JPH01272522A - 消化器系疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明の目的は、消化器系疾患に対する治療剤、特にヒ
トを含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤及び、胃炎
下部食道炎等の治療剤として有用なアミノカルボン酸誘
導体右よびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩を提
供することにある。

〈従来の技術〉 従来より胃、十二指腸潰瘍治療剤として、（１）　　胃
酸あるいは胃内消化液を中和、失活させる制酸剤や抗ペ
プシン剤、 （２）　　胃酸等の分泌に関与する化学伝達物質である
アセチルコリンやヒスタミンに拮抗して、胃酸等の分泌
を抑制する抗コリン剤やヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤
、 （３）損傷した胃粘膜を保護、修復する胃粘膜保護剤、
冑粘液分泌促進剤、胃粘膜修復剤などが数多く開発され
使用されている。

また、最近 （４）　　プロスタグランジン類の胃酸分泌抑制作用や
細胞保護作用を利用した薬剤、 （５）　　Ｈ”″　　Ｋ　（−ＡＴＰａｓｅの損害活性
により胃酸分泌抑制作用および抗潰瘍作用を示す薬剤（
プロトンポンプインヒビツタ−）などが注目され、それ
らの潰瘍治療剤への開発・応用が検討され、すでに発売
されているものもある。

しかしながら、近年増加の傾向にあるストレス等による
胃、十二指腸潰瘍治療に有効な中枢または（および）、
中枢からの刺激伝達神経系に作用して°胃酸分泌抑制作
用（以下、中枢性胃酸分泌抑制作用と呼ぶ。）および抗
潰瘍作用を示す潰瘍治療剤は、これまで開発されていな
い。

一方、本発明が目的とするアミノカルボン酸誘導体に関
する研究はこれまで例えば以下の報告が知られている。

３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸およびこれらの
誘導体については特開昭５９−４４３４５号公報、ＤＥ
３４４５６９１．　［！Ｐ１２７５４３．５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ。

８、　Ｐ６６３　（１９８４）、　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ
、　３８．　Ｐ３１０　（１９８３）。

Ｊ、Ｍｅｄｉｃｈｉｎａｌ、　　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ
、２６．　　Ｐ１６７　　（１９８３）、　　Ｐｈａｒ
ｍａｚｉｅ、３８．　Ｐ２Ｏ３（１９８３）、　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　５ｏｃｉｅｔｙ、　１０２．　Ｐ８３６　（１９８０
）、　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏ
ｎ、　９．　Ｐ２Ｏ３（１９７９）、　Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃＩｅｓ、　９．　Ｐ１２７７　（１９７８）、　Ｕ
Ｓ　４２６４４９８．　ＣＨ３５４８３３゜Ｃ）１５５
４８３４．　ＣＨ３５４８３５，ＣＨ３５４８３６，Ｃ
Ｈ３５４８３７，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　８．　ｐ３９７
　（１９７１）。

ＤＢ１９３１２４０．＾ｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、　　（
ｌｌｅｉｎｈｅｉｍ）、　３０１．　Ｐ２Ｓ５　（１９
６８）等に合成法または薬理作用が報告されている。

３−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸について
は特開昭５９−４４３４５号公報等に合成法または薬理
作用が報告されている。３−アミノ−２−フェニルプロ
ピオン酸およびこの誘導体については特開昭４９−１２
７９８０号公報、特開昭５１−１１５４３９号公報、Ｆ
ａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、　Ｓｃｉ、　２１．　ｐ６１１
　（１９６６）、　Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｂｄ、　Ｓｃｉ
、２７．　Ｐ５２７　（１９７２）　等に報告されてい
る。

３−アミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸および
この誘導体については薬学雑誌、１００゜ｐ６５２　（
１９８４）、　ＵＳ４２０５１６６、　Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ　ｏｆ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　Ｊａｐａ
ｎ、　　５２．　Ｐ３３２６　（１９７９）等に報告さ
れている。

３−アミノ−３−（２−フラニル）プロピオン酸右よび
この誘導体についてはＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔ、、　Ｓｅｒ、　Ａ、　１９．　Ｐ２４３　（
１９６６）、　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｊａｐａｎ、５２．　Ｐ３３２
６　（１９７９）等に合成法または薬理作用が報告され
ている。

しかしながら、本発明の目的とする中枢または（および
）中枢からの刺激伝達神経系に作用して、顕著な中枢性
胃酸分泌抑制作用および抗潰瘍作用等については、全く
記載されていない。

〈発明が解決しようとする課題〉 現在、胃・十二指腸ａｆｓ治療剤として用いられている
薬剤は主として、（１）抗コリン剤、Ｈ３拮抗剤の様に
胃酸の分泌を抑制するもの、（２）制酸剤や抗ペプシン
剤の様に分泌された消化液を中和・失活させるもの、（
３）消化液に対する胃・十二指腸粘膜の防御機能を活性
化するもの、に大別される。これらの薬剤はいずれも胃
酸分泌や消化の場である末梢レベルで作用し消化管機能
に影響することによって潰瘍治療効果を発揮するもので
ある。

