JPH01319417A - 被覆製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は被覆製剤に関し、更に詳しくは、薬物の放出を
徐放化した製剤に関する。

従来の技術 従来から薬物の放出を徐放化する技術としては多くのも
のが提案されているが、代表的なものは薬剤含有固体粒
子の表面を疎水性固体物質で被覆したものである。

この薬剤含有固体粒子の表面を疎水性固体物質で被覆し
たものについては、より良い薬物の放出パターンを求め
て被覆する疎水性固体物質の種類、あるいは被覆の方法
などに改良が重ねられている。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、従来の技術では徐放化技術に関しては改
良が加えられているものの、表面の疎水性固体物質のた
めに製剤が凝集するという問題については手が加えられ
ていない。

問題点を解決するための手段 そこで本発明者らは表面の疎水性固体物質の外側に更に
被覆を施すことを考え、様々な物質で検討を試みた結果
、高融点物質で被覆することにより前記問題点が解決さ
れることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、薬物を含有する固体粒子を疎水性
固体物質で被覆し、更に高融点物質で被覆した製剤であ
る。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記薬剤を含有する固体粒子は、薬剤の一種または二種
以上を、固形製剤の製造に際して慣用の担体、例えばト
ウモロコシデンプン、バレイショデンプン、乳糖、ショ
糖、マンニット等の賦形剤、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク等の滑沢剤、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、微結晶セルロース等の崩壊剤、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤と共に
固体粒子状に形成することにより製造される。その際固
体粒子は顆粒状、ミニペレット状、ピル状等任意の形態
に形成することかで訴、その大きさは、平均粒径で表現
して一般に２５０〜３０００ミクロンの範囲、好ましく
は５００〜１５００ミクロンの範囲内にあることが適当
である。また、この固体粒子は、類似の形態を有するも
のであれば、薬剤自身の結晶であっても良い。

また、かかる固体粒子に含ませうる薬剤としては、哺乳
動物の体内での徐放性を望まれるものである限り何等制
限はなく任意の薬剤であることができ、具体的には例え
ば、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフ
ェン等の鎮痛消炎剤；マレイン酸クロルフェニラミン等
の抗ヒスタミン剤；ニブニジビン、硝酸インソルビット
、プロプラノロール等の循環器用剤；フマル酸第−鉄等
の鉄剤；セファレキシン等の抗生物質：テオフィリン等
の抗喘息剤；塩化カリウム等のカリウム剤；塩酸チオリ
ダジン等の精神安定剤；カルバミン酸クロルフェネシン
等の筋弛緩剤；炭酸リチウム等の抗繰剤が挙げられる。

本発明で用いる疎水性固体物質としては、胃及び腸では
容易に溶解しないが、被覆後、被膜を通して薬剤含有固
体粒子から薬剤を徐々に放出することが可能な常温で固
体の物質であり、特に融点が５０〜９０°Ｃの範囲内に
ある疎水性固体物質が適している。そのような疎水性固
体物質は、常温で固体の高級アルコール、高級脂肪酸、
高級脂肪酸グリセリンエステル、油脂類、ロウ類及び高
級炭化水素等の中から選ぶことができる。

前記高級アルコールとしては、例えば、セチルアルコー
ル アリルアルコール、１６−メチルオクタデカノール、エ
イコサノール、１８−メチルノナデカノール、１８−メ
チルエイコサノール、ドコサノール、２０−メチルヘン
エイコサノール、２０−メチルドコサノール、テトラコ
サノール、２２−メチルトリフサノール、２２−メチル
テトラコサノール、２４−メチルペンタコサノール、２
４−メチルヘキサコサノール、オクタコサノール、ノナ
コサノール、ミリシルアルコール、コレステロール等カ
挙ケラれ、これら高級アルコールの中でも炭素原子数１
６〜２６個のもの、殊にステアリルアルコールが好まし
い。

前記高級脂肪酸としては、例えば、ミリスチン酸、バル
ミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、１２−ヒドロキシ
ステアリン酸等が挙げられ、これら高級脂肪酸の中でも
、炭素原子数１４〜２２個のもの、殊にステアリン酸が
好ましい。

前記高級脂肪酸グリセリンエステルとしては、例えば、
前記高級脂肪酸とグリセリンとのモノグリセリド、ジグ
リセリド、トリグリセリド等が挙げられる。

油脂類としては、例えば、硬化大豆油、硬化ヒマシ油、
モクロウ、硬化牛脂、硬化豚脂等が挙げられ、これら油
脂類の中でも特に硬化ヒマシ油が好ましい。

前記ロウ類としては、例えば、カルナウバロウ、硬質ラ
ノリン、カンデリラロウ、ミツロウ等が挙げられ、これ
らロウ類の中でも、カルナウバロウが特に好ましい。

前記高級炭化水素としては、例えば、パラフィン、セレ
シン、マイクロクリスタリンワックス等の好ましくは炭
素原子数１６〜７０個の炭化水素が挙げられ、特にパラ
フィンが好ましい。

