JP2514812B2 - 3−(1H−テトラゾ−ル−5− イル) チエノ〔2,3−d〕 ピリミジン−4(3H)−オン類 - Google Patents
3−(1H−テトラゾ−ル−5− イル) チエノ〔2,3−d〕 ピリミジン−4(3H)−オン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はテトラゾール基で置換されたチエノ[2,3−
d]ピリミジン−4(3H)−オン類類に関する。もっと
詳細に述べると本発明は次の一般式を有する化合物類 (式中Rは水素又は1乃至4個の炭素原子を含んでいる
低級アルキル;R′は水素、1乃至4個の炭素原子を含ん
でいる低級アルキル又はフエニル;又は組み合わされた
RとR′はトリメチレン又はテトラメチレンであり;R″
は水素、メチル又はエチルである)及びその薬学的に受
け入れられる塩に関する。
d]ピリミジン−4(3H)−オン類類に関する。もっと
詳細に述べると本発明は次の一般式を有する化合物類 (式中Rは水素又は1乃至4個の炭素原子を含んでいる
低級アルキル;R′は水素、1乃至4個の炭素原子を含ん
でいる低級アルキル又はフエニル;又は組み合わされた
RとR′はトリメチレン又はテトラメチレンであり;R″
は水素、メチル又はエチルである)及びその薬学的に受
け入れられる塩に関する。
上で述べられている低級アルキルの例はメチル、エチ
ル、プロピル及びブチルである。R″には水素が好まし
い。本発明の目的に対する均等物は化合物の薬学的に受
け入れられる塩及び水和物、そしてそれらの塩である。
本発明で使用される製薬上受入れられる塩という用語は
アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、ア
ルカル土類金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム
又はバリウムなど、アンモニアとの塩、有機塩基、例え
ばトリエチルアミン、n−プロピルアミン、トリ−n−
ブチルアミンのようなアミンとの塩のような無毒の陽イ
オン塩を含めることが意図される。アルカリ金属塩、そ
して特にナトリウム塩が好ましい。
ル、プロピル及びブチルである。R″には水素が好まし
い。本発明の目的に対する均等物は化合物の薬学的に受
け入れられる塩及び水和物、そしてそれらの塩である。
本発明で使用される製薬上受入れられる塩という用語は
アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、ア
ルカル土類金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム
又はバリウムなど、アンモニアとの塩、有機塩基、例え
ばトリエチルアミン、n−プロピルアミン、トリ−n−
ブチルアミンのようなアミンとの塩のような無毒の陽イ
オン塩を含めることが意図される。アルカリ金属塩、そ
して特にナトリウム塩が好ましい。
本発明の化合物は次の構造式を有するアミンの環化に
よってつくられる。
よってつくられる。
(式中R、R′及びR″は上記の様に定義され、アルキ
ルはメチル又はエチルである)。反応は2−プロパノー
ルの様な溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液の様な塩基の
存在下で実施される。反応を完了するのに加熱が使われ
る。反応がアルカリ性条件下で実施されるので生成物は
テトラゾールの塩として得られる。特にナトリウム塩は
水酸化ナトリウムが還化に使われる時得られる。遊離テ
トラゾール自体が望まれる時は、ナトリウム又は他の塩
の水溶液が酸性化され、標準手順に従って望まれる生成
物が単離される。生じたテトラゾール遊離酸を水溶液又
はメタノール又はエタノールの様な適当有機溶媒中で実
質的等モル量の適当な塩基と反応させることによってそ
の薬学的に受け入れられる塩に変換しうる。塩は標準方
法によって回収される。例えばそれらが本来の媒体に不
溶ならば濾過、又はその媒体に可溶ならば塩が溶媒の蒸
発によって沈澱され、又はその塩に対する非溶剤の添加
によって沈澱させられる。
ルはメチル又はエチルである)。反応は2−プロパノー
ルの様な溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液の様な塩基の
存在下で実施される。反応を完了するのに加熱が使われ
る。反応がアルカリ性条件下で実施されるので生成物は
テトラゾールの塩として得られる。特にナトリウム塩は
水酸化ナトリウムが還化に使われる時得られる。遊離テ
トラゾール自体が望まれる時は、ナトリウム又は他の塩
の水溶液が酸性化され、標準手順に従って望まれる生成
物が単離される。生じたテトラゾール遊離酸を水溶液又
はメタノール又はエタノールの様な適当有機溶媒中で実
質的等モル量の適当な塩基と反応させることによってそ
の薬学的に受け入れられる塩に変換しうる。塩は標準方
法によって回収される。例えばそれらが本来の媒体に不
溶ならば濾過、又はその媒体に可溶ならば塩が溶媒の蒸
発によって沈澱され、又はその塩に対する非溶剤の添加
によって沈澱させられる。
上で使われるアミジン出発物質は2−アミノチオフエ
ン−3−カルボキシレートの式 のイミデートとの反応によって得られる。
ン−3−カルボキシレートの式 のイミデートとの反応によって得られる。
反応はジメチルフオルムアミドの様な不活性溶媒中で
アミノエステルをイミデートに加えることによってその
場で得られることによって実施される。関連している特
別な反応体によって、示された方法では望まれるアミジ
ン、又はこの方法の副産物として得られる対称アミジン
との所望アミジンの混合物を与えうる。もしそんな混合
物が得られ化合物が分離され得ないならば、その時には
混合物自体が次の環化方法に使われ、任意の望まない物
質の除去が最終生成物段階で完遂される。
アミノエステルをイミデートに加えることによってその
場で得られることによって実施される。関連している特
別な反応体によって、示された方法では望まれるアミジ
ン、又はこの方法の副産物として得られる対称アミジン
との所望アミジンの混合物を与えうる。もしそんな混合
物が得られ化合物が分離され得ないならば、その時には
混合物自体が次の環化方法に使われ、任意の望まない物
質の除去が最終生成物段階で完遂される。
本発明の化合物は抗アレルギー活性を有している。従
ってこれらは抗原抗体反応が病気の原因となっている症
状の治療に、特に、外因性ぜん息、枯草熱、じん麻疹、
