JPH01190684A

JPH01190684A - イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法および用途

Info

Publication number: JPH01190684A
Application number: JP63308994A
Authority: JP
Inventors: Holger C Hansen; ホルゲル・クラウス・ハンセン; Frank Waetjen; フランク・ウエットイエン
Original assignee: Ferrosan ApS
Current assignee: Ferrosan ApS
Priority date: 1987-12-08
Filing date: 1988-12-08
Publication date: 1989-07-31
Also published as: CA1327797C; DK642287A; NO885442D0; AU2660288A; DE3850861T2; DE3850861D1; FI93836B; US4968682A; PT89170A; PT89170B; IL88313A; FI93836C; FI885518A0; IE883347L; DK642287D0; DK160876C; ES2056941T3; FI90548B; PH24818A; NO885442L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は治療上活性なイミダゾキノキサリン化合物、そ
の化合物の製造方法、その化合物を含む薬学的組成物、
そしてその組成物を用いた治療方法に関する。この新規
化合物は向精神薬学的投与において、例えば、中枢神経
系（ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓ　ｔｅｎ）
疾患の治療において、例えば、抗けいれん薬または温和
安定薬として有用である。

を推動物の中枢神経系における特定の部位が１゜４−お
よび１．５−ベンゾジアゼピンの結合に対して高い特異
的親和力を示すことは良く知られている（Ｓｑｕｉｒｅ
ｓ、　Ｒ，Ｆ、およびＢｒａｅｓｔｒｕｐ、　Ｃ，Ｎａ
ｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）　２６６　　（１９７７）　
７３２−７３４参照）。これらの部位はベンゾジアゼピ
ン受容体と呼ばれている。

本発明は今や新規グループのイミダゾキノキサリン化合
物がベンゾジアゼピン受容体−この化合物を薬学的製剤
において有用となす−に対して強い親和力を有している
ことを見出した。

従って、本発明の目的はこのような新規イミダゾキノキ
サリン化合物を提供することである。

本発明のイミダゾキノキサリン化合物は式■〔式中、（但し、Ｒ゛はＣ１−６−アルキル基、Ｃ３−９−シク
ロアルキル基またはＣ１−６−アルコキシメチル基であ
る。）であり、そして、（但し、ＲＳは水素原子、ハロゲン原子である。）であ
る。〕で表される。

本発明は上述の化合物の製造方法にも関する。

この方法は：ａ）式■ 〔式中、−Ａ−は上述の意味を有し、そしてＹは脱離基
である。〕で表される化合物と弐■ ＣＮ−Ｃｌ１□−Ｒ３＜　ＩＩＩ　）〔式中、Ｒ３は上述の意味を有する。〕で表される化合
物とを反応させて式Ｉの化合物となす、またはｂ）弐■ 〔式中、−Ａ−は上述の意味を有する。〕で表される化
合物の反応誘導体と一般弐ＶＲ’−Ｃ（、Ｎ０ＩＩ）Ｎ
Ｈｔ　　　　（Ｖ）〔式中、Ｒ゛は上述の意味を有する
。〕で表される化合物とを反応させて、Ｒ３が（但し、
Ｐｏは上述の意味を有する。）である−数式１の化合物
となす、またはＣ）−数式■ 〔式中、−八−は上述の意味を有する。〕で表される化
合物と一数式■ Ｒ’−Ｃ（ＯＣＨｚ）Ｊ（ＣＨ：＋）ｔ　　（■）〔式
中、Ｒｏは上述の意味を有する。〕で表される化合物と
を反応させて式■ 〔式中、−＾−は上述の意味を有する。〕で表される化
合物となし、そして式（■）で表される化合物とＮＨ２
Ｏ１ｌまたは別のアミノ化剤とを反応させて、Ｒ３が（但し、Ｒｏは上述の意味を有する。）である−数式Ｉ
の化合物となす、またはｄ）−数式■ 〔式中、−八−は上述の意味を有する。〕で表される化
合物とＮＨ，０１１とを反応させて一般式〔式中、−八
−は上述の意味を有する。〕で表される化合物となし、
そして式゛（Ｘ）で表される化合物とＲ’−ＣＯＣＩまたは（Ｒ’　ＣＯ）　２０（但し、Ｒ
ｏは上述の意味を有する。）とを反応させて、Ｒ３が（但し、Ｒｏは上述の意味を有する。）で表される式Ｉ
の化合物となす、ことを特徴とする。

