.15モル）の
ヨウ化メチルの溶液と混合し、かつ３時間還流
する。こうして清澄な溶液をまず得、これから
結晶を徐々に分離する。冷却してとり出した
後、沈殿物を吸引ろ取してから乾燥させる。 粗収量：26.6ｇ（理論値の87％）。m.p.219−
228゜分解。 同様にして、たとえば、６−アミノメチル−
６，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕ア
ゼピンから出発して２，３，９，13b−テトラヒ
ドロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，
５−ａ〕アゼピン−３−チオン（m.p.222−224゜）
を経て３−メチルメルカプト−９，13b−ジヒド
ロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５
−ａ〕アゼピンヨウ化水素酸塩（粗生成物のm.
p.274−283゜分解）が得られる。 ３−メチルメルカプト誘導体はさらに精製する
ことなく次の反応に使用できる。 （） 8.2ｇ（0.02モル）の３−メチルメルカ
プト−１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕オキソ
アゼピンヨウ化水素酸塩を25mlのモルホリンと
２時間撹拌しながら還流する。薄黄色溶液を減
圧下に蒸発させ、残留物をエーテルと2N水酸
化ナトリウム溶液間に分配する。続いて、有機
層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ
蒸発させる。残留物をアセトニトリルから再結
晶させる（m.p.141−142゜）。酸性フマール酸塩
の製造には、こうして得られた塩基をアルコー
ル中に溶かし、計算量のフマール酸と混合す
る。冷却して5.8ｇ（理論値の66.4％）の３−
モルホリノ−１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕オ
キソアゼピンヒドロゲンフマレート、m.p.189
−191゜分解、得る。 （）と同様にして次の化合物を相当するメチ
ルメルカプト化合物から出発して製造してもよ
い。 (a) ３−ｎ−ペンチルアミノ−９，13b−ジヒド
ロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，
５−ａ〕アゼピン、そしてこれを常法にて塩酸
塩に変換する（塩酸塩のm.p.：204−207゜分
解）。 (b) ３−モルホリノ−９，13b−ジヒドロ−1H−
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ア
ゼピン塩酸塩；m.p.204−207゜分解。 例 ３： ３−アリルアミノ−９，13b−ジヒドロ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，
４〕オキソアゼピン塩酸塩 8.2ｇ（0.02モル）の３−メチルメルカプト−
１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダ
ゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピンヨウ
化水素酸塩を、3.42ｇ（0.06モル）のアリルアミ
ンと一緒に２時間70゜まで撹拌しながら加熱する。
冷却後薄黄色油状物を2N水酸化ナトリウム溶液
と混合し、次にエーテルで抽出する。有機層を分
離し、水洗し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せる。減圧下に蒸発させると5.6ｇの粗塩基が得
られ、これを常法にてメタノール性塩酸で塩酸塩
に変換する。 収量：4.1ｇ（理論値の62.6％）。 m.p.189−192゜（アセトニトリル）。 例 ４ ３−ジメチルアミノ−１，13b−ジヒドロ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，
４〕オキソアゼピン塩酸塩 ３ｇ（7.4ミリモル）の３−メチルメルカプト
−１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミ
ダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピンヨ
ウ化水素酸塩を、30mlのエタノール中の15mlのジ
メチルアミン溶液と一緒に３時間オートクレーブ
中にて130゜まで加熱する。反応溶液を蒸発させた
後に残存する樹脂状物をクロロホルム中にとり出
し、2nの水酸化ナトリウム溶液と一緒に振る。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ溶媒を
減圧下に留去する。2.6ｇの油状物（粗塩基）を
得、これをメタノール性塩酸で塩酸塩に変換する
（m.p.163−167゜；アセトニトリル／エーテル）。
本物質は１モルの水を含有する（カールフイツシ
ヤー滴定）。 例４の方法に従い、次の化合物を相当するメチ
ル−メルカプト誘導体から製造する： (a) ３−ジメチルアミノ−９，13−ジヒドロ−
1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ａ〕アゼピン塩酸塩； m.p.268−271゜ (b) ３−ジメチルアミノ−１，13b−ジヒドロ−
ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕
〔１，４〕チアゼピン塩酸塩； m.p.241−244゜（本物質は0.5モルの水を含有す
る）。 同じ反応条件下にて次の化合物を３−メチル
メルカプト−９，11b−ジヒドロ−1H−ジベン
ゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
ヨウ化水素酸塩とアンモニア又は相当するアミ
ンのアルコール性溶液との反応により得る： (c) ３−アミノ−９，13b−ジヒドロ−1H−ジベ
ンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピ
ン塩酸塩（m.p.283−286゜）。本物質は例１によ
つて得られた生成物と同一である。 (d) ３−ピロリジノ−９，13b−ジヒドロ−1H−
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ア
ゼピン塩酸塩； m.p.158−162゜分解（アルコール／エーテ
ル）。本物質は0.25モルの水を含有する。 (e) ３−メチルアミノ−９，13b−ジヒドロ−1H
−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕
アゼピン塩酸塩；m.p.234゜分解（メタノール／
エーテル）。 (f) ３−エチルアミノ−９，13b−ジヒドロ−1H
−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕
アゼピン塩酸塩；m.p.275−280゜。 (g) ３−アリルアミノ−１，13b−ジヒドロ−1H
−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕
アゼピン塩酸塩； m.p.202−205゜。（アセトニトリル／酢酸エチ
ル）。 例 ５： ３−ジメチルアミノ−７−クロロ−９，13b−
ジベンゾ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ
〔１，５−ａ〕アゼピン塩酸塩 70mlのクロロホルム中に6.7ｇ（0.026モル）の