湿疹、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎の様な
上部呼吸器症状の様な(これらに限定されるものではな
いが)アレルギー性の病気の治療に有用である。
ってこれらは抗原抗体反応が病気の原因となっている症
状の治療に、特に、外因性ぜん息、枯草熱、じん麻疹、
湿疹、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎の様な
上部呼吸器症状の様な(これらに限定されるものではな
いが)アレルギー性の病気の治療に有用である。
本発明化合物は独立の治療剤として又は他の治療剤と
の混合物としての何れかで投与される。これらは単独で
投与され得るが製薬組成物(製剤)の形で一般に投与さ
れる。即ち活性剤と適当な製薬担体又は希釈剤との混合
物の形で一般に投与される。このような組成物の例には
錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉剤、エロゾルスプレ
ー、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び
注射用の水溶液が含まれる。化合物は経口投与形で投与
するのが最も好ましい。
の混合物としての何れかで投与される。これらは単独で
投与され得るが製薬組成物(製剤)の形で一般に投与さ
れる。即ち活性剤と適当な製薬担体又は希釈剤との混合
物の形で一般に投与される。このような組成物の例には
錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉剤、エロゾルスプレ
ー、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び
注射用の水溶液が含まれる。化合物は経口投与形で投与
するのが最も好ましい。
製薬組成物と製薬担体又は希釈剤の性質は勿論投与の
望まれる経路、即ち径口、非径口又は吸入によるかによ
って左右されるであろう。径口組成物は錠剤又はカプセ
ル剤の形であり得、結合剤(例えばシロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポ
リビニルピロリドン)、充填剤(例えば乳糖、庶糖、ト
ウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグ
リシン)、滑剤(ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポ
リエチレングリコール、又はシリカ)、崩壊剤(例えば
澱粉)又は湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)の
ような慣用の賦形薬を含み得る。径口液体製剤は水性又
は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エルキシルな
どの形であり得、使用前水又は他の適当な賦形薬で戻さ
れる乾燥製品として提供されても良い。その様な液状製
剤は懸濁液、芳香剤、希釈剤又は乳化剤のような慣用の
添加剤を含み得る。非径口投与又は吸入の為に本発明の
化合物の慣用の製薬賦形薬との溶液又は懸濁液が使用さ
れる。例えば吸入用エロゾルスプレーとして、静脈注射
用の注射液として、又は筋肉注射用の油状懸濁液として
使用される。又乾燥粉末の形の活性化合物を肺と直接接
触できるようにする吸入器又は他の装置によって化合物
を投与できる。
望まれる経路、即ち径口、非径口又は吸入によるかによ
って左右されるであろう。径口組成物は錠剤又はカプセ
ル剤の形であり得、結合剤(例えばシロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポ
リビニルピロリドン)、充填剤(例えば乳糖、庶糖、ト
ウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグ
リシン)、滑剤(ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポ
リエチレングリコール、又はシリカ)、崩壊剤(例えば
澱粉)又は湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)の
ような慣用の賦形薬を含み得る。径口液体製剤は水性又
は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エルキシルな
どの形であり得、使用前水又は他の適当な賦形薬で戻さ
れる乾燥製品として提供されても良い。その様な液状製
剤は懸濁液、芳香剤、希釈剤又は乳化剤のような慣用の
添加剤を含み得る。非径口投与又は吸入の為に本発明の
化合物の慣用の製薬賦形薬との溶液又は懸濁液が使用さ
れる。例えば吸入用エロゾルスプレーとして、静脈注射
用の注射液として、又は筋肉注射用の油状懸濁液として
使用される。又乾燥粉末の形の活性化合物を肺と直接接
触できるようにする吸入器又は他の装置によって化合物
を投与できる。
本発明の化合物又は製薬組成物は活性成分約1〜1000
mgの単一径口投与量及び全量で活性成分約4000mg/日迄
の複数径口投与量で人ぜん息患者に投与されうる。吸入
によって投与されるときは比較的低い投与量が一般に与
えられる。即ち問題の特定化合物に対して普通の投与量
約0.1程度で与えられる。併しながらこれらの値は例示
的なものに過ぎず、勿論医者は年齢、体重、診断、症状
の酷さ及び投与される個々の薬剤等の因子を基礎にして
最終的に特定患者に最も適した投与量を決定するであろ
う。
mgの単一径口投与量及び全量で活性成分約4000mg/日迄
の複数径口投与量で人ぜん息患者に投与されうる。吸入
によって投与されるときは比較的低い投与量が一般に与
えられる。即ち問題の特定化合物に対して普通の投与量
約0.1程度で与えられる。併しながらこれらの値は例示
的なものに過ぎず、勿論医者は年齢、体重、診断、症状
の酷さ及び投与される個々の薬剤等の因子を基礎にして
最終的に特定患者に最も適した投与量を決定するであろ
う。
本発明化合物の抗アレルギー性活性はlgEを媒介物と
する鼠受動皮膚過敏症(Passive Cutaneous Anafraxis
=PCA)試験によって実証された。この試験は抗アレル
ギー活性の定性的決定に対する最良の動物モデルの一つ
として一般に受入れられている。ジナトリウムクロモグ
リケートは腹腔内に投与される時この試験で活性である