脱離基Ｙは適当な脱離基、例えば、米国特許第４．０３
１．０７９号または同４，３５９．４２０号明細書に開
示されてる脱離基、例えば、ハロゲン原子、アルキルチ
オ基、例えば、メチルチオ基、アルアルキルチオ基、Ｎ
−ニトロソアルキルアミノ基、アルコキシ基、メルカプ
ト基、−０Ｐ（０）（ＯＲ）ｚ基〔但しＲは低級アルキ
ル基または一０Ｐ（０）（ＮＲ’Ｒ’）（但しＰｏおよ
びＲ”はそれぞれ低級アルキル基またはフェニル基を表
すかまたはＲｏおよびＲ”はそれらが付いている窒素原
子と共にヘテロ環基、例えばモルホリノ、ピロリジノ、
ピペリジノまたはメチルピペラジノを表す。）である。

〕であることができる。反応は好ましくはアルカリ性条
件下で、即ち、塩基の存在下で行われ、そして塩基の中
ではアルカリ金属、例えば、カリウムまたはナトリウム
、アルコキシドまたは水素化物が好ましい。反応は好ま
しくは反応物および反応生成物と当該反応条件下で反応
しない有機溶剤、特に無水溶剤および好ましくは無水の
非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）等の存在下で行われる。使用する温度範囲は反応が
適度な速度でかつ不適当な遅滞または分解なしに進行す
るのに適当な範囲であることができ、従って一４０°Ｃ
〜約室温の範囲が通常特に適している。

出発原料は市販の有機化合物からよく知られた合成法を
用いてそして５ｙｎｔｈｅｓｉ３＋第則巻、　６８１−
６８２頁に記載されているように製造することができる
。

本発明の化合物の薬学的特性は放射同位体で置換して識
別したフルニトラゼパムをベンゾジアゼピン受容体から
追い出す能力を測定することにより説明することができ
る。

本発明の化合物の置換活性はＥＤ、。値を求めることに
より調べることができる。ＥＤ、、値は生脳内における
ベンゾジアゼピン受容体に対するフルニトラゼバムの特
異的結合を対照値の５０％に減じ得る試験物質の用量（
ｍｇ　／　ｋｇ　）を表す。

このような生生血（ｉ　、　ｖ　、　）試験は次のよう
に行われる。

処理３トフルニトラゼバム（’Ｈ−ＦＮＭ）　（２００ｇ　
Ｃｉ／ｋｇ、　ｉ、Ｖ、）の投薬２０分後に、脳ベンゾ
ジアゼピン受容体に対する３■−ＰＮＰの特異的結合量
が最大値に達する。

’ＩＩ−ＦＮＨのこの特異的結合は、薬理学的に活性な
ベンゾジアゼピンを同時にまたは先に投与することによ
りおよびあるベンゾジアゼピン様剤により部分的にまた
は完全に妨げることができるＣＣｈａｎｇおよび５ｎｙ
ｄｅｒ、　Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　４Ｆ
Ｌ　２１２−２１８（１９７８））　　。

試ｌし１汰試験物質の懸濁液（２ｍｇ／ｍｉ）を、５！　Ｄｕｐｈ
ａｓ。

ｌ−χ（ＴＭ　Ｄｕｐｈａｒ、油を乳化および可溶化す
るためのひまし油−エチレンオキシド誘導体および別の
水不溶性物質）の中でＢｒａｎｓｏｎ　Ｂ１５マイクロ
チツプ超音波装置（７にセント）を用いて１０分間音波
処理することにより調製する。マウス（雌、ＮＭＲ。

１８〜２２ｇ）　３匹を１群として試験物質を１００■
／ｋｇで腹腔内に注射する。試験物質の投与１５分後に
、２００ａｆの生理的食塩水に溶解させた’ＩＩ−ＦＮ
Ｍ　（７０〜９０　Ｃ３／ｍｏｌｅ）の４μＣｉをマウ
スに静脈注射する。

”Ｈ−ＦＮＨの投与２０分後にマウスを断頭して殺し前
脳を素早く切除しく３０分以内に）そして氷冷した２５
ｍＭ　Ｋ）１２ＰＱ４．　ＰＨ７，１１２ｄ中で、Ｎ　
１０のシャフトを備えたυ１ｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモ
ジェナイザーを用いて均質にする。ｌｄのアリコート２
つを直ちに１４ｈａＬｍａｎ　ＧＦ／Ｃガラス繊維フィ
ルターで濾過しそして上述の緩衝液５成で２回洗浄する
。フィルター上の放射ｆｌｆｆｉは通常のシンチレーシ
ョン計数により測定する。未処理のマウス１群を対照と
して用いる。１〜３匹のマウスに”ＩＩ−ＰＮＨの３０
分前に２５μｇ／ｋｇのクロナゼパムｉ、ｐ、を注射し
て非特異的な″’Ｈ−ＦＮＭ結合の量を測定する。但し
、この量は全結合の８〜１５％の間にあるべきである。

