DE3825242A1

DE3825242A1 - Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen

Info

Publication number: DE3825242A1
Application number: DE3825242A
Authority: DE
Inventors: Leslie J Dr Browne; Richard Dr Goeschke; Vittorio Dr Rasetti; Heinrich Dr Rueeger; Tibur Dr Schmidlin
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1987-07-27
Filing date: 1988-07-25
Publication date: 1989-02-09

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

worin R¹ unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, Heteroacryl, oder Heteroarylniederalkyl, ferner unsubstituiertes oder substituiertes Hydroxy oder Amino, R² Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, R³ unsubstituiertes oder substituiertes Hydroxy oder Amino, His das zweiwertige Radial der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z substituiertes Carbonyl, Thiocarbonyl oder Iminocarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phosphono, Aminomethyl, Thiomethyl, Sulfinylmethyl, Sulfonylmethyl oder Phosphonomethyl, m, n odser p 0, 1 oder 2 und q 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellen, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate mit diesen Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel oder zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, sowie Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.

In der Beschreibung der vorliegenden Erfindung bedeutet der bei der Definition von Gruppen oder Resten, z. B. Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl etc., verwendete Ausdruck "Nieder", daß die so definierten Gruppen oder Reste, falls nicht ausdrücklich anders definiert, bis einschließlich 7 und bevorzugt bis einschließlich 4 C-Atome enthalten.

Die durch R²-(CH₂)_q- und R³ substituierten C-Atome und, falls m 1 ist, auch das Schwefelatom können die R-, S- oder R,S-Konfiguration aufweisen.

Die in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten allgemeinen Ausdrücke und Bezeichnungen haben vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:

Niederalkyl R¹ hat vorzugsweise 1-7 C-Atome und ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert-Butyl, welche durch eine oder mehrere funktionelle Gruppen, beispielsweise Hydroxy, veräthertes Hydroxy, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, oder Phenyloxy, verestertes Hydroxy, z. B. Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, veresterts Carboxy, z. B. Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z. B. Carbamoyl oder Mono- oder Diniederalkylcarbamoyl, wie Methyl- oder Dimethylcarbamoyl, Cyano, Amino, substituiertes Amino, z. B. Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino oder substituiertes Amino, worin die Aminogruppe Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus enthaltend ein bis zwei Stickstoffatome und gewünschtenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder durch Oxo substituiert sein können.

Substituiertes Niederalkyl R¹ ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, z. B. 2-Hydroxyäthyl, Niederalkoxyniederalkyl, z. B. Niederalkoxyäthyl, wie 2-Methoxyäthyl, Phenoxyniederalkyl, z. B. 2-Phenoxyäthyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, z. B. Niederalkanoyloxyäthyl, wie 2-Acetoxyäthyl, Halogenniederalkyl, z. B. Halogenäthyl, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthyl, Hydroxysulfonyloxyniederalkyl, z. B. 2-Hydroxysulfonyloxyäthyl, Carboxyniederalkyl, z. B. Carboxymethyl oder 2-Carboxyäthyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, z. B. Niederalkoxycarbonylmethyl oder Niederalkoxycarbonyläthyl, wie Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, Äthoxycarbonylmethyl oder 2-Äthoxycarbonyläthyl, Carbamoylniederalkyl, z. B. Carbamoylmethyl oder 2-Carbamoyläthyl, Niederalkylcarbamoylniederalkyl, z. B. Methylcarbamoylmethyl, Diniederalkylcarbamoylniederalkyl, z. B. Dimethylcarbamoylmethyl, Cyanoniederalkyl, z. B. 2-Cyanoäthyl, Aminoniederalkyl, z. B. 2-Aminoäthyl, Niederalkylaminoniederalkyl, z. B. 2-Methylaminoäthyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, z. B. 2-Dimethylaminoäthyl, Morpholinoniederalkyl, z. B. 2-Morpholinoäthyl, Piperidinoniederalkyl, z. B. 2-Piperidinoäthyl, Acylaminoniederalkyl, z. B. Niederalkanoylaminoniederalkyl, wie 2-Acetylaminoäthyl, Benzyloxycarbonylaminoniederalkyl, wie 2-Benzyloxycarbonylaminoäthyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, wie 2-tert-Butoxycarbonylaminoäthyl, oder Oxoniederalkyl, z. B. 2-Oxopropyl oder 2-Oxobutyl.

Niederalkenyl R¹ enthält z. B. 2-7, insbesondere 2-4, C-Atome und ist z. B. Vinyl, Allyl oder 2- oder 3-Butenyl. Niederalkenyl R¹ kann durch die gleichen Substituenten substituiert sein wie Niederalkyl, z. B. durch Hydroxy, veräthertes Hydroxy, z. B. Methoxy, verestertes Hydroxy, z. B. Acetoxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Carboxy, verestertes Carboxy, z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, oder amidiertes Carboxy, z. B. Carbamoyl.

Niederalkinyl R¹ enthält z. B. 2-7, insbesondere 2-4, C-Atome und ist beispielsweise Äthinyl, 1-Propinyl oder 2-Propinyl.

Cycloalkyl R¹ oder R² enthält z. B. 3-8, insbesondere 3-6, C-Atome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Bicycloalkyl R¹ oder R² enthält z. B. 5-10, insbesondere 6-9, C-Atome und ist z. B. Bicyclohexyl, -hexyl, -octyl, -nonyl oder -decyl, z. B. Bicyclo[3.1.0]hex-1-, -2- oder -3-yl, Bicyclo[4.1.0] hept-1- oder -7-yl, Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, z. B. endo- oder exo-Norbornyl, Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl, Bicyclo[3.3.0]oct-3-yl oder Bicyclo[3.3.1]non-9-yl, ferner α- oder β-Decahydronaphthyl.

Tricycloalkyl R¹ oder R² enthält z. B. 8-10 C-Atome und ist z. B. Tricyclo[5.2.1.0^2,6]dec-8-yl oder Adamantyl, wie 1-Adamantyl.

Cycloalkylniederalkyl R¹ enthält z. B. 4-10, insbesondere 4-7, C-Atome und ist beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl.

Die genannten cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können durch die gleichen Substituenten wie Niederalkyl R¹ substituiert sein.

Aryl R¹ oder R² enthält z. B. 6 bis 14 C-Atome und ist beispielsweise Phenyl, Indenyl, z. B. 2- oder 4-Indenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Anthryl, z. B. 1- oder 2-Anthryl, Phenanthryl, z. B. 9-Phenanthryl, oder Acenaphthenyl, z. B. 1-Acenaphthenyl. Aryl R¹ oder R² ist beispielsweise durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Acyloxy, z. B. Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, Amino, Niederalkylamino, z. B. Methylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, Acrylamino, z. B. tert-Butoxycarbonylamino, oder Halo, z. B. Chlor, Brom oder Iod, substituiert, wobei der Substituent in irgendeiner Stellung des Arylrestes, z. B. in o-, m- oder p-Stellung des Phenylrestes, stehen kann und der Arylrest auch mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein kann.

Arylniederalkyl R¹ hat z. B. 7 bis 15 C-Atome und enthält beispielsweise einen unter Niederalkyl R¹ genannten unsubstituierten oder substituierten, gegebenenfalls verzweigten Rest und einen unter Aryl R¹ oder R² genannten unsubstituierten oder substituierten Rest. Ein solches Arylniederalkyl ist beispielsweise Benzyl, Niederalkylbenzyl, wie 4-Methylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, wie 4-Methoxybenzyl, 2-Phenyläthyl, 2-(p-Hydroxyphenyl)-äthyl, Diphenylmethyl, Di-(4- methoxyphenyl)-methyl, Trityl oder α- oder β-Naphthylmethyl.

Arylniederalkenyl R¹ hat z. B. 8 bis 16 C-Atome und enthält beispielsweise einen unter Niederalkenyl R¹ genannten unsubstituierten oder substituierten Rest und einen unter Aryl R¹ oder R² genannten unsubstituierten oder substituierten Rest. Ein solches Arylniederalkenyl ist beispielsweise Styryl, 3-Phenylallyl, 2-(α-Naphthyl)- vinyl oder 2-(β-Naphthyl)-vinyl.

Umsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl R¹ oder R² ist mono-, bi- oder tricyclisch und enthält ein bis zwei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. Heteroaryl R¹ oder R² ist beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, β-Carbolinyl oder ein benz- annelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-annelliertes Derivat dieser Reste. Dieser Heterocyclus kann an einem Stickstoffatom durch Oxido, Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoff-Atomen durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, z. B. Methoxy, Phenylniederalkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert und teilweise gesättigt sein und ist beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenyl-pyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methyl-imidazolyl, z. B. 1-Methyl-2-, 4- oder 5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridinio, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, z. B. 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl, 1-Benzyl-2- oder 3-indolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro- 2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 4-Hydroxy-2-chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl- 1-Oxo-1,2-dihydro- 3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzthiazolyl, Benz[e]indol-2-yl oder β-Carbolin-3-yl.

Heteroarylniederalkyl R¹ enthält z. B. einen unter Niederalkyl R¹ genannten unsubstituierten oder substituierten Rest und einen unter Heteroaryl R¹ oder R² genannten unsubstituierten oder substituierten Rest und ist beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolylmethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthyl, 4-Imidazolylmethyl, 2-(4-Imidazolyl)-äthyl, 2- oder 3-Indolylmethyl, 2-(3-Indolyl)- äthyl oder 2-Chinolylmethyl.

Hydroxy R¹ ist unsubstituiert oder beispielsweise durch Niederalkyl oder Aryl substituiert und ist z. B. Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, n-Butoxy, Phenoxy, 4-Hydroxyphenoxy oder 3,4-Methylendioxyphenoxy.

Amino R¹ ist unsubstituiert, durch eine oder zwei Niederalkylgruppen oder durch Arylniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Arylmethoxycarbonyl substituiert oder Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus enthaltend ein bis zwei Stickstoffatome und gewünschtenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ist z. B. Amino, Methylamino, Äthylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzylamino, Acetylamino, Pivaloylamino, Methoxy-, Äthoxy- oder tert-Butoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 1-Methyl-4-Pyridazinyl, Morpholino oder Thiomorpholino.

Hydroxy R³ ist unsubstituiert oder durch eine leicht spaltbare Gruppe, beispielsweise eine Schutzgruppe, veräthert oder verestert. Eine solche leicht spaltbare Gruppe kann zusammen mit dem Substituenten Z oder mit der Imidazolgruppe von Histitin einen Ring bilden.

Eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe R³ ist vorzugsweise durch solche organischen Reste veräthert oder verestert, die unter physiologischen Bedingungen abspaltbar sind und nach der Abspaltung in der betreffenden Konzentration pharmakologisch unbedenkliche Spaltprodukte liefern.

Veräthertes Hydroxy R³ ist z. B. Acyloxyniederalkoxy, worin Acyl die Acylgruppe einer gegebenenfalls verzweigten Niederalkancarbonsäure oder der durch gegebenenfalls verzweigtes Niederalkyl monoveresterten Kohlensäure darstellt, z. B. Niederalkanoyloxyniederalkoxy, wie Acetoxymethoxy, 1-Acetoxyäthoxy, Pivaloyloxymethoxy oder 1-Pivaloyloxyäthoxy, oder Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxy, wie Äthoxycarbonyloxymethoxy, 1-Äthoxycarbonyloxyäthoxy, tert-Butoxycarbonyloxymethoxy oder 1-tert-Butoxycarbonyloxyäthoxy, ferner Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Arylniederalkoxy, z. B. Benzyloxy.

Verestertes Hydroxy R³ ist beispielsweise aliphatisches Acyloxy, z. B. Formyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy, Hydroxyniederalkanoyloxy, wie Hydroxyacetoxy, α-Hydroxypropionoxy oder α-Hydroxybutyroxy, wobei die Hydroxygruppe mit dem Substituenten Z verknüpft sein kann, oder Aminoniederalkanoyloxy, wie Aminoacetoxy, α-Aminopropionoxy, γ-Aminobutyroxy oder der Acylrest einer natürlichen α-Aminosäure, wobei die Aminogruppe mit dem Substituenten Z verknüpft sein kann, aromatisches Acyloxy, z. B. Benzoyloxy oder 2-Pyridylcarbonyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxy- oder tert-Butoxycarbonyloxy, oder Arylniederalkoxycarbonyloxy, z. B. Benzyloxycarbonyloxy.

Amino R³ ist unsubstituiert oder durch eine leicht spaltbare Gruppe, beispielsweise eine Schutzgruppe, substituiert. Eine solche leicht spaltbare Gruppe kann zusammen mit dem Substituenten Z oder mit der Imidazolgruppe von Histidin einen Ring bilden. Substituiertes Amino R³ ist beispielsweise Acylamino, wobei die Acylgruppe die gleiche Bedeutung wie oben für Acyloxy R³ haben kann, z. B. Formylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Pivaloylamino, Hydroxyniederalkanoylamino, wie Hydroxyacetamino, Aminoniederalkanoylamino, wie Aminoacetylamino, aromatisches Acylamino, wie Benzoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, wie Methoxy- oder tert-Butoxycarbonylamino, oder Arylniederalkoxycarbonylamino, wie Benzyloxycarbonylamino, ferner Arylmethylamino, z. B. Diphenylmethylamino oder Tritylamino.

Substituiertes Carbonyl Z ist beispielsweise Carboxy, verestertes Carboxy, amidiertes Carboxy, thioliertes Carboxy oder durch einen aliphatischen oder aromatischen Rest substituiertes Carbonyl, wobei dieser Rest die Bedeutungen von R¹ haben kann.

Verestertes Carboxy Z ist beispielsweise Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl, durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy oder Carboxy substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Hydroxyäthoxycarbonyl, 2-Methoxyäthoxycarbonyl, 2-Acetoxyäthoxycarbonyl oder Carboxymethoxycarbonyl, wobei die Carboxygruppe mit dem Rest R³ verestert oder amidiert sein und zusammen einen Ring bilden kann, Aryloxycarbonyl, z. B. Phenoxycarbonyl, oder Arylniederalkoxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl. In amidiertem Carboxy Z ist die Amidfunktion beispielsweise unsubstituiert, durch eine oder zwei Niederalkylgruppen oder durch Arylniederalkyl substituiert oder Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus enthaltend ein bis zwei Stickstoffatome und gewünschtenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ist z. B. Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Äthylcarbonmoyl, Isopropylcarbamoyl, n-Butylcarbamoyl, 2-Hydroxyäthylcarbamoyl, Carboxymethylcarbamoyl, wobei die Carboxygruppe mit dem Rest R³ verestert oder amidiert sein und zusammen einen Ring bilden kann, Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl, Di-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl, Benzylcarbamoyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, 1-Methyl-4-pyridazinylcarbonyl, Morpholinocarbonyl oder Thiomorpholinocarbonyl. Thioliertes Carboxy Z ist beispielsweise Niederalkylthiocarbonyl, z. B. Methylthiocarbonyl, Arylthiocarbonyl, z. B. Phenylthiocarbonyl, oder Arylniederalkylthiocarbonyl, z. B. Benzylthiocarbonyl.

Durch einen aliphatischen oder aromatischen Rest substituiertes Carbonyl Z ist beispielsweise Niederalkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl, Äthylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Hydroxymethylcarbonyl, 2-Hydroxyäthylcarbonyl, Aminomethylcarbonyl oder 2-Aminoäthylcarbonyl, Niederalkenylcarbonyl, z. B. Allylcarbonyl oder 2-Methallylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylniederalkylcarbonyl, z. B. Cyclopropylmethylcarbonyl, Cyclohexylmethylcarbonyl oder 2-Cyclohexyläthylcarbonyl, Arylcarbonyl, z. B. Phenylcarbonyl oder α- oder β-Naphthylcarbonyl, Arylniederalkylcarbonyl, z. B. Benzylcarbonyl, 1- oder 2-Phenyläthylcarbonyl oder 3-Phenylpropylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, z. B. 2- oder 3-Pyrrolylcarbonyl, 2-Furylcarbonyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl oder 2- oder 3-Indolyl, oder Heteroarylniederalkylcarbonyl, z. B. 2- oder 3-Pyrrolylmethylcarbonyl, 2-, 3- oder 4- Pyridylmethylcarbonyl oder 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthylcarbonyl.

Substituiertes Thiocarbonyl Z ist beispielsweise Thiocarboxy, Dithiocarboxy, verestertes Dithiocarboxy oder amidiertes Thiocarboxy.

Verestertes Dithiocarboxy Z ist beispielsweise Niederalkyldithiocarbonyl, z. B. Methyl- oder Äthyldithiocarbonyl, oder Aryldithiocarbonyl, z. B. Phenyldithiocarbonyl. Amidiertes Thiocarboxy Z ist beispielsweise Thiocarbamoyl, Niederalkylthiocarbamoyl, z. B. Methylthiocarbamoyl, oder Diniederalkylthiocarbamoyl, z. B. Dimethylthiocarbamoyl.

Substituiertes Iminocarbonyl Z ist beispielsweise Amidino, Niederalkylamidino, z. B. Methylamidino, Diniederalkylamidino, z. B. N¹,N¹-Dimethyl- oder N¹,N²-Dimethylamidino, oder Triniederalkylamidino, z. B. Trimethylamidino, oder Niederalkoxyiminocarbonyl, z. B. Methoxyiminocarbonyl.

Substituiertes Phosphono Z ist beispielsweise verestertes Phosphono mit ein oder zwei Estergruppen, amidiertes Phosphono mit ein oder zwei Amidgruppen oder der Rest eines Phosphonsäureesteramids, z. B. Niederalkoxyhydroxyphosphoryl, z. B. Methoxyhydroxyphosphoryl, Äthoxyhydroxyphosphoryl oder Isopropoxyhydroxyphosphoryl, Diniederalkoxyphosphoryl, z. B. Dimethoxyphosphoryl, Diäthoxyphosphoryl oder Diisobenzyloxyphosphoryl, Di(arylniederalkoxy)phosphoryl, z. B. Dibenzyloxyphosphoryl, Diniederalkylaminohydroxyphosphoryl, z. B. Dimethylaminohydroxyphosphoryl, Bis(diniederalkylamino)phosphoryl, z. B. Bisdimethylaminophosphoryl oder Bisdiäthylaminophosphoryl, Di(niederalkylenamino)phosphoryl, z. B. Dipyrrolidinophosphoryl, Dimorpholinophosphoryl oder Niederalkoxydiniederalkylaminophosphoryl, z. B. Methoxydimethylaminophosphoryl.

Aminomethyl Z ist unsubstituiert oder substituiert und ist beispielsweise Methyl, das durch eine Aminogruppe mit den Bedeutungen von Amino R¹ substituiert ist, beispielsweise Aminomethyl, Niederalkylaminomethyl, z. B. Methylaminomethyl, Diniederalkylaminomethyl, z. B. Dimethylaminomethyl, Arylniederalkylaminomethyl, z. B. Benzylaminomethyl, Acylaminomethyl, z. B. Acetylaminomethyl, Pivaloylaminomethyl, Methoxy-, Äthoxy- oder tert-Butoxycarbonylaminomethyl oder Benzyloxycarbonylaminomethyl, Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl oder Thiomorpholinomethyl.