が径口的には活性でない。方法は次のように簡単に記載
される。
する鼠受動皮膚過敏症(Passive Cutaneous Anafraxis
=PCA)試験によって実証された。この試験は抗アレル
ギー活性の定性的決定に対する最良の動物モデルの一つ
として一般に受入れられている。ジナトリウムクロモグ
リケートは腹腔内に投与される時この試験で活性である
が径口的には活性でない。方法は次のように簡単に記載
される。
PCA試験法 1.抗血清−文献に記載された種々の標準法をフッデッド
リスター(Hooded Lister)又は褐色ノルウェイ(Brown
Norway)成熟鼠中で卵アルブミンへのレアギン抗血清
の調製に使われた。
リスター(Hooded Lister)又は褐色ノルウェイ(Brown
Norway)成熟鼠中で卵アルブミンへのレアギン抗血清
の調製に使われた。
2.動物−成熟雄のスプラギュードーレィ(Sprague Dawr
ey)又は雌のウィスターキョウト(Wister Kyoto)鼠が
試験で抗血清を受けるもの(レシピエント)として使わ
れた。動物は5〜14日間食物と水を自由に与えて順応さ
せられた。
ey)又は雌のウィスターキョウト(Wister Kyoto)鼠が
試験で抗血清を受けるもの(レシピエント)として使わ
れた。動物は5〜14日間食物と水を自由に与えて順応さ
せられた。
3.感作−レシピエントの鼠は抗血清の希釈物100μlの
皮内注射二回により受動的に感作された(背中の各側に
一ケの注射)。感作は抗原挑戦48〜72時間前に起こっ
た。
皮内注射二回により受動的に感作された(背中の各側に
一ケの注射)。感作は抗原挑戦48〜72時間前に起こっ
た。
4.試験化合物の投与−各試験化合物/希釈に対して4〜
6匹の動物が使われた。化合物は適当な担体溶液中で均
一化され挑戦5分前に60mg/kgの腹腔内投与か又は挑戦
5〜360分前に100mg/kgの径口投与をした。
6匹の動物が使われた。化合物は適当な担体溶液中で均
一化され挑戦5分前に60mg/kgの腹腔内投与か又は挑戦
5〜360分前に100mg/kgの径口投与をした。
5.抗原挑戦と反応評価−食塩水中の卵アルブミン(エバ
ンス青の0.5%溶液中の0.1〜1.0mg)は静脈内投与で各
鼠に与えられた。30分後、生じたPCA反応を平均直径
と、皮膚の反射表面からの色強度に対して測定した。化
合物の活性は対照反応をもとにして阻止%として表現さ
れる。
ンス青の0.5%溶液中の0.1〜1.0mg)は静脈内投与で各
鼠に与えられた。30分後、生じたPCA反応を平均直径
と、皮膚の反射表面からの色強度に対して測定した。化
合物の活性は対照反応をもとにして阻止%として表現さ
れる。
上記手順によって試験される時、本発明の化合物は腹
腔内および径口投与の両方で活性であった。
腔内および径口投与の両方で活性であった。
前にも示した様にR″が水素であるこれらの化合物が
好ましい。上記のようなPCA試験での活性の他に、R″
が水素である化合物は又鼠の受動腹膜過敏症(PPA)試
験においてヒスタミンの放出を阻止する。この方法は次
のように簡単に記載される。
好ましい。上記のようなPCA試験での活性の他に、R″
が水素である化合物は又鼠の受動腹膜過敏症(PPA)試
験においてヒスタミンの放出を阻止する。この方法は次
のように簡単に記載される。
PPA試験方法 1.抗血清−この試験に対する卵アルブミンに対するレア
ギン抗体は成熟雄B6D2F1二十日鼠於て造られた。
ギン抗体は成熟雄B6D2F1二十日鼠於て造られた。
2.動物−成熟雄のスラギュードウレィ(Sprague Dawre
y)又は雌のウィスターキョウト(Wister Kyoto)鼠が
抗体を受けるもの(レシピエント)として使われた。動
物は5〜14日間食物と水を自由に与えて順応させられ
た。
y)又は雌のウィスターキョウト(Wister Kyoto)鼠が
抗体を受けるもの(レシピエント)として使われた。動
物は5〜14日間食物と水を自由に与えて順応させられ
た。
3.感作−レシピエントの鼠は前の実験から決められた二
十日鼠抗卵アルブミン抗血清の適当な食塩水希釈2mlで
腹腔内投与で感作された。感作は抗原挑戦前2時間に起
こった。
十日鼠抗卵アルブミン抗血清の適当な食塩水希釈2mlで
腹腔内投与で感作された。感作は抗原挑戦前2時間に起
こった。
4.試験化合物の投与−各試験化合物/希釈に対して5〜
10匹の動物が使われた。化合物は適当ならば可溶化を行
うよう炭酸水素ナトリウムの当量と共に食塩水中で均質
化され、抗原挑戦30秒前に60μgを腹腔内より、又は抗
原挑戦5〜60分前に経口で投与した。
10匹の動物が使われた。化合物は適当ならば可溶化を行
うよう炭酸水素ナトリウムの当量と共に食塩水中で均質
化され、抗原挑戦30秒前に60μgを腹腔内より、又は抗
原挑戦5〜60分前に経口で投与した。
5.抗原挑戦と分析評価−改質タイロード液5ml中の卵ア
ルブミン2mgを腹腔内注射によって投与し、動物は5分
後に殺した。腹膜衝撃流体を集め遠心分離で分別した。
蛋白質を過塩素酸沈殿と、続いての遠心分離によって試
料から除いた。次いで試料を自動化されたフルオロメト
リック分析でヒスタミンの含量を分析した。処理動物か
らの腹膜衝撃流体のヒスタミン水準を、次いで対照動物
からの衝撃流体のそれと比較した。薬の効果をヒスタミ
ン放出の%阻止で表現した。
ルブミン2mgを腹腔内注射によって投与し、動物は5分
後に殺した。腹膜衝撃流体を集め遠心分離で分別した。
蛋白質を過塩素酸沈殿と、続いての遠心分離によって試
料から除いた。次いで試料を自動化されたフルオロメト
リック分析でヒスタミンの含量を分析した。処理動物か
らの腹膜衝撃流体のヒスタミン水準を、次いで対照動物
からの衝撃流体のそれと比較した。薬の効果をヒスタミ
ン放出の%阻止で表現した。
以前に示した様に本発明の化合物は抗アレルギー剤と
して活性がある。しかしある化合物は効果の経続期間が
長いので、特に有用であると考えられる。それでR″が
水素であるこれらの化合物が好まれ、その群内である化
合物はその効果が長いので特に好まれる。この点で特に
有用なものはR′がプロピル;RとR′が両方共メチル;
又はRとR′がテトラメチレンとして結合された場合の
化合物である。
して活性がある。しかしある化合物は効果の経続期間が
長いので、特に有用であると考えられる。それでR″が
水素であるこれらの化合物が好まれ、その群内である化
合物はその効果が長いので特に好まれる。この点で特に