用量１００＋ｎｇ／ｋｇで３Ｈ−フルニトラゼパムの特
異的結合が５０％より多く阻害される時は、試験物質を
１００■／ｋｇより低い３．１６倍のファクターである
用量で投与する。試験物質のＥＯＳ。は、３Ｈ−ＦＮＭ
の特異的結合の５０％を阻害する用量として定義される
。特異的結合は、対照における結合量マイナスクロナゼ
パム処理マウスにおける結合量である。

払来Ｅｏｓ。値は用量反応曲線から求める。試験物質の１用
量のみが投与される場合、ＥＤｓ。値は、特異的結合の
阻害が２５〜７５％の範囲内にあるならば、次のように
計算される：（式中、Ｃｏは対照における特異的結合であり、そして
ＣＸは試験物質で処理したマウスにおける特異的結合で
ある。）本発明のいくつかの化合物で試験することにより得られ
た試験結果は次の第１表から明らかである。

第１表本発明の化合物は、通常の補助剤、基剤、または希釈剤
とともに、そして所望ならば薬学的に容認できる酸を付
加したその塩の形で、薬学的組成物およびその単位投薬
の形態の中に置かれることができ、そのような形態にお
いて、固体、例えば錠剤、充填カプセル剤、または液体
、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、またはそ
れらを満たしたカプセル剤として、全て経口的に使用す
るために、または直腸投与のための座剤の形態で、また
は非経口的（皮下を含む）に使用するための無菌の注射
可能な溶液の形態で、使用されることができる。このよ
うな薬学的組成物およびその単位剤形は、慣用の成分を
慣用の割合で、付加的な活性化合物または成分とともに
またはなしで含むことができ、このような単位剤形は、
使用されるべき予定された一日の用量範囲に比例した中
枢神経系疾患を軽減するのに適した有効量の活性成分を
含むことができる。従って１錠あたり１■の活性成分ま
たは、より広範には、１〜３０■の活性成分を含む錠剤
は適当な代表的単位剤形である。

従って、本発明の化合物は薬学的製剤の処方に、例えば
、ヒトを含む哺乳動物に対する経口および非経口投与に
、製剤学の伝統的な方法に従って、使用することができ
る。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない
非経口または経口投与に適当なこのような薬学的に容認
できる有機または無機基剤物質である。

このような基剤の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリ
エチレングリコール、ポリヒドロキシェトキシラート化
したひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノ
グリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール
脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースならびに
ポリビニルピロリドンである。

薬学的製剤は、滅菌され、所望であれば、活性化合物と
有害な反応をおこさない補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤
、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、
緩衝剤および／または着色物質等と混合されることがで
きる。

非経口投与の際に特に適しているのは、注射可能な溶液
または懸濁液であり、好ましくはポリヒドロキシラード
化したひまし油に溶解した活性化合物を有する水溶液で
ある。

アンプルは、便利な単位剤形である。

経口投与の際に特に適しているのは、タルクおよび／ま
たは炭水化物基剤または結合剤等を有する錠剤、糖衣錠
、またはカプセル剤であり、その際、基剤は好ましくは
乳糖および／またはコーンスターチおよび／またはポテ
トスターチ゛である。

シロップ剤、エリキシル剤等は、甘味の付いたビヒクル
を用いることができる場合に使用可能である。−船に、
より広い範囲に関して、本発明の化合物は、単位投薬あ
たり薬学的に容認できる基剤の中に０．０５〜１００■
含む単位剤形に調剤される。

伝統的な錠剤化技術により製造される典型的な錠剤は、活性化合物　　　　　　　　１．０　　■乳ｔＪ！　（
Ｌａｃｔｏｓｕｍ）　　　　　　６７．８　　［Ｐｈ、
Ｅｕｒ。

アビセル（Ａｖｉｃｅｌ　：商標）　　３１．４　　■
アンバーライト　（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ：商標）ｆＲＰ
　８８１．０　　■ ステアリン酸マグネシウム（ｌＩａｇｎｅｓｉｉ　５ｔ
ｅａｒａｓ）０．２５　　ｔａｇ　Ｐｈ、Ｅｕｒ。

本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容体に対する親
和力の程度が高いため、中枢神経系疾患または障害の治
療において、その軽減、改善または除去に有効な量で投
与される場合、非常に有用である０本発明の化合物の重
要なＣＮＳ活性としては低毒性であると共に最も好まし
い治療指数を示す抗けいれんおよび穏和安定活性が挙げ
られる。

