FI90548C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90548C FI90548C FI885518A FI885518A FI90548C FI 90548 C FI90548 C FI 90548C FI 885518 A FI885518 A FI 885518A FI 885518 A FI885518 A FI 885518A FI 90548 C FI90548 C FI 90548C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isopropyl
- dihydro
- compound
- formula
- oxadiazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i 90548
Menetelmå uusien terapeuttisesti kåyttcikelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliini-johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintb koskee uusien kaavan I mukaisten 4,5-di- hydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliini-johdannaisten valmistusta oc?" r5 Å 15 O-M N~~0 , O N // \ , jossa kaavassa on R~j \_Rltai^/ ’r jolloin R on
Cj^-alkyyli, syklopropyl tai C1.3-alkoksimetyyli, ja R5 on vety tai halogeeni. Nåmå yhdisteet ovat kåyttokelpoisia 20 psykofarmaseuttisesti hoidettaessa keskushermostosystee-min sairauksia, esim. kouristuksenvastaisina ja tuskati-lojenvastaisina aineina.
On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, c. Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734), ettå spesifiset 25 kohdat selkarankaisten keskushermostosysteemisså omaavat korkean spesifisen affiniteetin 1,4- ja 1,5-bentsodiatse-piinien sitomiseen. Nåitå kohtia kutsutaan bentsodiatse-piinireseptoreiksi.
EP-patenttijulkaisusta 70 518 tunnetaan imidatso-30 kinoksaliiniyhdisteitå, joiden 3-asemaan on liittynyt karboksyylifunktio. Nåillå yhdisteillå ilmoitetaan olevan kardiotoninen vaikutus. Julkaisussa ei mainita mitåån yh-disteiden mahdollisesta affiniteetista bentsodiatsepiini-reseptoreihin.
35 FI-patenttijulkaisussa 82 050 kuvataan yhdisteitå, jotka eroavat nyt kuvatuista yhdisteistå 5-asemassa ole- . van substituentin suhteen.
.....___ 2 90548
Nyt on havaittu, etta uuden imidatsokinoksaliini-ryhmén jasenillå on vahva affiniteetti bentsodiatsepiini-reseptoreihin, mika tekee ne kayttOkelpoisiksi farmaseut-tisissa valmisteissa.
5 Kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan valmistaa si- ten, etta a) yhdiste, jonka kaava on
UL.X
Λ jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edelia ja Y on dietyylifos- 15 faattiryhma, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on cn-ch2-r3 (III) 20 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edelia, tai b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh-dannainen
Γ N
25 COOH
kA Ao <ivi R5 λ 30 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edelia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1-C(=ΝΟΗ)ΝΗ2 (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edelia, jolloin saadaan kaa- 35 van I mukainen yhdiste, jossa R3 on 3 90548
"λ' J
Ν—C.Ri 5 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellå.
Reaktio suoritetaan edullisesti emåksisisså olo-suhteissa, esim. emåksen låsnåollessa ja emåksistå ovat edullisia alkalimetallit, esim. kalium tai natrium, al-koksidit tai hydridit. Reaktio suoritetaan edullisesti 10 orgaanisen liuottimen låsnåollessa, joka ei ole reaktii-vinen reagoivien aineiden ja lopputuotteiden kanssa reak-tio-olosuhteissa, erityisesti vedettåmåsså liuottimessa ja edullisesti vedettOmåsså aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF) tai vastaavassa. KSytetty låm-15 pdtilaalue voi olla mikå tahansa sopiva alue, jossa reaktio tapahtuu kohtuullisella nopeudella ja jossa reaktio tapahtuu ilman kohtuutonta viivytystå ja låmpotilavåli -40°C:sta noin huoneenlåmpåtilaan on siten yleenså erityi-sen sopiva.
20 Låhtoaineet voidaan valmistaa kaupallisesti saata- villa olevista orgaanisista yhdisteistå ja kåyttåen hyvin tunnettuja synteettisiå menetelmiå, kuten on kuvattu jul-kaisussa Synthesis, vol 10, s. 681 - 682.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia 25 ominaisuuksia voidaan valaista måårittåmållå niiden kyky syrjåyttåå radioaktiivisesti merkitty flunitrazepam bent-sodiatsepiinireseptoreista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjåyttåmisakti-viteetti voidaan todeta måårittåmållå ED50-arvo. ED50-arvo 30 tarkoittaa sita testiaineen annosta (mg/kg), joka aikaan-saa flunitrazepamin spesifisen sitoutumisen bentsodiatse-piinireseptoreihin elåvisså soluissa våhenemisen 50 %:iin kontrolliarvosta.