更に本発明において高融点物質とは、２００℃以上の融
点を持ち、薬理的に不活性な物質を指す。

このような高耐点物質としては、タルク、酸化チタン、
リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ヒドロタルサイト等の無機物、及びトウモロ
コシデンプン、バレイショデンブン、デキストリン、乳
糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニット等の糖類が挙げられ
る。

本発明の製剤は、例えば次のようにして製造することが
できる。

まず薬剤含有固体粒子の調製であるが、公知の転勤造粒
法を用いる。例えば、４０〜５０メツシユのショ糖結晶
を転勤造粒機に仕込み、結合剤の噴霧と同時に、前記の
薬剤及び担体を散布することによって、薬物含有固体粒
子を製造する。

次に転勤造粒機等の粒子転勤装置中で、前記の如くして
調製された薬剤含有固体粒子を転動させながら、該固体
粒子に結合剤を噴霧しつつ、同時に疎水性固体物質微粉
末を散布し、その散布終了後、引き続いて高融点物質微
粉末を散布する。

ここで用いる結合剤は、水及び／又はアルコールの溶液
として使用する。この結合剤としては、前記溶液に可溶
性の、薬学的に許容される高分子物質であり、例えばメ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等ノセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール等の水溶性合成高分子物質が挙げら
れる。これらはそれぞれ単独で、あるいは二種又はそれ
以上混合してもよい。これらの中、特にメチルセルロー
スおよびエチルセルロースが好適である。

一方、溶媒のアルコールとしては、エタノールが無毒性
なので好ましい。

また、疎水性固体物質及び高融点物質は微粉末状で使用
される。モの粒径は、芯となる薬剤含有固体粒子の粒径
よりも十分に小さくなければならない。その粒径で一般
に１００ミクロン以下、好まシくハ１０〜３０ミクロン
の範囲内であることが望ましい。

このようにして、疎水性固体物質及び高融点物質の微粉
末で二層に被覆された固体粒子を乾燥して結合剤溶液に
使用した溶媒を除去することにより目的の製剤が得られ
る。乾燥温度は該溶媒の種類により一般に約４０〜約７
０°Ｃ１好ましくは６０〜７０°Ｃの範囲内であり、ま
た、乾燥時間としては通常０．５〜１時間時間色するこ
とができる。

更に、このようにして製造された製剤を、疎水性固体物
質の溶融温度以上の温度で且つ望ましくは、溶融温度プ
ラス３０゛Ｃまでの範囲内の温度で加熱処理することに
より、結合剤及び疎水性固体物質からなる被膜をより緻
密なものとすることができる。加熱処理の条件は、上記
の温度範囲、好ましくは７０〜９０℃の範囲の温度及び
約０．５〜１０時間、好ましくは１〜３時間とすること
ができる。・上記の加熱処理は例えば、流動層乾燥機等
により行なうことができる。

前記製造過程において、疎水性固体物質の使用量及び粒
径並びに加熱処理条件を適宜選択することにより、薬剤
含有固体粒子上の被膜厚さと緻密度を調節し、それによ
って該固体粒子からの薬剤の放出を自由にコントロール
できる。

以上述べた結合剤、疎水性固体物質微粉末及び高融点物
質の使用量は厳密に制限きれるものではなく、薬剤の種
類、該薬剤を含む固体粒子の形状や大きさ、結合剤の種
類、疎水性固体物質微粉末及び高融点物質の種類や粒径
等に応じて変えることができるが、一般には、結合剤は
疎水性固体物質１００重量部当り１〜３０重量部、好ま
しくは５〜１５重量部の範囲内の量で使用する。また、
疎水性固体物質は、前記薬剤含有固体粒子１ｏｏ重量部
当り５〜６０重量部、好ましくは１０〜４０重量部の範
囲内の量で使用する。高融点物質は、前記薬剤含有固体
粒子１００重量部当り５〜４０重量部、好ましくは１０
〜２０重量部の範囲内の量で使用する。