しかしながら、胃・十二指腸潰瘍の成因となる胃液分泌
右よび胃・十二指腸の運動や粘膜血流などはすべて脳の
調節下にあり、ストレス等によるその調節機能の変調が
潰瘍発生を引き起こすと考えられている。すなわち、ス
トレス等により脳からの以上刺激が発信され、迷走神経
興奮を介した胃酸分泌亢進や胃運動の亢進ふよび内臓神
経の興奮を介した粘膜血流の低下等が引き起こされ、そ
の結果、胃壁の自己消化が起きるというものである。

換言すれば、消化性？＊瘍の病因としては末梢のみでな
く、中枢神経系の役割も重要であり、特にヒトにおいて
は神経系のアンバランスを引き起こす精神身体的ストレ
スが潰瘍の発生や維持、再発に大きな影響を及ぼすとさ
れ、潰瘍は神経性疾患に一つとさえとらえられている。

それ故、胃酸分泌等の消化管機能に対する中枢調節機能
のストレスによる変調を改善することができれば効果的
な潰瘍治療法となることが期待される。

しかしながら、従来の治療剤には中枢もしくは中枢から
の刺激伝達神経系に作用し胃酸分泌抑制、抗潰瘍作用を
示す薬剤はほとんどない。そのため実際の治療には通常
の抗潰瘍剤と抗不安剤、精神安定剤などを併用する方法
がもっばらとされている。しかしながら、これらの薬剤
は中枢の酸分泌調節機構に選択的でなく、中枢抑制作用
が強いことから、催眠、運動抑制等の副作用を発現する
ことがしばしばであった。

本発明の目的は、中枢またはくおよび）、中枢からの刺
激伝達神経系に作用して中枢性胃酸分泌抑制作用および
抗潰瘍作用を示し、しかも上述したような副作用を発現
することのない、消化器系疾患治療剤として、特に、冑
、−二を旨腸潰瘍等の消化器系潰瘍及び胃炎等の治療に
有効なアミノカルボン酸誘導体を提供することにある。

く課題を解決するための手段〉 本発明者らはストレス等による胃、十二指腸潰瘍等の消
化器系疾患の治療に有効な、中枢または（ふよび）中枢
からの刺激伝達神経系に作用して、顕著な中枢性胃酸分
泌抑制作用および抗潰瘍作用を示す薬剤を開発すべく鋭
意検討を行った。

その結果、一般式（１） 〔式中、Ａはフェニル基、置換されたフェニル基、シク
ロヘキシル基、５員環または６員環の複素環、または１
換された５員環または６員環の複素環を表す。Ｒ１は一
ローＲ３（Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級シク
ロアルキル基、アラルキル基、フェニル基、または置換
されたフェニル基を表す。）または−ＮＲ’Ｒ’　（Ｒ
’およびＲ１はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、ア
ラルキル基、フェニル基、置換されたフェニル基、低級
シクロアルキル基、またはＲ４とＲ４は互いに結合して
置換または無置換の５員環または６員環の複素環を表す
。）を表す。Ｒ２は水素原子、低級アルキル基またはア
ミノ基の保護基を表す。ｍは０．１．２．３または４を
表し、ｎは０．１．２．３または４を表す。ただし、ｍ
とｎが同時に、１の整数を取ることなく、ｍとｎが同時
に０であることもない。〕で表されるアミノカルボン酸
誘導体またはその医薬上許容される酸付加塩がヒスタミ
ンやペタネコール等で誘発される末梢性胃酸分泌に対し
てはほとんど抑制作用を示さないが、バクロフェンおよ
びＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）誘発の中
枢性胃酸分泌に対して顕著な抑制効果を示して抗潰瘍作
用を現すことを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、このことは本発明化合物が中枢または（およ
び）、中枢からの刺激伝達神経系に作用して胃酸分泌抑
制を起こさせ、抗潰瘍作用および抗胃炎、杭下部食道炎
等の作用を示す薬剤であることを示している。

本明細書において各記号で表される各基はそれぞれ次の
ことを意味する。すなわち、置換されたフェニル基とし
ては、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基で置換されたフェニル基があげられ、さ
らに具体的には−２−クロロフェニル、４−メチルフェ
ニル、２−メトキシフェニル等を例示することができる
。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子およびヨウ素原子を例示することができる。低級アル
キル基または低級アルコキシ基としてはそれぞれ炭素数
が４以下の直鎮もしくは分岐のアルキル基またはアルコ
キシ基があげられ、さらに具体的にはそれぞれメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５
ｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅＣ−ブトキシ等を
例示することができる。低級シクロアルキル基としては
無置換もしくは低級アルキル基で置換された炭素数１０
以下のシクロアルキル基があげられ、具体的にはシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を例示す
ることができる。アラルキル基としてはアリル基がフェ
ニル基または置換されたフェニル基である炭素数１３以
下のアラルキル基があげられ、さらに具体的にはベンジ
ル、フェネチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル
、２−　（４−メチルフェニル）エチル、２−　（４−
クロロフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、４−
フェニルブチル等を例示することができる。

