CN103172638B - 一种盐酸依匹斯汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸依匹斯汀的制备方法。本发明提供的盐酸依匹斯汀的制备方法为：首先，在有机溶剂中，具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物经取代反应，制得具有式IV所示结构的化合物；然后，在有机溶剂中，具有式IV所示结构的化合物在对甲苯磺酸存在条件下发生环合反应，制得具有式V所示结构的化合物；然后，取具有式V所示结构的化合物，成盐，制得具有式I所示结构的化合物。由此避免了在传统制备方法中采用溴化氰进行环合，降低了毒性。因此，在制备过程中操作更加安全，且更加环保，
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸依匹斯汀的制备方法。
背景技术
过敏性疾病是临床常见疾病，包括过敏性支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮肤病及荨麻疹等。长期以来，过敏性疾病一直威胁着人类的健康，特别是近几十年来随着工业化的进展及环境污染的加剧，过敏性疾病的发生呈逐年递增的趋势。而且过敏反应参与诸多疾病的发生与发展，使得抗过敏药成为世界范围内最常用的药物类别之一。
盐酸依匹斯汀英文名为epinastine hydrochloride，化学名为3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，其结构如式I所示。是一种由德国勃林格殷格翰公司开发成功的一种口服有效的抗组胺药，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，商品名为“Alesion”，
盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病（牛皮癣），对于由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩则没有抑制作用，是最有效作用于周围神经的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一。D-依匹斯汀、L-依匹斯汀和消旋依匹斯汀在药理活性方面无明显差异。
目前，盐酸依匹斯汀的制备方法主要有：
以6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂为起始原料，在DMSO存在下制得6-氰基-6,11-1H-二苯并[b,e]氮杂，再经氢化铝锂或氢化铝还原得到6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂，并将其转化为富马酸盐处理后，在乙醇中与溴化氰环合制得3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂，将其悬浮于甲醇中，用HCl-乙醚溶液处理得盐酸依匹斯汀。但该方法制备步骤多，所需时间过长，并且使用了剧毒的氰化钠和价格昂贵且易燃的氢化铝锂或氢化铝，出于安全和经济考虑，不适合大规模的工业化生产。
另一种方法由6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂直接氨化反应生成6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂，然后6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂直接还原反应生成6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂，最后6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂经过溴化氰环合生成依匹斯汀，再将其悬浮于水中，用浓盐酸调节pH值至8，乙酸丁酯萃取，水溶液经醋酸丁酯洗涤后，蒸出残留的有机溶剂，滤过，滤液调pH值为3.5～4.5，加入晶种，冷却析晶。该方法在还原过程中使用了金属硼氢化物，在生产上比较可行，但使用氨气进行氨化在生产上不易操作，不容易定量，并且后处理操作比较繁琐，不利于工业化生产。
另一种最近报道的合成方法以6-氰基-6,11-1H-二苯并[b,e]氮杂为起始原料，经硼氢化钠还原，转化为富马酸盐进行精制，得6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H二苯并[b,e]氮杂，再经溴化氰环合得3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂氢溴酸盐，将其用氢氧化钠转化为依匹斯汀，再经盐酸乙醇溶液成盐，乙醇重结晶，得盐酸依匹斯汀。但该方法的起始原料较为昂贵，不易获得。