６−アミノメチル−２−クロロ−６，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピンと5.76ｇ
（0.057モル）のトリエチル−アミンを含む溶液
へ、撹拌しながら4.21ｇ（0.026モル）のジクロ
ロメチレンジメチルイモニウムクロリドを適下す
る。するとわずかに発熱する反応が起こる。この
反応溶液をもう一時間還流し、冷却してから順次
2N塩酸および水酸化ナトリウム溶液と一緒に振
る。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下に蒸発させる。次に残留物をシリカ
ゲル上クロマトグラフイーにかける。次いで不純
物をアセトンとメタノールで分離し、所望の生成
物をクロロホルム、メタノール、濃NH3：65／
35／１の混合物で溶出する。クロロホルム／メタ
ノール／濃NH3の溶出剤を蒸発させると、4.5ｇ
の油状物が得られる。この粗塩基をエーテル中に
溶かし、かつ不溶性粒子をろ取した後、メタノー
ル性塩酸で塩酸塩に変換する。 収量：3.7ｇ（理論値の40％）m.p.195−197゜分解
（アセトニトリル／酢酸エチル）。 本物質は0.5モルの水を含有する。 例 ６： ３−メチルアミノ−６−クロロ−９，13b−ジ
ヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５
−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン塩酸塩 （） 9.2ｇ（0.035モル）の11−アミノメチル
−８−クロロ−10，11−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピンと2.58ｇ
（0.035モル）のメチルイソチオシアン酸塩の溶
液を２時間室温で撹拌し、次いで一夜放置して
おく。反応溶液を蒸発させると11.7ｇの結晶性
残留物が得られる（m.p.126−132゜）。 （） こうして得られたチオ−ウレア誘導体10
ｇ（0.03モル）を80mlのメタノール中の6.38ｇ
（0.045モル）のヨウ化メチルのメタノール性溶
液中に溶かし、この反応混合物を次に２時間還
流する。沈殿したＮ−（８−クロル−10，11−
ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソ
アゼピン−11−イル）メチル−Ｓ−メチル−チ
オウレアヨウ化水素酸塩（m.p.212−215゜）を
吸引してとり出し、かつ乾燥させる。 （） 塩基を遊離させるため、水中の（）に
よつて得られた9.7ｇのヨウ化水素酸塩の懸濁
液を、2N水酸化ナトリウム溶液およびエーテ
ルと混合し、かつ２つの清澄な層が生ずるまで
撹拌する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、かつ減圧下に蒸発させる。7.1
ｇ（0.02モルの塩基）の残留物を60mlのキシレ
ン中に溶かし、この溶液を11時間還流する。反
応溶液を冷却して沈殿する結晶を吸引ろ取し、
メタノール中に溶かし、かつエーテル性塩酸で
塩酸塩に変換する。さらに精製するには、この
塩を希酢酸ナトリウム溶液中に溶かす。こうし
てできた水性層をエーテルと一緒に振りまぜ、
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調整し、
次いでクロロホルムで抽出する。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下に蒸発
させる。残存する塩基を塩酸塩に変換する。収
量：4.1ｇ（理論値の61％）；m.p.297−300゜
（CH3OH／エーテル）。 11−アミノメチル−10，11−ジヒドロ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕−オキソアゼピンから出発
して（）および（）と同様にＮ（10，11−ジ
ヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソア
ゼピン−11−イル）メチル−Ｓ−メチル−チオ−
ウレア−ヨウ化水素酸塩が得られる。これから遊
離した塩基を３時間トルエン中にて加熱すること
によつてメチルメルカプタンの分離下に３−メチ
ルアミノ−９，13b−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕オキソア
ゼピンとする。塩酸塩は328−330゜分解の融点を
有する。 例 ７ ３−メチルアミノ−７−クロロ−９，13b−ジ
ヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕−イミダゾ〔１，
５−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン塩酸塩 （） Ｎ−（７−クロロ−10，11−ジヒドロ−
ジベンゾ〕〔ｂ，ｆ〕−〔１，４〕オキソアゼピ
ン−11−イル）−Ｎ−メチル−ウレア 60mlのトルエン中の11ｇ（0.042モル）の11−
アミノ−メチル−７−クロロ−10，11−ジヒドロ
−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピン
の溶液中へ、撹拌しながら40mlのトルエン中の
2.68ｇ（0.045モル）のメチルイソシアネートの
溶液を添下する。２時間の反応時間後に、沈殿し
た結晶を吸引ろ取し、かつ乾燥させる。収量：
10.8ｇ（理論値の80.5％）；m.p.146−149゜。 （） 200mlのトルエン中の（）によつて製
造した尿素誘導体10.8ｇ（0.034モル）の懸濁
液を、10.8mlのオキシ塩化リンと混合し、この
反応混合物を30分間還流する。溶媒を蒸発させ
た後、残留物を冷たい希水酸化ナトリウム溶液
とクロロホルム間に分配する。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下に蒸発さ
せる。収量：6.2ｇ（理論値の60.9％）；m.p.163
−165゜（アセトニトリル）。常法にて製造した塩
酸塩は298−302゜の融点を有する（CH3OH／酢
酸エチル）。 ６−アミノメチル−６，11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピンから出発してイソプ
ロピルイソシアネートを反応させることにより相
当する尿素誘導体（m.p.190−192゜）が得られ、
これをｂ）と同様に変換して３−イソプロピルア
ミノ−９，13b−ジヒドロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピンを得る。塩
酸塩の融点は241−243゜分解である。 例 ８： （−）３−アミノ−９，13b−ジヒドロ−1H−
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼ
ピン塩酸塩又は（＋）３−アミノ−９，13b−ジ
ヒドロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，
５−ａ〕アゼピン塩酸塩 36.5ｇ（0.146モル）のラセミ３−アミノ−９，
13b−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ
〔１，５−ａ〕アゼピン塩基と55.1ｇ（0.164モ
ル）のジベンゾイル−Ｌ（＋）酒石酸を１のメ
タノール中に熱い状態で溶かす。 冷却すると生ずる沈殿をしばらく放置後吸引し
て取り出す。生成した沈殿を一定の融点および比
旋光度までメタノールから再結晶させる。m.