Ａにおける５員環または６員環の複素環基としては具体
的にはチエニル、フリル、ピリジル、ピリミジルまたは
イミダゾリル等を例示することができる。置換された５
員環または６員環の複素環基としては低級アルキル基ま
たはハロゲン原子で置換された５員環または６員環の複
素環があげられ、具体的には２−（５−メチル）チエニ
ル、２−（４−メチル）ピリジル等を例示することがで
きる。低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル等の炭素数が１〜６の低級アルコキシカ
ルボニル基を挙げることができる。Ｒ４とＲ１が互いに
結合して置換又は無置換の５員環または６員環の複素環
基としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ロリジニル、ピペリジニル等の脂肪族複素環基、あるい
はイミダゾリル等の芳香族複素環基を挙げることができ
る。

アミ７基の保護基としては、例えばベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル等のぼ換又は無置換の
アラルキルオキシカルボニル基、例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、２．２．２−トリクロルエチルオキシカルボニル等
の置換又は無を換の低級アルコキシカルボニル基を挙げ
ることができる。

本発明の有効成分となる化合物（１）は公知化合物を含
んではいるが、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｊａｐａｎ　ＶＯ
ｌ、　５２　（１１）、　Ｐ３３２６　（１９７９）ま
たは５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ、　９　（８）、　Ｐ？０５（１９７９）の方法に従
って合成することもでき、さらに次の＾、ｅ、ｃまたは
Ｄの方法によっても合成することができる。

Ａ法 （ＣＨ２）ＰＣＮ　　　　（ＣＨ２）ＰＣＮ　　　（Ｃ
）Ｉａ）ｐや１ＮＨ２〔式中、Ａは前述と同じ基を表し
、Ｒ“は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を表す。

Ｐは１から３の整数を表す。〕 化合物（ｒＶ）は６０％油性水素化ナトリウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド等で化合物（ＩＩ）をメタル化
し次に化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより合成で
きる。メタル化の反応温度は用いる塩基によって異なる
が一７０℃〜４０℃である。アルキル化の反応温度は一
７０℃〜８０℃である。反応溶媒は用いる塩基によって
異なるがジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略）また
はエーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等があげられる）が用いられる。化合物（Ｉ
Ｖ）を常法によって、例えば水酸化ナトリウム−８０％
メタノールを用いることにより加水分解反応に付し化合
物（Ｖ）へ移行させることができる。化合物（■）のニ
トリルからアミンへの還元は通常行われる手段によって
行うことができる。例えば酸化白金ヲ用いエタノール−
クロロホルム中５　ｋｇ／　ｃｆｆ！（Ｄ加圧下に室温
で水素添加反応に付することにより、化合物（Ｉ　ａ）
を得ることができる。

さらに、次の変換反応によって、目的化合物〔Ｉｃｅ、
（Ｉｆ〕を得ることもできる。

〔式中、＾、　Ｐ、　Ｒ’、　Ｒ’およびＲ３は前述と
同じ意味を表し、ＲＩＯはアミノ基の保護基を表す。〕
化合物（Ｉ　ｂ）のエステル化はアルコール系溶媒（Ｒ
３０）１：例えばメタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール等）に通常−１０℃から一２０℃にて塩化
チオニルを滴下し、次ぎにこの中へ化合物（ｌｂ）を加
えさらに室温で撹拌することによって行うことができる
。化合物（Ｉ　ｂ）を先に加えて反応を行うこともでき
る。　　　　　　　　　さらには、常法に従い、不活性
溶媒中、塩化チオニル等のクロル化剤で処理することに
より、化合物（Ｉｂｌから酸クロリドを合成し、Ｉ’１
３０）１　（式中、Ｒ３は前述と同じ意味を表す。）と
塩基存在下に反応させることにより化合物［１ｃ：ｌを
合成できる。

化合物［Ｉｂ）から化合物Ｃ１ｃｌへの変換はＰｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓのＲ２１８に記載の方法に従って行う
ことができる。ＲＩＯで示されるアミノ基の保護基とは
前述のアミノ基の体物（Ｉｅ）の合成は新実験化学講座
有機化合物の合成と反応［Ｉ［］のｐＨ４２の記載の方
法に従って行うことができる。

化合物（Ｉｃ）のアミノ基の脱保護反応は、例えばＲｌ
ｏがベンジルオキシカルボニル基の場合、アルコール系
溶媒（例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる
。）中、触媒（例えば５％Ｐｄ−Ｃ等）の存在下、常圧
接触還元反応に付すことにより行うことができる。ＲＩ
Ｏが例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合、Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、　４３．　ｐ２２８７　（１９８７）に記載の方法に
従って行うことができる。なお、化合物〔ＩＪにおいて
、Ｒ２が低級アルキル基である場合の化合物は例えばＲ
２が水酸原子である化合物を新実験化学講座有機化合物
の合成と反応（ＩＩＩ）のｐ１３４２およびｐ１３８０
に記載の方法に付すことにより得ることができる。

いＩＪ　　　　　　　　（ＬＸ）　　　　　　　　〔１
ｇ３〔式中、＾、ＸおよびＲ６は前述と同じ意味を表す
。

ｒは２．３または４の整数を表す。〕化合物（■）は６
０％油性水素化ナトリウム−ＤＭＦ系でメタル化し次ぎ
にアルキル化反応に付すことにより合成できる。メタル
化の反応温度は０℃〜４０℃でありアルキル化の反応温
度はＯ℃〜８０℃である。化合物（ＩＸ）の合成および
化合物（ＩＸ）から化合物（Ｉｇ）への変換はＡ法と同
様に行うことできる。