有用なものはR′がプロピル;RとR′が両方共メチル;
又はRとR′がテトラメチレンとして結合された場合の
化合物である。
次の調製例及び実施例は本発明を例示するために提供
するが、決して制限するものと解釈すべきではない。
するが、決して制限するものと解釈すべきではない。
調製例1 エチルシアノアセテート56.6g、及び硫黄16.0g、及び
トリエチルアミン40ml及びジメチルフオルアミド80mlの
混合物に温度が50℃以下に保たれる様な率でn−バレル
アルデヒド43.1gを加える。1時間かきまぜた後、混合
物を水とジクロロメタンの間で分別した。有機層と硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、得られた油をキユーゲ
ルロール蒸溜(140−160℃)によって精製し黄色油とし
てエチル2−アミノ−5−プロピルチオフエン−3−カ
ルボキシレートを得た。
トリエチルアミン40ml及びジメチルフオルアミド80mlの
混合物に温度が50℃以下に保たれる様な率でn−バレル
アルデヒド43.1gを加える。1時間かきまぜた後、混合
物を水とジクロロメタンの間で分別した。有機層と硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、得られた油をキユーゲ
ルロール蒸溜(140−160℃)によって精製し黄色油とし
てエチル2−アミノ−5−プロピルチオフエン−3−カ
ルボキシレートを得た。
調製例2 エチルシアノアセテート56.6g、及び3−ペンタノン4
3.1g及び硫黄16.0g、及びモルフオリン50ml、及びエタ
ノール150mの混合物を50℃で3時間加熱した。少量の黄
色の固体が溶けずに残った。3日間かくはん後、混合物
を濾過し、濾液を濃縮し、クロロメタンと水の間で分別
した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いで濃縮し、得られた油をキユゲルロール蒸溜(160
℃)によって精製し、黄色油を得た。この物質を再蒸溜
したらエチル2−アミノ−4−エチル−5−メチルチオ
フエン−3−カルボキシレートが得られ、これは放置し
たところ固化し、約40〜41℃で溶融する黄色の固体にな
った。
3.1g及び硫黄16.0g、及びモルフオリン50ml、及びエタ
ノール150mの混合物を50℃で3時間加熱した。少量の黄
色の固体が溶けずに残った。3日間かくはん後、混合物
を濾過し、濾液を濃縮し、クロロメタンと水の間で分別
した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いで濃縮し、得られた油をキユゲルロール蒸溜(160
℃)によって精製し、黄色油を得た。この物質を再蒸溜
したらエチル2−アミノ−4−エチル−5−メチルチオ
フエン−3−カルボキシレートが得られ、これは放置し
たところ固化し、約40〜41℃で溶融する黄色の固体にな
った。
調製例3 5−アミノテトラゾール20.0g、及びジメチルフオルム
アミド75ml中のトリエトキシメタン39mlをかくはんしな
がら100℃で2.5時間加熱した。ジメチルフオルムアミド
30ml中のエチル−2−アミノ−5−メチルチオフエン−
3−カルボキシレート44.5gの溶液を加え、混合物を5
分間かきまぜた。次いで加熱をやめて混合物を環境温度
に冷却するままにし、そしてそれを濾過した。集められ
た固形物をジメチルフオルムアミドで、次いでテトラク
ロロメタンで洗い40℃でオーブン中で眞空で乾燥して、
N−(1H−テトラゾール−5−イル)−N′−(5−メ
チル−3−カルボエトキシンチオフエン−2−イル)ホ
ルムアミジンを生じた。試料をメタノールから再結晶し
たところ分解を伴う、約218℃で溶融する固形物が得ら
れた。
アミド75ml中のトリエトキシメタン39mlをかくはんしな
がら100℃で2.5時間加熱した。ジメチルフオルムアミド
30ml中のエチル−2−アミノ−5−メチルチオフエン−
3−カルボキシレート44.5gの溶液を加え、混合物を5
分間かきまぜた。次いで加熱をやめて混合物を環境温度
に冷却するままにし、そしてそれを濾過した。集められ
た固形物をジメチルフオルムアミドで、次いでテトラク
ロロメタンで洗い40℃でオーブン中で眞空で乾燥して、
N−(1H−テトラゾール−5−イル)−N′−(5−メ
チル−3−カルボエトキシンチオフエン−2−イル)ホ
ルムアミジンを生じた。試料をメタノールから再結晶し
たところ分解を伴う、約218℃で溶融する固形物が得ら
れた。
調製例4 トリエトキシメタン48ml及び5−アミノテトラゾール
120g。及び95%蟻酸1ml、及びテトラクロロメタン200ml
の混合物を蒸溜に対する装備がされた装置中で加熱し
た。この混合物を加熱し、溜出液を集め、テトラクロロ
メタンを反応容器に加え溜出物質を、必要通り、不均質
混合物から濾過されたアリコートのプロトンNMRがイミ
デートの信号と5−アミノテトラゾールのないことを示
す迄置換した。約6時間が必要であった。次いでエチル
2−アミノ−4,5−ジメチルチオフエン−3−カルボキ
シレート29.5gを、固体として一分量の反応混合物に加
え、混合物を更に30分間加熱した。密な沈澱が生じ、混
合物を室温に冷却した。固体を濾過して集め、メタノー
ルでよく洗い眞空オーブン中で40℃で乾燥して細かい淡
黄色の粉として粗製N−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−N′−(3−カルボエトキシ−4,5−ジメチルチ
オフン−2−イル)ホルムアミジンを得た。
120g。及び95%蟻酸1ml、及びテトラクロロメタン200ml
の混合物を蒸溜に対する装備がされた装置中で加熱し
た。この混合物を加熱し、溜出液を集め、テトラクロロ
メタンを反応容器に加え溜出物質を、必要通り、不均質
混合物から濾過されたアリコートのプロトンNMRがイミ
デートの信号と5−アミノテトラゾールのないことを示
す迄置換した。約6時間が必要であった。次いでエチル
2−アミノ−4,5−ジメチルチオフエン−3−カルボキ
シレート29.5gを、固体として一分量の反応混合物に加
え、混合物を更に30分間加熱した。密な沈澱が生じ、混
合物を室温に冷却した。固体を濾過して集め、メタノー
ルでよく洗い眞空オーブン中で40℃で乾燥して細かい淡
黄色の粉として粗製N−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−N′−(3−カルボエトキシ−4,5−ジメチルチ