p.150−152゜分解：〔α〕25 D−200゜（ｃ＝１；メタノ
ール）。 常法にて遊離させた塩基をメタノール中に溶か
し、エーテル性塩酸で塩酸塩に変換する。 m.p.266−269゜；〔α〕25 D−285゜（ｃ＝１；アルコ
ール）。 同様にして（＋）エナンチオマーをジベンゾイ
ル−Ｄ（−）酒石酸を用いて得る。塩酸塩：m.
p.266−269゜；〔α〕25 D＋285゜（ｃ＝１；アルコー
ル）。
次に例示する。錠 剤 組成： 式の活性成分 0.005ｇ ステアリン酸 0.001ｇ グルコース 0.194ｇ吸入エアゾール剤 組成： 式なる活性成分 1.00部 大豆レシチン 0.20部 抛射薬ガス混合物 （フリーゲン11、12および14） 全量100.00部 本製剤を好ましくは計量バルブ付きのエアゾー
ル容器に充填し、一押しで0.5mg投力量が出るよ
うに調整する。指示範囲内の他の投与量単位に
は、より高い、もしくはより低い部の活性成分を
有する製剤を適用するのが有利である。 吸入用カプセル剤 式の活性成分を微細砕形態（粒子大は大部分
２および6μm）にして、場合によつては微細粉担
体、たとえば乳糖、を添加してもよく、硬ゲラチ
ンカプセル内に充填する。吸入には粉末吸入用の
慣用装置（device）が役立つ。各カプセル内に
は、たとえば、0.2および20mg間の活性物質と０
ないし40mgの乳糖を充填する。軟 膏 組成： ｇ／100ｇの軟膏 発明の活性物質 2.000 発煙塩酸 0.011 ピロ亜硫酸ナトリウム 0.050 等部のセチルアルコールと ステアリルアルコールの混合物 20.000 白色ワセリン 5.000 人造ベルガモツト油 0.075 蒸留水 全量100.000 本成分を常法にて軟膏に製剤化する。 次例は本発明を例証するものである。すべての
温度は℃にて表わす。 例 １： ３−アミノ−９，13b−ジヒドロ−1H−ジベン
ゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
臭化水素酸塩 6.72ｇ（0.03モル）の６−アミノメチル−６，
11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ンを60mlのエタノール中に溶かし、25mlの無水テ
トラヒドロフラン中にブロモシアノゲン
（bromocyanogen）を3.18ｇ（0.03モル）含む溶
液を撹拌しながら滴下する。反応混合物を室温で
一夜撹拌し、50mlのエーテルと混合し、次いで、
結晶を吸引ろ取する。 収量：7.8ｇ（理論値の78.9％）；融点284−286゜
（CH3OH／酢酸エチル）。 臭化水素酸塩から水性水酸化ナトリウム溶液で
遊離させた塩基は205ないし208゜の融点を有する
（アセトニトリル）。 塩酸塩の製造にはメタノール中の懸濁液を計算
量のエーテル性塩酸で処理し、続いて、塩酸塩を
エーテルの添加下に沈殿させる。 融点272−273゜（メ示タノール／エーテル） 例１と同様にして次の化合物が得られる。 (a) ３−アミノ−７−クロロ−９，13b−ジヒド
ロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ−〔１，
５−ａ〕アゼピン塩酸塩； m.p.325−329分解（アルコール）。 (b) ３−アミノ−６−メチル−９，13b−ジヒド
ロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ−〔１，
５−ａ〕アゼピン塩酸塩。 (c) ３−アミノ−１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕−
オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.261−264゜（アルコール／酢酸エチル） (d) ３−アミノ−12−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕
オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.300゜（アセトニトリル／酢酸エチル） (e) ３−アミノ−７−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.297−300゜〔アルコール／エーテル） (f) ３−アミノ−６−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.：282−284゜（メタノール／エーテル） (g) ３−アミノ−６−メチル−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.187−189゜ (h) ３−アミノ−12−メチル−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン臭化水素酸塩； m.p.309−312゜ (i) ３−アミノ−１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕−
チアゼピン臭化水素酸塩 マレイン酸塩（C15H13N3S×C4H4O4）の製造
には、常法にて遊離させた塩基をメタノール中に
溶かし、計算量のマレイン酸と混合する。沈殿し
た結晶を木炭の添加下にメタノールから再結晶さ
せる； m.p.230゜分解。 (j) ３−アミノ−６−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕チアゼピン臭化水素酸塩 (k) ３−アミノ−７−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕チアゼピン臭化水素酸塩 (l) ３−アミノ−12−クロロ−１，13b−ジヒド
ロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕チアゼピン臭化水素酸塩； （m.p.358−361゜） 分解（メタノール／酢
酸エチル） （ｍ） ３−アミノ−６−メチル−１，13b−ジ
ヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５
−ｄ〕〔１，４〕チアゼピン臭化水素酸塩 （ｎ） ３−アミノ−６−メトキシ−１，13b−
ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，
５−ｄ〕〔１，４〕チアゼピン臭化水素酸塩 出発物質として用いられる式なるジアミンは
前記の反応図式に従つて製造することができる。
たとえば： 11−アミノメチル−７−クロロ−10，11−ジヒ
ドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソア
ゼピン−フマール酸塩 （） ７−クロロ−11−シアノ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソ−アゼピン 1400mlのジメチルスルホキシド中の123ｇ
（0.47モル）の７，11−ジクロロジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピンと46ｇ（0.94モル）
のシアン化ナトリウムの懸濁液を３時間50−60゜
で撹拌する。反応混合物を冷却してとり出し、６
の氷水上に注ぐ。それをクロロホルムで抽出
し、乾燥後無水硫酸ナトリウムで有機層を減圧下
に蒸発させる。結晶残留物をメタノールで洗滌