Ｃ法 〔式中、ＡおよびＲ６は前述と同じ意味を表す。〕化合
物（ＸＩ［）は塩基としてトリトンＢを用いジオキサン
中化合物（Ｘ）と（ＸＩ）とを反応させることにより合
成することができる。反応温度は室温〜４５℃である。

化合物（ＸＩＩＩ）の合成および化合物（ＸＩ［Ｉ）か
ら化合物（Ｉ　ｈ）への変換はＡ法と同様に行うことが
できる。

Ｄ法 〔式中、Ａは前述と同じ意味を表し、Ｓは１から４まで
の整数を表す。〕 化合物（ＸＩＶ）から化合物（Ｉｉ）への変換について
は新実験化学講座有機化合物の合成と反応〔■〕のｐ１
３ｇ［１に記載されている方法によって行うことができ
る。

〔式中、Ａは前述と同じ意味を表す。〕化合物（ＸＶＴ
）を水素化ナトリウムを用いテトラヒドロフラン中でメ
タル化し化合物（ＸＶ）と反応させることにより化合物
（Ｘ■）へ変換させることができる。メタル化の反応温
度は室温〜５０℃でありＷｉｔｔｉｇ試薬との反応温度
は室温〜４０℃である。化合物（Ｘ■）は例えばＣｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　４３゜ｐ２７１　（１９４
８）　　に記載された方法に従い化合物（Ｘ■）から誘
導することができる。化合物（ＸＩＸ）は化合物（Ｘ■
）とシアン化カリウム、またはシアン化ナトリウムとを
反応させることにより得ることができる。反応溶媒とし
てはＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等があげられる。反
応温度は氷冷〜５０℃である。化合物（ＸＩＸ）の還元
は新実験化学講座酸化と還元〔■〕のｐ４２０に記載の
方法に従って行うことができる。化合物（ＸＸＩ）の合
成および化合物（ＸＸＩ）から化合物（Ｉｊ）への変換
はＡ法と同様に行うことができる。化合物（Ｉ）は必要
に応じて医薬上許容されうる酸付加塩にすることができ
る。医薬上許容されうる酸付加塩の酸としては、例えば
クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸又
は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の鉱酸を例示するこ
とができる。また、当該酸付加塩は、常套手段で遊離の
化合物とすることができる。

前記一般式〔Ｉｊで表される本発明化合物およびその酸
付加塩は、これを医薬として用いるにあたり、経口的ま
たは非経口的に投与することができる。すなわち、通常
用いられる投与形態、たとえば、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、懸濁液、溶液などの型で経口的に投与するこ
とができ、あるいは、その溶液、乳剤、懸濁液などの液
剤の型にしたものを注射の型で非経口的に投与すること
もできる。さらに、廃剤の型での直腸投与、吸入噴霧の
型や経皮剤の型での投与も可能である。

また、前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体
、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合する
ことにより、製造することができる。また、注射剤型で
用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張
剤などを添加することもできる。

投与量、投与回数は、症状、年齢、体重、投与形態など
によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり約１−
５０００ｍｇが、好ましく、さらに好ましくは、１０−
２０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することが
できる。

以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが
、本発明はこれにより、なんら制限を受けるものではな
い。

く実験方法Ｉ〉 実験にはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（
体重２００〜２５０ｇ　）を２４時間絶食〈水は自由に
摂取）して用いた。

中枢性胃酸分泌抑制試験 化合物の胃酸分泌抑制作用が中枢性であるか否かは、中
枢性胃酸分泌刺激薬と末梢性胃酸分泌刺激薬の各々に対
するその化合物の抗分泌作用態度で判定した。すなわち
化合物の抗分泌作用が末梢性ならば、末梢性胃酸分泌刺
激薬（ｅｘ、　　ヒスタミン、ペタネコール）による胃
酸分泌も中枢性胃酸分泌刺激薬（バタロフェン）による
胃酸分泌も共に抑制するが、中枢性の分泌抑制であれば
中枢性胃酸分泌刺激薬の作用のみを抑え、末梢性刺激薬
による分泌は抑えない。このことから化合物（分泌抑制
薬）の作用部位が中枢か末梢かを判定するものである。

ラットを２４時間絶食後ウレタン麻酔下（１，２ｇ　／
ｋｇｉ、ｐ、）にて頚部を切開し、気管カニユーレを装
着した。胃内洗浄用のカニ二−レは導入用にはネラトン
、カテーテルを用い経口的に胃内まで挿入し頚部食道で
結紮固定した。次ぎに洗浄液導出用のカニユーレを装着
するために腹部を正中線に沿って２〜３ｃｍ切開し胃・
十二指腸を露出させた。