Thiomethyl Z ist unsubstituiert oder substituiert und ist beispielsweise Mercaptomethyl, Niederalkylthiomethyl, z. B. Methylthimethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, n-Butylthiomethyl oder Isobutylthiomethyl, Arylthiomethyl, z. B. Phenylthiomethyl oder α, oder β-Naphthylthiomethyl, Arylniederalkylthiomethyl, z. B. Benzylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl, z. B. 2- oder 3-Pyrrolylthiomethyl, 2-Furylthiomethyl, 2-Thienylthiomethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylthiomethyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridiniothiomethyl, 2-Chinolylthiomethyl, 1-Isochinolylthiomethyl oder 2-Benzthiazolylthiomethyl, oder Heteroarylniederalkylthiomethyl, z. B. 2-Pyridylmethylthiomethyl oder 2-(2-Pyridyl)äthylthiomethyl.

Sulfinylmethyl Z ist beispielsweise von einem der obengenannten Reste Thiomethyl Z abgeleitet und ist z. B. Niederalkylsulfinylmethyl, z. B. Methylsulfinylmethyl, Äthylsulfinylmethyl, Isopropylsulfinylmethyl oder Isobutylsulfinylmethyl, Arylsulfinylmethyl, z. B. Phenylsulfinylmethyl, oder Heteroarylsulfinylmethyl, z. B. 2-Furylsulfinylmethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylsulfinylmethyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridiniosulfinylmethyl oder 2-Chinolylsulfinylmethyl.

Sulfonylmethyl Z ist beispielsweise von einem der obengenannten Reste Thiomethyl Z abgeleitet und ist z. B. Niederalkylsulfonylmethyl, z. B. Methylsulfonylmethyl, Äthylsulfonylmethyl, Isopropylsulfonylmethyl oder Isobutylsulfonylmethyl, Arylsulfonylmethyl, z. B. Phenylsulfonylmethyl, oder Heteroarylsulfonylmethyl, z. B. 2-Furylsulfonylmethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylsulfonylmethyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridiniosulfonylmethyl oder 2-Chinolylsulfonylmethyl.

Phosphonomethyl Z ist unsubstituiert oder substituiert und ist beispielsweise Methyl, das durch einen der obengenannten Reste Phosphono Z substituiert ist, beispielsweise Phosphonomethyl, verestertes Phosphonomethyl, z. B. Methoxyhydroxyphosphorylmethyl, Isopropoxyhydroxyphosphorylmethyl, Dimethoxyphosphorylmethyl, Diisopropoxyphosphorylmethyl oder Dibenzyloxyphosphorylmethyl, oder amidiertes Phosphonomethyl, z. B. Dimethylaminohydroxyphosphorylmethyl, Bis(dimethylamino)phosphorylmethyl, Dimorpholinophosphorylmethyl oder Methoxydimethylaminophosphorylmethyl.

Salze sind in erster Linie die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze von Verbindungen der Formel I.

Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe, z. B. einer Carboxygruppe oder Phosphonogruppe, gebildet und sind in erster Linie geeignete Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Zinksalze oder Ammoniumsalze, auch solche Salze, welche mit organischen Aminen, wie gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten Mono-, Di- oder Trialkylaminen, gebildet werden, z. B. mit Diäthylamin, Di-(2-hydroxyäthyl)-amin, Triäthylamin, N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amin, Tri-(2-hydroxyäthyl)- amin oder N-Methyl-D-glucamin. Die Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe, z. B. einer Aminogruppe, können Säureadditionssalze bilden z. B. mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbon-, Sulfon- oder Sulfosäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, ferner mit Aminosäuren, wie z. B. natürlich vorkommenden α-Aminosäuren, sowie mit Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Äthan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin- 2-sulfonsäure, oder mit anderen sauren organischen Verbindungen, wie Ascorbinsäure. Verbindungen der Formel I mit sauren und basischen Gruppen können auch innere Salze bilden.

Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze Verwendung finden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen Enzym-hemmende Wirkungen auf; insbesondere hemmen sie die Wirkung des natürlichen Enzyms Renin. Letzteres gelangt aus den Nieren in das Blut und bewirkt dort die Spaltung von Angiotensinogen unter Bildung des Dekapeptids Angiotensin I, das dann in der Lunge, den Nieren und anderen Organen zum Octapeptid Angiotensin II gespalten wird. Letzteres erhöht den Blutdruck sowohl direkt durch arterielle Konstriktion, als auch indirekt durch die Freisetzung des Natriumionen zurückhaltenden Hormons Aldosteron aus den Nebennieren, womit ein Anstieg des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens verbunden ist. Dieser Anstieg ist auf die Wirkung von Angiotensin II selber oder des daraus als Spaltprodukt gebildeten Heptapeptids Angiotensin III zurückzuführen. Hemmer der enzymatischen Aktivität von Renin bewirken eine Verringerung der Bildung von Angiotensin I. Als Folge davon entsteht eine geringere Menge Angiotensin II. Die verminderte Konzentration dieses aktiven Peptidhormons ist die unmittelbare Ursache für die blutdrucksenkende Wirkung von Renin-Hemmern.

Die Wirkung von Renin-Hemmern wird unter anderem experimentell mittels in vitro-Tests nachgewiesen, wobei die Verminderung der Bildung von Angiotensin I in verschiedenen Systemen (Humanplasma, gereinigtes humanes Renin zusammen mit synthetischem oder natürlichem Reninsubstrat) gemessen wird. Unter anderem wird der folgende in vitro Test verwendet: Ein Extrakt von menschlichem Renin aus der Niere (0,5 mGU [Milli-Goldblatt-Einheiten]/ml wird eine Stunde lang bei 37°C und pH 7,2 in l-molarer wäßriger 2-N-(Tris-hydroxymethylmethyl)- amino-äthansulfonsäure-Pufferlösung mit 23 µg/ml synthetischem Renin-Substrat, dem Tetradecapeptid H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His- Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH, inkubiert. Die Menge des gebildeten Angiotensins I wird in einem Radioimmunoassay ermittelt. Die erfindungsgemäßen Hemmstoffe werden dem Inkubationsgemisch jeweils in verschiedenen Konzentrationen zugefügt. Als IC₅₀ wird diejenige Konzentration des jeweiligen Hemmstoffes bezeichnet, die die Bildung von Angiotensin I um 50% reduziert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen in den in vitro-Systemen Hemmwirkungen bei minimalen Konzentrationen von etwa 10^-7 bis etwa 10^-10 Mol/l.

Als salzverarmten Tieren bewirken Renin-Hemmer einen Blutdruckabfall. Das menschliche Renin unterscheidet sich von Renin anderer Spezies. Zur Prüfung von Hemmern des humanen Renins werden Primaten (Marmosets, Callithrix jacchus) verwendet, weil humanes Renin und Primaten- Renin im enzymatisch aktiven Bereich weitgehend homolog sind. Unter anderem wird der folgende in vivo Test benutzt: die Testverbindungen werden an normotensiven Marmosets beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von etwa 300 g, die bei Bewustsein sind, geprüft. Blutdruck und Herzfrequenz werden mit einem Katheter in der Oberschenkelarterie gemessen. Die endogene Freisetzung von Renin wird durch die intravenöse Injektion von Furosemid (5 mg/kg) angeregt. 30 Minuten nach der Injektion von Furosemid werden die Testsubstanzen entweder über einen Katheter in der lateralen Schwanzvene durch einmalige Injektion oder durch kontinuierliche Infusion oder peroral direkt in den Magen als Lösung oder Suspension verabreicht und ihre Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz ausgewertet. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in dem beschriebenen in vivo Test bei Dosen von etwa 0,1 bis etwa 1,0 mg/kg i. v. und bei Dosen von etwa 1,0 bis etwa 10 mg/kg p. o. wirksam.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Antihypertensiva, ferner zur Behandlung von Herzinsuffizienz verwendet werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R¹ unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert-Butyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Acetoxyäthyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, Äthoxycarbonylmethyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyläthyl, 2-Aminoäthyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Morpholinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Benzyloxycarbonylaminoäthyl, 2-tert-Butoxycarbonylaminoäthyl, 2-Oxopropyl oder 2-Oxobutyl, Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Bicycloalkyl, z. B. Bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl, Tricycloalkyl, z. B. 1-Adamantyl, Cycloalkylniederalkyl, z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, z. B. Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl oder o-, m- oder p-Aminophenyl, Arylniederalkyl, z. B. Benzyl, 2-Phenyläthyl oder α- oder β-Naphthylmethyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, z. B. 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 2- oder 4-Imidazolyl, 1-Methyl- 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridinio, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl-, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl oder 2-Benzoxazolyl, Heteroarylniederalkyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthyl, 4-Imidazolylmethyl oder 2-(4-Imidazolyl)-äthyl, Amino oder substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino, z. B. Methylamino, Äthylamino, Isopropylamino, n- oder tert-Butylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, oder Amino als Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes enthaltend ein Stickstoffatom und gewünschtenfalls ein Sauerstoffatom, z. B. Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino, R² Wasserstoff, Cycloalkyl, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Bicycloalkyl, z. B. Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, Tricycloalkyl, z. B. 1-Adamantyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, z. B. Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl oder o-, m- oder p-Aminophenyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, z. B. 2- oder 4-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridinio oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, R³ Hydroxy, unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbares veräthertes oder verestertes Hydroxy, z. B. Acyloxyniederalkoxy, wie Acetoxymethoxy, 1-Acetoxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Formyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy, Hydroxyniederalkanoyloxy, wie Hydroxyacetoxy oder α-Hydroxybutyroxy, wobei die Hydroxygruppe mit dem Substituenten Z verknüpft sein kann, oder Aminoniederalkanoyloxy, wie Aminoacetoxy oder der Acylrest einer natürlichen α-Aminosäure, wobei die Aminogruppe mit dem Substituenten Z verknüpft sein kann, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxy- oder tert-Butoxycarbonyloxy, Amino oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbares substituiertes Amino, z. B. Formylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Pivaloylamino, Hydroxyniederalkanoylamino, wie Hydroxyacetamino, Aminoniederalkanoylamino, wie Aminoacetylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Methoxy- oder tert-Butoxycarbonylamino, oder Arylniederalkoxycarbonylamino, wie Benzyloxycarbonylamino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl, durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy oder Carboxy substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Hydroxyäthoxycarbonyl, 2-Methoxyäthoxycarbonyl, 2-Acetoxyäthoxycarbonyl oder Carboxymethoxycarbonyl, wobei die Carboxygruppe mit dem Rest R³ verestert oder amidiert sein und zusammen einen Ring bilden kann, Arylniederalkoxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, z. B. Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, n-Butylcarbamoyl, 2-Hydroxyäthylcarbamoyl oder Carboxymethylcarbamoyl, wobei die Carboxygruppe mit dem Rest R³ verestert oder amidiert sein und zusammen einen Ring bilden kann, Diniederalkylcarbamoyl, z. B. Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl, Di-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Niederalkylthiocarbonyl, z. B. Methylthiocarbonyl, Niederalkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl, Äthylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Hydroxymethylcarbonyl, 2-Hydroxyäthylcarbonyl, Aminomethylcarbonyl oder 2-Aminoäthylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, z. B. Cyclopentylcarbonyl oder Cyclohexylcarbonyl, Cycloalkylniederalkylcarbonyl, z. B. Cyclopropylmethylcarbonyl, Cyclohexylmethylcarbonyl oder 2-Cyclohexyläthylcarbonyl, Arylcarbonyl, z. B. Phenylcarbonyl, Arylniederalkylcarbonyl, z. B. Benzylcarbonyl, 1- oder 2-Phenyläthylcarbonyl oder 3-Phenylpropylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl oder 2- oder 3-Indolyl, Dithiocarboxy, Niederalkyldithiocarbonyl, z. B. Methyl- oder Äthyldithiocarbonyl, Thiocarbamoyl, Niederalkylthiocarbamoyl, z. B. Methylthiocarbamoyl, Diniederalkylthiocarbamoyl, z. B. Dimethylthiocarbamoyl, Amidino, Niederalkylamidino, z. B.- Methylamidino, Diniederalkylamidino, z. B. N¹,N¹-Dimethyl- oder N¹,N²-Dimethylamidino, Triniederalkylamidino, z. B. Trimethylamidino, Niederalkoxyiminocarbonyl, z. B. Methoxyiminocarbonyl, Phosphono, verestertes Phosphono, z. B. Niederalkoxyhydroxyphosphoryl, z. B. Methoxyhydroxyphosphoryl, Äthoxyhydroxyphosphoryl oder Isopropoxyhydroxyphosphoryl, Diniederalkoxyphosphoryl, z. B. Dimethoxyphosphoryl, Diäthoxyphosphoryl oder Diisopropoxyphosphoryl, amidiertes Phosphono, z. B. Diniederalkylaminohydroxyphosphoryl, z. B. Dimethylaminohydroxyphosphoryl, Bis(diniederalkylamino)phosphoryl, z. B. Bisdimethylaminophosphoryl oder Bisdiäthylaminophosphoryl, Di(niederalkylenamino)phosphoryl, z. B. Dipyrrolidinophosphoryl, Dimorpholinophosphoryl, Niederalkoxydiniederalkylaminophosphoryl, z. B. Methoxydimethylaminophosphoryl, Aminomethyl, Niederalkylaminomethyl, z. B. Methylaminomethyl, Diniederalkylaminomethyl, z. B. Dimethylaminomethyl, Acylaminomethyl, z. B. Acetylaminomethyl, Pivaloylaminomethyl, Methoxy-, Äthoxy- oder tert-Butoxycarbonylaminomethyl oder Benzyloxycarbonylaminomethyl, Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Thiomorpholinomethyl, Mercaptomethyl, Niederalkylthimethyl, z. B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, n-Butylthiomethyl oder Isobutylthiomethyl, Arylthiomethyl, z. B. Phenylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl, z. B. 2- oder 3-Pyrrolylthiomethyl, 2-Furylthiomethyl, 2-Thienylthiomethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylthiomethyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridiniothiomethyl, 2-Chinolylthiomethyl, 1-Isochinolylthiomethyl oder 2-Benzthiazolylthiomethyl, Niederalkylsulfinylmethyl, z. B. Methylsulfinylmethyl, Äthylsulfinylmethyl, Isopropylsulfinylmethyl oder Isobutylsulfinylmethyl, Arylsulfinylmethyl, z. B. Phenylsulfinylmethyl, Heteroarylsulfinylmethyl, z. B. 2-Furylsulfinylmethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylsulfinylmethyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridiniosulfinylmethyl oder 2-Chinolylsulfinylmethyl, Niederalkylsulfonylmethyl, z. B. Methylsulfonylmethyl, Äthylsulfonylmethyl, Ispropylsulfonylmethyl oder Isobutylsulfonylmethyl, Arylsulfonylmethyl, z. B. Phenylsulfonylmethyl, Heteroarylsulfonylmethyl, z. B. 2-Furylsulfonylmethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylsulfonylmethyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-Pyridiniosulfonylmethyl oder 2-Chinolylsulfonylmethyl, Phosphonomethyl, verestertes Phosphonomethyl, z. B. Methoxyhydroxyphosphorylmethyl, Isopropoxyhydroxyphosphorylmethyl, Dimethoxyphosphorylmethyl, Diisopropoxyphosphorylmethyl, oder amidiertes Phosphonomethyl, z. B. Dimethylaminohydroxyphosphorylmethyl, Bis(dimethylamino)phosphorylmethyl, Dimorpholinophosphorylmethyl oder Methoxydimethylaminophosphorylmethyl, m 0, 1 oder 2, bevorzugt 2, n 0, 1 oder 2, bevorzugt 1, p 0, 1 oder 2, bevorzugt 0, und q 0, 1, 2, 3 oder 4, bevorzugt 1 oder 2, darstellen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die Erfindung betrifft hauptsächlich Verbindungen der Formel I, worin R¹ unsubstituiertes oder durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert- Butyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Methoxyäthyl, Phenyl, Benzyl oder unsubstituiertes oder durch Oxido oder Niederalkyl substituiertes Heteroaryl mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, z. B. 2- oder 4-Imidazolyl, 1-Methyl-2-imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridinio oder 2-Pyrimidinyl, Niederalkylamino, z. B. Methylamino oder Isopropylamino, Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, oder Pyrrolidino, R² Cyclohexyl oder Phenyl, R³ Hydroxy, unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbares verestertes Hydroxy, z. B. Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy oder Pivaloyloxy, Hydroxyniederalkanoyloxy, z. B. Hydroxyacetoxy, Aminoniederalkanoyloxy, z. B. Aminoacetoxy oder α-Aminopropionoxy, wobei die Aminogruppe mit dem Substituenten Z verknüpft sein kann, oder Amino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, z. B. Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, n-Butylcarbamoyl oder Carboxymethylcarbamoyl, wobei die Carboxygruppe mit dem Rest R³ verestert oder amidiert sein und zusammen einen Ring bilden kann, Diniederalkylcarbamoyl, z. B. Dimethylcarbamoyl oder Diäthylcarbamoyl, Niederalkylthiocarbamoyl, z. B. Methylthiocarbonyl, Niederalkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl, Äthylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl oder Isobutylcarbonyl, Cycloalkylniederalkylcarbonyl, z. B. Cyclohexylmethylcarbonyl, Arylcarbonyl, z. B. Phenylcarbonyl, Arylniederalkylcarbonyl, z. B. Benzylcarbonyl, 2-Phenyläthylcarbonyl oder 3-Phenylpropylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, Dithiocarboxy, Niederalkyldithiocarbonyl, z. B. Methyl- oder Äthyldithiocarbonyl, Thiocarbamoyl, Niederalkylthiocarbamoyl, z. B. Methylthiocarbamoyl, Diniederalkylthiocarbamoyl z. B. Dimethylthiocarbamoyl, Amidino, Niederalkylamidino, z. B. Methylamidino, Diniederalkylamidino, z. B. N¹N²-Dimethylamidino, Phosphono, veresterte Phosphono, z. B. Niederalkoxyhydroxyphosphoryl, z. B. Methoxyhydroxyphosphoryl oder Isopropoxyhydroxyphosphoryl, Diniederalkoxyphosphoryl, z. B. Dimethoxyphosphoryl oder Diisopropoxyphosphoryl amidiertes Phosphono, z. B. Bis(diniederalkylamino)phosphoryl, z. B. Bis(dimethylamino)phosphoryl, oder Niederalkoxydiniederalkylaminophosphoryl, z. B. Methoxydimethylaminophosphoryl, Aminomethyl, Niederalkylaminomethyl, z. B. Methylaminomethyl, Diniederalkylaminomethyl, z. B. Dimethylaminomethyl, Acylaminomethyl, z. B. Acetylaminomethyl, Pivaloylaminomethyl, Methoxy-, Äthoxy- oder tert-Butoxycarbonylaminomethyl oder Benzyloxycarbonylaminomethyl, Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Thiomorpholinomethyl, Niederalkylthiomethyl, z. B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, n-Butylthiomethyl oder Isobutylthiomethyl, Arylthiomethyl, z. B. Phenylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl, z. B. 2-Furylthiomethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylthiomethyl, 1-Oxido-2-, oder 4-pyridiniothiomethyl oder 2-Chinolylthiomethyl, Niederalkylsulfinylmethyl, z. B. Methylsulfinylmethyl, Äthylsulfinylmethyl, Isopropylsulfinylmethyl oder Isobutylsulfinylmethyl, Arylsulfinylmethyl, z. B. Phenylsulfinylmethyl, Heteroarylsulfinylmethyl, z. B. 2-Furylsulfinylmethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylsulfinylmethyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridiniosulfinylmethyl oder 2-Chinolylsulfinylmethyl, Niederalkylsulfonylmethyl, z. B. Methylsulfonylmethyl, Äthylsulfonylmethyl, Isopropylsulfonylmethyl oder Isobutylsulfonylmethyl, Arylsulfonylmethyl, z. B. Phenylsulfonylmethyl, oder Heteroarylsulfonylmethyl, z. B. 2-Furylsulfonylmethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylsulfonylmethyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridiniosulfonylmethyl oder 2-Chinolylsulfonylmethyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 oder 2 bedeuten, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Ganz besonders betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R¹ Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl oder tert- Butyl, R² Phenyl, R³ Hydroxy, Aminoniederalkanoyloxy, z. B. Aminoacetoxy, worin die Aminogruppe Teil einer Carbamoylgruppe Z ist, oder Amino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, z. B. Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, n-Butylcarbamoyl oder Carboxymethylcarbamoyl, worin die Carboxygruppe mit dem Rest R³ verestert ist und zusammen einen Ring bildet, Diniederalkylcarbamoyl, z. B. Dimethylcarbamoyl oder Diäthylcarbamoyl, Niederalkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl, Äthylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl oder Isobutylcarbonyl, Thiocarbamoyl, Niederalkylthiocarbamoyl, z. B. Methylthiocarbamoyl, Diniederalkylthiocarbamoyl, z. B. Dimethylthiocarbamoyl, Amidino, Niederalkylamidino, z. B. Methylamidino, Diniederalkylamidino, z. B. N¹,N²-Dimethylamidino, Phosphono, Diniederalkoxyphosphoryl, z. B. Dimethoxyphosphoryl oder Diisopropoxyphosphoryl, Aminomethyl, Niederalkylaminomethyl, z. B. Methylisopropoxyphosphoryl, Niederalkylthiomethyl, z. B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, n-Butylthiomethyl oder Isobutylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylthiomethyl oder 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridiniothiomethyl, Niederalkylsulfinylmethyl, z. B. Methylsulfinylmethyl, Äthylsulfinylmethyl, Isopropylsulfinylmethyl oder Isobutylsulfinylmethyl, Niederalkylsulfonylmethyl, z. B. Methylsulfonylmethyl, Äthylsulfonylmethyl, Isopropylsulfonylmethyl oder Isobutylsulfonylmethyl, oder Heteroarylsulfonylmethyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylsulfonylmethyl oder 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridiniosulfonylmethyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration aufweist, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R¹ Niederalkyl, z. B. tert-Butyl, R² Phenyl, R³ Hydroxy oder Amino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, z. B. Methylcarbamoyl oder n-Butylcarbamoyl, Niederalkylthiocarbamoyl, z. B. Methylthiocarbamoyl, Niederalkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl oder Isobutylcarbonyl, Phosphono, Diniederalkoxyphosphoryl, z. B. Dimethoxyphosphoryl, Niederalkylaminomethyl, z. B. Methylaminomethyl, Niederalkylthiomethyl, z. B. Methylthiomethyl oder Isopropylthiomethyl, 1-Oxido-2-pyridiniothiomethyl, Niederalkylsulfinylmethyl, z. B. Methylsulfinylmethyl oder Isopropylsulfinylmethyl, Niederalkylsulfonylmethyl, z. B. Methylsulfonylmethyl oder Isopropylsulfonylmethyl, oder 1-Oxido-2-pyridiniosulfonylmethyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration aufweist, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die Erfindung betrifft zuallererst die in den Beispielen erwähnten Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, insbesondere
die Verbindung der Formel I, worin R¹ tert-Butyl, R² Phenyl, R³ Amino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Methylcarbamoyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration und das den Rest R³ tragende C-Atom die R-Konfiguration aufweisen,
die Verbindung der Formel I, worin R¹ tert-Butyl, R² Phenyl, R³ Amino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Methoxycarbamoyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration und das den Rest R³ tragende C-Atom die R-Konfiguration aufweisen,
die Verbindung der Formel I, worin R¹ tert-Butyl, R² Phenyl, R³ Hydroxy, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Methylaminomethyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration und das den Rest R³ tragende C-Atom die R-Konfiguration aufweisen, und
die Verbindung der Formel I, worin R¹ tert-Butyl, R² Phenyl, R³ Hydroxy, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Isopropylsulfonylmethyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration und das den Rest R³ tragende C-Atom die R-Konfiguration aufweisen.