し、かつ乾燥させる。 収量は74ｇ（理論値の62.4％）となる。 m.p.185−188゜。 次のシアン化合物は同様にして製造される： (a) ８−クロル−11−シアノ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピン； 収量：69.7％；m.p.161−163゜（アセトニトリル） (b) ２−クロロ−11−シアノ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピン； 収量：31.4％；粗生成物のm.p.は126−132゜とな
る。 (c) 11−シアノ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキソアゼピン； 収量：85.7％；粗生成物のm.p.107−114゜ (d) 11−シアノ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン； 収量：100％；粗生成物のm.p.93−100゜ (e) ２−クロロ−11−シアノ−〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン； 収量：65.3％。粗生成物のm.p.176−182゜ (f) ６−シアノ−11−Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕ア
ゼピン； 収量：73.2％、m.p.98−100゜（メタノール） (g) ２−クロロ−６−シアノ−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン； 収量：67.5％；粗生成物のm.p.163−168゜ （） （）によつて得られた７−クロロ−11
−シアノ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキ
ソアゼピンの還元 テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムの
溶液は、200mlの無水テトラヒドロフラン中の水
素化リチウムアルミニウムの7.6ｇ（0.2モル）の
懸濁液中へ、撹拌しながら40mlの無水テトラヒド
ロフラン中の9.8ｇ（0.1モル）の100％硫酸溶液
をゆつくりと滴下することによつて製造される。
そこに生ずるリチウム硫酸塩を分離せずに、30分
以内に80mlの無水テトラヒドロフラン中の12.3ｇ
（0.05モル）の７−クロロ−11−シアノ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピンの溶液を
添加する。反応混合物を２時間室温で撹拌し、次
に氷冷しながら過剰の水素化物を25mlの水を添加
することによつて分解する。無機成分を吸引ろ取
し、クロロホルムと一緒に２回撹拌する。テトラ
ヒドロフランとクロロホルム溶液を合併し、水性
食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
後、減圧下に蒸発させる。そこに残留物として25
ｇの暗赤色油状物が残存する。精製するためにこ
の油状物をメタノール中に溶かし、計算量のフマ
ール酸で転換して酸性フマール酸塩とする。 収量：26ｇ（理論値の71.3％）、m.p.228゜分解。 次のジアミンは（）に記載した方法により製
造される： (a) 11−アミノメチル−８−クロロ−10，11−ジ
ヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソ
アゼピンフマール酸塩 収量：54.6％、粗生成物のm.p.239−241゜分解。 (b) 11−アミノメチル−２−クロロ−10，11−ジ
ヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソ
アゼピンフマール酸塩。 収量：54.4％。粗生成物のm.p.228−229゜分解。
塩基のm.p.：131−133゜（アセトニトリル）。 (c) 11−（アミノメチル−10，11−ジヒドロ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピン、
収量：65.5％。塩基のm.p.：119−122゜（アセト
ニトリル）。 (d) 11−アミノメチル−10，11−ジヒドロ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンフマール
酸塩 収量：61％。粗生成物のm.p.204−206゜分解。 (e) 11−アミノメチル−２−クロロ−10，11−ジ
ヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼ
ピンフマール酸塩。 収量：68.8％。粗生成物のm.p.202゜分解。 (f) ６−アミノメチル−６，11−ジヒドロ−5H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピンフマール酸塩。 収量：72.3％、粗生成物のm.p.192−193分解。 (g) ６−アミノメチル−２−クロロ−６，11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピンフ
マール酸塩。 収量：42.1％。粗生成物のm.p.197−198分解。 例 ２ ３−モルホリノ−１，13b−ジヒドロ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕
オキソアゼピンフマール酸塩 （） ３−メチルメルカプト−１，13b−ジヒ
ドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕−イミダゾ〔１，５
−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピンヨウ化水素酸
塩20ｇ（0.075モル）の１，２，３，13b−テト
ラヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，
５−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン−３−チオ
ン（m.p.199−201゜；11−アミノメチル−10，
11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
オキソアゼピンと二硫化炭素からつくる）を、
170mlのメタノール中の21.4ｇ（0.15モル）の
ヨウ化メチルの溶液と混合し、かつ３時間還流
する。こうして清澄な溶液をまず得、これから
結晶を徐々に分離する。冷却してとり出した
後、沈殿物を吸引ろ取してから乾燥させる。 粗収量：26.6ｇ（理論値の87％）。m.p.219−
228゜分解。 同様にして、たとえば、６−アミノメチル−
６，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕ア
ゼピンから出発して２，３，９，13b−テトラヒ
ドロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，
５−ａ〕アゼピン−３−チオン（m.p.222−224゜）
を経て３−メチルメルカプト−９，13b−ジヒド
ロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５
−ａ〕アゼピンヨウ化水素酸塩（粗生成物のm.