最重要的是，在上述方法中的依匹斯汀环合步骤中皆采用了剧毒物质溴化氰，溴化氰曾作为第一次世界大战期间澳大利亚军队的毒气，对人来说，在其浓度达到120mg/m3条件下接触30分钟即死亡。因此，采用上述方法合成盐酸依匹斯汀不但在制备过程中需防止溴化氰泄漏对操作人员造成伤害，且无法保证溴化氰不会残留在在制得的盐酸依匹斯汀中，增加了用药的不安全因素，并且，采用大量有毒物质进行制备，对环境也会造成影响。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸依匹斯汀的备方法，本发明提供的方法在制备过程中无需采用溴化氰，使生产过程更加安全环保。
本发明提供了一种盐酸依匹斯汀的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物经取代反应，制得具有式IV所示结构的化合物；
步骤2：在有机溶剂中，具有式IV所示结构的化合物在对甲苯磺酸存在条件下发生环合反应，制得具有式V所示结构的化合物；
步骤3：取具有式V所示结构的化合物，成盐，制得具有式I所示结构的化合物；
作为优选，具有式III所示结构的化合物的合成方法为：以二氯甲烷为溶剂，取S-甲基异硫脲硫酸盐和二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应，经稀释、萃取、洗涤、第一干燥、过滤、第二干燥即得，
优选地，碱性条件由饱和碳酸氢钠溶液提供。
优选地，在碱性条件下反应的温度为18℃～25℃，时间为7天。
优选地，稀释采用水。
优选地，萃取采用二氯甲烷。
优选地，洗涤采用饱和食盐水。
优选地，第一干燥采用无水硫酸镁。
优选地，第二干燥采用减压干燥。
优选地，S-甲基异硫脲硫酸盐与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2～4。
更优选地：S-甲基异硫脲硫酸盐与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:4。
作为优选，步骤1中具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物的摩尔比为（0.9～1.5）:1，
优选地，步骤1中有机溶剂为碳原子数为1～6的一元醇、卤代烃、甲苯或苯。
优选地，步骤1中取代反应的温度为38℃～95℃。
更优选地，步骤1中取代反应的时间为30min。
优选地，步骤1中取代反应后还包括后还包括第一纯化的步骤。
更优选地，第一纯化具体为冷却、析晶、抽滤、洗涤、烘干。
最优选地，冷却的温度为18℃～25℃。
最优选地，洗涤采用无水乙醇。
作为优选，步骤2中有机溶剂为碳原子数为1～6的一元醇。
优选地，步骤2中具有式IV所示结构的化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为(1:0.01)～(1:1)，
优选地，步骤2中环合反应的温度为60℃～110℃。
更优选地，步骤2中环合反应的时间为24小时～36小时。
优选地，步骤2中环合反应之后还包括第二纯化的步骤。
更优选地，第二纯化具体为冷却、析晶、抽滤、洗涤、烘干。
最优选地，冷却的温度为18℃～25℃。
最优选地，洗涤采用无水乙醇。
作为优选，步骤3中成盐采用三氟乙酸法、盐酸法或硅胶催化法。
优选地，盐酸法具体为将具有式V所示结构的化合物与盐酸乙醇溶液混合，经搅拌、抽滤、烘干、精制，即得，
更优选地，精制具体为重结晶、过滤、晾干。
更优选地，具有式V所示结构的化合物与盐酸的摩尔比为1：（4.6～5.7）。
更优选地，盐酸法搅拌的时间为2小时。
更优选地，盐酸法搅拌的温度为18℃～25℃。
本发明提供的盐酸依匹斯汀的制备方法，首先，在有机溶剂中，具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物经取代反应，制得具有式IV所示结构的化合物；然后，在有机溶剂中，具有式IV所示结构的化合物在对甲苯磺酸存在条件下发生环合反应，制得具有式V所示结构的化合物；然后，取具有式V所示结构的化合物，成盐，制得具有式I所示结构的化合物。由于采用具有式III所示结构的化合物首先与具有式II所示结构的化合物发生取代反应，然后经环合反应、成盐反应制得盐酸依匹斯汀。由此环合过程不再采用毒性强烈的溴化氰，降低了毒性。因此，在制备过程中操作更加安全，且更加环保，而由于不会造成溴化氰的残留，提高了用药的安全性。实验表明，本发明提供方法可成功制备得到盐酸依匹斯汀，其总收率不小于40%。
附图说明
图1示本发明实施例14制备的具有式I所示结构的化合物的HPLC检测结果；