Verfahren

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und Salze von solchen Verbindungen mit mindestens einer salzbildenden Gruppe werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, z. B. indem man

a) ein Fragment einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe oder ein reaktionsfähiges Säurederivat dieses Fragments mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat davon mit aktivierter Aminogruppe, wobei in den Reaktionskomponenten vorhandene freie funktionelle Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, unter Bildung einer Amidbindung kondensiert, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin m 0 oder 1, n 1 und p 0 bedeuten, eine Verbindung der Formel R¹S(O)_mH oder ein Salz davon an eine Verbindung der Formel worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, addiert, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin p 0 bedeutet, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einer den Rest R²-(CH₂)_q- einführenden Verbindung alkyliert, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R³ Amino bedeutet, eine Verbindung der Formel worin X¹ eine nukleofuge Abgangsgruppe bedeutet, die übrigen Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem Stickstoff enthaltenden Reagens substituiert und gegebenenfalls die Aminogruppe R³ daraus freisetzt, oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z Aminomethyl, Thiomethyl oder Phosphonomethyl bedeutet, eine Verbindung der Formel worin X² eine nukleofuge Abgangsgruppe bedeutet, die übrigen Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem den Rest Amino, Thio oder Phosphono einführenden Reagens substituiert,

und gewünschtenfalls in einer erhältlichen Verbindung vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/oder gewünschtenfalls nach Ausführung eines der vorstehend genannten Verfahren a)-e) oder eines beliebigen anderen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine erhältliche Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder gegebenenfalls erhältliche Isomerengemische auftrennt und/oder in einer erhältlichen Verbindung der Formel I die Konfiguration eines chiralen Kohlenstoffatoms umkehrt und/oder eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemäße Verbindung der Formel I umwandelt.

Die Erfindung betrifft auch die nach irgendeinem der oben genannten Verfahren erhältlichen anderen Verbindungen als Verbindungen der Formel I (Nebenprodukt), sowie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, welche nach einem anderen Verfahren als einem der weiter vorn genannten hergestellt werden.

Verfahren a) (Herstellung einer Amidbindung)

Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe, welche mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment unter Bildung einer Amidbindung kondensiert werden können, sind z. B. Verbindungen der Formeln

die von diesen Verbindungen abgeleiteten aktivierten Ester oder reaktionsfähigen Anhydride, ferner reaktionsfähige cyclische Amide. Die reaktionsfähige Säurederivate können auch in situ gebildet werden.

Aktivierte Ester sind insbesondere am Verknüpfungskohlenstoffatom des veresternden Restes ungesättigte Ester, z. B. vom Vinylester-Typ, wie Vinylester (erhältlich z. B. durch Umesterung eines entsprechenden Esters mit Vinylacetat; Methode des aktivierten Vinylesters), Carbamoylvinylester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagens; 1,2-Oxazolium- oder Woodward-Methode) oder 1-Niederalkoxyvinylester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem Niederalkoxyacetylen; Äthoxyacetylen-Methode), oder Ester vom Amidinotyp, wie N,N′-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem geeigneten N,N′-disubstituierten Carbodiimid, z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid; Carbodiimid-Methode) oder N,N-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem N,N-disubstituierten Cyanamid; Cyanamid-Methode), geeignete Arylester, insbesondere durch elektronenanziehende Substituenten substituierte Phenylester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem geeignet substituierten Phenol, z. B. 4-Nitrophenol, 4-Methylsulfonylphenol, 2,4,5-Trichlorphenol, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol oder 4-Phenyldiazophenol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid; Methode der aktivierten Arylester), Cyanmethylester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Chloracetonitril in Gegenwart einer Base; Cyanmethylester- Methode), Thioester, insbesondere gegebenenfalls, z. B. durch Nitro, substituierte Phenylthioester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit gegebenenfalls, z. B. durch Nitro, substituierten Thiophenolen, u. a. mit Hilfe der Anhydrid- oder Carbodiimid-Methode; Methode der aktivierten Thiolester) oder insbesonder Amino- oder Amidoester (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxyamino- bzw. N-Hydroxyamido- Verbindung, z. B. N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxy-5-norbornen- oder norbornan-2,3-dicarbonsäureimid, 1-Hydroxybenztriazol oder 3-Hydroxy-3,4-dihydro- 1,2,3-benzotriazin-4-on, z. B. nach der Anhydrid- oder Carbodiimid- Methode; Methode der aktivierten N-Hydroxyester).

Anhydride von Säuren können symmetrische oder vorzugsweise gemischte Anhydride dieser Säuren sein, z. B. Anhydride mit anorganischen Säuren, wie Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid; Säurechloridmethode), Azide (erhältlich z. B. aus einem entsprechenden Säureester über das entsprechende Hydrazid und dessen Behandlung mit salpetriger Säure; Azidmethode), Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, z. B. Kohlensäureniederalkylhalbestern (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder mit einem 1-Niederalkoxycarbonyl-2-niederalkoxy-1,2-dihydrochinolin, z. B. 1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin; Methode der gemischten 0-Alkylkohlensäureanhydride), Anhydride mit dihalogenierter, insbesondere dichlorierter Phosphorsäure (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Phosphoroxychlorid; Phosphoroxychloridmethode), Anhydride mit anderen Phosphorsäurederivaten (z. B. solchen, die man mit Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat erhalten kann) oder mit Phosphorigsäurederivaten, oder Anhydride mit organischen Säuren, wie gemischte Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Phenylniederalkancarbonsäurehalogenid, z. B. Phenylessigsäure-, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäurechlorid; Methode der gemischten Carbonsäureanhyride) oder mit organischen Sulfonsäuren (erhältlich z. B. durch Behandeln eines Salzes, wie eines Alkalimetallsalzes, der entsprechenden Säure mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie Niederalkan- oder Aryl-, z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid; Methode der gemischten Sulfonsäureanhydride), sowie symmetrische Anhydride (erhältlich z. B. durch Kondensation der entsprechenden Säure in Gegenwart eines Carbodiimids oder von 1-Diäthylaminopropion; Methode der symmetrischen Anhydride).

Geeignete cyclische Amide sind insbesondere Amide mit fünfgliedrigen Diazacyclen aromatischen Charakters, wie Amide mit Imidazolen, z. B. Imidazol (erhältlich z. B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit N,N′-Carbonyldiimidazol; Imidazol-Methode), oder Pyrazolen, z. B. 3,5-Dimethylpyrazol (erhältlich z. B. über das Säurehydrazid durch Behandeln mit Acetylaceton; Pyrazolid-Methode).

Zur Verbindung der Formel I komplementäre Fragmente mit einer freien Aminogruppe sind z. B. je nach Bedeutung von Z ein primäres oder sekundäres Amin, ferner Verbindungen der Formeln

Die an der Reaktion teilnehmende Aminogruppe in einem zu einer Verbindung der Formel I komplementären Fragment liegt bevorzugt in freier Form vor, insbesondere wenn die damit reagierende Carboxygruppe in reaktionsfähiger Form vorliegt; sie kann aber auch selbst derivatisiert sein, z. B. durch Reaktion mit einem Phosphit, wie Diäthylchlorphosphit, 1,2-Phenylenchlorphosphit, Äthyldichlorphosphit, Äthylenchlorphosphit oder Tetraäthylpyrophosphit. Ein Derivat eines solchen komplementären Bruchstücks mit einer Aminogruppe ist z. B. auch ein Carbaminsäurehalogenid oder ein Isocyanat, wobei die an der Reaktion teilnehmende Aminogruppe durch Halogencarbonyl, z. B. Chlorcarbonyl, substituiert bzw. als Isocyanatgruppe abgewandelt ist, wobei im letzteren Falle nur Verbindungen der Formel I zugänglich sind, die am Stickstoffatom der durch die Reaktion gebildeten Amidgruppe ein Wasserstoffatom tragen.

Ist das komplementäre Fragment mit einer Aminogruppe ein durch Niederalkyl oder Arylniederalkyl mono- oder disubstituiertes Amin, so stellt auch eine entsprechende Harnstoff-Verbindung ein reaktionsfähiges Derivat dar. Beispielsweise erhält man beim Erhitzen äquimolarer Mengen dieser Harnstoffverbindung und der Komponente mit freier Carboxygruppe entsprechende Verbindungen der Formel I. Ist das komplementäre Fragment Dimethylamin, so ist auch Dimethylformamid ein reaktionsfähiges Derivat.

Funktionelle Gruppen in Ausgangsmaterialien, deren Umsetzung vermieden werden soll, insbesondere Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Sulfo- und Phosphonogruppen, können durch geeignete Schutzgruppen geschützt sein, wie sie üblicherweise bei der Synthese von Peptid-Verbindungen, aber auch von Cephalosporinen und Penicillinen verwendet werden. Diese Schutzgruppen können bereits in den Vorstufen vorhanden sein und sollen die betreffenden funktionellen Gruppen gegen unerwünschte Nebenreaktionen wie Acylierungen, Verätherungen, Veresterungen, Oxydationen, Solvolyse etc. schützen. Schutzgruppen können aber auch in den Endstoffen vorhanden sein. Verbindungen der Formel I mit geschützten funktionellen Gruppen können eine höhere metabolische Stabilität aufweisen als die entsprechenden Verbindungen mit freien funktionellen Gruppen.

Der Schutz von funktionellen Gruppen durch solche Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst, sowie ihre Abspaltungsreaktionen, sind beispielsweise in Standardwerken wie in J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides"; Band 3 (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, sowie in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben.

Eine Carboxygruppe ist z. B. als eine Estergruppe geschützt, die unter schonenden Bedingungen selektiv spaltbar ist. Eine in veresterter Form geschüzte Carboxygruppe ist in erster Linie durch eine Niederalkylgruppe verestert, welche in 1-Stellung der Niederalkylgruppe verzweigt oder in 1- oder 2-Stellung der Niederalkylgruppe durch geeignete Substituenten substituiert ist.

Eine geschützte Carboxygruppe, welche durch eine Niederalkylgruppe verestert ist, die in 1-Stellung der Niederalkylgruppe verzweigt ist, ist beispielsweise tert-Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert-Butoxycarbonyl, oder Arylmethoxycarbonyl mit einem oder zwei Arylresten, worin Aryl unsubstituiertes oder z. B. durch Niederalkyl, z. B. tert- Niederalkyl, wie tert-Butyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder Nitro mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl bedeutet, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, durch die genannten Substituenten substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder durch die genannten Substituenten substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Di-(4-methoxyphenyl)- methoxycarbonyl.

Eine geschüzte Carboxygruppe, welche durch eine Niederalkylgruppe verestert ist, welche in 1- oder 2-Stellung der Niederalkylgruppe durch geeignete Substituenten substituiert ist, ist beispielsweise 1-Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxymethoxycarbonyl, 1-Methoxyäthoxycarbonyl oder 1-Äthoxyäthoxycarbonyl, 1-Niederalkylthioniederalkoxycarbonyl, z. B. 1-Methylthiomethoxycarbonyl oder 1-Äthylthioäthoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, sowie 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl.

Eine Carboxygruppe kann auch als organische Silyloxycarbonylgruppe geschützt sein. Eine organische Silyloxycarbonylgruppe ist beispielsweise eine Triniederalkylsilyloxycarbonylgruppe, z. B. Trimethylsilyloxycarbonyl. Das Siliciumatom der Silyloxycarbonylgruppe kann auch durch zwei Niederalkylgruppen, z. B. Methylgruppen, und die Aminogruppe oder die Carboxygruppe eines zweiten Moleküls der Formel I substituiert sein. Verbindungen mit solchen Schutzgruppen lassen sich z. B. mit Dimethylchlorsilan als Silylierungsmittel herstellen.

Eine geschützte Carboxygruppe ist bevorzugt tert-Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl.

Eine Aminogruppe kann z. B. in Form einer Acylamino-, Arylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino- oder Silylaminogruppe oder als Azidogruppe geschützt sein.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl beispielsweise der Acylrest einer organischen Carbonsäure mit z. B. bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer gegebenenfalls, z. B. durch Halogen oder Aryl, substituierten Niederalkancarbonsäure oder gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro, substituierten Benzoesäure, oder bevorzugt eines Kolensäurehalbesters. Solche Acylgruppen sind beispielsweise Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Halogenniederalkanoyl, z. B. 2-Halogenacetyl, wie 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Jod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2- Trichloracetyl, gegebenenfalls z. B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro substituiertes Benzoyl, z. B.- Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl, oder in 1-Stellung des Niederalkylrestes verzweigtes oder in 1- oder 2-Stellung geeignet substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert-Niederalkoxycarbonyl, wie tert-Butoxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl mt einem oder zwei Arylresten, die gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. tert- Niederalkyl, wie tert-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituiertes Phenyl darstellen, z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl, oder 2-Triarylsilylniederalkoxycarbonyl 2-Triphenylsilyläthoxycarbonyl.

Eine Arylmethylaminogruppe ist z. B. Mono-, Di- oder insbesondere Triphenylmethylamino, z. B. Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Tritylamino.

In einer verätherten Mercaptoaminogruppe ist die verätherte Mercaptogruppe in erster Linie substituiertes Arylthio, z. B. 4-Nitrophenylthio.

Eine Silylaminogruppe ist beispielsweise eine Triniederalkylsilylaminogruppe, z. B. Trimethylsilylamino. Das Siliciumatom der Silylaminogruppe kann auch nur durch zwei Niederalkylgruppen, z. B. Methylgruppen, und die Aminogruppe oder Carboxylgruppe eines zweiten Moleküls der Formel I substituiert sein. Verbindungen mit solchen Schutzgruppen lassen sich z. B. mit Dimethylchlorsilan als Silylierungsmittel herstellen.

Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert-Butoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, ferner Trityl und Formyl.

Eine Hydroxygruppe kann beispielsweise durch eine durch Halogen, z. B. Chlor, substituierte Niederalkanoylgruppe, z. B. 2,2-Dichloracetyl, oder insbesondere durch einen für geschützte Aminogruppen genannten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters geschützt sein. Eine bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist beispielsweise 2-Chloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl. Eine Hydroxygruppe kann ferner durch Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl oder bevorzugte Dimethyltert- butylsilyl, eine leicht abspaltbare Alkylgruppe, wie tert- Niederalkyl, z. B. tert-Butyl, einen oxa- oder einen thiaaliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise 1-Niederalkoxyniederalkyl oder 1-Niederalkylthioniederalkyl, z. B. Methoxymethyl, 1-Methoxyäthyl, 1-Äthoxyäthyl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioäthyl oder 1-Äthylthioäthyl, oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl mit 5-7 Ringatomen, z. B. 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl, oder ein entsprechendes Thiaanaloges, sowie durch 1-Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl, wobei die Phenylreste beispielsweise durch Halogen, z. B. Chlor, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Nitro substituiert sein können, geschützt sein.

Eine Mercaptogruppe kann insbesondere durch S-Alkylierung mit gegebenenfalls substituierten Alkylresten, Silylierung, Thioacetalbildung, S-Acylierung oder durch die Bildung asymmetrischer Disulfid-Gruppierungen geschüzt sein. Bevorzugte Mercaptoschutzgruppen sind z. B. gegebenenfalls im Phenylrest, z. B. durch Methoxy oder Nitro, substituiertes Benzyl, wie 4-Methoxybenzyl, gegebenenfalls am Phenylrest, z. B. durch Methoxy, substituiertes Diphenylmethyl, wie 4,4′-Dimethoxydiphenylmethyl, Triphenylmethyl, Trimethylsilyl, Benzylthiomethyl, 2-Tetrahydropyranyl, Acylaminomethyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Niederalkylaminocarbonyl, wie Äthylaminocarbonyl, ferner Niederalkylthio, z. B. Methylthio.

Eine Sulfogruppe kann beispielsweise durch Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, durch Phenyl oder als Sulfonamid, beispielsweise als Imidazolid, geschützt sein.

Eine Phosphonogruppe kann beispielsweise als Diester, der unter schonenden Bedingungen spaltbar ist, geschützt werden. Als Estergruppe kommen in erster Linie die als Schutzgruppen für Carboxy genannten Niederalkylreste, z. B. tert-Butyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Methoxymethyl, 2-Bromäthyl oder 2-Trimethylsilyläthyl, oder Silyl, z. B. Trimethylsilyl, in Frage, ferner cyclische Diestergruppen, z. B. 2,4-Dimethyl-2,4-pentylen, 2-Brom-1,3-propylen oder 2,4-Disila- 2,4-dimethyl-2,4-pentylen.

Die Kondensation zur Herstellung der Amidbindung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie in Standardwerken, wie "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. Auflage, Band 15/II, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Band 1 und 2, Academic Press, London und New York, 1979/80, oder M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984, beschrieben.

Die Kondensation kann in Gegenwart eines der üblichen Kondensationsmittel durchgeführt werden. Übliche Kondensationsmittel sind z. B. Carbodiimide, beispielsweise Diäthyl-, Dipropyl-, N-Äthyl-N′- (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, ferner geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, 1,2-Oxazoliumverbindungen, z. B. 2-Äthyl-5-phenyl- 1,2-oxazolium-3′-sulfonat und 2-tert-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z. B. 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, ferner aktivierte Phosphorsäurederivate, z. B. Diphenylphosphorylazid, Diäthylphosphorylcyanid, Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat, Bis-(2- oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid oder 1-Benzotrizolyloxytris- (dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat.

Gewünschtenfalls wird eine organische Base zugegeben, z. B. ein Triniederalkylamin mit voluminösen Resten, z. B. Äthyldiisopropylamin, oder eine heterocyclische Base, z. B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder bevorzugt N-Methylmorpholin.

Die Kondensation von Säureanhydriden mit Aminen kann z. B. in Gegenwart von anorganischen Carbonaten, z. B. Alkalimetallcarbonaten oder -hydrogencarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), erfolgen.

Die Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten, polaren, aprotischen, vorzugsweise wasserfreien, Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, z. B. Formamid oder Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z. B. Aceton, cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran, einem Ester, z. B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z. B. Acetonitril, oder in Mischungen davon, gegebenenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -40°C bis etwa +100°C, bevorzugt von etwa -10°C bis etwa +50°C, und gegebenenfalls unter Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.

Reaktionsfähige Säurederivate können auch in situ gebildet werden. So kann man z. B. N,N′-disubstituierte Amidinoester in situ bilden, indem man das Gemisch des Fragments mit freier Carboxygruppe und des komplementären Fragments mit einer Aminogruppe in Gegenwart eines geeigneten disubstituierten Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodimid, umsetzt. Ferner kann man Amino- oder Amidoester von solchen Säuren in Gegenwart der zu acylierenden Aminokomponente bilden, indem man das Gemisch der entsprechenden Säure- und Amino-Ausgangsstoffe in Gegenwart eines disubstituierten Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, und eines N-Hydroxylamins oder N-Hydroxyamids, z. B. N-Hydroxybenztriazol, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-norbornan- 2,3-dicarbonsäureimid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, z. B. 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin oder Äthyldiisopropylamin, umsetzt.

Die Kondensation einer Carbosäure mit dem entsprechenden, zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe kann auch auf an sich bekannte Weise mit Hilfe von Enzymen erreicht werden, z. B. wie von H.-D. Jakubke et al. in Angewandte Chemie 97, 79 (1985) beschrieben. Als Enzyme sind beispielsweise Thermolysin, Carboxypeptidase Y, Papain, Chymotrypsin, Trypsin oder Pepsin geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Wasser oder in Gemischen von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, z. B. mit Niederalkanolen, wie Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthern, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, Aceton, Acetonitril oder Polyalkoholen, z. B. Äthylenglykol, Di-, Tri- oder Poly-äthylenglykol, aber auch mit nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, z. B. Methylenchlorid oder Essigsäureäthylester, bei einem pH von 5 bis 8, bevorzugt um den Neutralpunkt, bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C durchgeführt. Die Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen werden vorzugsweise so gewählt, daß die gewünschte Verbindung ausfällt oder in die nicht-mischbare organische Phase extrahiert wird und so dem Reaktionsgleichgewicht entzogen wird. Es ist auch möglich, die Kondensation mit auf einem geeigneten Träger immobilisierten Enzymen, wie sie oben genannt sind, in den genannten organischen Lösungsmitteln im Gemisch mit wenig Wasser durchzuführen.

Verfahren b) (Addition an ein Acrylamid)

Eine Verbindung der Formel R¹-S(O)_mH ist entweder ein Thiol der Formel R¹-SH oder eine Sulfinsäure der Formel R¹-SO₂H.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II sind funktionelle Gruppen gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschüzt. Ebenso sind vorhandene funktionelle Gruppen in der Verbindung der Formel R¹-S(O)_mH gegebenenfalls geschützt.

Geeignete Salze der Verbindung der Formel R¹-S(O)_mH sind beispielsweise Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze.

Die Addition einer Verbindung der Formel R¹-S(O)_mH oder eines geeigneten Salzes davon an eine Verbindung der Formel II erfolgt in üblicher Weise in einem inerten, polaren Lösungsmittel, z. B. in einem polaren Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, einem niederalkanol, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril, gegebenenfalls auch in Gemischen der genannten Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser, bei Temperaturen zwischen ca. -30°C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittel, z. B. zwischen 0° und +80°C, beispielsweise um 50°C.

Anstelle einer Sulfinsäure R¹-SO₂H werden vorzugsweise deren Salze eingesetzt, beispielsweise das Natrium- oder Kaliumsalz.

Ein Salz eines Thiols der Formel S¹-SH kann auch in in situ gebildet werden, beispielsweise durch Zugabe einer geeigneten Base, z. B. Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, wobei allerdings nur wasserfreie Lösungsmittel verwendet werden können. Es ist auch möglich, die Additionsreaktion mit einem freien Thiol der Formel R¹-SH in Gegenwart einer organischen Base, z. B. eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, zu führen.

Verfahren c) (Alkylierung im Acylrest)

In einem Ausgangsmaterial der Formel III sind funktionelle Gruppen gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt.

Eine den Rest R²-(CH₂)_q- einführende Verbindung ist beispielsweise das entsprechende Halogenid, z. B. Chlorid, Bromid oder Iodid, oder ein reaktiver Ester des entsprechenden Alkohols, z. B. ein Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester.

Zur Alkylierung wird die Verbindung der Formel III vorzugsweise nach den üblichen Methoden mit einer starken, nicht-nukleophilen Base in das entsprechende Anion übergeführt, beispielsweise mit dem Lithium- oder Kaliumsalz eines sterisch gehinderten sekundären Amins, z. B. mit Lithiumdiisopropylamid, Lithiumcyclohexylisopropylamid, Lithium- 2,2,6,6-tetramethylpiperidid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder dergleichen. Die Deprotonierung mit der Base wird vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, z. B. zwischen -100°C und -50°C in einem inerten polaren Lösungsmittel, z. B. in einem polaren Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, gegebenenfalls gemischt mit einem Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan oder Toluol, und/oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder N,N′-Dimethyl-N,N′-propylenharnstoff, durchgeführt. Enthält die Verbindung der Formel III noch weitere, leichter deprotonierbare Methylen- oder Methingruppen, z. B. solche neben der Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, so werden vorzugsweise zwei oder mehr Äquivalente der Base eingesetzt, um das entsprechende Di- oder Polyanion zu erhalten.

Die dermaßen deprotionierte Verbindung der Formel III wird mit dem den Rest R²-(CH₂)_q- einführenden Alkylierungsmittel bevorzugt in situ bei tiefen Temperaturen, z. B. bei -78° bis -30°C, und nachfolgendem Aufwärmen auf Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, z. B. auf 50°C, im gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt.

Ist in einer Verbindung der Formel III n = 0, so kann die Alkylierung unter wesentlich milderen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in einem der oben genannten Lösungsmittel oder anderen polaren Lösungsmitteln, z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril, mit dem den Rest R²-(CH₂)_q- einführenden Alkylierungsmittel bei Temperaturen zwischen -30°C und etwa Raumtemperatur und einem tertiären Amin, z. B. Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en oder Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, einer unlöslichen anorganischen Base, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, oder einem Alkoholat, z. B. Kalium-tert-butanolat. Geeignet ist auch die Alkylierung unter Phasentransfer-Bedingungen, d. h. in einem zweiphasigen Gemisch aus wäßriger Base, z. B. Natronlauge, und einem nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Toluol, und einem Phasentransfer-Katalysator, z. B. einem Ammonium- oder Phosphoniumsalz.

Verfahren d) (nukleophile Substitution von X¹)

In einem Ausgangsmaterial der Formel IV sind funktionelle Gruppen gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt.

In einer Verbindung der Formel IV ist die nukleofuge Abgangsgruppe X¹ insbesondere mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestertes Hydroxy, beispielsweise mit einer Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Halogenschwefelsäure, z. B. Fluorschwefelsäure, mit einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. einer gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure, z. B. einer gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäure, z. B. einer Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit Stickstoffwasserstoffsäure verestertes Hydroxy.

Ein geeignetes stickstoffhaltiges Reagens ist beispielsweise Azid, Cyanat, ein leicht spaltbares senkundäres Amin, z. B. Dibenzylamin, Bis(phenylthio)amin oder Bis(trimethylsilyl)amin, ein leicht spaltbares tertiäres Amin, z. B. Hexamethylentetramin, ein Imid, z. B. Phthalimid oder N-Äthoxycarbonyl-p-toluolsulfonamid, Hydrazin, z. B. N,N-Dimethylhydrazin, Cyanamid, Guanidin oder dergleichen.

Der Austausch der nukleofugen Abgangsgruppe X¹ erfolgt nach den üblichen Methoden einer nukleophilen Substitution, beispielsweise mit Alkaliazid, z. B. Natriumazid, oder Ammoniumazid, z. B. unsubstituiertem Ammoniumazid oder Tetrabutylammoniumazid, in einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Niederalkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, in einem Diniederalkylketon, z. B. Aceton, einem Nitril, z. B. Acetonitril, einem Amid, z. B. Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, einem Harnstoff, z. B. N,N′-Dimethyl-N,N′- propylenharnstoff, einem polaren Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykoldimethyläther, einem Niederalkoxyniederalkanol, z. B. Diäthylenglykolmonomethyl- oder monobutyläther, Dimethylsulfoxid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser, bei Temperaturen zwischen 0° und 200°C, bevorzugt zwischen 20° und 50°C.

Für den Austausch des Restes X¹ durch Cyanat verwendet man beispielsweise Alkalicyanat, z. B. Kaliumcyanat oder Natriumcyanat, oder Ammoniumcyanat, z. B. Tetrabutylammoniumcyanat, in einem der obengenannten polaren aprotischen Lösungsmittel, z. B. in Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid oder dergleichen bei den genannten Temperaturen.

Unter den gleichen Bedingungen wie Azid oder Cyanat können auch andere salzartige Stickstoff-Nukleophile eingeführt werden, beispielsweise das Kaliumsalz von Phthalimid oder Natrium- oder Kalium-N-Äthoxycarbonyl-p-toluolsulfonamid, ferner die übrigen genannten Stickstoff-Nukleophile, z. B. Dibenzylamin oder N,N-Dimethylhydrazin.

Durch die beschriebene nukleophile Substitution in einer Verbindung der Formel IV kehrt sich die Konfiguration am den Substituenten X¹ tragenden Kohlenstoffatom um. Wird beispielsweise von einem Diastereomeren ausgegangen, in dem das den Rest X¹ tragende Kohlenstoffatom die R-Konfiguration aufweist, so zeigt z. B. das gebildete Azid oder Cyanat an diesem Kohlenstoffatom S-Konfiguration.

Eine in der beschriebenen Art und Weise erhältliche Verbindung mit einem Azidrest wird reduktiv in eine Verbindung der Formel I, worin R³ Amino bedeutet, umgewandelt. Bevorzugt wird die Reduktion durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff erreicht, beispielsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, z. B. als Platinoxid, feinverteiltes metallisches Platin oder auf einen Träger aufgebrachtes metallisches Platin, Palladium, z. B. in Form von metallischem Palladium auf einem Träger, z. B. auf Aktivkohle, oder auch in Gegenwart von aktiviertem Nickel, z. B. Raney-Nickel. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Ester, z. B. Essigsäureäthylester, einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder Mischungen der genannten Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C, beispielsweise zwischen 20° und 30°C, durchgeführt. Die Azidgruppe kann auch mit anderen Reduktionsmitteln, z. B. mit metallischem Zink in Gegenwart einer Säure, mit Lithiumaluminiumhydrid, ferner mit Triphenylphosphin oder Triäthylphosphit und anschließender Säurebehandlung, in die Aminogruppe umgewandelt werden.

Ein in der beschriebenen Art und Weise hergestellte Verbindung mit einem Cyanatrest wird vorzugsweise mit einem Alkohol, z. B. Benzylalkohol, umgesetzt, wobei der Alkohol an die Carbonylgruppe der Cyanat-Gruppe addiert und ein Kohlensäurehalbester-geschütztes Derivat der Verbindung der Formel I, worin R³ Amino bedeutet, entsteht.

Ist der durch nukleophile Substitution von X¹ eingeführte Rest Dibenzylamino, Hydrazino oder N,N-Dimethylhydrazino, so erfolgt die Freisetzung der Aminogruppe R³ durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Bedingungen, wie sie oben für die Reduktion des Azidrestes genannt sind. Aus Phthalimido wird die Aminogruppe vorzugsweise durch Hydrazinolyse freigesetzt. Die Spaltung der Bis(phenylthio)aminogruppe, der Bis(trimethylsilyl)aminogruppe oder des mit Hexamethylentetramin gebildeten Ammoniumsalzes erfolgt beispielsweise mit Säure, z. B. mit wäßriger Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Mit wäßriger Säure und/oder Base werden die entsprechenden Cyanamino-, Guanidino- und Äthoxycarbonyl- p-toluolsulfonamido-Gruppen hydrolysiert.

Verfahren e) (nukleophile Substitution von X²)

In einem Ausgangsmaterial der Formel V sind funktionelle Gruppen gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt.

Die nukleofuge Abgangsgruppe X² hat vorzugsweise die unter Verfahren d) für X¹ genannten Bedeutungen, beispielsweise Chlorid, Bromid, Iodid, Fluorsulfonat, Niederalkansulfonat, z. B. Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat, oder Arylsulfonat, z. B. Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat. Ist in einer Verbindung der Formel I R³ Hydroxy, so ist auch die Epoxyfunktion eine nukleofuge Abgangsgruppe, wobei dann in einer Verbindung der Formel V R³ und X² zusammen Sauerstoff bedeuten.

Ein den Rest Amino einführendes Reagens ist insbesondere ein stickstoffhaltiges Reagens wie unter Verfahren d) genannt, beispielsweise Azid, Cyanat, leicht spaltbares sekundäres oder tertiäres Amin, Phthalimid oder N,N-Dimethylhydrazin. Die nukleophile Substitution und gegebenenfalls nachträgliche Umwandlung in eine freie Aminogruppe erfolgt vorzugsweise unter den in Abschnitt d) genannten Reaktionsbedingungen.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z substituiertes Aminomethyl, insbesondere mono- oder dialkyliertes Aminomethyl, z. B. Niederalkylaminomethyl, Diniederalkylaminomethyl, Arylniederalkylaminomethyl oder cyclisches Aminomethyl, wie Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl oder Thiomorpholinomethyl, bedeutet, kann auch das entsprechende Mono- oder Dialkylamin als das den Rest Amino einführende Reagens unter den in Abschnitt d) genannten Reaktionsbedingungen verwendet werden.

Ein Rest Thio einführendes Reagens ist beispielsweise Schwefelwasserstoff und seine Salze, leicht spaltbare schwefelhaltige Verbindungen, z. B. Thioharnstoff, Alkalimetall-niederalkylxanthogenate, z. B. Kaliumäthylxanthogenat, Thioessigsäure, Alkalimetallthiocyanat, z. B. Natriumthiocyanat, Alkalimetallthiosulfat, z. B. Natriumthiosulfat, oder Alkalimetalltrithiocarbonat, z. B. Natriumtrithiocarbonat, ferner Thiole und ihre Salze.