Tållainen in vivo -koe on suoritettu seuraavasti: 35 Periaate. 20 minuuttia 3H-flunitrazepamin (3H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) annostuksen jålkeen on spesifinen <~r______^ 4 90548 3H-FNM+sitoutumisen måårå aivojen bentsodiatsepiiniresep-toreihin saavuttanut maksimiarvonsa. Tåmå 3H-FNM:n spesi-finen sitoutuminen voidaan eståå osittain tai kokonaan antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologises-5 ti aktiivisia bentsodiatsepiinejå sekå eråitå bentsodiat-sepiinin kaltaisia aineita [Chang ja Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48 212 - 218 (1978)].
Testimenetelmå. Testiaineiden suspensio (2 mg/ml) valmistetaan 5 %:n Duphasol X:n (TM Duphar, risiinidljyn 10 etyleeni-oksidijohdannaisen dljyjen ja muiden veteen liu-kenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) sonifikoimalla 10 minuutin ajan Branson B 15 -mikrokårki-ultraåånilaitteella. Kolmen hiiren ryhmiå (naaraspuoli-sia, NMR, 18 - 22 g) injektoidaan testiaineella 100 mg/kg 15 intraperitoneaalisesti. 15 minuuttia testiaineen antami- sen jålkeen hiirille annetaan 4 pCi intravenaalisesti 3H-FNM (70 - 90 Ci/mol) 200 pl:ssa fysiologista suola-liuosta. 20 minuuttia 3H-FNM:n antamisen jålkeen hiiret tapetaan leikkaamalla påå poikki, etuaivot poistetaan no-20 peasti (30 sekunnissa) ja homogenisoidaan 12 ml:aan jåå-kylmåa 25 mM KH2P04, pH 7,1, kayttåen Ultra-Turrax-homo-genisaattoria, joka on sovitettu N 10 -runkoon. Kaksi 1 ml:n eraa suodatetaan valittbmåsti Whatman GF/c -lasi-kuitusuodattimen låpi ja peståån 2x5 ml:11a edellå mai-25 nittua puskuriliuosta. Radioaktiivisuuden måårå suodatti-milla mååritetåån kåyttåen tavanomaista tuikelaskemista. Yksi ryhmå kåsittelemåttomiå hiiriå toimii vertailuna. 1 -3 hiireen injektoidaan 25 pg/kg clonazepamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM, 3H-FNM:n ei-spesifisen sitoutumisen 30 måårån måårittåmiseksi, jonka pitåisi olla vålillå 8 - 15 % kokonaissitoutumisesta. Kun annokset 100 mg/kg inhi-boivat enemmån kuin 50 % spesifistå 3H-flunitrazeoamin si-toutumista, koeyhdisteitå annetaan annoksina, jotka ovat luokkaa 3,16 kertaa pienempiå kuin 100 mg/kg. Testiaineen 35 ED50 mååritellåån annoksena, joka inhiboi 50 % spesifisestå 3H-FNM:n sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on se måå- 5 90548 rå, joka sitoutuu vertailuhiirisså miinus se måårå, joka sitoutuu clonazepamilla kåsitellyillå hiirilla.
Tulokset. ED50-arvo mååritetåån annos/vastekåyril-tå. Mikåli testiainetta annetaan vain yksi annos, ED50-5 arvo lasketaan seuraavasti, edellyttåen ettå spesifisen sitoutumisen inhiboituminen on vålillå 25 - 75 %: ED™ = (annettu annosmåårå) „ 1 50 x - mg/kg
r C
10 - - 1 c
x J
jossa C0 on spesifinen sitoutuminen kontrollihiirissa ja Cx spesifinen sitoutuminen testiaineella kasitellyisså 15 hiirisså.
Koetulokset, jotka on saatu testaamalla eråitå keksinnOn mukaisia yhdisteitå, ilmenevåt seuraavasta tau-lukosta I.