图2示市售盐酸依匹斯汀标准品的HPLC检测结果。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸依匹斯汀的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种盐酸依匹斯汀的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物经取代反应，制得具有式IV所示结构的化合物；
步骤2：在有机溶剂中，具有式IV所示结构的化合物在对甲苯磺酸存在条件下发生环合反应，制得具有式V所示结构的化合物；
步骤3：取具有式V所示结构的化合物，成盐，制得具有式I所示结构的化合物；
其中，式I所示结构化合物的命名为：盐酸依匹斯汀；
式II所示结构化合物的命名为：6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮卓；
式III所示结构化合物的命名为：N,N-二-Boc-S-甲基异硫脲；
式IV所示结构化合物的命名为：6-[N’N-二-Boc-脒]氨甲基-6.11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓；
式V所示结构化合物的命名为：3-[Boc]氨甲基-9，13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓。
其中，具有式III所示结构的化合物的合成方法为：以二氯甲烷为溶剂，取S-甲基异硫脲硫酸盐和二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应，经稀释、萃取、洗涤、第一干燥、过滤、第二干燥即得，
为使反应顺利进行，碱性条件由饱和碳酸氢钠溶液提供。
在碱性条件下反应的温度为18℃～25℃，时间为7天。
稀释采用水。
萃取采用二氯甲烷。
洗涤采用饱和食盐水。
第一干燥采用无水硫酸镁。
第二干燥采用减压干燥。
S-甲基异硫脲硫酸盐与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2～4。
S-甲基异硫脲硫酸盐与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:4时反应更加完全。
其中，步骤1中具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物的摩尔比为（0.9～1.5）:1，
其中，步骤1中具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物的摩尔比为1:1，
步骤1中有机溶剂为碳原子数为1～6的一元醇、卤代烃、甲苯或苯。
其中，步骤1中有机溶剂效果更好且毒性较低的为无水乙醇、无水甲醇、叔丁醇或二氯甲烷。
为使反应顺利进行，反应在回流装置中进行。
另外，步骤1中取代反应的温度为38℃～95℃。
步骤1中取代反应的时间为30分钟～3小时。
步骤1中取代反应后还包括第一纯化的步骤。
第一纯化具体为冷却、析晶、抽滤、洗涤、烘干。
其中，冷却的温度为18℃～25℃。
洗涤采用无水乙醇。
步骤2中有机溶剂为碳原子数为1～6的一元醇。
其中，步骤2中有机溶剂效果较好且毒性较低的为无水乙醇、无水甲醇、叔丁醇。
步骤2中具有式IV所示结构的化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为(1:0.01)～(1:1)，
为使反应效果更好，步骤2中具有式IV所示结构的化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为(1:0.01)～(1:0.2)，
步骤2中环合反应的温度为60℃～110℃。
步骤2中环合反应的时间为24小时～36小时。
步骤2中环合反应之后还包括第二纯化的步骤
第二纯化具体为冷却、析晶、抽滤、洗涤、烘干。
冷却的温度为18℃～25℃。
更优选地，洗涤采用无水乙醇、无水乙醇或叔丁醇。
作为优选，步骤3中成盐采用三氟乙酸法、盐酸法或硅胶催化法。
优选地，盐酸法具体为将具有式V所示结构的化合物与盐酸乙醇溶液混合，经搅拌、抽滤、烘干、精制，即得，
精制具体为重结晶、过滤、晾干。
具有式V所示结构的化合物与盐酸的摩尔比为1：（4.6～5.7）。
盐酸法搅拌的时间为2小时。
盐酸法搅拌的温度为18℃～25℃。
本发明提供的盐酸依匹斯汀的制备方法，首先，在有机溶剂中，具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物经取代反应，制得具有式IV所示结构的化合物；然后，在有机溶剂中，具有式IV所示结构的化合物在对甲苯磺酸存在条件下发生环合反应，制得具有式V所示结构的化合物；然后，取具有式V所示结构的化合物，成盐，制得具有式I所示结构的化合物。由于采用具有式III所示结构的化合物首先与具有式II所示结构的化合物发生取代反应，然后经环合反应、成盐反应制得盐酸依匹斯汀。由此环合过程不再采用毒性强烈的溴化氰，降低了毒性。因此，在制备过程中操作更加安全，且更加环保，而由于不会造成溴化氰的残留，提高了用药的安全性。实验表明，本发明提供方法可成功制备得到盐酸依匹斯汀，其总收率不小于40%。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面结合实施例进一步阐述本发明。