導出用カニユーレには内径３＋ｎｍのシリコンチューブ
を用い一部切開した十二指腸から幽門を通し胃内に挿入
し幽門部で結紮した。

酸分泌の測定は２０分毎に５ｍｌの生理食塩水で胃内を
洗浄し、洗浄液を１１５ＯＮ　ＮａＯＨで中和滴定した
。

中和に要したＮａＯＨ量から洗浄液中に含まれる胃酸の
量を定量した。

末梢性胃酸分泌刺激はヒスタミン１０ｍｇ／ｋｇまたは
ベタネコール１ｍｇ／ｋｇを皮下投与して行った。

また中枢性胃酸分泌刺激はバクロフェン２ｍｇ／ｋｇを
皮下投与して行った。被験化合物は０．５％メチルセル
ロースに懸濁し刺激薬投与２時間前に十二指腸内投与し
た。化合物の胃酸分泌抑制率は以下の式により算出した
。

対照群の刺激胃酸分泌量−処置群の刺激胃酸分泌量対照
群の刺激胃酸分泌量 Ｘ１００　　（％） 統計処理 実験結果の統計学的有意性は５ｔｕｄｅｎｔのｔ−検定
を用い５％の危険率で算出した。

（抑制率）　　　　　　　（判　定） ４０％未満　　　　　　− ４０％以上６０％　〃　　　　　　　＋６０％〃８０％
〃十＋ ８０％　〃＋＋＋ く実験方法（■）〉 実験にはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（
体重２００〜２５０ｇ　）を２４時間絶食（水は自由に
摂取）して用いた。

（１）　　抗潰瘍試験 化合物の抗潰瘍作用はラットの水浸拘束ストレス潰瘍モ
デルを用いて検討した。潰瘍の作成はＴａｋａｇｉと０
ｋａｂｅの方法（１）に準じて実施した。すなわちラッ
トを拘束用金網ケージに挿入しさらに２３℃の水に胸部
剣状骨まで浸し１７時間放匿した。ストレス負荷終了後
、ラットをエーテル深麻酔にて致死せしめ胃を摘出した
。胃内に１％ホルマリン液１０ｍｊ！を注入し、同波で
約３０分間固定した後、人前側に沿って切開し胃粘膜を
観察した。潰瘍はその長径（ｍｍ）を測定し総和を潰瘍
係数とした。被験化合物は０．５％ｍｅｔｈｙｌｃａｌ
ｌｕｌｏｓｅ液に懸濁し、ストレス負荷３０分前に５　
ｒａｉｌ　／　ｋｇの割合で経口投与した。対照群には
溶媒のみ同量投与した。化合物の潰瘍発生抑制率は以下
の式にて算出した。

対照群の潰瘍係数 （１）　　Ｔａｋａｇｉ、　Ｋ、ａｎｄ　０ｋａｂｅ、
　Ｓ。

Ｊａｐａｎ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１８．９
〜１８　（１９６８）（抑制率）　　　　　　　（判　
定） ４０％未満　　　　　　− ４０％以上６０％　〃　　　　　　　＋６０％　〃８０
％〃＋＋ ８０％　〃＋＋＋ 合成実施例１ ４−シアノ−４−フェニル酪酸エチルエステルの合成（
化合物ｋｌ） フェニルアセトニトリル（９，４ｇ、　７９．６ｍｍｏ
ｌ）およびトリトンＢ（ｌＴＲ１）をジオキサン（５０
＋ｄ）に加え３０℃〜３５℃に加温。次ぎにアクリル酸
エチル（５，１ｇ、　５９．６ｍｍｏｌ）を内温か４０
℃〜４５℃になるような速さで滴下。室温で一夜撹拌後
水にあけ酢酸エチルで抽出。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸
エチル（５：　１）で溶出し、４−シアノ−４−フェニ
ル酪酸エチルエステルヲ得り。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬりζ：　１．２０　（３Ｍ、　ｔ、　
Ｊ＝７．２）１ｚ）　、　２．００〜２．５７（４）１
．ｍ）、　３．９３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４
．１０　（２Ｂ、　Ｑ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　７．
３２　（５Ｈ，Ｓ）合成実施例２ ４−シアノ−２−フェニル酪酸エチルエステルの合成（
化合物Ｎα２） フェニル酢酸エチル（１０，０ｇ、　６０．９ｍｍｏｌ
）を水素化ナトリウム（６０％油性、２．４ｇ　、　６
０．０ｍｍｏｌ　）のＤＭＦ　（８０ｍｆ）けんだく液
に室温にて滴下した。３０分後、水冷下β−クロロプロ
ピオニトリルのＤＭＦ　（１０ｍｉ’）溶液を滴下した
。−夜室温で撹拌漬水にあけエーテルで抽出した。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し４−シ
アノ−２−フェニル酪酸エチルエステルを得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣＬｓ）ζ：１．１８（３）１．ｔ、Ｊ＝７．２
Ｈｚ）、　１．９０〜２．５０（４）１．ｎ）、　３．
６０〜３．８０（ＩＨ，ｍ）　４．１０（２Ｈ，Ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　７．２８（５Ｈ，Ｓ）同様にして
、次の化合物を得ることができる。