p.274−283゜分解）が得られる。 ３−メチルメルカプト誘導体はさらに精製する
ことなく次の反応に使用できる。 （） 8.2ｇ（0.02モル）の３−メチルメルカ
プト−１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕オキソ
アゼピンヨウ化水素酸塩を25mlのモルホリンと
２時間撹拌しながら還流する。薄黄色溶液を減
圧下に蒸発させ、残留物をエーテルと2N水酸
化ナトリウム溶液間に分配する。続いて、有機
層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ
蒸発させる。残留物をアセトニトリルから再結
晶させる（m.p.141−142゜）。酸性フマール酸塩
の製造には、こうして得られた塩基をアルコー
ル中に溶かし、計算量のフマール酸と混合す
る。冷却して5.8ｇ（理論値の66.4％）の３−
モルホリノ−１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕オ
キソアゼピンヒドロゲンフマレート、m.p.189
−191゜分解、得る。 （）と同様にして次の化合物を相当するメチ
ルメルカプト化合物から出発して製造してもよ
い。 (a) ３−ｎ−ペンチルアミノ−９，13b−ジヒド
ロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，
５−ａ〕アゼピン、そしてこれを常法にて塩酸
塩に変換する（塩酸塩のm.p.：204−207゜分
解）。 (b) ３−モルホリノ−９，13b−ジヒドロ−1H−
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ア
ゼピン塩酸塩；m.p.204−207゜分解。 例 ３： ３−アリルアミノ−９，13b−ジヒドロ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，
４〕オキソアゼピン塩酸塩 8.2ｇ（0.02モル）の３−メチルメルカプト−
１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダ
ゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピンヨウ
化水素酸塩を、3.42ｇ（0.06モル）のアリルアミ
ンと一緒に２時間70゜まで撹拌しながら加熱する。
冷却後薄黄色油状物を2N水酸化ナトリウム溶液
と混合し、次にエーテルで抽出する。有機層を分
離し、水洗し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せる。減圧下に蒸発させると5.6ｇの粗塩基が得
られ、これを常法にてメタノール性塩酸で塩酸塩
に変換する。 収量：4.1ｇ（理論値の62.6％）。 m.p.189−192゜（アセトニトリル）。 例 ４ ３−ジメチルアミノ−１，13b−ジヒドロ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，
４〕オキソアゼピン塩酸塩 ３ｇ（7.4ミリモル）の３−メチルメルカプト
−１，13b−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミ
ダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピンヨ
ウ化水素酸塩を、30mlのエタノール中の15mlのジ
メチルアミン溶液と一緒に３時間オートクレーブ
中にて130゜まで加熱する。反応溶液を蒸発させた
後に残存する樹脂状物をクロロホルム中にとり出
し、2nの水酸化ナトリウム溶液と一緒に振る。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ溶媒を
減圧下に留去する。2.6ｇの油状物（粗塩基）を
得、これをメタノール性塩酸で塩酸塩に変換する
（m.p.163−167゜；アセトニトリル／エーテル）。
本物質は１モルの水を含有する（カールフイツシ
ヤー滴定）。 例４の方法に従い、次の化合物を相当するメチ
ル−メルカプト誘導体から製造する： (a) ３−ジメチルアミノ−９，13−ジヒドロ−
1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−
ａ〕アゼピン塩酸塩； m.p.268−271゜ (b) ３−ジメチルアミノ−１，13b−ジヒドロ−
ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕
〔１，４〕チアゼピン塩酸塩； m.p.241−244゜（本物質は0.5モルの水を含有す
る）。 同じ反応条件下にて次の化合物を３−メチル
メルカプト−９，11b−ジヒドロ−1H−ジベン
ゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
ヨウ化水素酸塩とアンモニア又は相当するアミ
ンのアルコール性溶液との反応により得る： (c) ３−アミノ−９，13b−ジヒドロ−1H−ジベ
ンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピ
ン塩酸塩（m.p.283−286゜）。本物質は例１によ
つて得られた生成物と同一である。 (d) ３−ピロリジノ−９，13b−ジヒドロ−1H−
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ア
ゼピン塩酸塩； m.p.158−162゜分解（アルコール／エーテ
ル）。本物質は0.25モルの水を含有する。 (e) ３−メチルアミノ−９，13b−ジヒドロ−1H
−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕
アゼピン塩酸塩；m.p.234゜分解（メタノール／
エーテル）。 (f) ３−エチルアミノ−９，13b−ジヒドロ−1H
−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕
アゼピン塩酸塩；m.p.275−280゜。 (g) ３−アリルアミノ−１，13b−ジヒドロ−1H
−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕
アゼピン塩酸塩； m.p.202−205゜。（アセトニトリル／酢酸エチ
ル）。 例 ５： ３−ジメチルアミノ−７−クロロ−９，13b−
ジベンゾ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ
〔１，５−ａ〕アゼピン塩酸塩 70mlのクロロホルム中に6.7ｇ（0.026モル）の
６−アミノメチル−２−クロロ−６，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピンと5.76ｇ
（0.057モル）のトリエチル−アミンを含む溶液
へ、撹拌しながら4.21ｇ（0.026モル）のジクロ
ロメチレンジメチルイモニウムクロリドを適下す
る。するとわずかに発熱する反応が起こる。この
反応溶液をもう一時間還流し、冷却してから順次
2N塩酸および水酸化ナトリウム溶液と一緒に振