従って、本発明の化合物は、治療対象、例えば、ヒトを
含む生きている哺乳動物体に、中枢神経系およびいわゆ
るベンゾジアゼピン受容体と関連した兆候−このような
抗精神薬学的治療を必要とする、例えば、特にけいれん
および／または不安状態−の治療、軽減、改善または除
去のために本発明の化合物が必要である場合に、所望で
あれば薬学的に容認できる酸を付加した塩（例えば、通
常または慣用の方法、例えば、溶液状態にある遊離塩を
酸と一緒に乾燥するまで蒸発させることにより製造され
る場合、臭化水素酸塩、塩酸塩または硫酸塩）の形態で
、たいてい薬学的に容認できる基剤または希釈剤と同時
にまたは共に、特にそして好ましくはその薬学的組成物
の形態で、経口、直腸または非経口（皮下を含む）経路
により、中枢神経系疾患を軽減する有効な抗精神薬学的
な量、例えば抗けいれんおよび／または穏和安定量、そ
してとにかく、当該化合物のベンゾジアゼピン受容体親
和力によるこのような中枢神経系疾患の軽減に有効な量
で投与されることができる。適当な用量範囲は１日あた
り１〜２００ｍｇ、好ましくは１日あたり１−１００■
、そして特に１日あたり１〜３０ｍｇであり、通常通り
、投与の正確な方法、投与される形態、投与を向ける兆
候、関係のある対象、関係のある対象の体重、ならびに
担当の医師または獣医師の好みおよび経験に依る。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

肛３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２，
４−オキサゾールａ、　３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル
−１，２，４−オキサジアゾールホルミルアミノメチルカルボン酸エチル（１５０ミリモ
ル）およびクロプロピルカルボキサミドオキシム（１０
０ミリ“モル）を１００χエタノール（１００ｍｌ）に
溶解した溶液にＮａ　（２００ｍｇ）および破砕された
モレキュラーシープ（４人）（ｌｏｇ）を仕込む。こう
して得られる混合物を攪拌しそして８時間加熱して還流
する。この混合物を室温に冷却し、フィルターを通して
濾過しそして濾液を減圧下に蒸発させる。

油状の残留物をＣＨＣｌ３相に分配し、Ｃ１１Ｃ１３相
をＮａｚＳＯ４で乾燥して蒸発させる。

３−メチル−５−ホルミルアミノメチル−１，２，４−
オキサゾール、３−エチル−５−ホルミルアミノメチル−１，２，４−
オキサゾール、および３−メトキシメチル−５−ホルミルアミノメチル−１，
２，４−オキサジアゾールは適当なカルボキサミドオキシムから正確に同一の方法
で製造される。

ｂ、　３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１
，２゜４−オキサジアゾール３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−１，
２，４−オキサゾール（６０ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（１フロミリモル）をＣＨｚＣｌｚ（ｌｏＯｍ
ｌ）に溶解した攪拌された溶液にＰＯＣＩｚ（６０ミリ
モル）をＯｏＣで滴下して仕込む。次いでこの混合物を
３０分間０°Ｃで撹拌しておき、その後ＮａｚＣＯ：＋
（６σミリモル）をｌｌｚＯ（５０ｍｌ）に溶解させた
溶液を加える。この混合物を室温に加熱し、その後有機
相を分離し、乾燥しそして減圧下に蒸発させる。残留物
をエーテルで処理しデカントし溶液を蒸発させると標題
の化合物が油状物として得られる。この油状物をさらに
精製することなく処理する。この化合物は２１６０ｃｍ
−’でのＩＲ吸収バンドにより確認される。