オフン−2−イル)ホルムアミジンを得た。
メタノール水溶液から試料を再結晶して約182〜183℃
で溶融する固体を得た。
で溶融する固体を得た。
調製例5 エチル2−アミノ−4,5−テトラメチレンチオフエン
−3−カルボキシレートをエチル2−アミノ−4,5−ジ
メチルチオフエン−3−カルボキシレートの代りに2部
分で加えて実施例4の手順を繰返した。得られた粗製生
成物は淡い黄色の粉としてのN−(1H−テトラゾール−
5−イル)−N′−(3−カルボエトキシ−4,5−テト
ラメチレンチオフエン−2−イル)ホルムアミジンであ
った。2−プロパノール水溶液からの試料を再結晶して
分離を伴なう、約201〜202℃で溶融する精製固体が得ら
れた。
−3−カルボキシレートをエチル2−アミノ−4,5−ジ
メチルチオフエン−3−カルボキシレートの代りに2部
分で加えて実施例4の手順を繰返した。得られた粗製生
成物は淡い黄色の粉としてのN−(1H−テトラゾール−
5−イル)−N′−(3−カルボエトキシ−4,5−テト
ラメチレンチオフエン−2−イル)ホルムアミジンであ
った。2−プロパノール水溶液からの試料を再結晶して
分離を伴なう、約201〜202℃で溶融する精製固体が得ら
れた。
実施例1 トリエトキシメタン40ml、及び5−アミノテトラゾー
ル10.0g。及び95%蟻酸1ml、及びテトラクロロメタン20
0mlの混合物を蒸溜凝縮器を具えた装置中で加熱した。
溜出液を集め反応容器中のテトラクロロメタンを、必要
に応じて、不均質な混合物から濾過されたアリコートの
プロトンNMRがイミデートに対する信号と5−アミノテ
トラゾールのないことを示す迄置換した。約6時が必要
であった。テトラクロロメタン100ml中のエチル2−ア
ミノ−5−プロピルチオフエン−3−カルボキシレート
55.7gの溶液を反応混合物に加えた、反応混合物は次い
でそれが室温に冷却される迄に20分間かきまぜた。生成
した固体を濾過して分離し、テトラクロロメタンでよく
洗い、眞空オーブン中で乾燥して淡黄色の粉として粗製
のN−(1H−テトラゾール−5−イル)−N′−(5−
プロピル−3−カルブエトキシチオフエン−2−イル)
ホルムアミジンを得た。メタノール30ml中のこの粗製フ
オルムアミジン6gのスラリーを、5N水酸化ナトリウム3.
9mlを滴下しながら室温でかきまぜた。次いで混合物を6
5℃で13時間加熱し室温に冷却した。溶媒を眞空蒸発明
させ、残留物質を再結晶するため、熱い2−プロパノー
ル中に取り上げた。生成した固体を濾過で集め、2−プ
ロパノールの冷水溶液で洗い、眞空オーブン中で乾燥し
て吸湿性のわずかに灰白がかった白色の針状結晶として
3−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−プロピルチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、ナトリ
ウム塩半水和物を得た。
ル10.0g。及び95%蟻酸1ml、及びテトラクロロメタン20
0mlの混合物を蒸溜凝縮器を具えた装置中で加熱した。
溜出液を集め反応容器中のテトラクロロメタンを、必要
に応じて、不均質な混合物から濾過されたアリコートの
プロトンNMRがイミデートに対する信号と5−アミノテ
トラゾールのないことを示す迄置換した。約6時が必要
であった。テトラクロロメタン100ml中のエチル2−ア
ミノ−5−プロピルチオフエン−3−カルボキシレート
55.7gの溶液を反応混合物に加えた、反応混合物は次い
でそれが室温に冷却される迄に20分間かきまぜた。生成
した固体を濾過して分離し、テトラクロロメタンでよく
洗い、眞空オーブン中で乾燥して淡黄色の粉として粗製
のN−(1H−テトラゾール−5−イル)−N′−(5−
プロピル−3−カルブエトキシチオフエン−2−イル)
ホルムアミジンを得た。メタノール30ml中のこの粗製フ
オルムアミジン6gのスラリーを、5N水酸化ナトリウム3.
9mlを滴下しながら室温でかきまぜた。次いで混合物を6
5℃で13時間加熱し室温に冷却した。溶媒を眞空蒸発明
させ、残留物質を再結晶するため、熱い2−プロパノー
ル中に取り上げた。生成した固体を濾過で集め、2−プ
ロパノールの冷水溶液で洗い、眞空オーブン中で乾燥し
て吸湿性のわずかに灰白がかった白色の針状結晶として
3−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−プロピルチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、ナトリ
ウム塩半水和物を得た。
融点275℃以上。
この生成物の水溶液を酸性にすると3−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)−6−プロピルチエノ[2,3−d]
ピリミジン−4(3H)−オンが得られる。この化合物は
次の構造式を有している。
ゾール−5−イル)−6−プロピルチエノ[2,3−d]
ピリミジン−4(3H)−オンが得られる。この化合物は
次の構造式を有している。
実施例2 トリエトキシメタン40ml、及び5−アミノテトラゾー
ル6.55gの混合物を実施例1に記載した様にしてイミデ
ートに変換した。次いでテトラクロロメタン40ml中のエ
チル2−アミノ−5−フエニルチオフエン−3−カルボ
キシレートのスリラーを反応混合物に加えた。これは密
な生成スラリーとして30分間かきまぜられた。混合物を
室温に冷却し、固体を濾過して集め、テトラクロロメタ
ンでよく洗い、眞空オーブン中で乾燥し、黄色粉として
粗製のN−(1H−テトラゾール−5−イル)−N′−
(5−フエニル−3−カルブエトキシチオフエン−2−
イル)ホルムアミジンを得た。メタノール70ml中のこの
粗製ホルムアミジン7gを室温でかきまぜ、5Nの水酸化ナ
トリウム水溶液4.2mlを滴下した。溶液が均質になり、
それを還流させて44時間加熱した。その間にそれが不均
一になった。混合物を室温に冷却し固体を濾過して分離
し、メタノールでよく洗い、眞空オーブン中で乾燥さ
せ、粗製の3−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−
フエニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オ
ンナトリウム塩を得た。粗製生成物を熱い2−プロパノ
ール水溶液から2回再結晶させて精製された生成物を0.