Die Reaktion der genannten Reagentien unter nukleophiler Substitution des Restes X² erfolgt in den üblichen polaren organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen, vorzugsweise in einem Niederalkanol, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder in den für die nukleophile Substitution in Verfahren d) genannten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0° und 200°C, bevorzugt zwischen 20° und 50°C.

Ist Thioharnstoff das den Rest Thio einführende Reagens, so wird das gebildete Isothiouroniumsalz in wäßriger Lauge, beispielsweise Natronlauge, zur freien Mercaptogruppe gespalten. In gleicher Weise wird ein mit Thioessigsäure gebildetes Thioacetat zerlegt. Niederalkylxanthogenate und Thiocyanate werden vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherischen Lösungsmittel in die freie Mercaptogruppe überführt und Thiosulfate und Trithiocarbonate mit verdünnter wäßriger Säure gespalten.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z substituiertes Thiomethyl, insbesondere Niederalkylthiomethyl, Arylthiomethyl, Arylniederalkylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl oder Heteroarylniederalkylthiomethyl, bedeutet, wird vorzugsweise das entsprechende Thiol oder ein Alkalimetallsalz, z. B. das Natriumsalz, dieses Thiols als das den Rest Thio einführender Reagens unter den genannten Bedingungen verwendet.

Ein den Rest Phosphono einführendes Reagens ist beispielsweise Triniederalkylphosphit, z. B. Trimethylphosphit, Triäthylphosphit oder Triisopropylphosphit, Triphenylphosphit, Tribenzylphosphit oder Tris(trimethylsilyl)phosphit, ferner die Alkalimetallsalze, z. B. Natriumsalze, der entsprechenden disubstituierten Phosphinsäuren, z. B. Natriumdimethylphosphit. Die Reaktion wird in einem der vorgenannten polaren organischen, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt, mit trisubstituierten Phosphiten auch ohne Lösungsmittel, z. B. in einem Überschuß des Reagens, bei Temperaturen zwischen 0° und 200°C, vorzugsweise zwischen 50° und 100°C.

Die erhältlichen Phosphonsäurediester können nach den üblichen Methoden gespalten oder umgewandelt werden. Bis(trimethylsilyl)ester werden durch Behandeln mit verdünnter Säure hydrolysiert, Diniederalkylester mit konzentrierter wäßriger Mineralsäure und erhöhten Temperaturen.

Nachoperationen

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und Z die genannten Bedeutungen haben, kann man eine Carboxamidgruppe substituieren, eine in freier oder in reaktionsfähiger Form vorliegende Carboxygruppe verestern oder thiolieren bzw. eine veresterte oder thiolierte Carboxygruppe in eine Carboxy- oder eine Carboxamidgruppe überführen.

Die Substituion einer Carboxamidgruppe oder einer anderen Aminogruppe erfolgt z. B. durch Alkylierung.

Geeignete Mittel zur Alkylierung einer Carboxamidgruppe in einer Verbindung der Formel I sind z. B. Diazoverbindungen, z. B. Diazomethan. Man kann Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel zersetzen, wobei das gebildete freie Methylen mit der Carboxamidgruppe in der Verbindung der Formel I reagiert. Die Zersetzung von Diazomethan erfolgt vorzugsweise katalytisch, z. B. in Gegenwart eines Edelmetalls in fein verteilter Form, z. B. Kupfer, oder eines Edelmetallsalzes, z. B. Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(II)- 77808 00070 552 001000280000000200012000285917769700040 0002003825242 00004 77689sulfat.

Weitere Alkylierungsmttel sind die in der Deutschen Offenlegungsschrift 23 31 133 genannten Alkylierungsmittel, z. B. Alkylhalogenide, Sulfonsäureester, Meerweinsalze oder 1-substituierte 3-Aryltriazene, welche man unter den dort genannten Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxamidgruppe umsetzen kann.

Zur Veresterung oder Thiolierung einer Carboxygruppe in einer Verbindung der Formel I kann man die freie Säure verwenden oder die freie Säure in eines der unter Verfahren a) genannten reaktionsfähigen Derivate überführen und mit einem Alkohol oder Thiol umsetzen. Zur Veresterung kann man auch die freie Säure oder ein reaktionsfähiges Salz, z. B. das Cäsiumsalz, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols umsetzen. Beispielsweise kann man das Cäsiumsalz einer Carbonsäure mit dem Halogenid eines Alkohols umsetzen oder die freie Carboxygruppe mit den für die Substitution der Carboxamidgruppe oben genannten Alkylierungsmitteln, z. B. mit Diazomethan, Alkylhalogeniden, Sulfonsäureestern, Meerweinsalzen oder 1-subtituierten 3-Arylthriazenen, unter den genannten Bedingungen zur Reaktion bringen.

Zur Überführung einer veresterten oder thiolierten Carboxygruppe in einer Verbindung der Formel I in eine freie Carboxygruppe kann eine der unter Verfahren a), Abspaltung der Carboxyschutzgruppen, beschriebenen Methoden oder gewünschtenfalls eine alkalische Verseifung nach den im Organikum, 15. Auflage, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Ost) 1976, genannten Reaktionsbedingungen angewendet werden.

In einer Verbindung der Formel I kann man eine veresterte oder thiolierte Carboxygruppe durch Aminolyse mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in eine gegebenenfalls sustituierte Carboxamidgruppe überführen. Die Aminolyse kann nach den im Organikum, 15. Auflage, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Ost) 1976, für solche Umsetzungen genannten Reaktionsbedingungen erfolgen.

Die genannten Verfahren sind auch geeignet, die entsprechenden Thiocarbonyl- oder Iminocarbonylderivate ineinander umzuwandeln. Carbonylverbindungen werden mit den üblichen Reagentien in entsprechende Thiocarbonylverbindungen überführt, beispielsweise mit dem Lawesson-Reagens, 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4- diphosphetan-2,4-disulfid.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und mindestens eine freie Hydroxygruppe vorhanden ist und die übrigen funktionellen Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, kann man die freie Hydroxygruppe, z. B. die Hydroxygruppe R³, veräthern oder verestern.

Die Verätherung dieser Hydroxygruppe kann mit den oben genannten Alkylierungsmitteln und unter den gleichen Reaktionsbedingungen erfolgen, z. B. mit Diazomethan, Alkylhalogeniden, Sulfonsäureestern, Meerweinsalzen, 1-substituierten 3-Aryltriazenen etc.

Die Veresterung der freien Hydroxygruppe kann mit den üblichen Acylierungsmitteln und den üblichen im Organikum angegebenen Reaktionsbedingungen erfolgen, z. B. mit Essigsäureanhydrid.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und mindestens eine freie Aminogruppe vorhanden ist und die übrigen funktionellen Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, kann man die freie Aminogruppe, z. B. die Aminogruppe R³, acylieren oder alkylieren.

Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt mit den üblichen Acylierungsmitteln, beispielsweise wie vorstehend unter Verfahren a) zur Herstellung einer Amidbindung beschrieben. Die Alkylierung der Aminogruppe kann mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erreicht werden, beispielsweise mit Arylmethylhalogenid, z. B. Tritylchlorid.

Die genannten Alkylierungsreaktionen, Verätherungen, Veresterungen, Acylierungen etc. können statt im Endstoff auch in einem Ausgangsmaterial entsprechend durchgeführt werden.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I kann man eine Thiogruppe zu einer Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder eine Sulfinylgruppe zu einer Sulfonylgruppe oxidieren.

Die Oxidation zur Sulfonylgruppe kann mit den meisten der üblichen Oxidationsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt verwendet man solche Oxidationsmittel, die die Thiogruppe oder Sulfinylgruppe selektiv in Gegenwart anderer funktioneller Gruppen der Verbindung der Formel I, z. B. der Amidfunktion und der Hydroxygruppe, oxidieren, beispielsweise aromatische oder aliphatische Peroxycarbonsäuren, z. B. Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzosäure, Peressigsäure, Peroxycarbonsäuren erfolgt in den üblichen dafür geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Äther, Essigester oder dergleichen, bei Temperaturen zwischen -78°C und Raumtemperatur, z. B. zwischen -20°C und +10°C, bevorzugt um 0°C. Die Peroxycarbonsäure kann auch in situ gebildet werden, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder Ameisensäure, die gegebenenfalls Essigsäureanhydrid enthält, z. B. mit 30% oder 90% Wasserstoffperoxid in Essigsäure/Essigsäureanhydrid. Geeignet sind auch andere Peroxoverbindungen, beispielsweise Kaliumperoxomonosulfat in Niederalkanol/Wasser- Mischungen, z. B. Methanol-Wasser oder Äthanol-Wasser, oder in wäßriger Essigsäure bei Temperaturen zwischen -70°C und +30°C, z. B. zwischen -20°C und Raumtemperatur, ferner Natriummetaperjodat in Methanol oder Methanol-Wasser-Gemischen bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C, z. B. um Raumtemperatur.

Für die Oxidation der Thiogruppe zur Sulfinylgruppe werden selektive Oxidationsmittel in äquimolaren Mengen oder nur geringem Überschuß unter kontrollierten Reaktionsbedingungen verwendet, um eine Überoxidation zur Sulfonylgruppe zu vermeiden. Geeignet sind beispielsweise Natriummetaperiodat in Methanol oder Methanol-Wasser- Gemischen bei Temperaturen zwischen -15°C und Raumtemperatur, z. B. um 0°C, m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Essigester bei Temperaturen zwischen -78°C und 10°C, bevorzugt zwischen -30°C und 0°C, ferner tert-Butylhypochlorit in Niederalkanolen, z. B. Methanol, oder Wasserstoffperoxid in Aceton oder Essigsäure bei Temperaturen um 0°C, oder das oben genannnte Kaliumperoxomonosulfat bei tiefen Temperaturen.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Sulfinylgruppe kann man diese Gruppe zu einer Thiogruppe reduzieren. Bevorzugt sind selektive Reduktionsmittel, die andere funktionelle Gruppen der Verbindung der Formel I, z. B. die Amidfunktion, unverändert lassen. Beispiele für solche selektive Reduktionsmittel sind Dichlorboran, das vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan bei Temperaturen zwischen -30°C und +10°C eingesetzt wird, Triphenylphosphin in siedendem Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorsilan oder Hexachlordisilan, Eisenpentacarbonyl, ferner Natriumhydrogensulfit in wäßrig-alkoholischen Lösungsmitteln, z. B. Wasser-Methanol, Wasser-Äthanol oder auch Wasser-Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -10°C und +50°C, ferner Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt(II)chlorid oder auch Wasserstoff in Gegenwart von katalytischen Mengen Palladium, z. B. Palladium/Kohle in siedendem Äthanol.

Gewünschtenfalls kann in einer erhältlichen Verbindung der Formel I eine Sulfonylgruppe zu einer Thiogruppe reduziert werden, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Sulfonamidgruppe kann diese in der für Carboxamidgruppen beschriebenen Art und Weise alkyliert oder mit Säure oder Alkali zu einer Sulfogruppe hydrolysiert werden. Beispielsweise kann eine Sulfenamidgruppe mit einem der unter der Oxidation von Thiogruppe zu Sulfonylgruppe genannten Reagentien, z. B. Kaliumperoxomonosulfat, zum Sulfonamid oxidiert und gleich in situ hydrolysiert werden. Eine Sulfonsäureestergruppe kann ebenfalls durch Säure oder Base, beispielsweise wie oben für die Hydrolyse einer Carbonsäureestergruppe beschrieben, in eine Sulfogruppe übergeführt werden.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Sulfogruppe kann man diese auf bekannte Art und Weise in eine Sulfonsäureester- oder Sulfonamidgruppe überführen, beispielsweise durch Umwandlung in eine Sulfonsäurehalogenidgruppe und Reaktion mit einem Alkohol, Phenol oder Amin. Eine Sulfonsäureestergruppe wird analog der Carbonsäureestergruppe mit einem Amin in die entsprechende Sulfonamidgruppe umgewandelt.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Phosphonogruppe kann man diese auf bekannte Art und Weise in eine Phosphonsäuremono- oder diester-, Phosphonsäuremono- oder diamid- oder in eine Phosphonsäureesteramidgruppe überführen, beispielsweise analog den vorstehend beschriebenen Methoden zur Veresterung oder Amidierung einer Carboxygruppe. Die Umwandlung eines Phosphonsäurediesters in einen Phosphonsäuremonoester ist unter den üblichen Bedingungen der Carbonsäureesterhydrolyse mit Säure oder Base möglich. Die Spaltung zur freien Phosphonsäure erfordert drastischere Hydrolysebedingungen, beispielsweise konzentrierte wäßrige Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, und erhöhte Temperaturen.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin eine oder mehrere funktionelle Gruppen geschützt sind, können diese Gruppen, z. B. Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Sulfo- und/oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, gegebenenfalls enzymatischer Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse, oder chemischer Reduktion, gegebenenfalls stufenweise oder gleichzeitig, freigesetzt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppen ist in den weiter vorn im Abschnitt "Schutzgruppen" genannten Standardwerken beschrieben.

Beispielsweise kann man geschütztes Carboxy, z. B. tert-Niederalkoxycarbonyl, in 2-Stellung durch eine organische Silylgruppe oder in 1-Stellung durch Niederalkoxy oder Niederalkylthio substituiertes Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, z. B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nukleophilen Verbindung, z. B. Phenol oder Anisol, in freies Carboxy überführen. Gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl kann z. B. mittels Hydrogenolyse, d. h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, freigesetzt werden. Ferner kann man geeignet substituiertes Benzyloxycarbonyl, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch durch Reduktion, z. B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-dithionit, z. B. Natrium-dithionit, mit reduzierenden Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II- salz, z. B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie einer geeigneten Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy, substituierten Niederalkancarbonsäure, z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Glycolsäure, Diphenylglycolsäure, Milchsäure, Mandelsäure, 4-Chlormandelsäure oder Weinsäure, oder eines Alkohols oder Thiols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in freies Carboxy überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch 2-Halogeniederalkoxycarbonyl (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylgruppe in eine entsprechende 2-Jodniederalkoxycarbonylgruppe) oder Aroylmethoxycarbonyl in freies Carboxy umwandeln. Aroylmethoxycarbonyl kann ebenfalls durch Behandeln mit einem nukleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, gespalten werden. 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl kann auch durch Behandeln mit einem das Fluoridanion liefernden Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie einem Aklalimetallfluorid, z. B. Natrium- oder Kaliumfluorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines macrocyclischen Polyäthers ("Kronenäther"), oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base, wie Tetraniederalkylammoniumfluorid oder Triniederalkylarylammoniumfluorid, z. B. Tetraäthylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in Gegenwart eines aprotischen, polaren Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylacetamid, in freies Carboxy übergeführt werden. Mit einer organischen Silylgruppe, wie Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, verestertes Carboxy kann in üblicher Weise solvolytisch, z. B. durch Behandeln mit Wasser, einem Alkohol oder Säure, oder außerdem einem Fluorid, wie oben beschrieben, freigesetzt werden. Verestertes Carboxy kann auch enzymatisch gespalten werden, z. B. verestertes Arginin oder Lysin, wie Lysinmethylester, mittels Trypsin.

Eine geschützte Aminogruppe setzt man in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppen in verschiedenartiger Weise, vorzugsweise mittels Solvolyse oder Reduktion, frei. 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylaminogruppe in eine 2-Jodniederalkoxycarbonylaminogruppe), Aroylmethoxycarbonylamino oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart einer geeigneten Carbonsäure, wie wäßriger Essigsäure, gespalten werden. Aroylmethoxycarbonylamino kann auch durch Behandeln mit einem nukleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z. B. Natrium-dithionit, gespalten werden. Gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonylamino, tert-Niederalkoxycarbonylamino oder 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonylamino kann durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, z. B. Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonylamino z. B. mittels Hydrogenolyse, d. h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, gegebenenfalls substituiertes Triarylmethylamino oder Formylamino z. B. durch Behandeln mit einer Säure, wie Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z. B. Ameisen-, Essig- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z. B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden. Eine durch 2-Halogenacetyl, z. B. 2-Chloracetyl, geschützte Aminogruppe kann durch Behandeln mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base, oder mit einem Thiolatsalz, wie einem Alkalimetallthiolat des Thioharnstoffs, und anschließende Solvolyse, wie Alkoholyse oder Hydrolyse, des entstandenen Substitutionsprodukts freigesetzt werden. Eine durch 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl geschützte Aminogruppe kann auch durch Behandeln mit einem Fluoridanionen liefernden Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie oben im Zusammenhang mit der Freisetzung einer entsprechend geschützten Carboxygruppe angegeben, in die freie Aminogruppe überführt werden. Ebenso kann man direkt an ein Heteroatom, wie Stickstoff, gebundenes Silyl, wie Trimethylsilyl, mittels Fluoridionen abspalten.

In Form einer Azidogruppe geschütztes Amino wird z. B. durch Reduktion in freies Amino übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxid, Palladium oder Raney-Nickel, oder auch durch Behandeln mit Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder auch in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Dioxan, bei etwa 20°C bis 30°C, oder auch unter Kühlen oder Erwärmen, durchgeführt.

Eine durch eine geeignete Acylgruppe, eine organische Silylgruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes 1-Phenylniederalkyl geschützte Hydroxy- oder Mercaptogruppe wird analog einer entsprechend geschützten Aminogruppe freigesetzt. Eine durch 2,2-Dichloracetyl geschützte Hydroxy- bzw. Mercaptogruppe wird z. B. durch basische Hydrolyse, eine durch tert-Niederalkyl oder durch einen 2-oxa- oder 2-thia-aliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest geschützte Gruppe durch Acidolyse, z. B. durch Behandeln mit einer Mineralsäure oder einer starken Carbonsäure, z. B. Trifluoressigsäure, freigesetzt. Eine Silylgruppe, z. B. eine Trimethylsilyl- oder tert-Butyldimethylsilylgruppe, wird ebenfalls durch Acidolyse, z. B. durch Mineralsäure, bevorzugt Fluorwasserstoffsäure, oder eine starke Carbonsäure abgespalten. 2-Halogenniederalkoxycarbonyl wird durch die obengenannten Reduktionsmittel, z. B. reduzierendes Metall, wie Zink, reduzierende Metallsalze, wie Chrom-II-salze, oder durch Schwefelverbindungen, beispielsweise Natriumdithionit oder bevorzugt Natriumsulfid und Schwefelkohlenstoff, entfernt.

Eine als Sulfonsäureester oder Sulfonamid geschüzte Sulfogruppe wird beispielsweise durch saure Hydrolyse, z. B. in Gegenwart von Mineralsäure, oder bevorzugt durch basische Hydrolyse, z. B. mit Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, freigesetzt.

Eine als Phosphonsäurediester geschützte Phosphonogruppe wird analog den bei der Freisetzung der Carboxygruppe genannten Bedingungen freigesetzt.

Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten organischen Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der 2-Äthylhexansäure, oder mit anorganischen Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, z. B. Natriumhydrogencarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuß des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagenz. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche z. B. eine freie Carboxygruppe oder Phosphonogruppe und eine freie Aminogruppe enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden: Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerengemische, können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie etc., in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Racemente können in an sich bekannter Weise, z. B. nach Überführung der optischen Antipoden in Diastereomere, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren oder Basen, gespalten werden.

An einzelnen Chiralitätszentren in einer Verbindung der Formel I, z. B. dem CH-R³-C-Atom, kann die Konfiguration gezielt umgekehrt werden. Beispielsweise kann man die Konfiguration am CH-R³-C-Atom durch nukleophile Substitution zweiter Ordnung gemäß Verfahren d) nach Überführung der Gruppe R³ in eine nucleofuge Abgangsgruppe X¹ und Reaktion mit einem den gleichen Substituenten R³ einführenden Reagens umkehren.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder man eine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche Verbindung unter den Verfahrensbedingungen erzeugt und in situ weiterverarbeitet.

Pharmazeutische Präparate

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge des Wirkstoffs zusammen oder im Gemisch mit einer signifikanten Menge von anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie nasalen, rektalen oder oralen, oder parenteralen, wie intramuskulären oder intravenösen, Verabreichung an Warmblüter (Menschen und Tiere), welche eine effektive Dosis des pharmakologischen Wirkstoffs allein oder zusammen mit einer signifikanten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterials enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht, Alter und dem individuellen Zustand, der zu behandelnden Krankheit sowie von der Applikationsweise ab.

Die an Warmblüter, z. B. Menschen von etwa 70 kg Körpergewicht, zu verabreichenden Dosismengen liegen zwischen etwa 3 mg und etwa 3 g, vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und etwa 1 g, z. B. bei ungefähr 300 mg pro Person und Tag, verteilt auf vorzugsweise 1 bis 3 Einzeldosen, die z. B. gleich groß sein können. Üblicherweise erhalten Kinder die halbe Dosis von Erwachsenen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 1% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffes. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate können z. B. in Dosiseinheitsform, wie Ampullen, Vials, Suppositorien, Drag´es, Tabletten oder Kapseln, vorliegen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Lösungs-, Lyophilisierungs-, Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt.

Vorzugsweise verwendet man Lösungen des Wirkstoffs, daneben auch Suspensionen, und zwar insbesondere isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten und werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. Die genannten Lösungen oder Suspensionen können viskositätserhöhende Stoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, enthalten.

Suspensionen in Öl enthalten als ölige Komponente die für Injektionszwecke gebräuchlichen vegetabilen, synthetischen oder halbsynthetischen Öle. Als solche sind insbesondere flüssige Fettsäureester zu nennen, die als Säurekomponente eine langkettige Fettsäure mit 8-22, besonders 12-22, Kohlenstoffatomen, wie z. B. Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure oder entsprechende ungesättigte Säuren wie z. B. Ölsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Brasidinsäure oder Linolsäure, enthalten. Die Alkoholkomponente dieser Fettsäureester hat maximal 6 Kohlenstoffatome und ist ein ein- oder mehrwertiger, z. B. ein-, zwei- oder dreiwertiger Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder Pentanol oder deren Isomere, vor allem aber Glycol oder Glycerin. Als Fettsäureester sind daher beispielsweise zu nennen: Äthyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, "Labrafil M 2735" (Polyoxyäthylenglyzerintrioleat der Firma Gattefoss´, Paris), "Myglyol 812" (Triglyzerid gesättigter Fettsäuren der Kettenlänge C₈ bis C₁₂ der Firma Chemische Werke Witten/Ruhr, Deutschland), besonders aber vegetabile Öle wie Baumwollsaatöl, Mandelöl, Olivenöl, Ricinusöl, Sesamöl, Sojabohnenöl und vor allem Erdnußöl.

Die Herstellung der Injektionspräparate erfolgt in üblicher Weise unter sterilen Bedingungen, ebenso das Abfüllen in Ampullen oder Vialen sowie das Verschließen der Behälter.

Pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung können erhalten werden, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Drag´e-Kernen verarbeitet. Dabei kann man sie auch in Kunststoffträger einbauen, die die Wirkstoffe dosiert abgeben oder diffundieren lassen.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder eins Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Drag´e-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenen Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Äthylcellulosephathalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Drag´e-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Ausgangsmaterialien

Neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, daß man zu den als bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Ausgangsmaterialien zur Durchführung des Verfahrens a) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Kondensation der Aminosäure L-Histidin in geeignet geschützter Form mit der Carbonsäure der Formel

oder mit dem Amin der Formel

analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren a).

Die Carbonsäure der Formel VI ist analog Verfahren b) durch Addition eines Thiols R¹-SH oder einer Sulfinsäure R¹SO₂H an eine entsprechende ungesättigte Carbonsäure oder analog Verfahren e) durch Substitution von Halogen durch ein Thiol R¹-SH in einer entsprechenden Halogencarbonsäure und gegebenenfalls oxidativer Umwandlung des erhältlichen Thioäthers in ein Sulfoxid oder Sulfon herstellbar. Bedeutet p 0, so kann die Carbonsäure der Formel VI auch analog Verfahren c) aufgebaut werden.

Ein Amin der Formel VII, worin Z substituiertes Carbonyl bedeutet, wird vorzugsweise aus am Stickstoff geschütztem 2(S)-Amino-3-cyclohexylpropanol und Vinylmagnesiumbromid aufgebaut, in der erhältlichen Verbindung vom Typ 2(S)-Amino-1-cyclohexyl-4-penten-3-ol die Amino- und die Hydroxygruppe geschützt, der Vinylrest durch Oxidation zu einem Carbonylrest abgebaut und je nach Bedeutung von Z und R³ die erhältliche Verbindung nach an sich bekannten Methoden weiter umgewandelt.

Ein Amin der Formel VII, worin Z gegebenenfalls substituiertes Phosphono bedeutet, erhält man analog durch Reaktion von am Stickstoff geschütztem 2(S)-Amino-3-cyclohexylpropanol mit Diniederalkylphosphit und allfälliger weiterer Umwandlung der Substituenten R³ und Z.

Ein Amin der Formel VII, worin Z gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, Thiomethyl oder Phosphonomethyl bedeutet, kann beispielsweise durch Reaktion von aus der Europäischen Patentschrift EP 1 84 550 bekanntem, am Stickstoff geschütztem 3(S)-Amino-4-cyclohexyl- 1,2-expoxybutan und einem entsprechenden Amin, Thiol oder Phosphit unter nukleophiler Öffnung der Epoxyfunktion analog Verfahren e) hergestellt und je nach Bedeutung von R³ und Z nachträglich noch umgewandelt werden.

Verbindungen der Formel II und III werden analog Verfahren a) aus den entsprechenden α-substituierten Acrylsäuren beziehungsweise aus den entsprechenden Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonyl-alkylencarbonsäuren hergestellt.

Verbindungen der Formel IV werden hergestellt, indem Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung R³ Hydroxy nach an sich bekannten Methoden mit einer der Definition von X¹ entsprechen organischen oder anorganischen Säure verestert werden.

Verbindungen der Formel V werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung Z verestertes Carboxy gegebenenfalls am Substituenten R³ schützt, nach an sich bekannten Methoden die Estergruppe zu Hydroxymethyl reduziert, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid in einem ätherischen Lösungsmittel, und in der erhältlichen Verbindung die Hydroxygruppe nach an sich bekannten Methoden mit einer der Definition von X² entsprechenden organischen oder anorganischen Säure verestert.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung, schränken deren Umfang jedoch in keiner Weise ein.

Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die R_f-Werte werden auf Kieselgeldünnschichtplatten in folgenden Lösungsmittelsystemen ermittelt:

Beispielsweise bedeutet die Abkürzung "R_f(A)", daß der R_f-Wert im System A ermittelt wurde. Das Mengenverhältnis der Lösungsmittel zueinander ist in Volumenanteilen angegeben.

Die gleichen Abkürzungen werden für die Bezeichnung der Fließmittel- Systeme bei der Flash-Chromatographie und der Mitteldruckchromatographie verwendet.

Die Werte für Proton-Kernresonanzspektroskopie (¹H-NMR) werden in ppm (parts per million) bezogen auf Tetramethylsilan als internen Standard angegeben. s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m= Multiplett, dd = Doppeldublett.

m/e: Molekülion der bezeichneten Masse bei der Massenspektrometrie.

Das Fragment mit der Bezeichnung -ACHB- bedeutet das zweiwertige Radikal von 3(S)-Amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-buttersäure und hat die Formel

-His- bedeutet das zweitwertige Fragment der natürlichen α-Aminosäure L-Histidin.

Weitere Abkürzungen:
abs. = absolut (wasserfrei)
Ac = Acetyl
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid
DCH = Dicyclohexylharnstoff
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
Min. = Minute(n)
MS(FAB) = Massenspektrometrie (Fast atom bombbardment)
Sdp. = Siedepunkt
Smp. = Schmelzpunkt
Std. = Stunde(n)
THF = Tetrahydrofuran

Beispiel 1: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His- ACHB-methylamid

Eine Mischung aus 66 mg H-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxybuttersäure- methylamid (H-His-ACHB-methylamid), 70 mg 2(S)-Benzyl- 3-tert-butylsulfonyl-propionsäure, 38 mg HOBt, 58 mg DCCI und 3 ml DMF wird 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte DCH wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an 50 g Kieselgel (Laufmittel AA) R_f (P) = 0,18; R_f (AA) = 0,31.

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-ACHB-methylamid: 90 mg Benzyloxycarbonyl-His-ACHB-methylamid werden in 5 ml Methanol-Wasser 9 : 1 in Gegenwart von 20 mg Palladium-Kohle (10% Palladium) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingeengt und durch Flash-Chromatographie an 30 g Kieselgel (Laufmittel R) gereinigt. R_f (R) = 0,28.
b) Benzyloxycarbonyl-His-ACHB-methylamid wird wie oben beschrieben ausgehend von 40 mg H-ACHB-methylamid, 70 mg Benzyloxycarbonylhistidin, 35 mg HOBt und 54 mg DCCI in 3 ml DMF 18 Std. bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an 50 g Kieselgel mit System P gereinigt. R_f (P) = 0,30; R_f (AA) = 0,26.
c) H-ACHB-methylamid: 450 mg 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl- 2,2-dimethyl-5(R)-methylcarbamoyl-1,3-oxazolidon (H-ACHB- methylamid-N,O-isopropylidenacetal) werden bei Raumtemperatur in 90% Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird nach 45 Min. am Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash- Chromatographie an 70 g Kieselgel (Laufmittel AA) gereinigt. R_f (AA) = 0,32.
Bei der Reinigung wird das polarere 5(S)-Isomere (Nebenprodukt) abgetrennt, R_f (AA) = 0,21.
d) 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R)- methylcarbamoyl-1,3-oxazolidin: 280 mg 3-tert-Butoxycarbonyl-5(R)- carboxy-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin werden in 5 ml THF gelöst und bei -30°C mit 0,120 ml N-Methylmorpholin und 0,160 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach einer Stunde wird bei -20°C 1 ml einer 1 M Methylaminlösung in DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur aufgewärmt, eingeengt und mittels Flash-Chromatographie an 75 g Kieselgel (Laufmittel H) gereinigt. R_f (H) = 0,50.
e) 3-tert-Butoxycarbonyl-5(R)-carboxy-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2- dimethyl-1,3-oxazolidin: 1,600 g 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl- 2,2-dimethyl-5(S)-vinyl-1,3-oxazolidin werden in je 20 ml Acetonitril und Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Anschließend werden nacheinander 30 ml Wasser, 4,400 g Natriumperjodat und 150 mg Ruthenium(III)-chlorid-Hydrat zugegeben und das Reaktionsgemisch intensiv während 20 Stunden gerührt. Danach wird auf 0,1 N Salzsäure gegossen und die Säure mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden eingeengt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an 100 g Kieselgel (Laufmittel I) gereinigt. R_f (I)=0,33.
f) 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(S)- vinyl-1,3-oxazolidin: Ausgehend von 2,90 g Magnesiumpulver (Merck- Schuchardt) und 8,60 g Vinylbromid (Fluka) wird in 200 ml Diäthyläther bei Raumtemperatur das Grignardreagens hergestellt. Nach Abklingen der spontan einsetzenden Reaktion wird auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 10,2 g 2(S)-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropanal in 200 ml Diäthyläther innerhalb von 10 Min. zugetropft. Es wird 1 Std. nachgerührt, danach auf 0,5 l gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und der Allylalkohol mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, das ölige Rohprodukt anschließend in 100 ml Dimethoxypropan gelöst, mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und während 20 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Nebenprodukt 4(S)-tert-Butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-3(R)-hydroxy-1-penten bildet bei dieser Temperatur kein Acetonid, wohl aber das gewünschte 3(S)-Isomere. Das eingeengte Reaktionsgemisch wird anschließend durch Flash-Chromatographie an 250 g Kieselgel (Laufmittel G) gereinigt. R_f (F) = 0,41.
g) 2(S)-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propanal wird analog J. Boger et al., J. Med. Chem. 28, 1786 (1985) hergestellt:
R_f (A) = 0,59; [α] = -24,9 (c = 1,55 in Äthanol);
NMR (CDCl₃): δ 0,85-1,90 (m, 13H), 1,45 (s, 9H), C(CH₃)₃), 4,28 (q, 1H), 4,92 (d, NH), 9,60 (s, CHO).
IR (CH₂Cl₂): 3430, 1730, 1710, 1495, 1370, 1165 cm^-1.
h) 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure: 142 g 2(R,S)- Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure werden mit 85,7 g (+)-Dehydroabiethylamin und 27,8 ml Triäthylamin in 2 l Isopropanol umgesetzt. Nach viermaliger Kristallisation des Salzes aus heißem Isopropanol wird die Säure wieder durch Extraktion mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und anschließendem Ansäuren mit verdünnter Salzsäure freigesetzt. Durch Umkristallisation aus Essigester/Hexan wird die Titelverbindung in hoher optischer Reinheit erhalten (über 98% ee): [α] = -10,9 (c = 0,91 in CH₂Cl₂); Smp. 99-101°C; R_f (A) = 0,16; R_f (B) = 0,4.
i) 2-(R,S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure: 91,9 g 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäureäthylester werden in 500 ml 6 N Salzsäure und 100 ml Essigsäure 15 Std. am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung direkt aus dem Reaktionsgemisch. Smp. 147-8°C; R_f (B) = 0,4; ¹H-NMR (CDCl₃): 1,35 (s, 9H); 2,97 (m, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 3,45 (m, 2H); 7,25 (m, 5H); 8,5 (br s, 1H).
k) 2-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure-äthylester: 60 g α-Benzylacrylsäure-äthylester werden in 600 ml Äthanol gelöst und mit 0,83 g Natriummethylat und 37 ml tert-Butylmercaptan umgesetzt. Die Mischung wird 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml 0,04 N wässeriger Schwefelsäure verdünnt und unter Eiskühlung mit 260 g Oxone® (Kaliumperoxomonosulfat, 50% KHSO₅, Ventron) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und eingeengt. Die wässerige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Smp. 47-48°C; ¹H-NMR (CDCl₃): 1,13 ppm (t, 3H); 1,38 (s, 9H); 2,95 (dd, 1H); 3,01 (dd, 1H); 3,10 (dd, 1H); 3,42 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 4,12 (q, 2H); 7,25 (m, 5H).
l) α-Benzylacrylsäure-äthylester: 20 g Benzylmalonsäurediäthylester in 40 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur mit 4,0 g KOH in 50 ml Äthanol versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, mit 7,1 ml Wasser versetzt und im Eisband mit 6,3 ml konz. Salzsäure angesäuert. Es wird zwischen Wasser und Äther verteilt, die organische Phase getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird mit 12,9 ml Pyridin, 0,61 g Piperidin und 1,78 g Paraformaldehyd versetzt. Das Gemisch wird im Ölbad (130°) während 90 Min. erhitzt, abgekühlt, mit 220 ml Wasser versetzt und dreimal mit 75 ml n-Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, 1 N HCl, Wasser, ges. NaHCO₃-Lösung und Sole gewaschen. Die Titelverbindung wird durch Destillation gewonnen. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,2 ppm (t, 3H); 3,6 (d, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,6 (m, 1H); 6,15 (m, 1H); 7,25 (m, 5H).

Beispiel 2: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-ACHB- isopropylester

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 81 mg H-His-ACHB-isopropylester, 79 mg 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionsäure, 42 mg HOBt und 75 mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 50 mg Kieselgel (Laufmittel P) gereinigt. R_f (P) = 0,32; R_f (AA) = 0,48.

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-ACHB-isopropylester wird durch Hydrierung von 240 mg Benzyloxycarbony-His-ACHB-isopropylester in Gegenwart von 50 mg Palladium-Kohle (10% Pd) analog Beispiel 1a) erhalten. R_f (AA) = 0,32.
b) Benzyloxycarbonyl-His-ACHB-isopropylester wird ausgehend von 155 mg Benzyloxycarbonyl-histidin, 100 mg H-ACHB-isopropylester, 82 mg HOBt und 119 mg DCCI analog Beispiel 1 erhalten und durch Flash-Chromatographie (Laufmittel P) gereingt. R_f (P) = 0,33.
c) H-ACHB-isopropylester wird analog Beispiel 1c) ausgehend von 350 mg 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl- 5(R)-isopropoxycarbonyl-1,3-oxazolidin hergestellt und durch Flash-Chromatographie im System AA an 65 g Kieselgel gereinigt. R_f (AA) = 0,62.
d) 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R)- isopropoxycarbonyl-1,3-oxazolidin: 250 mg 3-tert-Butoxycarbonyl- 5(R)-carboxy-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin (Beispiel 1e) werden in 5 ml N,N-Dimethylformamid-diisopropylacetal (Fluka) gelöst und 1 Std. bei 80°C gehalten. Die Lösung wird anschließend eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Laufmittel c) an 70 g Kieselgel gereinigt. R_f (C) = 0,50.

Beispiel 3: N-[2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl]-His-3(S)- amino-4-cyclohexyl-1-(1-oxido-2-pyridiniothio)-2(R)- butanol

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 135 mg H-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-(1-oxido-2-pyridiniothio)-2(R)- butanol, 97 mg 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure, 52 mg HOBt und 77 mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie (Laufmittel P) an 80 g Kieselgel gereinigt. R_f (AA) = 0,34.