３−エチル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾールを３−エチル−５−ホルミルアミノメチル
−１，２，４−オキサジアゾールから同様の方法で製造
する。ＩＲ：　ｃ＋＋＋−’：　２１７０゜３−メチル
−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾー
ルを３−メチル−５−ホルミルアミノメチル−１，２，
４−オキサジアゾールから同様の方法で製造する。ＩＲ
：　ｃｍ−’：　２１７０゜３−メトキシメチル−５−
イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールを３
−メトキシメチル−５−ホルミルアミノメチル−１，２
，４−オキサジアゾールから同様の方法で製造する。Ｉ
Ｒ：　ｃｍ−’：　２１７０゜尉Ｉ５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１、２，
４−オキサジアゾールａ、　ホルミルアミノメチル−カルボキサミドオキシム３７０ｍ　ｌのメタノールに溶解した遊離したばかりの
ヒドロキシルアミン０．５５ミリモルを５３．６ｇ（０
，６３８ミリモル）のＮ−ホルミルアミノ−アセトニト
リルに添加する。水浴を使用して添加する量温度を２０
°Ｃ以下に保つ。この溶液を一晩室温で置いておき、そ
の後蒸発させると標題の化合物が色の薄い結晶として得
られる０分解１０４〜１１０°Ｃ０ｂ、　　３−ホルミ
ルアミノメチル−５−エチル−１，２，４−オキサジア
ゾールエチルアセタート３５ｄ、ホルミルアミノ−メチルカル
ボキサミドオキシム２０ｇ、ナトリウム１ｇおよび破砕
されたモレキュラーシーブ（４人）３０ｇの混合物を３
００ｍ１の無水エタノール中で８時間還流し、その後ナ
トリウムをさらに１ｇ添加する。この反応混合物を濾過
しそして濾液を蒸発させる。薄黒い油状残留物を３００
ｍ１のＣｌＩＣｌ１に懸濁゛させ、濾過しそして濾液を
蒸発させると標題の化合物が油状物として得られる。）
ｌ−ＮＭＲ＜６０ＭＨ２，ＣＤＣｌ１）　（ｐｐｍ）　
：１．４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　８　）１ｚ）　、２．９
　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　８　Ｈｚ）、４．５５　（２
Ｈ，ｓ）、７．８　（１）１．　　ブロード−ＮＨ）、
８．２５（ＩＨ，ｓ）。

次の化合物は適当なエチルエステルから同様の方法で合
成される。

３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール。Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ　ｉ）　（ｐｐｍ）　：２．６　（３Ｈ，ｓ）　、４
．６　（２８，ｄ、　Ｊ＝３　Ｈｚ）　、７．４　（Ｉ
Ｈ。

ブロード−ＮＨ）、８．２５　（ＩＨ，ｓ）。

３−ホルミルアミノメチル−５−メトキシメチル−１，
２，４−オキサジアゾール。Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨ２，
ＣＤＣＤＣ１３）（ｐｐ：　３．５　（３Ｌ　ｓ）、４
．７　（４Ｈ，ｓ＋ｄ、　Ｊ＝６　Ｈｚ）、７．８　　
（Ｉ）１．フ゛ロード−ＮＨ）、８．２５　　（Ｈ，ｓ
）　　。

ｃ、　　５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノメチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール０−シクロプロパンカルボニルホルミルアミノエタンア
ミドキシム（月−１８５，３，１３モル、　１０００ｇ
。

５８χ）を脱塩されたなま水（ｔａｐ　ｗａｔｅｒ）　
（９００ｍｌ）に溶解させる。

０−シクロプロパン力ルポニルホルミルアミノエ、　　
タンアミドキシムはアセトン中でオキシムをアシル化す
ることにより製造され、かっモル比１：１でトリエチル
アンモニウムクロリドを含む。

この溶液を４時間還流する。反応が完了したことはＨＰ
ＬＣにより調べる。この溶液を２０″Ｃに冷却し、濾過
し、そして濾液を３回４００　ｍｌｌのメチレンクロリ
ドで抽出する。合わされたメチレンクロリド抽出物を硫
酸ナトリウム（１２０ｇ）で少なくとも４回攪拌しなが
ら乾燥する。

硫酸ナトリウムをデカントおよび濾過することにより除
去し、濾液を蒸発させると標題の化合物が油状物トシテ
得らレル。Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３）（ｐ
ｐｍ）：　１．２　（４Ｈ，ｍ）　、２．８　（ＩＨ，
ｍ）　、　４．５　（２１１゜ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ）、
７．８　（ＩＨ，ブロード−Ｎ１１）、８．２　（Ｉｌ
ｌ。

Ｓ）。

ｄ、　　５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−
１，２，４−オキサジアゾール５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール（６０ミリモル）およびトリ
エチルアミン（１フロミリモル）をＣＨχＣ１２（１０
０１１１）に溶解した攪拌された溶液にＰＯＣｌ２（６
０ミリモル）を０゛Ｃで滴下して仕込む０次いでこの混
合物を３０分間θ℃で攪拌しておき、その後ＮａｚＣＯ
ｓ（６０ミリモル）を）＋２０　（５０ｍｌ）に溶解し
た溶液を添加する。