实施例1具有式III所示结构化合物的制备
按照表1提供的原料及配比，制备具有式III所示结构的化合物：
表1制备具有式III所示结构化合物所需原料及配比
| 原料名称 | 分子量 | 用量 | 摩尔量 | 摩尔比 |
| S-甲基异硫脲硫酸盐 | 278.38 | 5.56g | 0.02 | 1 |
| 二碳酸二叔丁酯 | 218.25 | 17.44g | 0.08 | 4 |
| 二氯甲烷 | 84.93 | 75mL | 1.17 | |
| 饱和碳酸氢钠溶液 | 84.01 | 15mL | ||
| 饱和氯化钠溶液 | 58.44 | 20mL | ||
| 纯化水 | 18.02 | 15mL | ||
| 无水硫酸镁 | 120.36 | 5g |
制备方法为：首先，向三口瓶中加入S-甲基异硫脲硫酸盐5.56g，二氯甲烷15mL，搅拌使其溶解，将15mL饱和碳酸氢钠溶液与17.44g二碳酸二叔丁酯加到溶液中，室温搅拌7天，采用TLC跟踪反应，反应结束后用15mL水稀释，用二氯甲烷萃取每次20mL重复萃取3次，将萃取液用饱和食盐水洗涤每次10mL洗涤2次，向萃取液中加入无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸去溶剂，得白色固体，用正己烷打浆洗涤，过滤，于55～65℃干燥。
具有式III所示结构的化合物的制备流程如下式所示，经测定得率为79%。
实施例2具有式III所示结构化合物的制备
按照表2提供的原料及配比，制备具有式III所示结构的化合物：
表2制备具有式III所示结构化合物所需原料及配比
| 原料名称 | 分子量 | 用量 | 摩尔量 | 摩尔比 |
| S-甲基异硫脲硫酸盐 | 278.38 | 5.56g | 0.02 | 1 |
| 二碳酸二叔丁酯 | 218.25 | 8.73g | 0.04 | 2 |
| 二氯甲烷 | 84.93 | 75mL | 1.17 | |
| 饱和碳酸氢钠溶液 | 84.01 | 15mL | ||
| 饱和氯化钠溶液 | 58.44 | 20mL | ||
| 纯化水 | 18.02 | 15mL | ||
| 无水硫酸镁 | 120.36 | 5g |
制备方法为：首先，向三口瓶中加入S-甲基异硫脲硫酸盐5.56g，二氯甲烷15mL，搅拌使其溶解，将15mL饱和碳酸氢钠溶液与8.73g二碳酸二叔丁酯加到溶液中，室温搅拌7天，采用TLC跟踪反应，反应结束后用15mL水稀释，用二氯甲烷萃取每次20mL重复萃取3次，将萃取液用饱和食盐水洗涤每次10mL洗涤2次，向萃取液中加入无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸去溶剂，得白色固体，用正己烷打浆洗涤，过滤，于55～65℃干燥。
具有式III所示结构的化合物的制备流程如下式所示，经测定得率为75%。
实施例3具有式III所示结构化合物的制备
按照表3提供的原料及配比，制备具有式III所示结构的化合物：
表3制备具有式III所示结构化合物所需原料及配比
| 原料名称 | 分子量 | 用量 | 摩尔量 | 摩尔比 |
| S-甲基异硫脲硫酸盐 | 278.38 | 5.56g | 0.02 | 1 |
| 二碳酸二叔丁酯 | 218.25 | 13.10g | 0.06 | 3 |
| 二氯甲烷 | 84.93 | 75mL | 1.17 | |
| 饱和碳酸氢钠溶液 | 84.01 | 15mL | ||
| 饱和氯化钠溶液 | 58.44 | 20mL | ||
| 纯化水 | 18.02 | 15mL | ||
| 无水硫酸镁 | 120.36 | 5g |
制备方法为：首先，向三口瓶中加入S-甲基异硫脲硫酸盐5.56g，二氯甲烷15mL，搅拌使其溶解，将15mL饱和碳酸氢钠溶液与13.10g二碳酸二叔丁酯加到溶液中，室温搅拌7天，采用TLC跟踪反应，反应结束后用15mL水稀释，用二氯甲烷萃取每次20mL重复萃取3次，将萃取液用饱和食盐水洗涤每次10mL洗涤2次，向萃取液中加入无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸去溶剂，得白色固体，用正己烷打浆洗涤，过滤，于55～65℃干燥。
具有式III所示结构的化合物的制备流程如下式所示，经测定得率为79%。
实施例4具有式IV所示结构化合物的制备