75水和物として得た。
ル6.55gの混合物を実施例1に記載した様にしてイミデ
ートに変換した。次いでテトラクロロメタン40ml中のエ
チル2−アミノ−5−フエニルチオフエン−3−カルボ
キシレートのスリラーを反応混合物に加えた。これは密
な生成スラリーとして30分間かきまぜられた。混合物を
室温に冷却し、固体を濾過して集め、テトラクロロメタ
ンでよく洗い、眞空オーブン中で乾燥し、黄色粉として
粗製のN−(1H−テトラゾール−5−イル)−N′−
(5−フエニル−3−カルブエトキシチオフエン−2−
イル)ホルムアミジンを得た。メタノール70ml中のこの
粗製ホルムアミジン7gを室温でかきまぜ、5Nの水酸化ナ
トリウム水溶液4.2mlを滴下した。溶液が均質になり、
それを還流させて44時間加熱した。その間にそれが不均
一になった。混合物を室温に冷却し固体を濾過して分離
し、メタノールでよく洗い、眞空オーブン中で乾燥さ
せ、粗製の3−(1H−テトラゾール−5−イル)−6−
フエニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オ
ンナトリウム塩を得た。粗製生成物を熱い2−プロパノ
ール水溶液から2回再結晶させて精製された生成物を0.
75水和物として得た。
その融点は275℃以上。
実施例3 トリエトキシメタン33ml、及び5−アミノテトラゾー
ル17g。及びジメチルフオルムアミド75mlの混合物を105
℃で2時間加熱した。ジメチルフオルムアミド40ml中の
エチル2−アミノ−4−エチル−5−メチルチオフエン
−3−カルボキシレート20gの溶液を加え、混合物を30
分間かきまぜた。それを室温に冷却し、氷500g上に注い
だ。生成した固体を濾過しれ分離し、水でよく洗い、多
孔質板上で乾くままにして暗橙色の固体を得た。この固
体を暖かいメタノール水溶液210ml中でスラリーにして
濾過した乾燥してN−(1H−テトラゾール−5−イル)
−N′−(4−エチル−5−メチル−3−カルブエトキ
シチオフエン−2−イル)フオルムアミジンが灰色がか
った白の結晶として得られた。メタノール75ml中の粗製
フオルムアミジン6gのスラリーを5Nの水酸化ナトリウム
水溶液4mlを滴下しながら室温でかきまぜた均質な溶液
を70℃で6.5時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒
を眞空蒸発させ、残渣を再結晶のため、熱い2−プロパ
ノール中に取り上げた。得られた粗製固体を熱い2−プ
ロパノールから再度再結晶して3−(1H−テトラゾール
−5−イル)−5−エチル−6−メチル−チエノ[2,3
−d]ピリミジン−4(3H)−オン、ナトリウム塩−水
和塩が得られた。
ル17g。及びジメチルフオルムアミド75mlの混合物を105
℃で2時間加熱した。ジメチルフオルムアミド40ml中の
エチル2−アミノ−4−エチル−5−メチルチオフエン
−3−カルボキシレート20gの溶液を加え、混合物を30
分間かきまぜた。それを室温に冷却し、氷500g上に注い
だ。生成した固体を濾過しれ分離し、水でよく洗い、多
孔質板上で乾くままにして暗橙色の固体を得た。この固
体を暖かいメタノール水溶液210ml中でスラリーにして
濾過した乾燥してN−(1H−テトラゾール−5−イル)
−N′−(4−エチル−5−メチル−3−カルブエトキ
シチオフエン−2−イル)フオルムアミジンが灰色がか
った白の結晶として得られた。メタノール75ml中の粗製
フオルムアミジン6gのスラリーを5Nの水酸化ナトリウム
水溶液4mlを滴下しながら室温でかきまぜた均質な溶液
を70℃で6.5時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒
を眞空蒸発させ、残渣を再結晶のため、熱い2−プロパ
ノール中に取り上げた。得られた粗製固体を熱い2−プ
ロパノールから再度再結晶して3−(1H−テトラゾール
−5−イル)−5−エチル−6−メチル−チエノ[2,3
−d]ピリミジン−4(3H)−オン、ナトリウム塩−水
和塩が得られた。
その融点は300℃より高い。
実施例4 トリエトキシンメタン9.4ml、及び5−アミノテトラ
ゾール4.8g。及びジメチルフオルムアミド15mlの混合物
を100℃で2時間加熱した。ジメチルフオルムアミド15m
l中のエチル2−アミノ−4,5−トリメチレンチオフエン
−3−カルボキシレートをその時加えた。混合物を5分
間かきまぜ、次いで室温に冷却した。生成した固体を濾
過して集め、先ずジメチルフオルムアミドで次いでテト
ラクロロメタンで洗い、眞空オーブン中で乾燥し、N−
(1H−テトラゾール−5−イル)−N′−(3−カルブ
エトキシ−4,5−トリメチレンチオフエン−2−イル)
フオルムアミジン及びビス−N,N−(3−カルブエトキ
シ)−4,5−トリメチレンチオフエン−2−イル)フオ
ルムアミジンの大略1:1混合物10.9gを得た。かくして得
られた生成物を類似のやり方で得られた同じ粗製フオル
ムアミジン追加の4.1gと一緒にした。得られた混合物を
熱いテトラクロロ−メタン/メタノール(10:1)110ml
で2回すり砕いた。固体を濾過し、メタノールで洗い、
眞空オーブン中で乾燥し、粗製フオルムアミジン7.9gを
得た。メタノール45ml中のこの粗製フオルムアミジン7.