５−シアノ−２−フェニルペンタン酸エチルエステル（
化合物魔３） ３−シアノ−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル
（化合物徹４） 合成実施例３ ５−シアノ−５−フェニルペンタン酸エチルエステルの
合成（化合物漱５） フェニルアセトニトリル（７，０ｇ、　５９．６＋＋＋
ｍｏｌ）をＤＭＦ　（２０ｍｆ）溶液を水素化す）　Ｉ
Ｊウム（６０％油性、２．３８　ｇ　、　５９．６ｍｍ
ｏｌ　）のＤＭＦ　（６０ｄ）懸濁液に水冷下滴下した
。室温で３０分間撹拌後、水冷下滴下した。室温で３０
分間撹拌後、水冷下エチル４−プロモブチレートのＤＭ
Ｆ　（３０ｍＡ’）溶液を滴下した。−夜室温撹拌後、
水にあけエーテルで抽出した。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢
酸エチル（５：１）で溶出し５−シアノ−５−フェニル
ペンタン酸エチルエステルを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）ζ：１．２３（３８，ｔ、Ｊ＝７
．２８Ｚ）、　１．５７〜２．１０（４Ｈ，ｍ）、　２
．３２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　３゜８０（１
）１．ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　４．０８（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７．２）１ｚ）、　７Ｊ３（５Ｈ，Ｓ）同様にして ６−シアツー６−フェニルヘキサン酸メチルエステル（
化合物Ｎ１６）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）ζ：　１．４０〜２．１０（６Ｈ
，ｍ）、　２．３０（２）１．ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
　３．５０〜３．８４（４Ｈ，ａ＋ただし、３、５４ｐ
ｐｍ　にシンダレットビークあり）　、　７．３３　（
５Ｈ，Ｓ） 合成実施例４ ５−シアノ−５−フェニルペンクン酸の合成（化合物Ｎ
α７） ５−シアノ−５−７エニルペンタン酸エチルエステル（
７，３ｇ、　３１．５ｍａ＋ｏｌ　）を水酸化ナトリウ
ム（１，５ｇ）の８０％メタノール溶液に加え室温にて
３時間撹拌した。溶媒を留去し水および酢酸エチルを加
えて酢酸エチルで抽出した。水層をｐＨ＜７とし酢酸エ
チルで抽出飽和食塩水で洗浄無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。酢酸エチルを留去し５−シアノ−５−フェニル
ペンクン酸を得た。同様にして、対応するエステル化合
物から、以下のカルボン酸化合物を得ることができる。

４−シアノ−４−フェニル酪酸（化合物Ｎ［Ｌ８）４−
シアノ−２−フェニル酪酸（〃　　９）６−　シアノ　
−　６−７エニルヘキサン酸　　　（〃　　　ｔｏ）５
−　シアノ　−　２−フェニルベンダン酸　　　（〃　
　　１１）３−　シアノ　−　２−フェニんプロピオン
酸　　　（”　　　　１２）４−シアノ−３−フェニル
酩＃（〃１３）合成実施例５ ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプ
ロピオンアミドの合成（化合物Ｎｌ！！４）３−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸
（１，４θｇ、　５．３０ｍω０１）およびトリエチル
アミン（０，５３ｇ、　５．３０ｍａ＋ｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（２０ｄ）溶液をドライアイス−四塩化炭
素バスで冷却し、クロル炭酸エチル（０，５７ｇ。

５、３０ｍｍｏｌ　）を滴下した。１時間後、０℃まで
昇温させ２時間撹拌させた。水冷下濃アンモニア水を滴
下し、さらに室温にて２時間撹拌させた。析出した結晶
３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプ
ロピオンアミドを濾取した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）ζ：　１．３Ｔ　（９ｔｌ、
　Ｓ）　、　２．４０〜２．５５　（２Ｈ，ｍ）　。

４．８２〜４．９３（ＩＨ，ｍ）、　７．１５〜７．３
２（５Ｈ，ｅ） 合成実施例６ ３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの塩酸塩の
合成（化合物Ｎ１１Ｌ１５） ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプ
ロピオンアミド（０，５ｇ　）をテトラヒドロフラン（
２０ｍりに加え撹拌しながら濃塩酸（１０ａｔ！　）を
加えた。４時間室温で撹拌機溶媒を留去し３−アミノ−
３−７エニルプロピオンアミドの塩酸塩を得た。

ＮＭＲ（Ｏｘ）　　ζ：２．９１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．
３）１ｚ）、　４．６〜４．８（１）１゜ｍ、　０２０
由来ピークと重なっている）。

７、３０〜７．４３　（５Ｈ，ｍ） 合成実施例７ ローアミノー５−フェニルヘキサン酸の塩酸塩の合成（
化合物に１６） ５−シアノ−５−フェニルペンタン酸（６，５ｇ　）お
よび酸化白金（０，５ｇ　）をクロロホルム（１（ｌｄ
）とエタノール（５０ｍｆ）の混合液に加え室温にて５
ｋｇ　／　ｃｓｌ加圧下での還元反応に付した。触媒を
濾去し溶媒を留去して６−アミノ−５−フェニルヘキサ
ン酸の塩酸塩をえた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）ζ：　１．２７〜１．３９（
２）１．ｍ）、　１．４０〜１．８０（２℃ｍ）、　２
．１０〜２．２４（２）１．ｍ）、　２゜８６〜３．１
０　（３Ｈ，ｍ）　、　３．３５　（２８，ｂｒ）　。