る。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下に蒸発させる。次に残留物をシリカ
ゲル上クロマトグラフイーにかける。次いで不純
物をアセトンとメタノールで分離し、所望の生成
物をクロロホルム、メタノール、濃NH3：65／
35／１の混合物で溶出する。クロロホルム／メタ
ノール／濃NH3の溶出剤を蒸発させると、4.5ｇ
の油状物が得られる。この粗塩基をエーテル中に
溶かし、かつ不溶性粒子をろ取した後、メタノー
ル性塩酸で塩酸塩に変換する。 収量：3.7ｇ（理論値の40％）m.p.195−197゜分解
（アセトニトリル／酢酸エチル）。 本物質は0.5モルの水を含有する。 例 ６： ３−メチルアミノ−６−クロロ−９，13b−ジ
ヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕イミダゾ〔１，５
−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン塩酸塩 （） 9.2ｇ（0.035モル）の11−アミノメチル
−８−クロロ−10，11−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピンと2.58ｇ
（0.035モル）のメチルイソチオシアン酸塩の溶
液を２時間室温で撹拌し、次いで一夜放置して
おく。反応溶液を蒸発させると11.7ｇの結晶性
残留物が得られる（m.p.126−132゜）。 （） こうして得られたチオ−ウレア誘導体10
ｇ（0.03モル）を80mlのメタノール中の6.38ｇ
（0.045モル）のヨウ化メチルのメタノール性溶
液中に溶かし、この反応混合物を次に２時間還
流する。沈殿したＮ−（８−クロル−10，11−
ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソ
アゼピン−11−イル）メチル−Ｓ−メチル−チ
オウレアヨウ化水素酸塩（m.p.212−215゜）を
吸引してとり出し、かつ乾燥させる。 （） 塩基を遊離させるため、水中の（）に
よつて得られた9.7ｇのヨウ化水素酸塩の懸濁
液を、2N水酸化ナトリウム溶液およびエーテ
ルと混合し、かつ２つの清澄な層が生ずるまで
撹拌する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、かつ減圧下に蒸発させる。7.1
ｇ（0.02モルの塩基）の残留物を60mlのキシレ
ン中に溶かし、この溶液を11時間還流する。反
応溶液を冷却して沈殿する結晶を吸引ろ取し、
メタノール中に溶かし、かつエーテル性塩酸で
塩酸塩に変換する。さらに精製するには、この
塩を希酢酸ナトリウム溶液中に溶かす。こうし
てできた水性層をエーテルと一緒に振りまぜ、
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調整し、
次いでクロロホルムで抽出する。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下に蒸発
させる。残存する塩基を塩酸塩に変換する。収
量：4.1ｇ（理論値の61％）；m.p.297−300゜
（CH3OH／エーテル）。 11−アミノメチル−10，11−ジヒドロ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕−オキソアゼピンから出発
して（）および（）と同様にＮ（10，11−ジ
ヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソア
ゼピン−11−イル）メチル−Ｓ−メチル−チオ−
ウレア−ヨウ化水素酸塩が得られる。これから遊
離した塩基を３時間トルエン中にて加熱すること
によつてメチルメルカプタンの分離下に３−メチ
ルアミノ−９，13b−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕イミダゾ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕オキソア
ゼピンとする。塩酸塩は328−330゜分解の融点を
有する。 例 ７ ３−メチルアミノ−７−クロロ−９，13b−ジ
ヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕−イミダゾ〔１，
５−ｄ〕〔１，４〕オキソアゼピン塩酸塩 （） Ｎ−（７−クロロ−10，11−ジヒドロ−
ジベンゾ〕〔ｂ，ｆ〕−〔１，４〕オキソアゼピ
ン−11−イル）−Ｎ−メチル−ウレア 60mlのトルエン中の11ｇ（0.042モル）の11−
アミノ−メチル−７−クロロ−10，11−ジヒドロ
−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキソアゼピン
の溶液中へ、撹拌しながら40mlのトルエン中の
2.68ｇ（0.045モル）のメチルイソシアネートの
溶液を添下する。２時間の反応時間後に、沈殿し
た結晶を吸引ろ取し、かつ乾燥させる。収量：
10.8ｇ（理論値の80.5％）；m.p.146−149゜。 （） 200mlのトルエン中の（）によつて製
造した尿素誘導体10.8ｇ（0.034モル）の懸濁
液を、10.8mlのオキシ塩化リンと混合し、この
反応混合物を30分間還流する。溶媒を蒸発させ
た後、残留物を冷たい希水酸化ナトリウム溶液
とクロロホルム間に分配する。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下に蒸発さ
せる。収量：6.2ｇ（理論値の60.9％）；m.p.163
−165゜（アセトニトリル）。常法にて製造した塩
酸塩は298−302゜の融点を有する（CH3OH／酢
酸エチル）。 ６−アミノメチル−６，11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕アゼピンから出発してイソプ
ロピルイソシアネートを反応させることにより相
当する尿素誘導体（m.p.190−192゜）が得られ、
これをｂ）と同様に変換して３−イソプロピルア
ミノ−９，13b−ジヒドロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピンを得る。塩
酸塩の融点は241−243゜分解である。 例 ８： （−）３−アミノ−９，13b−ジヒドロ−1H−
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼ
ピン塩酸塩又は（＋）３−アミノ−９，13b−ジ
ヒドロ−1H−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，
５−ａ〕アゼピン塩酸塩 36.5ｇ（0.146モル）のラセミ３−アミノ−９，
13b−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ
〔１，５−ａ〕アゼピン塩基と55.1ｇ（0.164モ
ル）のジベンゾイル−Ｌ（＋）酒石酸を１のメ
タノール中に熱い状態で溶かす。 冷却すると生ずる沈殿をしばらく放置後吸引し
て取り出す。生成した沈殿を一定の融点および比
旋光度までメタノールから再結晶させる。m.