この混合物を室温に加熱し、その後有機相を分離し、乾
燥し、そして減圧下に蒸発させる。残留物をエーテルで
処理し、デカントし、そして溶液を蒸発させると標題の
化合物が油状物として得られる。この油状物はさらに精
製することなく処理される。この化合物は２１６０ｃｍ
−’でのＩＲ吸収バンドにより確認される。

５−エチル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾール、および５−メトキシメチル−３−イソシアノメチル−１，２，
４−オキサジアゾールは同様の方法で製造される。全ての化合物は油状物であ
り２１６０ｃｍ−’でのＩＲ伸縮バンドにより確認され
る。

炭盈メトキシアセタミドオキシム無水メタノール３３ｍＱに溶解した２、３ｇのナトリウ
ムを無水メタノール６６Ｉｄ、に溶解したヒドロキシル
アミンヒドロクロリド６．５５ｇと混合する。この混合
物を濾過し、そしてメトキシアセトニトリル７．８ｇを
濾液に涌加する。この混合物を４８時間置いておく。次
いでこの混合物を４°Ｃに冷却する。濾過および濾液の
蒸発により標題の化合物８．７ｇが得られる。

次の化合物は適当なニトリルから類似の方法で合成され
る。

アセタミドオキシムプロビオナミドオキシムシクロプロピル力ルポキサミドオキシムイソプ口ピルカ
ルボキサミドオキシム ±土ａ、　　Ｎ−エトキサジル−Ｎ−イソプロピル−２−ニ
トロヱ三ユ２二一一一２−イソプロピルアミノ−ニトロベンゼン（１９，５ｇ
。

０．１モル）およびトリエチルアミン（１５ｍ１．０．
１１モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、　２００ｍ
１）に溶解した攪拌された氷冷した溶液にエトキサリル
クロリドを滴加する。水浴を取り去り、この混合物を３
時間加熱して還流する。沈澱したトリエチルアンモニウ
ムクロリドを濾去し、濾液を減圧下で蒸発させると標題
の化合物が油状物として得られる。

同様の方法で２−クロロ−Ｎ−エトキサジル−Ｎ−イソ
プロピル−６−ニトロアニリンが２−クロロ−Ｎ−イソ
プロピル−６−ニトロアニリンおよびエトサリルクロリ
ドから製造される。生成物は油状物として単離される。

ｂ、　　３．４−ジヒドロ−４−イソプロピル−２−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−キノキサ■ンー１−オキシドＮ
−エトキサリルーＮ−イソプロピル−２−ニトロアニリ
ン（２ｈ、０．１モル）をエタノール（２５（１ｍ＋）
に溶解した溶液に５２　Ｐｄ／Ｃ（Ｉｇ）を仕込み、標
準状態下で水素添加する。水素添加完了後、メチレンク
ロリド（２００ｍ　ｌ　）を添加して生成物を溶解する
。Ｉ’ｄ／Ｃを濾去しそして濾液を蒸発させると標題の
化合物が白色結晶として得られる。融点２２９〜２３１
°Ｃ０同様の方法で８−クロロ−１，２，４−テトラヒ
ドロ−１−イソプロピル−２，３−ジオキソ−キノキサ
リンが２−クロロ−Ｎ−エトキサリルーＮ−イソプロピ
ルー６＝ニトロアニリンから水素添加により、溶剤とし
てメチレンクロリドを用いて製造される。

ｃ、　　１．２．３．４−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２，３−ジオキソキノキサリン３．４−ジヒドロ−４−イソプロピル−２−ヒドロキシ
−３−オキソ−キノキサリン−１−オキシド（１５，５
ｇ。

０．０７モル）およびトリフェニルホスフィン（２６，
２ｇ。

０．１モル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（１
００ｍＩ）に溶解した溶液を１２０℃で１２時間攪拌し
、その後溶剤を減圧下に蒸発させる。残留物をメチレン
クロリド（１５０ｍｌ）中で攪拌し、それにより形成さ
れたトリフェニルホスフィンオキシトを溶解する。

次いで生成物を濾過により色の薄い結晶として集め次い
でメチレンクロリドで洗浄する。融点２２７〜２２８°
Ｃ０ｄ、　　４−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，３−ジオキソピ１　ド２３−ｂ−ビージン３
〜アミノ〜２−イソプロピルアミノ−ピリジン（２，０
ｇ、　１０．６　ミリモル）およびトリエチルアミン（
４，８ｍｌ、　３４．６ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）に溶解した溶液にエトキサリルクロリド
（２，６８ｍ１．２４　ミリモル）を滴加して加える。