７．２０〜７．４０（５Ｈ，ａ＋）、　７．７０〜８．
９０（ＩＨ，ｂｒ） 合成実施例７と同様にして、以下の化合物を合成した。

７−アミノ−６−フェニルへブタン酸の塩酸塩（化合物
Ｎ＋ｌｌｌ　） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）ζ：　１．０５〜１．１５　
（２Ｈ，ｍ）　、　１．３５〜１．８０＜４）１．ｍ）
、　２．１０〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、　２゜８５〜３
．１０　（３Ｈ，ｍ）　、　３．３３　（２Ｈ，ｂｒ）
。

７．２４〜７．３８　（５）１．　ｍ）　、　７．７０
〜８．４０（ＩＨ，ｂｒ） ５−アミノ−２−フェニルペンタン酸の塩酸塩（化合物
に２０　） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）ζ：　１．３５〜２．１０　
（４Ｈ，ｍ）　、　２．７０〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、
　３．１５〜３．６５（３Ｈ，ｍ）、　７゜２０〜７．
４０（５Ｈ，ｍ）、　７．７０〜８．４０（ＩＨ，ｂｒ
） ６−アミノ−２−シクロヘキシルヘキサン酸の塩酸塩（
化合物Ｎα２１） ＮＭＲ（ＣＤｓ。０）ζ：　０．８７〜１．８３＜１７
８．ａ＋）、　２．０８〜２．１６（ＩＨ，ｍ）、　２
．８７〜２．９２（２）１．０１）又、同様にして、以
下の化合物も合成できる。

４−アミノ−２−フェニル酪酸の塩酸塩（化合物魔１７
） ３−アミノ−２−フェニルプロピオン酸の塩酸塩（化合
物漱１９） 合成実施例８ ４−アミノ−４−フェニル酪酸の合成（化合物魔２２） 水酸化カリウム（０，５６ｇ　、　１０．０ｍｍｏｌ）
のメタノール（１５０ｒｄ）溶液に３−ベンゾオイルプ
ロピオンＩＩ’　（１，７８ｇ、　２０．０ａｕｏｏｌ
）および塩化７　’／％ニウム（２，６７ｇ、　５０．
０ｍｍｏｌ＞を加えた。次にシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（９５％、　１．３２ｇ　、　２０．０ｍｍｏｌ）
を加え、室温で４日間撹拌した。さらに濃塩酸（２０ｄ
）を加え２時間室温で撹拌機蒸留水（５００ｍＡ’）を
加え、この溶液を口ｏｗｅｘ　５０Ｗ−Ｘ２の樹脂カラ
ムに吸着させた。まず蒸留水で溶出液が中性になるまで
溶出した次ぎに５Ｎアンモニア水で溶出し４−アミノ−
４−フェニル醋酸を得た。

ＮＭＲ（Ｃ口、ＯＤ）ζ　：２．０５〜２．３５（４Ｈ
，ｍ）、　　４．２５〜４．４０　（ＩＨ，ｍ）、　７
．２０〜？、　５０　＜５Ｈ，ｍ）合成実施例８と同様
にして次の化合物を得た。

◇５−アミノー５−フェニルペンタン酸く化合物魔２３
） ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）ζ：　１．５０〜１．９０（
２Ｈ，ａ＋）、　２．１０〜２．３７（２）１．　ｍ）
　、　２．５０　（２ｈ、　ｔ、　Ｊ＝６．６）１ｚ）
　。

４．３０〜４．６０（ＩＨ，ａ＋）、　６．７０〜７．
９０（ｍ、　７．２０〜７．５Ｑｐｐａ＋のマルチフレ
ットピークと６．７０〜７．９０ｐｐｍ　のｂｒビーク
が重なっている） 合成実施例９ ３−フェニルクロトン酸エチルエステルの合成（化合物
漱２４） 水素化ナトリウム（６０％油性、２０　ｇ　、　５００
ｍ＋ｎｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００＋ｎｉり　
　の溶液にトリエチルアセテ−）　（１２１ｇ、　５４
０ｍ１Ｉｌｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌後アセフェ
ノン（５０ｇ、　４１釦ｍｏｌ）を滴下した。−夜室温
撹拌後、水にあけ酢酸エチルで抽出した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル＝５：１で溶出し、３−フェニルクロ
トン酸エチルエステルを得た。

合成実施例１０ ４−シアノ−３−フェニルクロトン酸エチルエステルの
合成（化合物Ｎａ２５　） ３−フェニルクロトン酸エチルエステル（７０ｇ　）、
ＮＢＳ　（５１，９ｇ）　、およびベンゾイルパーオキ
シド（２，１ｇ）を四塩化炭素（２００ｍｇ）　　に加
え光照射下１．５時間加熱還流下反応させた。冷却後析
出した結晶を濾去し母液を濃縮し目的の油状物を得た。

これを精製することなく次の反応に用いた。油状物にＤ
　Ｍ　Ｆ　（２００ｙｄ＞　を加え、次に氷冷下シアン
化す）　ＩＪウム（１５ｇ　）を少しずつ加えた。室温
で２時間撹拌機水に注ぎ、エーテルで抽出した。得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し４−シアノ−３−フェニルクロトン酸エチルエステ
ルを得た。