p.150−152゜分解：〔α〕25 D−200゜（ｃ＝１；メタノ
ール）。 常法にて遊離させた塩基をメタノール中に溶か
し、エーテル性塩酸で塩酸塩に変換する。 m.p.266−269゜；〔α〕25 D−285゜（ｃ＝１；アルコ
ール）。 同様にして（＋）エナンチオマーをジベンゾイ
ル−Ｄ（−）酒石酸を用いて得る。塩酸塩：m.
p.266−269゜；〔α〕25 D＋285゜（ｃ＝１；アルコー
ル）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 各々遊離塩基として若しくは酸付加塩とし
て、ラセミ体およびエナンチオマー又はエナンチ
オマーの混合物の形態をとる、一般式 （式中、R1およびR3は、それぞれ水素、ハロ
ゲンあるいは各々１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル又はアルコキシを表わし、 R2およびR4は、それぞれ水素を表わし、 R5およびR6はそれぞれ、水素、１〜６個の炭
素原子を有するアルキルまたはアリルを表わし、 R5およびR6はまた、これらが結合している窒
素原子と一緒になつて、ピロリジノ、ピペリジノ
もしくはモルホリノ基を表わすことができ、そし
て ＸはＯ、Ｓ又はCH2を表わす） で示される化合物。 ２ 式中、R1が水素、又は６位若しくは７位
におけるクロル又はメチル、R3が水素、R5が水
素、R6が水素又はメチル、ＸがＯ又はCH2であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式中、R1が水素、７位におけるクロル又
は６位におけるメチルである特許請求の範囲第２
項記載の化合物。 ４ 式中、R1が水素、R6が水素、ＸがCH2で
ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803008944 DE3008944A1 (de) | 1980-03-08 | 1980-03-08 | Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56139484A JPS56139484A (en) | 1981-10-30 |
| JPH0366311B2 true JPH0366311B2 (ja) | 1991-10-16 |
Family
ID=6096617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3190381A Granted JPS56139484A (en) | 1980-03-08 | 1981-03-05 | Heterocyclic compound |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4313931A (ja) |
| EP (1) | EP0035749B1 (ja) |
| JP (1) | JPS56139484A (ja) |
| AU (1) | AU535359B2 (ja) |
| BG (1) | BG33886A3 (ja) |
| CA (1) | CA1150253A (ja) |
| CS (2) | CS221288B2 (ja) |
| DD (1) | DD156708A5 (ja) |
| DE (2) | DE3008944A1 (ja) |
| DK (1) | DK154299C (ja) |
| ES (1) | ES8301481A1 (ja) |
| FI (1) | FI70898C (ja) |
| GB (1) | GB2071095B (ja) |
| GR (1) | GR74805B (ja) |
| HK (1) | HK63186A (ja) |
| HU (1) | HU180628B (ja) |
| IE (1) | IE51015B1 (ja) |
| IL (1) | IL62309A (ja) |
| MX (1) | MX6869E (ja) |
| NO (1) | NO162073C (ja) |
| NZ (1) | NZ196446A (ja) |
| PH (1) | PH15839A (ja) |
| PL (1) | PL132141B1 (ja) |
| PT (1) | PT72631B (ja) |
| RO (1) | RO81652B (ja) |
| SU (1) | SU1015829A3 (ja) |
| UA (1) | UA8041A1 (ja) |
| YU (1) | YU42557B (ja) |
| ZA (1) | ZA811500B (ja) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134672A1 (de) * | 1981-09-02 | 1983-03-17 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| DE4102148A1 (de) * | 1991-01-25 | 1992-07-30 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung von 3-amino-9,13b-dihydro-1h-dibenz-(c,f)imidazol(1,5-a)azepin-hydrochlorid |
| DE19542281C2 (de) * | 1995-11-14 | 1997-12-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne |
| DE19954516A1 (de) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Boehringer Ingelheim Int | Epinastin-haltige Lösungen |
| DE19958460A1 (de) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| RU2204563C2 (ru) * | 2001-06-22 | 2003-05-20 | Ярославский государственный технический университет | Гетероциклические о-дикарбонитрилы |
| DE10152973A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Boehringer Ingelheim Int | Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung |
| JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| WO2003084932A1 (fr) * | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Konica Minolta Chemical Co., Ltd. | Procede de preparation de 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5h-dibenz[b,e]azepine |
| JP4514017B2 (ja) * | 2003-03-27 | 2010-07-28 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチンの製造方法 |
| US8758816B2 (en) * | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US20070020330A1 (en) * | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| CN101098714B (zh) | 2004-11-24 | 2011-09-28 | 美邦特保健有限公司 | 包含氮卓斯汀的组合物及其使用方法 |
| CN101217948A (zh) * | 2005-07-08 | 2008-07-09 | 千寿制药株式会社 | 包含依匹那丁的透皮吸收眼科制剂 |
| US7247623B2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-07-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines |
| KR101386530B1 (ko) | 2006-12-29 | 2014-04-18 | 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 |
| WO2009063504A2 (en) * | 2007-09-24 | 2009-05-22 | Usv Limited | Novel crystal modification of epinastine or salts thereof and process for preparation thereof |
| US20100092479A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-04-15 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| JP2010120960A (ja) * | 2010-02-17 | 2010-06-03 | Dainippon Printing Co Ltd | 塩酸エピナスチンの製造方法 |
| JP6006634B2 (ja) * | 2011-12-28 | 2016-10-12 | 東和薬品株式会社 | イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法 |
| CN103172638B (zh) * | 2013-03-13 | 2015-09-16 | 北京朗依制药有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀的制备方法 |
| CN104098575B (zh) * | 2013-04-15 | 2016-06-01 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途 |