添加後攪拌を２時間続ける。この混合物をガラスフィル
ター漏斗を通して濾過し、そして濾液を蒸発されると標
題の化合物が白色結晶として得られる。

融点２４６〜２４７℃。

狙１４．５−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オキソ−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン−３−カルボン酸
エチル１．２，３．４−テトラヒドロ−１−イソプロピ
ル−２，３−ジオキソ−キノキサリン（２０ｇ、　０．
１モル）を無水ＤＭＦ　（２５０ｍｌ）中に撹拌しなが
ら溶解し、その後カリウムしブトキシド（１４，５，０
，１３モル）を添加する。次いで攪拌された溶液をＮｔ
雰囲気下で一３０″Ｃに冷却し、その後ジエチルクロロ
ホスファート（１８，５ｍ１．９．１３モル）を添加す
る０次いで、この混合物の温度を１０″Ｃに上昇させ、
その後この混合物を再び一３０″Ｃに冷却し、そして溶
液Ｂと混合する。

捜」Ｕトニカリウムｔ−ブチラード（１４，５ｇ、　０．１３モル
）を無水ＤＭＦ　（１５０ｍｌ）に攪拌しながら室温で
溶解する。温度を一４０°Ｃに低下させ、そしてイソシ
アノメチルカルボン酸エチル（１４，３ｍｌ、　０．１
３モル）を添加する。１０分間−４０°Ｃで攪拌した後
この溶液を溶液Ａに添加する。