具有式IV所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
取具有式II所示结构的化合物27.0g，溶解于500mL无水乙醇，搅拌使其完全溶解，转移到回流装置中，加入38.8g本发明实施例1～3任一项制备的具有式III所示结构的化合物，升温至回流，反应温度为45℃，保温反应30分钟，降温至室温，析晶，抽滤，用10mL无水乙醇洗涤滤饼后烘干滤饼，得具有式IV所示结构的化合物48.86g，经测定得率为87%。
实施例5具有式IV所示结构化合物的制备
具有式IV所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
取具有式II所示结构的化合物33.6g，溶解于500mL无水甲醇，搅拌使其完全溶解，转移到回流装置中，加入43.6g本发明实施例1～3任一项制备的具有式III所示结构的化合物，升温至回流，反应温度为95℃，保温反应30分钟，降温至室温，析晶，抽滤，用10mL无水乙醇洗涤滤饼后烘干滤饼，得具有式IV所示结构的化合物59.7g，经测定得率为85.3%。
实施例6具有式IV所示结构化合物的制备
具有式IV所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
取具有式II所示结构的化合物33.6g，溶解于500mL叔丁醇，搅拌使其完全溶解，转移到回流装置中，加入65.3g本发明实施例1～3任一项制备的具有式III所示结构的化合物，升温至回流，反应温度为75℃，保温反应30分钟，降温至室温，析晶，抽滤，用10mL无水乙醇洗涤滤饼后烘干滤饼，得具有式IV所示结构的化合物59.2g，经测定得率为84.6%。
实施例7具有式IV所示结构化合物的制备
具有式IV所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
取具有式II所示结构的化合物33.6g，溶解于500mL甲苯，搅拌使其完全溶解，转移到回流装置中，加入43.6g本发明实施例1～3任一项制备的具有式III所示结构的化合物，升温至回流，反应温度为80℃，保温反应30分钟，降温至室温，析晶，抽滤，用10mL无水乙醇洗涤滤饼后烘干滤饼，得具有式IV所示结构的化合物59.1g，经测定得率为84.4%。
实施例8具有式IV所示结构化合物的制备
具有式IV所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
取具有式II所示结构的化合物33.6g，溶解于500mL苯，搅拌使其完全溶解，转移到回流装置中，加入43.6g具有式III所示结构的化合物，升温至回流，反应温度为80℃，保温反应60min，降温至室温，析晶，抽滤，用10mL无水乙醇洗涤滤饼后烘干滤饼，得具有式IV所示结构的化合物54.64g，经测定得率为78.1%。
实施例9具有式IV所示结构化合物的制备
具有式IV所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
取具有式II所示结构的化合物33.6g，溶解于500mL二氯甲烷，搅拌使其完全溶解，转移到回流装置中，加入43.6g本发明实施例1～3任一项制备的具有式III所示结构的化合物，升温至回流，反应温度38℃，保温反应3小时，降温至室温，析晶，抽滤，用10mL无水乙醇洗涤滤饼后烘干滤饼，得具有式IV所示结构的化合物48.37g，经测定得率为69.11%。
实施例10具有式V所示结构化合物的制备
具有式V所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
向回流装置中加入54.1g本发明实施例4～9任一项制备的式IV所示结构的化合物、0.22g对甲苯磺酸和930mL无水乙醇，搅拌，升温至回流，反应温度为78℃，保温反应36小时，冷却至室温，析晶，抽滤，用10mL无水乙醇洗涤滤饼，得到灰白色粉末29.5g，即为具有式V所示结构的化合物，经测定得率为72.8%。
实施例11具有式V所示结构化合物的制备
具有式V所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
向回流装置中加入59.6g本发明实施例4～9任一项制备的式IV所示结构的化合物、0.24g对甲苯磺酸和1025mL无水甲醇，搅拌，升温至回流，反应温度为65℃，保温反应36小时，冷却至室温，析晶，抽滤，用10mL无水甲醇洗涤滤饼，烘干，得到灰白色粉末31.9g，即为具有式V所示结构的化合物，经测定得率为71.5%。
实施例12具有式V所示结构化合物的制备
具有式V所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