| KR102041389B1 (ko) * | 2017-12-12 | 2019-11-27 | (주)프론트바이오 | N-(9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일)-2-하이드록시벤즈아미드 및 2-((9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일) 카바모일)페닐 아세테이트의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 진통제 조성물 |
| KR102080239B1 (ko) | 2019-08-06 | 2020-02-21 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 에피나스틴의 신규 제조방법 |
| CN115974882A (zh) * | 2023-02-08 | 2023-04-18 | 广州艾格生物科技有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE789410A (fr) * | 1971-10-05 | 1973-01-15 | Akzo Nv | Nieuwe imidazolidine derivaten |
| NL7202963A (ja) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL7414038A (nl) * | 1974-10-28 | 1976-05-03 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten. |
-
1980
- 1980-03-08 DE DE19803008944 patent/DE3008944A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-23 US US06/236,818 patent/US4313931A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-02 PH PH25292A patent/PH15839A/en unknown
- 1981-03-05 SU SU813252241A patent/SU1015829A3/ru active
- 1981-03-05 YU YU568/81A patent/YU42557B/xx unknown
- 1981-03-05 DE DE8181101564T patent/DE3163938D1/de not_active Expired
- 1981-03-05 EP EP81101564A patent/EP0035749B1/de not_active Expired
- 1981-03-05 JP JP3190381A patent/JPS56139484A/ja active Granted
- 1981-03-05 DD DD81228087A patent/DD156708A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 UA UA3252241A patent/UA8041A1/uk unknown
- 1981-03-05 NO NO810762A patent/NO162073C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 CA CA000372485A patent/CA1150253A/en not_active Expired
- 1981-03-06 FI FI810712A patent/FI70898C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 ES ES500150A patent/ES8301481A1/es not_active Expired
- 1981-03-06 PT PT72631A patent/PT72631B/pt unknown
- 1981-03-06 NZ NZ196446A patent/NZ196446A/en unknown
- 1981-03-06 DK DK103581A patent/DK154299C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 GR GR64337A patent/GR74805B/el unknown
- 1981-03-06 ZA ZA00811500A patent/ZA811500B/xx unknown
- 1981-03-06 AU AU68158/81A patent/AU535359B2/en not_active Expired
- 1981-03-06 CS CS811644A patent/CS221288B2/cs unknown
- 1981-03-06 BG BG051119A patent/BG33886A3/xx unknown
- 1981-03-06 PL PL1981230036A patent/PL132141B1/pl unknown
- 1981-03-06 IE IE485/81A patent/IE51015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 IL IL62309A patent/IL62309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 MX MX819335U patent/MX6869E/es unknown
- 1981-03-06 GB GB8107114A patent/GB2071095B/en not_active Expired
- 1981-03-06 HU HU8181572A patent/HU180628B/hu unknown
- 1981-03-07 RO RO103617A patent/RO81652B/ro unknown
-
1986
- 1986-08-28 HK HK631/86A patent/HK63186A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914104A patent/CS410491A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0366311B2 (ja) | ||
| RU2190612C2 (ru) | Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима | |
| CN114149424B (zh) | 用于治疗疾病的杂环化合物 | |
| HU187913B (en) | Process for producing alkyl-imidazo-bracket-1,2-c-bracket closed pyrazolo-bracket-3,4-e-bracket closed-pyrimidine derivatives and antipsychotic compositions containing them | |
| JPS6225150B2 (ja) | ||
| HUT74678A (en) | Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same | |
| CA1169858A (en) | Heterocyclic compounds, the preparation and use thereof | |
| WO1998003511A1 (de) | Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0144996B1 (en) | Substituted spiro pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions | |
| US4167570A (en) | 2-Methyl-6-alkyl-11-aminoalkyl-6,11-dihydro-5H-pyrido(2,3-B)(1,5)benzodiazepin-5-ones and salts thereof | |
| JPS6323880A (ja) | 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン | |
| JPH0764844B2 (ja) | ピリダジノピロロイソキノリン誘導体 | |
| KR850000173B1 (ko) | 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법 | |
| US4686219A (en) | 11-(Piperazin- or homopiperazin-1-yl)-5H-imidazo-(2,1-C)(1,4)benzodiazepines useful as anti-allergics | |
| JPS60142968A (ja) | 新規ジアジン−エテニルフエニルオキサミン酸 | |
| US20230046329A1 (en) | Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of use | |
| JP2514812B2 (ja) | ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類 | |
| JPH0227357B2 (ja) | ||
| SI8110568A8 (sl) | Postopek za pripravo novih dibenzimidazoazepinov | |
| SE466150B (sv) | Pilokarpinderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk komposition | |
| KR800000088B1 (ko) | 치환된 6-아릴-4H-s-트리아졸로-[3, 4c]-티에노-[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 | |
| JPH02221274A (ja) | 新規な誘導体類 | |
| JPS63307883A (ja) | ５−置換−１０−シアノメチレン−チエノ〔３，４−ｂ〕−ベンゾ−アゼピン | |
| CS242893B2 (en) | Method of new benzo-if need be-pyridotriazoloquinazolines production | |
| JPS61233688A (ja) | ベンゼン縮合複素環化合物 |