75gのスラリーを室温でかきまぜ、その間5Nの水酸化ナ
トリウム水溶液5.1mlを滴下した。混合物を次いで24時
間還流させながら加熱し、室温に冷却した。生成した固
体を濾過して分離し、眞空オーブン中で乾燥し、粗製
し、粗製の3−(1H−テトラゾール−5−イル)−5,6
−トリメチレンチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3
H)−オン、ナトリウム塩を得た。この粗製物質を熱い
2−プロパノール水溶液から再結晶して−水和物として
純生成物を得た。
ゾール4.8g。及びジメチルフオルムアミド15mlの混合物
を100℃で2時間加熱した。ジメチルフオルムアミド15m
l中のエチル2−アミノ−4,5−トリメチレンチオフエン
−3−カルボキシレートをその時加えた。混合物を5分
間かきまぜ、次いで室温に冷却した。生成した固体を濾
過して集め、先ずジメチルフオルムアミドで次いでテト
ラクロロメタンで洗い、眞空オーブン中で乾燥し、N−
(1H−テトラゾール−5−イル)−N′−(3−カルブ
エトキシ−4,5−トリメチレンチオフエン−2−イル)
フオルムアミジン及びビス−N,N−(3−カルブエトキ
シ)−4,5−トリメチレンチオフエン−2−イル)フオ
ルムアミジンの大略1:1混合物10.9gを得た。かくして得
られた生成物を類似のやり方で得られた同じ粗製フオル
ムアミジン追加の4.1gと一緒にした。得られた混合物を
熱いテトラクロロ−メタン/メタノール(10:1)110ml
で2回すり砕いた。固体を濾過し、メタノールで洗い、
眞空オーブン中で乾燥し、粗製フオルムアミジン7.9gを
得た。メタノール45ml中のこの粗製フオルムアミジン7.
75gのスラリーを室温でかきまぜ、その間5Nの水酸化ナ
トリウム水溶液5.1mlを滴下した。混合物を次いで24時
間還流させながら加熱し、室温に冷却した。生成した固
体を濾過して分離し、眞空オーブン中で乾燥し、粗製
し、粗製の3−(1H−テトラゾール−5−イル)−5,6
−トリメチレンチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3
H)−オン、ナトリウム塩を得た。この粗製物質を熱い
2−プロパノール水溶液から再結晶して−水和物として
純生成物を得た。
その融点は300℃より高い。
実施例5 メタノール40ml中のN−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−N−(5−メチル−3−カルブエトキシチオフエ
ン−2−イル)フオルムアミジン6.1gのスリラーを室温
でかきまぜ、5N水酸化ナトリウム水溶液4.4mlを滴加し
た。混合物は始めに均質になったが15分後固体が沈澱し
た。混合物を更に30分間かきまぜ、次いで固体を濾過に
よって分離し、テトラクロロメタンで洗い、冷たいメタ
ノールで簡単に洗い、眞空オーブン中で乾燥して3−
(1H−テトラゾール−5−イル)−6−メチルチエノ
[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、ナトリウム
塩を得た。
ル)−N−(5−メチル−3−カルブエトキシチオフエ
ン−2−イル)フオルムアミジン6.1gのスリラーを室温
でかきまぜ、5N水酸化ナトリウム水溶液4.4mlを滴加し
た。混合物は始めに均質になったが15分後固体が沈澱し
た。混合物を更に30分間かきまぜ、次いで固体を濾過に
よって分離し、テトラクロロメタンで洗い、冷たいメタ
ノールで簡単に洗い、眞空オーブン中で乾燥して3−
(1H−テトラゾール−5−イル)−6−メチルチエノ
[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、ナトリウム
塩を得た。
融点300℃より高い。
実施例6 2−プロパノール60ml及び30ml中のN−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)−N′−(3−カルブエトキシ)−
4,5−ジメチルチオフエン−2−イル)フオルムアミジ
ン10gのスラリーを室温でかきまぜ、その間5N−水酸化
ナトリウム水溶液6.5mlを徐々に滴加した。新しい固体
が生成する前に混合物が殆んど均質になった。次いでそ
れを還流する迄加熱し、それが室温に再び冷却される前
に均質になった。生成した結晶を濾過によって分離し、
2−プロパノールで洗い、次いでテトラクロロメタンで
洗い、眞空オーブン中で乾燥して、3−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピ
リミジン−4(3H)−オン、ナトリウム塩0.75水和物を
得た。
ゾール−5−イル)−N′−(3−カルブエトキシ)−
4,5−ジメチルチオフエン−2−イル)フオルムアミジ
ン10gのスラリーを室温でかきまぜ、その間5N−水酸化
ナトリウム水溶液6.5mlを徐々に滴加した。新しい固体
が生成する前に混合物が殆んど均質になった。次いでそ
れを還流する迄加熱し、それが室温に再び冷却される前
に均質になった。生成した結晶を濾過によって分離し、
2−プロパノールで洗い、次いでテトラクロロメタンで
洗い、眞空オーブン中で乾燥して、3−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピ
リミジン−4(3H)−オン、ナトリウム塩0.75水和物を
得た。
この融点は280℃より高い。
この生成物の水溶液を酸性にすると3−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]
ピリミジン−4(3H)−オンを得た。この化合物は次の
構造式を有している。
ゾール−5−イル)−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]
ピリミジン−4(3H)−オンを得た。この化合物は次の
構造式を有している。
実施例7 2−プロパノール60ml及び水9ml中のN−(1H−テト
ラゾール−5−イル)−N′−(3−カルブエトキシ)
−4,5−テトラメチレンオフエン−2−イル)フオルム
アミジン6gのスラリーを室温でかきまぜ、その間7.9Nの
水酸化ナトリウム水溶液2.4mlを徐々に滴加した。混合
物を室温で1時間かきまぜ、次いで室温に冷却される前
に2時間加熱して還流させた。生成した固体を濾過して
分離し、2−プロパノールで乾燥し、眞空オーブン中で
乾燥して3−(1H−テトラゾール−5−イル)−5,6−
テトラメチレンチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3
H)−オン、ナトリウム塩二水和物を得た。
ラゾール−5−イル)−N′−(3−カルブエトキシ)
−4,5−テトラメチレンオフエン−2−イル)フオルム
アミジン6gのスラリーを室温でかきまぜ、その間7.9Nの
水酸化ナトリウム水溶液2.4mlを徐々に滴加した。混合
物を室温で1時間かきまぜ、次いで室温に冷却される前
に2時間加熱して還流させた。生成した固体を濾過して
分離し、2−プロパノールで乾燥し、眞空オーブン中で
乾燥して3−(1H−テトラゾール−5−イル)−5,6−
テトラメチレンチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3
H)−オン、ナトリウム塩二水和物を得た。
この融点は300℃より高い。
この生成物の水溶液を酸性化すると3−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)−5,6−テトラメチレンチエノ[2,3