Taulukko I
20 Yhdiste ED50 (mg/kg) 3 0,33 6 0,28
Seuraavassa kaavan I mukaisia yhdisteitå on ver-25 rattu 3H-flunitrazepamin spesifisen sitoutumisen suhteen FI-patenttijulkaisusta 82 050 tunnettuihin yhdisteisiin. Tulokset on ilmoitettu IC50-arvoina (testiyhdisteen kon-sentraatio (mg/ml), joka inhiboi 3H-flunitrazepamin spe-sifistå sitoutumista 50-%-isesti) ICrn = (kaytetty testiyhdisteen 1 , , 50 konsentraatio) x - m9/ml (? ‘) jossa CQ on kontrollianalyysisså saatu spesifinen sitou-35 tuminen ja Cx on testianalyysisså saatu spesifinen sitoutuminen.
6 90548
Taulukko II
'o I 1
R R
(<*) (B)
Yhdiste R In vitro 10 Esimerkki IC50
No. (mg/ml) /°¾ 3 (a) -CH 0.82 15 ^ 6 (P) <£ 3.7 20 *) 1E (p) -CH3 11.0 *) 2D (a) _<] 19-4 * FI 82 050 25 Tulokset osoittavat, ettå kaavan I mukaisissa yh- disteisså esiintyvS isopropyyliryhmS saa aikaan odotta-mattoman voimakkaan affiniteetin bentsodiatsepiiniresep-toreihin.
KeksintOS kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavis-30 sa esimerkeissS.
Esimerkki 1 3-syklopropyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiat-soli a) 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-35 oksadiatsoli
Etyyliformyyliaminometyylikarboksylaatin (150 mmol) ja syklopropyylikarboksiamidioksiimin 7 90548 (100 mmol) liuokseen 100-%:isessa EtOH:ssa (100 ml) lisattiin natriumia (200 mg) ja murskattua molekyyllseulaa (4 A) (10 g). NSin saatua seosta sekoitettiin ja palau-tusjaahdytettiin kahdeksan tuntia. Seos jaahdytettiin 5 huoneeniampdtilaan, suodatettiin suodatusaineen lapi ja suodos haihdutettiin tyhjidssa. Oljypitoinen jaånnds erotettiin CHCl3-faasiin, joka kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin.
3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 10 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 3-metoksimetyyli-5-formyyliamino-l,2,4-oksadiatsoli val-mistettiin tåsmålleen samalla tavalla vastaavista karbok-siamidioksiimeista.
b) 3-syklopropyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksa-15 diatsoli
Sekoi te11uun 3-syklopropyy1i-5-formyy1i aminome tyy-li-1,2,4-oksadiatsolin (60 mmol) ja trietyyliamiinin (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (100 ml) lisattiin ti-poittain P0C13 (60 mmol) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 20 minuuttia 0°C:ssa, minka jaikeen lisattiin Na2C03:n (60 mmol) liuos H20:ssa (50 ml). Seos lammitettiin huo-neeniampfitilaan, minka jaikeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjidssa. Jaannds ka-siteltiin eetterilia, dekantoitiin ja liuos haihdutet-25 tiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste dljyna. 5ljya kay- tettiin jatkossa ilman lisapuhdistusta. Yhdiste karakte-risoitiin sen IR-absorptiovyi)hykkeesta 2160 cm'^ssa.
3-etyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-30 diatsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170.
3-metyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin 3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-ok-sadiatsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170.
3-metoksimetyyli-5-isosyaanimetyyli-l, 2,4-oksadi-35 atsoli valmistettiin 3-metoksimetyyli-5-formyyliaminome- 8 90548 tyyli-1,2,4-oksadiatsolista samalla tavalla.
IR: cm'1: 2170.
Esimerkki 2 5 5-syklopropyyli-5-isosyanimetyyli-l,2,4-oksadiat- soli a) Formyyllamlnometyyllkarboksatnidloksiiml 0,55 mol juuri valmistettua hydroksiamiinia liuo-tettuna 370 ml:aan metanolia llsåttiin 53,6 g:aan 10 (0,638 mmol) N-formyyliaminoasetonitriilia. LisSyksen ai- kana kaytettiin jaShaudetta pitamaan lampOtila 20°C:n alapuolella. Liuoksen annettiin seista huoneeniampttti-lassa ydn yli, jonka jaikeen se haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta vaaleina kiteina. Hajoaa 104 -15 110°C:ssa.
b) 3-formyyliamino-5-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Seosta, jonka muodostivat 35 ml etyyliasetaattia, 20 g formyyliaminometyylikarboksamidioksiimia, 1 g nat-riumia ja 30 g murskattua molekyyliseulaa (4 Å), palau-20 tusjaahdytettiin 300 ml:ssa EtOH kahdeksan tunnin ajan, jonka jaikeen lisattiin viela 1 g natriumia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Tumma Oljyinen jaannOs suspendoitiin 300 ml:aan CHC13, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta 25 oijyna. H-NMR (60 MHz CDC13) (ppm): 1,4 (3H, t, J = 8 Hz), 2,9 (2H, q, J = 8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (IH, le-vea-NH), 8,25 (IH, s).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista etyy-liestereista samalla tavalla: 30 3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatso li. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J = 3 Hz), 7,4 (IH, levea-NH), 8,25 (IH, s).