向回流装置中加入59.2g本发明实施例4～9任一项制备的式IV所示结构的化合物、0.24g对甲苯磺酸和1015mL叔丁醇，搅拌，升温至回流，反应温度为85℃，保温反应36小时，冷却至室温，析晶，抽滤，用10mL叔丁醇洗涤滤饼，烘干，得到灰白色粉末28.4g，即为具有式V所示结构的化合物，经测定得率为64%。
实施例13具有式V所示结构化合物的制备
具有式V所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
向回流装置中加入56.0g本发明实施例4～9任一项制备的式IV所示结构的化合物、2.28g对甲苯磺酸和960mL无水乙醇，搅拌，升温至回流，反应温度为78℃，保温反应24小时，冷却至室温，析晶，抽滤，用10mL叔丁醇洗涤滤饼，烘干，得到灰白色粉末29.8g，即为具有式V所示结构的化合物，经测定得率为71.1%。
实施例14具有式V所示结构化合物的制备
具有式V所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
向回流装置中加入56.0g本发明实施例4～9任一项制备的式IV所示结构的化合物、4.57g对甲苯磺酸和960mL无水乙醇，搅拌，升温至回流，反应温度为60℃，保温反应30小时，冷却至室温，析晶，抽滤，用10mL叔丁醇洗涤滤饼，烘干，得到灰白色粉末29.4g，即为具有式V所示结构的化合物，经测定得率为70.1%。
实施例15具有式V所示结构化合物的制备
具有式V所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
向回流装置中加入56.0g本发明实施例4～9任一项制备的式IV所示结构的化合物、22.85g对甲苯磺酸和960mL无水乙醇，搅拌，升温至回流，反应温度为100℃，保温反应36小时，冷却至室温，析晶，抽滤，用10mL叔丁醇洗涤滤饼，烘干，得到灰白色粉末18.2g，即为具有式V所示结构的化合物，经测定得率为43.4%。
实施例16具有式V所示结构化合物的制备
具有式V所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
向回流装置中加入56.0g本发明实施例4～9任一项制备的式IV所示结构的化合物、0.23g对甲苯磺酸和960mL正丁醇，搅拌，升温至回流，反应温度为110℃，保温反应36小时，冷却至室温，析晶，抽滤，用10mL正丁醇洗涤滤饼，得到灰白色粉末22.65g，即为具有式V所示结构的化合物，经测定得率为54.0%。
实施例17具有式I所示结构化合物的制备
具有式I所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
向回流装置中加入388mL盐酸乙醇溶液，盐酸乙醇溶液中盐酸的摩尔-体积浓度为1mol/L。搅拌下加入29.5g本发明实施例10～16任一项制备的式V所示结构的化合物，室温下搅拌2小时，抽滤，烘干，得到产物18.8g。将产物在盐酸乙醇溶液中重结晶，过滤，干燥，得具有式I所示结构的化合物17.1g，经检测收率为70.88%。
实施例18具有式I所示结构化合物的制备
具有式I所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
向回流装置中加入456mL盐酸乙醇溶液，盐酸乙醇溶液中盐酸的摩尔-体积浓度为1mol/L。搅拌下加入31.9g本发明实施例10～16任一项制备的式V所示结构的化合物，室温下搅拌2小时，抽滤，烘干，得到产物19.3g。将产物在盐酸乙醇溶液中重结晶，过滤，干燥，得具有式I所示结构的化合物17.5g，经检测收率为67.08%。
实施例19具有式I所示结构化合物的制备
具有式I所示结构的化合物的制备流程如下式所示，
向回流装置中加入456mL盐酸乙醇溶液，盐酸乙醇溶液中盐酸的摩尔-体积浓度为1mol/L。搅拌下加入28.4g本发明实施例10～16任一项制备的式V所示结构的化合物，室温下搅拌2小时，抽滤，烘干，得到产物17.1g。将产物在盐酸乙醇溶液中重结晶，过滤，干燥，得具有式I所示结构的化合物15.4g，经检测收率为66.3%。
实施例20具有式I所示结构化合物的制备
取200mL二氯甲烷和100mL三氟乙酸混合均匀，加入35.0g式V本发明实施例10～16任一项制备的所示结构的化合物，室温下搅拌反应1小时，停止反应，减压蒸去二氯甲烷和三氟乙酸，产物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，减压蒸去二氯甲烷，将产物在盐酸乙醇溶液中结晶，过滤，干燥，得具有式I所示结构的化合物25.3g，经检测收率为88.7%。
实施例21具有式I所示结构化合物的制备
取35.0g本发明实施例10～16任一项制备的式V所示结构的化合物溶解于300mL甲苯中，搅拌均匀后加入60.1g硅胶，加热回流，用TLC检测反应结束后，冷却到室温，过滤，用10mL无水乙醇冲洗硅胶，冲洗3次，减压蒸去无水乙醇，得到产物21.9g。将产物在盐酸乙醇溶液中结晶，过滤，干燥，得具有式I所示结构的化合物22.6g，经检测收率为77%。