−d]ピリミジン−4(3H)−オンが得られた。この化
合物は次の構造式を有する。
ゾール−5−イル)−5,6−テトラメチレンチエノ[2,3
−d]ピリミジン−4(3H)−オンが得られた。この化
合物は次の構造式を有する。
実施例8 エチル2−アミノ−5−メチルチオフエン−3−カル
ボキシレート、の代りにエチル2−アミノチオフエン−
3−カルボキシレートを使って調製剤3の手順を繰返え
すと、得られる生成物はN−(1H−テトラゾール−5−
イル)−N′−(3−カルブエトキシチオフエン−2−
イル)フオルムアミジンである。このフオルムアミジン
を実施例5に記載された手順に従って水酸化ナトリウム
水溶液と反応させる時は、得られる生成物は3−(1H−
テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−d]ピリミ
ジン−4(3H)−オン、ナトリウム塩である。
ボキシレート、の代りにエチル2−アミノチオフエン−
3−カルボキシレートを使って調製剤3の手順を繰返え
すと、得られる生成物はN−(1H−テトラゾール−5−
イル)−N′−(3−カルブエトキシチオフエン−2−
イル)フオルムアミジンである。このフオルムアミジン
を実施例5に記載された手順に従って水酸化ナトリウム
水溶液と反応させる時は、得られる生成物は3−(1H−
テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−d]ピリミ
ジン−4(3H)−オン、ナトリウム塩である。
実施例9 トリエトキシメタンと蟻酸の代りにトリエトキシエタ
ンと酢酸を使って実施例1の手順を繰り返すと第一にN
−(1H−テトラゾール−5−イル)−N′−(5−プロ
ピル−3−カルブエトキシチオフエン−2−イル)−ア
セトアミジンが得られる。このアセトミジンを実施例1
に記載された様に塩基で処理すると、3−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)−2−メチル−6−プロプルチエノ
[2,3−d]ピリミジン−4(3H)オン、ナトリウム塩
が得られる。
ンと酢酸を使って実施例1の手順を繰り返すと第一にN
−(1H−テトラゾール−5−イル)−N′−(5−プロ
ピル−3−カルブエトキシチオフエン−2−イル)−ア
セトアミジンが得られる。このアセトミジンを実施例1
に記載された様に塩基で処理すると、3−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)−2−メチル−6−プロプルチエノ
[2,3−d]ピリミジン−4(3H)オン、ナトリウム塩
が得られる。
3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−エチル−
6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)
−オン、ナトリウム塩が適当な出発物質を使って類似の
やり方で得られる。
6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)
−オン、ナトリウム塩が適当な出発物質を使って類似の
やり方で得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シャム サンダー アメリカ合衆国 46260 インジアナ州 インジアナポリス アプト 247 ハ リフィールド ドライブ 1701
Claims (10)
- 【請求項1】式 (式中Rは水素又は1乃至4個の炭素原子を含んでいる
低級アルキル;R′は水素、1乃至4個の炭素原子を含ん
でいる低級アルキル又はフエニール;又はRとR′はト
リメチレン又はテトラメチレンとして結合され、R″は
水素、メチル、又はエチルである)の化合物又はその薬
学的に認容されうるその塩。 - 【請求項2】式 (式中Rは水素、又は1乃至4個の炭素原子を含んでい
る低級アルキル、R′は水素又は1乃至4個の炭素原子
を含んでいる低級アルキル又はフエル;又はRとR′は
トリメチレン又はテトラメチレンとして結合される)の
化合物又はそのアルカリ金属塩である特許請求の範囲第
1項の化合物。 - 【請求項3】3−(1H−テトラゾール−5−イル)−6
−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−
オンである特許請求の範囲第1項化合物。 - 【請求項4】3−(1H−テトラゾール−5−イル)−5,
6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−
オンである特許請求の範囲1に記載の化合物。 - 【請求項5】3−(1H−テトラゾール−5−イル)−5,
6−テトラメチレンエチエノ[2,3−d]ピリミジン−4
(3H)−オンである特許請求の範囲第1項に記載の化合
物。 - 【請求項6】式 (式中Rは水素又は1乃至4個の炭素原子を含んでいる
低級アルキル;R′は水素、1乃至4個の炭素原子を含ん
でいる低級アルキル又はフエニル;又はR及びR′はト
リメチレン又はテトラメチレンとして結合され;R″は水
素、メチル又はエチルであり;アルキルはメチル又はエ
チルである)のアミジンを不活性溶媒中でアルカリ金属
塩基と反応させ、必要なら任意付加的に続いて酸性化し
て遊離テトラゾールを与えることからなる 式 (式中R、R′及びR″は上に定義の通り)の化合物又
は薬理学的に認容されうるその塩の製法。 - 【請求項7】式 (式中Rは水素、又は1乃至4個の炭素原子を含んでい
るアルキル;R′は水素又は1乃至4個の炭素原子を含ん
でいる低級アルキル、又はフエニル;又はR及びR′は
トリメチレン又はテトラメチレンとして結合され;そし
てアルキルはメチル又はエチルである)のアミジンを不
活性溶媒中でアルカリ金属塩基と反応させることからな
る式 の化合物(式中R、及びR′は上の如く定義される)を
製造する請求の範囲6に記載の方法。 - 【請求項8】N−(1H−テトラゾール−5−イル)−
N′−(5−プロピル−3−カルブエトキシチオフエン
−2−イル)フオルムアミジンをメタノール中で水酸化
ナトリウムと反応させることからなる3−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)−6−プロピルチエノ[2,3−d]
ピリミジン−4(3H)−オンを製造する特許請求の範囲
6に記載の方法。 - 【請求項9】N−(1H−テトラゾール−5−イル)−
N′−(3−カルブエトキシ−4,5−ジメチルチオフエ
ン−2−イル)フオルムアミジンを2−プロパノール中
で水酸化ナトリウムと反応させることからなる3−(1H
−テトラゾール−5−イル)−5.6−ジメチルチエノ
[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、ナトリウム
塩を製造する特許請求の範囲6に記載の方法。 - 【請求項10】N−(1H−テトラゾール−5−イル)−
N′−(3−カルブエトキシ−4,5−テトラメチレンチ
オフエン−2−イル)フオルムアミジンを2−プロパノ
ール中で水酸化ナトリウムと反応させることからなる3
−(1H−テトラゾール−5−イル)−5,6−テトラメチ
レンチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
ナトリウム塩を製造する特許請求の範囲6に記載の方
法。
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