3-formyyliaminometyyli-5-metoksimetyyli-l, 2,4-oksadiatsoli. H-NMR (60 MHz, CDC1,) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 35 (4H, s+d, J = 6 Hz), 7,8 (IH, levea-NH), 8,25 (H, s).
9 90548 c) 5-syklopropyyli-3-formyyliaroinometyyli-l,2,4-oksadiatsoli O-syklopropaanikarbonyyliformyyliaminoetaaniamidi-oksiimi (M = 185, 3,13 mol, 1 000 g, 58 %) liuotettiin 5 demineralisoituun vesijohtoveteen (900 ml).
O-syklopropaanikarbonyyliformyylietaaniamidioksii-mi valmistettiin asyloimalla oksiimi asetonissa ja se si-sSltaa trietyyliammoniumkloridia moolisuhteessa 1:1.
Liuosta palautusjaahdytettiin neljfin tunnin ajan. 10 HPLC:lia tarkistettiin, ettå reaktio oli mennyt loppuun asti. Liuos jååhdytettiin 20°C:seen, suodatettiin ja suo-dos uutettiin kolme kertaa 400 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutokset kuivattiin natrium-sulfaatilla (120 g) vShintåan neljå kertaa samalla se-15 koittaen.
Natriumsulfaatti poistettiin dekantoimalla ja suo-dattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin ot-sikkoyhdistettå Oljyna. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (N4H, m), 2,8 (IH, m), 4,5 (2H, d, J = 6 Hz), 7,8 (IH, 20 levea-NH), 8,2 (IH, s).
d) 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksa-diatsoli
Sekoitettuun 5-syklopropyyli-3-formyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsolin (60 mmol) ja trietyyliamiinin 25 (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa lisattiin tipoittain P0Cl3:a (60 mmol) 0°C:ssa. TMman jålkeen seosta pidettiin 30 minuuttia 0°C:ssa samalla sekoittaen, minka jaikeen lisattiin liuos, joka sisålsi Na2C03:a (60 mmol) H20:ssa (50ml). Seos låmmitettiin huoneenlåmpdtilaan, 30 minka jaikeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiGssa. Jéannds kåsiteltiin eetterilia, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin ot-sikkoyhdistetta OljynM. 01 jy kaytettiin jatkossa ilman lisapuhdistusta. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-absorp-35 tiovydhykkeesta 2160 cm^-.ssa.
5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 5- metyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 5-metok-^ . simetyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistet- 10 90 548 tiin samalla tavalla. Kaikki yhdisteet olivat Oljya ja ne karakterisoitiin niiden venyneesta IR-vyOhykkeesta 2160 cm'1:ssa.
Esimerkkl 3 5 Metoksiamidioksiimi 2,3 g natriumia 33 mlrssa metanolia ja 6,55 g hyd-roksiamiinin vetykloridia 66 ml:ssa kuivaa metanolia se-koitettiin, seos suodatettiin ja 78 g metoksiasetonitrii-lia lisattiin tipoittain suodokseen. Seoksen annettiin 10 seista 48 tuntia. Taman jaikeen seos jaahdytettiin 4°C:seen. Suodatus ja suodoksen haihduttaminen antoi 8,7 g otsikkoyhdistetta.
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista nit-riileista analogisella tavalla: 15 asetamidioksiimi propionamidioksiimi syklopropyylikarboksamidioksiimi isopropyylikarboksamidioksiimi Esimerkki 4 20 a) N-etoksalyyli-N-isopropyYli-2-nitroaniliini
Sekoitettuun, jailia jaahdytettyyn 2-isopropyyli-amino-nitrobentseenin (19,5 g, 0,1 mol) ja trietyyliamii-nin (15 ml, 0,11 mol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (THF, 200 ml) lisattiin tipoittain etoksalyylikloridia. 25 jaahaude poistettiin ja seosta palautusjaahdytettiin kol- men tunnin ajan. Saostunut trietyyliammoniumkloridi suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjiOssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta oljyna.