本発明の製剤は、そのままで用いることもできるが、硬
カプセルに充填して用いることもできる。

発明の効果 本発明により、薬剤の放出を徐放化し、しかも調製した
製剤同士が凝集しない優れた製剤を提供することが可能
となった。

更に、本発明の製剤は安全でしかも簡単な方法で製造す
ることができる。

実施例 次にこの発明の実施例および試験例を示してこの発明を
更に具体的に説明する。

実施例１ 転勤造粒法により、４０〜５０メツシユのショ糖結晶２
００ｇに対し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロ
ース５％水溶液２９０ｇを徐々に噴霧するト同時（こ、
無水テオフィリン３００ｇとトウモロコシデンプン５０
０ｇを混合した粉末を徐々に散布し、散布終了後、造粒
物を６０°Ｃで１時間乾燥し、篩を用い、１６〜３２メ
ツシユの粒子径のテオフィリンを含む球形顆粒を調製し
た。

直径３６ｃｍの転勤造粒機を用い、毎分１５０回転で回
転させ、この中に前記のテオフィリンを含む球形顆粒５
００ｇを仕込み、転勤許せ、この顆粒表面に結合剤とし
てエチルセルロース１９ｇ１エチルアルコール２８８ｇ
に溶かした溶液を毎分２０ｄの速度で噴霧しながら、そ
れと同時に平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油１０
０ｇを徐々に散布し、その散布を終了した。引き統いて
、平均粒子径３０ミクロンのタルク５０ｇを散布し、そ
の終了とほぼ同時に結合剤溶液の噴霧を終了した。

この顆粒物を７０°Ｃで１時間乾燥して被覆製剤（製剤
１）を得た。

実施例２ エチルセルロース１９ｇ１エチルアルコール４５６ｇ、
球形顆粒（テオフィリン含有量；　３００ｍｇ／　ｇ　
一実施例１で用いたものと同じもの）　ｓｏｏ　ｇ　、
平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ脂２００ｇ及び平
均粒子径３０ミクロンのタルク５０ｇを使用した他は前
記実施例１と同様にして被覆製剤（製剤２）を得た。

実施例３ 平均粒子径３０ミクロンのタルク５０ｇの代わりに、平
均粒子径１５ミクロンのトウモロコシデンプン５０ｇを
使用した他は、前記実施例１と同様にして被覆製剤（製
剤３）を得た。

実施例４ 実施例１で得た製剤１を、流動層乾燥機を用いて、９０
°Ｃで１時間加熱処理して、被覆製剤（製剤４）を得た
。

実施例５ 実施例１で得た製剤１を、実施例４に準じて９０°Ｃで
３時間加熱処理して、被覆製剤（製剤５）を得た。

実施例６ 実施例３で得た製剤３を、実施例４に準じて９０°Ｃで
１時間加熱処理して、被覆製剤（製剤６）を得た。

実施例７ 実施例３で得た製剤３を、実施例４に準じて９０°Ｃで
３時間加熱処理して、被覆製剤（製剤７）を得た。

試験例１ 製剤の溶出試験 前記実施例１で使用の球形顆粒を対照剤１とし、前記実
施例１及び２でそれぞれ調製した製剤１及び２と対照剤
１とについて、第十−改正日本薬局方、溶出試験法第２
法（試験液として精製水を使用し、適時試料を採取して
テオフィリンの溶出量を測定）により、テオフィリンの
溶出性を調べた。

その結果を第１図に示す。

比較例１ （１）直径３６ｃｍの転勤造粒機を用い、毎分１５０回
転で回転させ、その中に実施例１で調製した球形顆粒５
００ｇを仕込み、転動させ、この顆粒表面に結合剤とし
て、エチルセルロース８ｇをエチルアルコール１９２ｇ
に溶かした溶液を毎分２Ｍの速度で噴霧しながら、それ
と同時に平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油を徐々
に散布し、これを７０°Ｃで１時間乾燥して顆粒（Ａ）
を得た。

（２）前項（１）で得た顆粒（Ａ）を流動層乾燥機を用
いて、９０°Ｃで１時間加熱処理して製剤８を得た。

比較例２ 比較例１（１）で得た顆粒（Ａ）を比較例１〈２）に準
じて９０°Ｃで３時間加熱処理して製剤９を得た。

試験例２ 製剤の凝集防止効果確認試験 実施例４〜７及び比較例１．２でそれぞれ調製した製剤
４，５．６．７．８．９　　各々１００ｇについて、８
メツシユ及び１２メツシユの篩を用いて分級し、篩の上
に残る凝集粒子の重量を測定した。

その結果を第１表に示す。

第　　　１　　　表

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例で調製した製剤および対照剤について
の溶出性試験結果を示す溶出率−時間特性図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬物を含有する固体粒子を、疎水性固体物質で被
   覆し、更に高融点物質で被覆した製剤。