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-(1-oxido-2-pyridiniothio)-2(R)- butanol wird durch Abspaltung der Schutzgruppe in 295 mg tert- Butoxycarbonyl-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-(1-oxido-2-pyridiniothi-o)- 2(R)-butanol mit 5 ml Trifluoressigsäure während 30 Min. bei Raumtemperatur hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 80 g Kieselgel (Laufmittel AA) gereinigt. R_f (AA) = 0,14; R_f (R) = 0,42.
b) tert-Butoxycarbonyl-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-(1-oxido-2- pyridiniothio)-2(R)-butanol wird analog Beispiel 1 ausgehend von 189 mg tert-Butoxycarbonyl-histidin, 200 mg 3(S)-Amino-4-cyclohexyl- 1-(1-oxido-2-pyridiniothio)-2(R)-butanol, 113 mg HOBt und 167 mg DCCI erhalten und durch Flash-Chromatographie im System AA gereinigt. R_f (P) = 0,22.
c) 3(S)-Amino-4-cyclohexyl-1-(1-oxido-2-pyridiniothio)-2(R)- butanol: 1,00 g 3-Benzyloxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl- 5(R)-(1-oxido-2-pyridiniothiomethyl)-1,3-oxazolidin werden mit 750 mg p-Methylthio-phenyl in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und während 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 0,5 ml Wasser zugegeben, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird direkt durch Flash-Chromatographie an 250 g Kieselgel (Laufmittel P) gereinigt. R_f (AA) = 0,35.
d) 3-Benzyloxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R)- (1-oxido-2-pyridiniothiomethyl)-1,3-oxazolidin: 960 mg 3-Benzyloxycarbonyl- 4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R)-jodmethyl-1,3- oxazolidin (Herstellung siehe Europäische Patentanmeldung EP 1 84 550) und 456 mg 2-Mercapto-pyridin-1-oxid Natriumsalz (Fluka) werden in 20 ml DMF während 30 Min. bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, in 100 ml Methylenchlorid gelöst und zweimal gegen je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die eingeengte Methylenchloridphase wird anschließend durch Flash-Chromatographie an 75 g Kieselgel (Laufmittel H) gereinigt. Farbloses Öl, R_f (H) = 0,28.

Beispiel 4: N-[2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl]-His-3(S)- amino-4-cyclohexyl-1-(1-oxido-2-pyridiniosulfonyl)-2(R)- butanol

95 mg N-[2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl]-His-3(S)-amino- 4-cyclohexyl-1-(1-oxido-2-pyridinithio)-2(R)-butanol und 70 mg m-Chlorperbenzoesäure weren in 5 ml Tetrahydrofuran/Methanol (4 : 1) bei Raumtemperatur gelöst und 1 Std. gerührt. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatorgraphie an 80 g Kieselgel (Laufmittel P) gereinigt. R_f (AA) = 0,32.

Beispiel 5: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-3(S)- amino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio-2(R)-butanol

Eine Mischung aus 635 mg H-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio- 2(R)-butanol, 568 mg 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure, 270 mg HOBt, 445 mg DCCI und 15 ml DMF wird 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte DCH wird bei 0°C abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäure gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (35 g Kieselgel 60, Laufmittel H). Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus Dioxan/Wasser 9 : 1 lyophilisiert. R_f (I) = 0,44.

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio-2(R)-butanol: Ein Gemisch aus N^α,H^Im-Ditrityl-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio- 2(R)-butanol und 10 ml 90% Trifluoressigsäure wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, am Wasserstrahlvakuum eingeengt, in 5 ml Methylenchlorid gelöst und anschließend mit 300 ml Diäthyläther/ Hexan 2 : 1 gefällt. Der Niederschlag wird in Essigester gelöst und mit 1 N Natriumhydroxidlösung und Sole gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man die Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter verarbeitet wird. R_f (EE) = 0,23.
b) N^α,H^Im-Ditrityl-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio-2(R)- butanol: Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung aus 0,69 g 3(S)-Amino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio-2(R)-butanol, 2,15 N^α,H^Im- Ditrityl-histin, 0,46 g HOBt, und 0,75 g DCCI erhalten und durch Flash-Chromatographie (100 g Kieselgel 60, Laufmittel Methylenchlorid/ Methanol 40 : 1) gereinigt. R_f (I) = 0,8.
c) 3(S)-Amino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio-2(R)-butanol: 1,9 g 3(S)-Benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio-2(R)- butanol und 5 g Ammoniumformiat werden in 30 ml DMF gelöst und die erhaltene Lösung mit Argon entgast. Nach Zugabe von 2 g Palladium- Kohle (10% Pd) wird das Reaktionsgemisch für 24 Std. bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie (100 g Kieselgel 60), Laufmittel BB) gereinigt. R_f (EE) = 0,15.
d) 3(S)-Benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio-2(R)- butanol: 2,12 g durch Chromatographie diastereomerenrein erhaltenes 3(S)-Benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-1,2(R)-epoxybutan (Europäische Patentanmeldung EP 1 84 550), 1,31 ml Isopropylmercaptan und 2 ml Triäthylamin werden in 30 ml Methanol 6 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und die ölige Titelverbindung ohne Reinigung weiterverarbeitet. R_f (A) = 0,53.

Beispiel 6: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-3(S)- amino-4-cyclohexyl-1-isopropylsulfinyl-2(R)-butanol

Eine Lösung von 150 mg N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionyl- His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio-2(R)-butanol in 5 ml Methylenchlorid wird bei -78°C mit einer Lösung von 52 mg m-Chlorperbenzoesäure in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird 30 Min. bei -78°C gerührt, dann mit Diäthyläther verdünnt und mit Natriumsulfitlösung (10%), gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (10 g Kieselgel 60, Laufmittel I) gereinigt. R_f (J) = 0,42.

Beispiel 7: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-3(S)- amino-4-cyclohexyl-1-isopropylsulfonyl-2(R)-butanol

Eine Mischung aus 150 mg N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionyl)- His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-isopropylthio-2(R)- butanol, 220 mg Oxone® (Kaliumperoxomonosulfat, 50% KHSO₅, Ventron GmbH, Karlsruhe), 2 ml 0,1 H H₂SO₄, 4 ml Wasser und 6 ml Methanol wird 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert, mit Kaliumcarbonatlösung basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Dioxan/Wasser 9 : 1 lyophilisiert. R_f (I) = 0,40.

Beispiel 8: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-3(S)- amino-3-cyclohexyl-1(R,S)-hydroxy-propyl-phosphonsäure- dimethylester

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 1,0 g H-His-2(S)-amino-3-cyclohexyl-1(R,S)-hydroxy-propyl-phosphonsäuredim-ethylester, 780 mg 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure, 410 mg HOBt und 618 mg DCCI hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 100 g Kieselgel 60 (Laufmittel I) gereinigt. R_f (I) = 0,11 und 0,07; R_f (EE) = 0,68 und 0,65 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-2(S)-amino-3-cyclohexyl-1(R,S)-hydroxy-propyl-phosphonsäure- dimethylester wird ausgehend von 3,85 g N^α,N^Im-Ditrityl-His- 2(S)-amino-3-cyclohexyl-1(R,S)-hydroxy-propyl-phosphonsäure-dimethyl-ester und 15 ml 90% Trifluoressigsäure analog Beispiel 5a) erhalten. R_f (EE) = 0,08.
b) N^α,N^Im-Ditrityl-His-2(S)-amino-3-cyclohexyl-1(R,S)-hydroxy- propyl-phosphonsäure-dimethylester wird ausgehend von 2,05 g 2(S)-Amino-3-cyclohexyl-1(R,S)-hydroxy-propyl-phosphonsäure-dimethyl-ester- hydrochlorid, 4,9 g N^α,N^Im-Ditrityl-histidin, 3,7 g 1-Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosph-at und 2,4 ml Triäthylamin analog Beispiel 5b) erhalten und durch Flash-Chromatographie (160 g Kieselgel 60, Essigester/Hexan 2 : 1) gereinigt. R_f (I) = 0,66 und 0,60.
c) 2(S)-Amino-3-cyclohexyl-1(R,S)-hydroxy-propyl-phosphonsäure- dimethylester-hydrochlorid: 3,2 g 2(S)-tert-Butoxycarbonylamino- 3-cyclohexyl-1(R,S)-hydroxypropyl-phosphonsäure-dimethylester werden in 20 ml 4,3 N HCl in Dioxan gelöst und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und die Titelverbindung aus Dioxan/Wasser 9 : 1 lyophilisiert. R_f (EE) = 0,2. (Diastereomerenverhältnis 3 : 1).
d) 2(S)-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyclohexyl-1(R,S)-hydroxy-propylphos-phonsäure- dimethylester: 2,55 g 2(S)-tert-Butoxycarbonylamino- 3-cyclohexyl-propanal (Beispiel 1g), 1,32 g Dimethylphosphit und 2,9 g Kaliumfluorid werden 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie (100 g Kieselgel 60, Laufmittel H) gereinigt. R_f (I) = 0,45.

Beispiel 9: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His- 2(S)-amino-1-cyclohexyl-3(R,S)-hydroxy-6-methyl-4- heptanon

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 248 mg H-His-2(S)-amino-1-cyclohexyl-3(R,S)-hydroxy-6-methyl-4-heptanon, 187 mg 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure, 148 mg DCCI und 70 mg HOBt hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 35 Kieselgel 60 (Laufmittel H) gereinigt. R_f (I) = 0,36 und 0,34; R_f (J) = 0,64 und 0,62 (2 Diastereomere).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-2(S)-amino-1-cyclohexyl-3(R,S)-hydroxy-6-methyl-4-heptanon wird ausgehend von 710 mg N^α,N^Im-Ditrityl-His-2(S)-amino-1-cyclohexyl- 3(R,S)-hydroxy-6-methyl-4-heptanon und 10 ml Trifluoressigsäure (90%) analog Beispiel 5a) erhalten. R_f (Y) = 0,41 und 0,34.
b) N^α,N^Im-Ditrityl-His-2(S)-amino-1-cyclohexyl-3(R,S)-hydroxy-6- methyl-4-heptanon wird ausgehend von 275 mg 2(S)-Amino-1-cyclohexyl- 3(R,S)-hydroxy-6-methyl-4-heptanon-hydrochlorid, 770 mg N^α,N^Im-Ditrityl-histidin, 270 mg DCCI, 140 mg HOBt und 0,3 ml Triäthylamin analog Beispiel 5b) erhalten und durch Flash-Chromatographie (35 g Kieselgel 60, Laufmittel B) gereinigt. R_f (A) = 0,43 und 0,30 (2 Diastereomere).
c) 2(S)-Amino-1-cyclohexyl-3(R,S)-hydroxy-6-methyl-4-heptanon- hydrochlorid wird ausgehend von 495 mg 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)- cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R,S)-isobutylcarbonyl-1,3- oxazolidin und 10 ml 4,3 N HCl in Dioxan analog Beispiel 8c) hergestellt. R_f (J) = 0,47 und 0,26.
d) 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R,S)- isobutylcarbonyl-1,3-oxazolidin: Zu einer Lösung aus 620 mg 3-tert- Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R,S)-(N- methyl-N-methoxycarbamoyl)-1,3-oxazolidin in 20 ml Diäthyläther wird bei 0°C innert 5 Min. 10 ml einer 0,5 N Lösung von Isobutylmagnesiumbromid in Diäthyläther zugetropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Citronensäure auf pH 4 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und durch Flash-Chromatographie an 35 g Kieselgel 60 (Laufmittel H) gereinigt. R_f (A) = 0,83.
e) 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R,S)- (N-methyl-N-methoxycarbamoyl)-1,3-oxazolidin: 1,0 g 3(S)-tert- Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-2(R,S)-hydroxy-buttersäure-N- methyl-N-methoxyamid, 10 ml 2,2-Dimethoxypropan und 50 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 20 ml Chloroform 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit 30 ml Chloroform verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie (35 g Kieselgel 60, Laufmittel D) aufgetrennt. R_f (A) = 0,52.
f) 3(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-2(R,S)-hydroxybuttersäure-- N-methyl-N-methoxyamid wird ausgehend von 2,09 g 3(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-2(R,S)-hydroxy-buttersäur-e, 0,97 g N,O-Dimethylhydrocylamin-hydrochlorid, 2,05 g DCCI 0,92 g HOBt und 1,1 ml 4-Methylmorpholin analog Beispiel 1 hergestellt und durch Flash-Chromatographie an 100 g Kieselsäure 60 (Laufmittel H) gereinigt. R_f (I) = 0,67.
g) 3(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-2(R,S)-hydroxy-buttersäur-e: 18,1 g 3(S)-Amino-4-cyclohexyl-2(R,S)-hydroxy-buttersäure werden in 150 ml Wasser, 300 ml Dioxan und 6 ml 2 N Natriumhydroxidlösung gelöst, mit 22,0 g Di-tert-butyl-dicarbonat versetzt und während 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Hexan extrahiert, dann mit Citronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung mit einem Diastereomerenverhältnis von ca. 7 : 3 zurückbleibt. R_f (Y) = 0,55; R_f (EE) = 0,77.
h) 3(S)-Amino-4-cyclohexyl-2(R,S)-hydroxy-buttersäure: 25,4 g 3(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-2(R,S)-hydroxy-butyrolnit-ril und 350 ml Salzsäure (32%) werden in 300 ml Dioxan 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser und 900 ml Aceton gelöst, die Lösung mit 2 N Natriumhydroxidlösung auf pH 5 gestellt und die ausgefallene Titelverbindung bei 0°C abfiltriert und getrocknet. R_f (Y) = 0,27; R_f (EE) = 0,34.
i) 3(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-2(R,S)-hydroxybutyronitri-l: 34 g 2(S)-tert-Butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropanol werden in 1000 ml Essigester gelöst. Unter Eiskühlung wird zuerst eine Lösung von 41,6 g Natriumhydrogensulfit (65%) in 150 ml Wasser und anschließend eine Lösung von 17,0 g Kaliumcyanid in 200 ml Wasser dazugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Std. bei 25°C gerührt, danach filtriert und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Diastereomerengemisch der Titelverbindung (2R,3S : 2S,3S = 7 : 3) als farbloses Öl zurückbleibt. Durch zweifache Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan kann das reine 2(R)-Isomere gewonnen werden. R_f (C) = 0,25.

Beispiel 10: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionyl)-His-3(S)- amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-thiobuttersäure-methylamid

Eine Lösung von 60 mg N-(2-(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonylpropionyl)- N^Im-trityl-histidinyl-3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)- hydroxy-thiobuttersäure-methylamid in 3 ml 95% Trifluoressigsäure wird 30 Min. bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid gelöst und mit NaHCO₃-Lösung und Sole gewaschen. Das Rohprodukt wird aufkonzentriert und mittels Flash-Chromatographie (10 g Kieselgel 60, Laufmittel I) gereinigt. R_f (C) = 0,21.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) N(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-N^Im-trityl- histidinyl-3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-thiobuttersäure- methylamid wird ausgehend von 400 mg N^Im-Trityl-histidinyl-3(S)- amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-thiobuttersäure-methylamid, 210 mg 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionsäure, 160 mg DCCI und 86 mg HOBt analog Beispiel 5 erhalten und durch Flash-Chromatographie (35 g Kieselgel 60, Laufmittel S) gereinigt. R_f (I) = 0,58.
b) N^Im-Trityl-histidinyl-3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-thiobuttersä-ure- methylamid: 630 mg N^α,N^Im-Ditrityl-histidinyl-3(S)- amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-thiobuttersäure-methylamid werden in 15 ml Dioxan und 1,5 ml 2 N Salzsäure gelöst, 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann lyophilisiert. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (35 g Kieselgel 60, Laufmittel Q) gereinigt. R_f (J) = 0,45; R_f (I) = 0,15.
c) N;N^Im-Ditrityl-histidinyl-3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxythiobutters-äure- methylamid wird ausgehend von 200 mg 3(S)-Amino-4- cyclohexyl-2(R)-hydroxy-thiobuttersäure-methylamid-hydrochlorid, 530 mg N^α,N^Im-Ditrityl-histidin, 97 mg HOBt, 187 mg DCCI und 0,2 ml Triäthylamin analog Beispiel 5 erhalten und durch Flash-Chromatographie (35 g Kieselgel 60, Laufmittel A) gereinigt. R_f (I) = 0,77.
d) 3(S)-Amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-thiobuttersäure-methylamid- hydrochlorid wird ausgehend von 340 mg 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)- cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R)-methylthiocarbamoyl-1,3-oxazolidi-n und 3 ml 4,3 N HCl in Dioxan analog Beispiel 8c) erhalten. R_f (EE) = 0,53.
e) 3-tert-Butoxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R)- methylthiocarbamoyl-1,3-oxazolidin: 1,2 g 3-tert-Butoxycarbonyl- 4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R)-methylcarbamoyl-1,3-oxazolid-in (Beispiel 1d) und 1,62 g Lawesson-Reagens werden in 25 ml Toluol 2 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (100 g Kieselgel 60, Laufmittel B) gereinigt. R_f (A) = 0,57.