Samalla tavalla valmistettiin 2-kloori-N-etoksa-30 lyyli-N-isopropyyli-6-nitroaniliini 2-kloori-N-isopropyy- li-6-nitroaniliinista ja etoksalyylikloridista. Tuote eristettiin Oljyna.
b) 3,4-dihydro-4-isopropyyli-2-hydroksi-3-oksoki-noksaliini-l-oksidi 35 N-etoksalyyli-N-isopropyyli-2-nitroaniliinin (28 g, 0,1 mol) etanoliliuosta (250 ml) kasiteltiin 11 90548 5-%:isella Pd/C:lla (1 g) ja hydrattiin normaaliolosuh-teissa. Kun hydraus oli mennyt loppuun, lisåttiin metylee-nikloridia (200 ml) tuotteen liuottamiseksi. Pd/C suoda-tettiin pols ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin ot-5 sikkoyhdistetta vaaleina kitena. Sp. 229 - 231°C.
Samalla tavalla valmistettiin 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinoksaliinia 2-kloo-ri-N-etoksalyyli-N-isopropyyli-6-nitroaniliinista hydraa-malla kayttåen metyleenikloridia liuottimena. Sp. 228 -10 229°C.
c) 1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyyli-2, 3-dioksoki-noksaliini 3.4- dihydro-4-isopropyyli-2-hydroksi-3-okso-kinok-saliini-l-oksidin (15,5 g, 0,07 mol) ja trifenyylifosfii- 15 nia (26,2 g, 0,1 mol) liuosta dimetyyliformamidissa (DMF) (100 ml) sekoitettiin 120°C:ssa 12 tuntia, minkå jålkeen liuotin haihdutettiin tyhjiiissa. jaannosta sekoitettiin metyleenikloridissa (150 ml), jolloin muodostunut trife-nyylifosfiinioksidi liukeni. Tuote otettiin talteen vaa-20 leina kiteina suodattamalla. Sp. 227 - 228°C.
d) 4-isopropyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksopy-rido[2,3-b]pyratsiini
Sekoitettuun 3-amino-2-isopropyyliamino-pyridiinin (2,0 g, 10,6 mmol) ja trietyyliamiinin (4,8 ml, 25 34,8 mmol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisat- tiin tipoittain etoksalyylikloridia (2,68 ml, 24 mmol). Sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia liséyksen jalkeen.
Seos suodatettiin lasisuodatussuppilon lapi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta valkoi-30 sina kiteina. Sp. 246 - 247°C.
Esimerkki 5
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso- [1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaatti (yhdiste 1) (ei kaavan I mukainen)
35 Liuos A
1.2.3.4- tetrahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinok-saliini (20 g, 0,1 mol) liuotettiin kuivaan DMFriin f" ·...
12 9 0548 (250 ml) samalla sekoittaen, jonka jaikeen lisattiin ka-lium-t-butoksia (14,5 g, 0,13 mol). Sekoitettu liuos jsah-dytettiin typpiatmosfaarissS -30°C:seen, minkå jaikeen lisattiin dietyylikloorifosfaattia (18,5 ml, 9,13 mol).
5 Sitten seoksen lSmpOtilan annettiin nousta 10°C:seen, en-nen kuln se jaileen jaahdytettiin -30°C:seen ja sekoitet-tiin liuoksen B kanssa.
Liuos B
Kalium-t-butylaattia (14,5 g, 0,13 mol) liuotet-10 tiin kuivaan DMF:iin (150 ml) samalla sekoittaen huoneen-lSmpdtilassa. Låmpotila alennettiin -40°C:seen ja lisat-tiin etyyli-isosyanometyylikarboksylaattia (14,3 ml, 0,13 moolia). Kun liuosta oli sekoitettu 10 minuuttia -40°C:ssa, se lisattiin liuokseen A.
15 Lopullista seosta sekoitettiin 30 - 60 minuuttia ilman ulkopuolista jååhdytystå. YliméMråisen emåksen neu-traloimiseksi lisSttiin etikkahappoa ennen DMF:n poista-mista tyhjidhaihdutuksella.
Tummaa dljyista jaanncista kasiteltiin sitten seok-20 sella H20/EtAc - 100 ml/30 ml. Nain aikaansaatiin raa'an lopputuotteen saostuminen vaaleina kiteina.