最終混合物を外部冷却なしで３０〜６０分間攪拌する。

酢酸を添加し過剰の塩基を中和し、その後ＤＭＦを減圧
下に蒸発させることにより除去する。

次イテ薄黒い油状残留物をｌ１ｚＯ／ＥｔＡＣ−１００
ｍ１／３０１で処理する。これにより粗生成物の沈澱物
が色の薄い結晶として生ずる。

粗生成物中の出発物質部分は、４Ｎ　Ｎａ０１１を用い
てＣＩｌ□０１□溶液の抽出により除去される。最終収
量１９．８゜融点１５８〜１５９°Ｃ０同様の方法で、４．５−ジヒドロ−５−イソプロピル−
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌ　キノ
キサリン（融点２１４〜２１５°Ｃ）は１．２．３．４
−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２，３−ジオキソ
−キノキサリンおよび３−イソシアノメチル−５−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾールから製造される。（
化合物２）同様に、３−（５−シクロプロピル−１，２
，４−オキサゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−
５−イソプロピル−４−イミダゾ［１，５−ａｌ　キノ
キサリン、融点１６８〜１７０°Ｃは、１，２，３．４
−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２，３−ジオキソ
キノキサリンおよび３−イソシアノメチル−５−シクロ
プロピル−１，２，４−オキサジアゾールから製造され
る。（化合物３）同様に、６−クロロ−３−（５−シクロプロピル−１，
２，４−オニトサジアソ゛−ル−３−イル）−４，５−
ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オキソ−イミダゾ［
１，５−ａｌ　キノキサリン、融点２１９〜２２１　℃
は５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イ
ソプロピル−２，３−ジオキソ−キノキサリンおよび５
−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４
−オキサジアゾールから製造される。（化合物４）同様に、４．５−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オ
キソ−イミダゾ［１，５−ａｌ−ピリド［２，３−ｅｌ
　　ピラジン−３−カルボン酸エチル、融点１７６〜１
７７　’Ｃは４−イソプロピル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２，３−ジオキ゛へピリド［２，３−ｂｌ　
　ピラジンおよびイソシアノ酢酸エチルから製造される
。（化合物５）±旦３−（３−シクロプロピ、ＩＬ／−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−イソ
プロピル−４−オキソーイミ゛ゾ［１５−ａｌ　キノキ
サリン４．５−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オキ
ソ−イミダゾ［１、５−ａｌ　キノキサリン−４−カル
ボン酸エチル（３と）、シクロプロピルカルボキサミド
オキシム（５ｇ）および破砕されたモレキュラーシーブ
４人（６〜１０ｇ）の混合物を、予めＮａ　（２００ｍ
ｇ）を溶解した１００χエタノール（５０ａ＋１）に添
加する。この混合物を還流温度で２時間攪拌しその後室
温に冷却しそして沈澱した生成物を溶解させるためＣＨ
ｔＣｌｚ（５０＋＋＋１）を仕込み、濾過助剤のパッド
を通して濾過した後濾液を減圧下に蒸発させることによ
り容積を約１５−に減する。次いで水（５０＋＋＋１）
を減ぜられた濾液に添加する。これにより標題の化合物
が白色結晶として生じ濾過時の収量は２６７ｇであった
。融点２０６〜２０７°Ｃ０（化合物６）同様の方法で、４，５−ジヒドロ−５−イソプロピル−
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−４−オキソ−イミダゾｔｌ、５−ａｌ　キノ
キサリン、融点２２２〜２２３°Ｃは、４，５−ジヒド
ロ−５−イソプロピル−４−オキソ−イミダゾ［１，５
−ａｌ　キノキサリン−３−カルボン酸エチルとメチル
カルボキサミドオキシムとの反応により製造される。（
化合物７）同様に、４，５−ジヒドロ−５−イソプロピ
ル−３−（３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５
−ａｌ　キノキサリン、融点１９５〜１９６°Ｃは、エ
チル−４，５−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オキ
ソ−イミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン−３−カル
ボン酸エチルおよびメトキシメチルカルボキサミドオキ
シムの反応から製造される。（化合物８）同様に３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−イソ
プロピル−４−オキソ−イミダゾ−［１，５−ａｌピリ
ド［２，３−ｅｌピラジン、融点２２１〜２２３°Ｃは
、エチル４．５−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オ
キソ−イミダゾ［１，５−ａｌ　　ピリド［２，３−ｅ
ｌ　　ピラジンおよびシクロプロピルカルボキサミドオ
キシムの反応により製造される。（化合物９）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾３は　▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
、化学式、表等があります▼またはＣＯ＿２Ｒ′（但し
、Ｒ′はＣ＿１＿−＿＿６−アルキル基、Ｃ＿３＿−＿
７−シクロアルキル基またはＣ＿１＿−＿６−アルコキ
シメチル基である。）であり、そして、 −Ａ−は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾５は水素原子またはハロゲン原子である。）である。〕で表されるイミダゾキノキサリン化合物。
（２）３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−イソ
プロピル−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］−キノ
キサリンである請求項１記載の化合物。
（３）中枢神経系疾患を治療する際に使用するのに適し
た、このような障害の軽減に有効な請求項１記載の化合
物のある量を薬学的に容認できる基剤または希釈剤と共
に含む薬学的組成物。
（４）１〜１００ｍｇの活性化合物を含む経口用量単位
の形態にある請求項３記載の薬学的組成物。
（５）中枢神経系疾患の治療が必要な対象にこのような
疾患の軽減に有効な請求項１記載の化合物のある量を投
与する段階を含む、当該対象において中枢神経系疾患を
治療する方法。
（６）中枢神経系疾患の治療が必要な対象にこのような
疾患の軽減に有効な請求項１記載の化合物のある量を、
当該化合物のある量が薬学的に容認できる基剤または希
釈剤と共に存在する当該化合物の薬学的組成物の形態で
投与する段階を含む、当該対象において中枢神経系疾患
を治療する方法。
（７）請求項１記載の化合物を製造する方法において、ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、−Ａ−は上述の意味を有し、そしてＹは脱離基
である。〕で表される化合物と式III ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３（III）〔式中、Ｒ＾３は上述の意味を有する。〕で表される化合物とを反応させて式 I の化合物となす
、またはｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、−Ａ−は上述の意味を有する。〕で表される化合物の反応誘導体と一般式ＶＲ′−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２（Ｖ）〔式中、Ｒ′は上述の意味を有する。〕で表される化合物とを反応させて、Ｒ＾３が▲数式、化
学式、表等があります▼ （但し、Ｒ′は上述の意味を有する。）である一般式 I の化合物となす、またはｃ）一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）〔式中、−Ａ−は上述の意味を有する。〕で表される化合物と一般式VII Ｒ′−Ｃ（ＯＣＨ＿３）＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２（VII
）〔式中Ｒ′は上述の意味を有する。〕で表される化合物とを反応させて式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）〔式中、−Ａ−は上述の意味を有する。〕で表される化合物となし、そして式（VIII）で表される
化合物とＮＨ＿２ＯＨまたは別のアミノ化剤とを反応さ
せて、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ′は上述の意味を有する。）である一般式 I の化合物となす、またはｄ）一般式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）〔式中、−Ａ−は上述の意味を有する。〕で表される化合物とＮＨ＿２ＯＨとを反応させて一般式
▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）〔式中、−Ａ−は上述の意味を有する。〕で表される化合物となし、そして式（Ｘ）で表される化
合物とＲ′−ＣＯＣｌまたは（Ｒ′ＣＯ）＿２Ｏ（但し、Ｒ′は上述の意味を有する。）とを反応させて、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ′は上述の意味を有する。）で表される式 I の化合物となす、ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
（８）段階ａ）の反応がアルカリ性条件下に行われる請
求項７記載の方法。