Beispiel 11: N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)- His]-2(R),3(S)-diamino-4-cyclohexyl-buttersäure- methylester-dihydrochlorid

45 mg N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulffonyl-propionyl)-His]-3(S)- amino-2(R)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäuremethyleste-r werden in 15 ml Methanol in Gegenwart von 15 mg Palladium- Kohle (10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck während 10 Min. hydriert, wobei durch Zugabe von 0,1 N HCl der pH konstant bei 3,4 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingeengt. Aus dem Rückstand wird durch Lyophilisation in 3 ml tert-Butanol die Titelverbindung als weißes Lyophilisat erhalten. R_f (W) = 0,24.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His]-3(S)- amino-2(R)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäuremethyleste-r: Analog Beispiel 1 wird aus 114 mg 2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl- propionsäure, 195 mg 2(R)-Benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl- 3(S)-histidinylamino-buttersäuremethylester, 61 mg HOBt und 107 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel U gereinigt. R_f (W) = 0,19.
b) 2(R)-Benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-3(S)-histidinylamino- buttersäure-methylester: Eine Lösung von 270 mg 2(R)-Benzyloxycarbonylamino- 3(S)-tert-butoxycarbonylhistidinylamino-4-cyclohexyl- buttersäuremethylester in 5 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie mit Laufmittel W gereinigt. R_f (R) = 0,56.
c) 2(R)-Benzyloxycarbonylamino-3(S)-tert-butoxycarbonylhistidinylamino-- 4-cyclohexyl-buttersäuremethylester: Analog Beispiel 1 wird aus 161 mg 3(S)-Amino-2(R)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl- buttersäuremethylester, 117 mg tert-Butoxycarbonyl-histidin, 70 mg HOBt und 123 mg DDCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel U gereinigt. R_f (U) = 0,23.
d) 3(S)-Amino-2(R)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäure- methylester: 232 mg 2(R)-Benzyloxycarbonylamino-3(S)-tert-butoxycarbonylamino- 4-cyclohexyl-buttersäuremethylester und 5 ml Trifluoressigsäure werden während 7 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie mit Laufmittel V gereinigt. R_f (W) = 0,75.
e) 2(R)-Benzyloxycarbonylamino-3(S)-tert-butoxycarbonylamino-4- cyclohexyl-buttersäuremethylester: Zu einer Lösung von 237 mg 2(R)-Amino-3(S)-tert-butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäuremet-hylester- hydrochlorid in 6 ml Methylenchlorid werden bei 0°C unter Rühren 228 µl Äthyldiisopropylamin und eine Lösung von 224 µl Benzylchlorformiat (50% in Toluol) in 2 ml Methylenchlorid während 10 Min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 0°C nachgerührt und anschließend zwischen Methylenchlorid und gesättigter kalter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand mittels Flash- Chromatographie mit Laufmittel C gereinigt. R_f (B) = 0,41.
f) 2(R)-Amino-3(S)-tert-butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäuremet-hylester- hydrochlorid: Analog obigem Beispiel zur Herstellung der Endverbindung wird aus 235 g 2(R)-Azido-3(S)-tert- butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäuremethylester durch Hydrierung die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten. R_f (W) = 0,63.
g) 2(R)-Azido-3(S)-tert-butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäuremet-hylester: 320 mg 3(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl- 2(S)-mesyloxy-buttersäuremethylester, 320 mg Natriumazid, 5 mg Natriumjodid und 7 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon werden während 96 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Diäthyläther und Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase eingedampft. Aus dem Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie mit Essigester/n-Hexan 1 : 6 die Titelverbindung erhalten. R_f (E) = 0,51.
h) 3(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-2(S)-mesyloxy-buttersäure-methylester: Zu einer Lösung von 315 mg 3(S)-tert-Butoxycarbonylamino- 4-cyclohexyl-2(S)-hydroxy-buttersäuremethylester in 6 ml Methylenchlorid werden bei 0°C unter Rühren 167 µl Triäthylamin und eine Lösung von 93 µl Methansulfonsäurechlorid in 1 ml Methylenchlorid während 10 Min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Min. bei 0°C nachgerührt und anschließend zwischen Methylenchlorid und gesättigter kalter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie mit Laufmittel C gereinigt. Weißes Kristallisat, Smp. 85-87°C. R_f (E) = 0,23.
i) 3(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-2(S)-hydroxy-buttersäurem-ethylester: Zu einer Lösung von 2,8 g 3(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-2(R,S)-hydroxy-buttersäur-e (Beispiel 9g) in 70 ml Diäthyläther wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine ca. 0,25 M Lösung von Diazomethan in Diäthyläther bis zum Farbumschlag von farblos nach gelb zugetropft. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie mit Laufmittel C aufgetrennt und das gewünschte Diastereomere isoliert. R_f (E) = 0,20.

Beispiel 12: N²-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)- His]-2(R),3(S)-diamino-4-cyclohexyl-buttersäure

31 mg N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His]-3(S)- amino-2(R)-benzyloxycarbonyl-4-cyclohexyl-buttersäure werden in 5 ml Methanol in Gegenwart von 15 mg Palladium-Kohle (10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck während 75 Min. hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingeengt. Aus dem Rückstand wird durch Lyophilisation in 4 ml tert-Butanol die Titelverbindung als weißes Lyophilisat erhalten. R_f (R) = 0,09.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His]-3(S)- amino-2(R)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäure: 189 mg N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His]-3(S)-amino- 2(R)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäuremethylester (Beispiel 11a) in 4 ml Dioxan und 2 ml 1 N NaOH werden während 5,5 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 2,0 ml 1 N HCl zugegeben und die Titelverbindung abfiltriert. Weiße Kristalle vom Smp. 189-191°C, R_f (R) = 0,32.

Beispiel 13: N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)- His]-2(R),3(S)-diamino-2(R)-4-cyclohexyl-buttersäuremethylamid

Analog Beispiel 12 wird durch Hydrierung von 15 mg N³-[N-(2(S)- Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl-His-3(S)-amino-2(R)-benzyloxyc-arbonylamino- 4-cyclohexyl-buttersäuremethylamid in Gegenwart von 10 mg Palladium-Kohle (10% Pd) die Titelverbindung als weißes Lyophilisat erhalten. R_f (W) = 0,12.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

a) N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His]-3(S)- amino-2(R)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäuremethylamid-: 27 mg N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)- His]-3(S)-amino-2(R)-benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-buttersäure- (Beispiel 12a), 3 ml THF und 10 µl N-Methylmorpholin werden bei -50°C mit 20 µl Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Std. bei 0°C gehalten, anschließend mit 1 ml Methylaminlösung (4 N in DMF) versetzt und 1 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie mit Laufmittel W gereinigt. R_f (W) = 0,50.

Beispiel 14: N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His- 3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-methylamino-2(S)-butanol

24 mg H-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-methylamino-2(S)-butanol werden in 2 ml DMF unter Argon gelöst, mit 22 mg 2(S)-Benzyl-3- tert-butylsulfonyl-propionsäure, 14,2 mg HOBt und 20,2 mg DCCI versetzt und 20 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Eindampfen liefert einen Rückstand, der auf 3 Fertigplatten Kieselgel 60 (0,5 mm) in CH₂Cl₂-CH₃OH-NH₃ 70 : 25 : 5 aufgetrennt wird, R_f = 0,36. Lyophilisation aus Dioxan-Wasser 9 : 1 liefert die Titelverbindung als farbloses Pulver. MS(FAB): m/e 604 (M⁺+H), 626 (M⁺+Na).

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen hergestellt:

a) H-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-methylamino-2(S)-butanol wird durch Hydrierung von 33 mg Benzyloxycarbonyl-His-3(S)-amino-4- cyclohexyl-1-methylamino-2(S)-butanol in Gegenwart von 20 mg Palladium-Kohle (5%Pd) in 15 ml Äthanol bei Raumtemperatur gefolgt von Filtration und Eindampfen im Vakuum erhalten. R_f (CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ 70 : 20 : 5) = 0,18.
b) Benzyloxycarbonyl-His-3(S)-amino-4-cyclohexyl-1-methylamino- 2(S)-butanol: Eine Mischung aus 432 mg 3(S)-Amino-4-cyclohexyl-1- methylamino-2(S)-butanol, 578 mg Benzyloxycarbonyl-histidin, 362 mg N-Hydroxy-endo-norbornan-2,3-dicarbonsäureimid und 433 mg DCCI in 12 ml DMF wird 16 Std. bei 0°C und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen im Vakuum liefert einen Rückstand, welcher an Kieselgel 60 (40-63 µm) mit CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ 70 : 25 : 5 gereinigt wird, R_f = 0,32. MS(FAB): m/e 472 (M⁺+H).
c) 3(S)-Amino-4-cyclohexyl-1-methylamino-2(S)-butanol wird durch Hydrierung von 1,338 g 3(S)-Benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-1- methylamino-2(S)-butanol in Gegenwart von 200 mg Palladium-Kohle (10% Pd) in 50 ml Äthanol bei Raumtemperatur analog Beispiel 12 als Öl erhalten und ohne Reinigung weiterverarbeitet.
d) 3(S)-Benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-1-methylamino-2(S)- butanol: 3,03 g durch Chromatographie diastereomerenrein erhaltenes 3(S)-Benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-1,2(R)-epoxybutan (Europäische Patentanmeldung 1 84 550) werden in 20 ml Äthanol gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 18,7 ml Methylamin-Lösung 33% in Äthanol versetzt. Danach wird während 16 Std. auf 35°C erwärmt. Eindampfen liefert einen Rückstand, der aus Äther-Petroläther umkristallisiert wird und die Titelverbindung als farblose Kristalle vom Smp. 116-117°C liefert. R_f (CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ 88 : 10 : 2) = 0,21.
Hydrochlorid: Smp. 171-172°C; C₁₉H₃₁ClN₂O₃ (370,92) gef. C 61,42; H 8,44; N 7,73%; ber. C 61,52; H 8,43; N 7,55%.

Beispiel 15:

Analog werden hergestellt:

a) N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-3(S)-amino-4- cyclohexyl-2(R)-hydroxy-methyliminobuttersäure-methylamid.
b) N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His]- 2(R),3(S)-diamino-4-cyclohexyl-buttersäure-isopropylester.
c) N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His]- 2(R),3(S)-diamino-4-cyclohexyl-buttersäure-methylamid.
d) N³-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His]- 1(S),2(S)-diamino-3-cyclohexyl-propyl-phosphonsäure.
e) N²-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His]- 1(S),2(S)-diamino-3-cyclohexyl-propyl-phosphonsäure-dimethylester.
f) 6(R)-[N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His-1(S)- amino-2-cyclohexyl-äthyl]-perhydro-1,4-oxazin-2,5-dion.

Beispiel 16: Gelatine-Lösung

Eine sterilfiltrierte wäßrige Lösung von N-(2-(S)-Benzyl-3-tert- butylsulfonyl-propionyl)-His-ACHB-methylamid wird unter Erwärmen mit einer sterilen Gelatinelösung, welche als Konservierungsmittel Phenol enthält, unter aseptische Bedingunen so vermischt, daß 1,0 ml Lösung folgende Zusammensetzung hat:

N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His--ACHB-methylamid\|3 mg
Gelatine	150,0 mg
Phenol	4,7 mg
dest. Wasser bis zu	1,0 ml

Die Mischung wird unter aseptischen Bedinungen in Vialen zu 1,0 ml abgefüllt.

Beispiel 17- Sterile Trockensubstanz zur Injektion

Man löst 5 mg N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His- ACHB-methylamid in 1 ml einer wäßrigen Lösung vmit 20 mg Mannit. Die Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in eine 2 ml Ampulle gefüllt, tiefgekühlt und lyophilisiert. Vor dem Gebrauch wird das Lyophilisat in 1 ml destilliertem Wasser oder 1 ml physiologischer Salzlösung gelöst. Die Lösung wird intramuskulär oder intravenös angewendet. Diese Formulierung kann auch in Doppelkammerspritzampullen abgefüllt werden.

Beispiel 18: Nasenspray

In einer Mischung von 3,5 ml Myglyol 812® und 0,08 g Benzylalkohol werden 500 mg fein gemahlenes (<5,0 µm) N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl- propionyl)-His-ACHB-methylamid suspendiert. Diese Suspension wird in einen Behälter mit Dosierventil eingefüllt. Es werden 5,0 g Freon® 12 unter Druck durch das Ventil in den Behälter abgefüllt. Durch Schütteln wird das Freon® in der Myglyol-Benzylalkoholmischung gelöst. Dieser Spraybehälter enthält ca. 100 Einzeldosen, die einzeln appliziert werden können.

Beispiel 19: Lacktabletten

Für die Herstellung von 10 000 Tabletten enthaltend je 100 mg Wirkstoff werden folgende Bestandteile verarbeitet:

N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)-His--ACHB-methylamid\|1000 g
Maisstärke	680 g
Kolloidale Kieselsäure	200 g
Magnesiumstearat	20 g
Stearinsäure	50 g
Natriumcarboxymethylstärke	250 g
Wasser	q. s.

Ein Gemisch des N-(2(S)-Benzyl-3-tert-butylsulfonyl-propionyl)- His-ACHB-methylamid, 50 g Maisstärke und der kolloidalen Kieselsäure wird mit Stärkekleister aus 250 g Maisstärke und 2,2 kg entmineralisiertem Wasser zu einer feuchten Masse verarbeitet. Diese wird durch ein Sieb von 3 mm Maschenweite getrieben und bei 45° während 30 Min. im Wirbelschichttrockner getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite gedrückt, mit einer vorher gesiebten Mischung (1 mm Sieb) von 330 g Maisstärke, des Magnesiumstearats, der Stearinsäure und der Natriumcarboxymethylstärke gemischt und zu schwach gewölbten Tabletten verpreßt.

Die Preßlinge werden in einem Dragierkessel von 45 cm Durchmesser mit einer Länge von 20 g Schellack und 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (niedere Viskosität) in 110 g Methanol und 1350 g Methylenchlorid durch gleichmäßiges Aufsprühen während 30 Min. überzogen; dabei wird durch gleichzeitiges Einblasen von Luft von 60° getrocknet.

Anstelle des oben genannten Wirkstoffes kann man auch dieselbe Menge eines anderen Wirkstoffes der vorangehenden Beispiele verwenden.

Claims

1. Verbindungen der Formel worin R¹ unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, Heteroacryl, oder Heteroarylniederalkyl, ferner unsubstituiertes oder substituiertes Hydroxy oder Amino, R² Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, R³ unsubstituiertes oder substituiertes Hydroxy oder Amino, His das zweiwertige Radial der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z substituiertes Carbonyl, Thiocarbonyl oder Iminocarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phosphono, Aminomethyl, Thiomethyl, Sulfinylmethyl, Sulfonylmethyl oder Phosphonomethyl, m, n odser p 0, 1 oder 2 und q 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellen, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R¹ unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Tricycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Heteroaryl, Heteroarylniederalkyl, Amino oder substituiertes Amino, R² Wasserstoff, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Tricycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, R³ Hydroxy, unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbares veräthertes oder verestertes Hydroxy, Amino oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbares substituiertes Amino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy oder Carboxy substituiertes Niederalkoxycarbonyl, Arylniederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Niederalkylthiocarbonyl, Niederalkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylniederalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylniederalkylcarbonyl, Heteroacrylcarbonyl, Dithiocarboxy, Niederalkyldithiocarbonyl, Thiocarbamoyl, Niederalkylthiocarbamoyl, Diniederalkylthiocarbamoyl, Amidino, Niederalkylamidino, Diniederalkylamidino, Triniederalkylamidino, Niederalkoxyiminocarbonyl, Phosphono, verestertes Phosphono, amidiertes Phosphono, Aminomethyl, Niederalkylaminomethyl, Diniederalkylaminomethyl, Acylaminomethyl, Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Thiomorpholinomethyl, Mercaptomethyl, Niederalkylthiomethyl, Arylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl, Niederalkylsulfinylmethyl, Arylsulfinylmethyl, Heteroarylsulfinylmethyl, Niederalkylsulfonylmethyl, Arylsulfonylmethyl, Heterearylsulfonylmethyl, Phosphonomethyl, verestertes Phosphonomethyl oder amidiertes Phosphonomethyl, m 0, 1 der 2, n 0, 1 oder 2, p 0, 1 oder 2 und q 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R¹ unsubstituiertes oder durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder unsubstituiertes oder durch Oxido oder Niederalkyl substituiertes Heteroaryl mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Pyrrolidino, R² Cyclohexyl oder Phenyl, R³ Hydroxy, unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbares verestertes Hydroxy oder Amino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Niederalkylthiocarbonyl, Niederalkylcarbonyl, Cycloalkylniederalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylniederalkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Dithiocarboxy, Niederalkyldithiocarbonyl, Thiocarbamoyl, Niederalkylthiocarbamoyl, Diniederalkylthiocarbamoyl, Amidino, Niederalkylamidino, Diniederalkylamidino, Phosphono, verestertes Phosphono, amidiertes Phosphono, Aminomethyl, Niederalkylaminomethyl, Diniederalkylaminomethyl, Acylaminomethyl, Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Thiomorpholinomethyl, Niederalkylthiomethyl, Arylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl, Niederalkylsulfinylmethyl, Arylsulfinylmethyl, Heteroarylsulfinylmethyl, Niederalkylsulfonylmethyl, Arylsulfonylmethyl oder Heteroarylsulfonylmethyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 oder 2 bedeuten, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R¹ Niederalkyl, R² Phenyl, R³ Hydroxy, Aminoniederalkanoyloxy oder Amino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Niederalkylcarbonyl, Thiocarbamoyl, Niederalkylthiocarbamoyl, Diniederalkylthiocarbamoyl, Amidino, Niederalkylamidino, Diniederalkylamidino, Phosphono, Diniederalkoxyphosphoryl, Aminomethyl, Niederalkylaminomethyl, Niederalkylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl, Niederalkylsulfinylmethyl, Niederalkylsulfonylmethyl oder Heteroarylsulfonylmethyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration aufweist, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R¹ Niederalkyl, R² Phenyl, R³ Hydroxy oder Amino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkylthiocarbamoyl, Niederalkylcarbonyl, Phosphono, Diniederalkoxyphosphoryl, Niederalkylaminomethyl, Niederalkylthiomethyl, 1-Oxido-2-pyridiniothiomethyl, Niederalkylsulfinylmethyl, Niederalkylsulfonylmethyl oder 1-Oxido-2-pyridiniosulfonylmethyl, m 2, n 1, p 0 und w 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration aufweist, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze und diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R¹ tert.-Butyl, R² Phenyl, R³ Amino, His das zweiwertige Radiakl der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Methylcarbamoyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration und das den Rest R³ tragende C-Atom die R-Konfiguration aufweisen.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R¹ tert-Butyl, R² Phenyl, R³ Amino, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Methoxycarbonyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration und das den Rest R³ tragende C-Atom die R-Konfiguration aufweisen.

8. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R¹ tert-Butyl, R² Phenyl, R³ Hydroxy, His das zweiwertige Radikal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Methylaminomethyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration und das den Rest R³ tragende C-Atom die S-Konfiguration aufweisen.

9. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R¹ tert-Butyl, R² Phenyl, R³ Hydroxy, His das zweiwertige Radiakal der natürlichen Aminosäure L-Histidin, Z Isopropylsulfonylmethyl, m 2, n 1, p 0 und q 1 bedeuten und das den Rest R²-(CH₂)_q- tragende C-Atom die S-Konfiguration und das den Rest R³ tragende C-Atom die R-Konfiguration aufweisen.

10. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

11. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze dieser Verbindungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

12. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon zur Hemmung der Wirkung des Enzyms Renin.

13. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I oder von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Fragment einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe oder ein reaktionsfähiges Säurederivat dieses Fragments mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat davon mit aktivierter Aminogruppe, wobei in den Reaktionskomponenten vorhandene freie funktionelle Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, unter Bildung einer Amidbildung kondensiert, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin m 0 oder 1, n 1 und p 0 bedeuten, eine Verbindung der Formel R¹S(O)_mH oder ein Salz davon an eine Verbindung der Formel worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, addiert, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin p 0 bedeutet, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einer den Rest R²-(CH₂)_q- einführenden Verbindung alkyliert, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R³ Amino bedeutet, eine Verbindung der Formel worin X¹ eine nukleofuge Abgangsgruppe bedeutet, die übrigen Substituenten die genannten Bedeutungen haben und frei funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem Stickstoff enthaltenden Reagens substituiert und gegebenenfalls die Aminogruppe R³ daraus freisetzt, oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z Aminomethyl, Thiomethyl oder Phosphonomethyl bedeutet, eine Verbindung der Formel worin X² eine nukleofuge Abgangsgruppe bedeutet, die übrigen Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem den Rest Amino, Thio oder Phosphono einführenden Reagens substituiert,

15. Die nach einem Verfahren des Anspruchs 14 erhältlichen Verbindungen und ihre Salze.

16. Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.