实施例22本发明制备的具有式I所示结构化合物的检测
采用高效液相色谱，对本发明制备的具有式I所示结构的化合物：盐酸依匹斯汀进行检测，并取市售标准品以同样的色谱条件进行检测作为对照图谱。检测采用《盐酸依匹斯汀片》国家食品药品监督管理局标准：YBH11382005提供的方法。其中，对本发明实施例20制备的具有式I所示结构的化合物的检测结果如图1所示，对照图谱如图2所示。
检测结果表明，本发明实施例20制备的具有式I所示结构的化合物的检测图谱与市售标准品以同样色谱条件进行检测而得的对照图谱中盐酸依匹斯汀的出峰时间一致。证明本发明成功制备出了盐酸依匹斯汀。且在对本发明实施例20制备的具有式I所示结构化合物的检测过程中未检测到标准品中不含有的杂质。
本发明其他实施例制备的具有式I所示结构的化合物的检测结果与此相似，证明本发明提供的方法可成功制备出合格的盐酸依匹斯汀。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (16)
1.一种盐酸依匹斯汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物经取代反应，制得具有式IV所示结构的化合物；
步骤2：在有机溶剂中，所述具有式IV所示结构的化合物在对甲苯磺酸存在条件下发生环合反应，制得具有式V所示结构的化合物；
步骤3：取所述具有式V所示结构的化合物，成盐，制得具有式I所示结构的化合物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有式III所示结构的化合物的合成方法为：以二氯甲烷为溶剂，取S-甲基异硫脲硫酸盐和二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应，经稀释、萃取、洗涤、第一干燥、过滤、第二干燥即得，
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述S-甲基异硫脲硫酸盐与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:(2～4)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述具有式II所示结构的化合物与所述具有式III所示结构的化合物的摩尔比为(0.9～1.5):1，
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述有机溶剂为碳原子数为1～6的一元醇、卤代烃、甲苯或苯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述取代反应的温度为38℃～95℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述取代反应后还包括对式IV所示结构的化合物进行纯化的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述对式IV所示结构的化合物进行纯化具体为冷却、析晶、抽滤、洗涤、烘干。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂为碳原子数为1～6的一元醇。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述具有式IV所示结构的化合物与所述对甲苯磺酸的摩尔比为(1:0.01)～(1:1)，
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述环合反应的温度为60℃～110℃。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述环合反应之后还包括对式V所示结构的化合物进行纯化的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述对式V所示结构的化合物进行具体为冷却、析晶、抽滤、洗涤、烘干。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中所述成盐采用盐酸法。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述盐酸法具体为将具有式V所示结构的化合物与盐酸乙醇溶液混合，经搅拌、抽滤、烘干、精制，即得，
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述精制具体为重结晶、过滤、晾干。
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