合成実施例１１ ４−シアノ−３−フェニル酪酸エチルエステルの合ｔｆ
、４−シアノー３−フェニルクロトン酸エチルエステル
＜１２　ｇ　）を１０％Ｐｄ−Ｃ（２ｇ）存在下エタノ
ール（１００ｒＲｌ）　中にて常圧接触還元反応に付し
た。

触媒を濾去後エタノールを留去し、４−シアノ−３−フ
ェニル酪酸エチルエステルヲ得り。

合成実施例１２ ３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
の塩酸塩の合成（化合物Ｎａ２７）エタノール（１００
＋ｍｔ’）　をドライアイス−四塩化炭素パスで冷却し
、塩化チオニル（１１，９ｇ　、　ＩＱＯｍｍｏｌ）を
滴下した。次に３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸
（１６，５ｇ、　ＩＱＯｍｍｏｌ）を加え続いて室温に
もどして一夜撹拌させた。エタノールを留去し、３−ア
ミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの塩酸
塩を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ζ：　１．２０　（３Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝７．　：Ｅｚ）、　２．９７〜３．１７（２）１．
ｍ）、　４．１４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　４
゜６９〜４．７４（ＩＨ，ｍ）、　７．４２〜７．５０
（５Ｈ。

ｍ） 合成実施例１２と同様にして、以下の化合物を得ること
ができる。

３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸イソプロピルエ
ステル塩酸塩（化合物魚２８）３−アミノ−３−フェニ
ルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩〈化合物Ｎα２９
） 合成実施例５と同様にして以下の化合物を得た。

◇３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−
３−フェニルプロピオンアミド（化合物魔ＮＭＲ（ＯＭ
ＳＱ−ｄ、）ζ：　１．３５　＜９ｔ（、ｓ）　、　２
．４３〜２．５１＜５１４．ｉ）。

４．８２〜４．９３（１）１．ｍ）、　７．１５〜？Ｊ
Ｏ（５）１．ｍ） ◇３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｎ−（３−
カルバモイルフェニル）−３−７エニルブロビオンアミ
ド（化合物漱３１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ζ：ＩＪ７（９）１．ｓ）、
　２．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ２）、　５．０ｆ
）−５，１４（ＩＨ，ｍ）、　７．２０〜７、４０　（
９Ｈ，ｍ） ◇３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−チ
エニル）プロピオンアミド（化合物魔３２）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、）ζ：ＩＪ７（９Ｈ，ｓ）、　２．５１〜
２．５９　（２８，１１１）５．１０〜５．２０（１）
！、ｍ）、　６．８９〜６．９４（３Ｈ，ｍ）、　？Ｊ
１〜７．４６（３）１．ａ＋）◇３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−７エニルプロ
ピオンアミド（化合物に３３　） ＮＭＲ（ＣＤｓｏＤ）ζ：１．４０（９）１．ｓ）、　
２．６９〜２．９３（８Ｈ，ｍ）ただし２．８？、　２
．９１ｐｐｍにシングレットビークあり）、　４．９０
〜５．１０　（ＩＨ，ｍ）　。

７．２０〜７．３７（６Ｈ，田） 合成実施例６と同様にして次の化合物を得た。

３−アミノ−３−（２−エチニル）プロピオンアミドの
塩酸塩（化合物Ｎα３６） ＮＭＲ（口、０）　ζ　：　１．８０（２）１．ｄ、Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、　　３．７９（ＩＩ（、ｔ、Ｊ＝７゜
３Ｈｚ）、　５．８０〜５．８７（ＩＨ，ｍ）、　５．
９４〜６゜００（ＩＨ，ｍ）、　６．２１〜６．２７（
１）１．ｍ）又、同様にして、以下の化合物も合成する
ことができる。３−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル
プロピオンアミド塩酸塩（化合物魔３４）３−アミノ−
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−３−フェニルプロ
ピオンアミド塩酸塩（化合物Ｎα３５）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａはフェニル基、置換されたフェニル基、シク
   ロヘキシル基、５員環または６員環の複素環、または置
   換された５員環または６員環の複素環を表す。Ｒ＾１は
   −Ｏ−Ｒ＾３（Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、低
   級シクロアルキル基、アラルキル基、フェニル基、置換
   されたフェニル基を表す。）または−ＮＲ＾４Ｒ＾５（
   Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ水素原子、低級アルキル
   基、アラルキル基、フェニル基、置換されたフェニル基
   、低級シクロアルキル基、またはＲ＾４とＲ＾５は互い
   に結合して置換または無置換の５員環または６員環の複
   素環を表す。）を表す。Ｒ＾２は水素原子、低級アルキ
   ル基またはアミノ基の保護基を表す。 ｍは０、１、２、３または４を表し、ｎは０、１、２、
   ３または４を表す。ただし、ｍとｎが同時に、１の整数
   を取ることはなく、ｍとｎが同時に０であることもない
   。〕で表されるアミノカルボン酸誘導体またはその医薬
   上許容されうる酸付加塩を有効成分とする消化器系疾患
   治療剤。
2. （２）Ａがフェニル基またはチエニル基であり、Ｒ＾２
   が水素原子で表される請求項（１）に記載の消化器系疾
   患治療剤。