Raa'an lopputuotteen sisaltama lahtomateriaali poistettiin uuttamalla CH2C12-liuos 4N NaOH:lla. Lopul-linen saanto 19,8 g. Sp. 158 - 159°C.
25 Samalla tavalla valmistettiin 4,5-dihydro-5-iso- propyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 214 - 215°C, 1,2,3,4-tet-rahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinoksaliinista ja 3-iso-syaanimetyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 2). 30 Samalla tavalla valmistettiin 3-(5-syklopropyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-ok-soimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 168 - 170°C, 1,2,3,4- tetrahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinoksaliinista ja 3-isosyaanimetyyli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsolista 35 (yhdiste 3).
I; 13 90548
Samalla tavalla valmistettiin 6-kloori-3-(5-syk-lopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-5-iso-propyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 219 -221°C, 5-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-1-i sopropyy1i-2,3-di- 5 oksokinoksaliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyaanimetyy-li-1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 4).
Esimerkkl 6 3-( 3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-4,5- dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[ 1,5-a]kinok-10 saliini
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso-[1,5-a]kinoksaliini-4-karboksylaatin (3 g), syklopropyy-likarboksamidioksiimin (5 g) ja murskatun molekyyliseulan 4 Å (6 - 10 g) seos lisåttiin 100-%:iseen EtOHriin 15 (50 ml), johon oli etukåteen liuotettu natriumia (200 mg). Seosta sekoitettiin palautusjåahdytysiampoti-lassa kahden tunnin ajan, jonka jålkeen se jaahdytettiin huoneeniamptttilaan ja siihen lisåttiin CH2C12 (50 ml) mahdollisen saostuneen tuotteen liuottamiseksi, suodatet-20 tiin suodatinainekerroksen lapi ja sen jaikeen suodoksen tilavuus vahennettiin n. 15 ml:aan tyhjibhaihdutuksella. Nain aikaansaatiin otsikkoyhdisteen saostuminen valkoisi-na kiteina, saanto suodatuksen jaikeen 2,7 g. Sp. 206 -207°C (yhdiste 6).
25 Samalla tavalla valmistettiin 4,5-dihydro-5-iso- propyyli-3-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliinia, sp. 222 - 223°C, reaktiolla etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]ki-noksaliini-3-karboksylaatin ja metyylikarboksamidioksii-30 min vaiilia (yhdiste 7).
Samalla tavalla valmistettiin 4,5-dihydro-5-iso-propyyli-3-(3-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 195 - 196°C, reaktiolla etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso-35 [1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaatin ja metoksimetyyli- karboksamidioksiimin vaiilia (yhdiste 8).
&
Claims (3)
1. MenetelmS uusien terapeuttisesti kåyttttkelpois-ten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[l,5-a]kin-5 oksaliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 10 R5 O—N N~° jossa R3 on ^ \ R] tai , , jol loin R1 on C^.j- alkyyli, syklopropyyli tai C^j-alkoksimetyyli, ja R5 on vety tai halogeeni, tunnettu siitM, etta a) yhdiste, jonka kaava on Ofr ‘Y'nAo (II> 25 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellå ja Y on dietyylifos-faattiryhmå, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CN-CH2-R3 (III) 30 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellå, tai b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh-dannainen is 90548 prr N COOH kX »I»
5 V λ jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edelia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 R1-C(=NOH)NH2 (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edelia, jolloin saadaan kaa-van I mukainen yhdiste, jossa R3 on 15 n-^r1 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edelia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun net t u siita, etta valmistetaan 3-(5-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatsot1,5-a]kinoksaliini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n-25 n e t t u siita, etta valmistetaan 3-(3-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-okso-imidatso[1,5-a]kinoksaliini. n- .. 16 90 548
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK642287A DK160876C (da) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| DK642287 | 1987-12-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885518A0 FI885518A0 (fi) | 1988-11-28 |
| FI885518A FI885518A (fi) | 1989-06-09 |
| FI90548B FI90548B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90548C true FI90548C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=8148726
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885518A FI90548C (fi) | 1987-12-08 | 1988-11-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4968682A (fi) |
| EP (1) | EP0320136B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01190684A (fi) |
| KR (1) | KR0133079B1 (fi) |
| AT (1) | ATE109147T1 (fi) |
| AU (1) | AU613125B2 (fi) |
| CA (1) | CA1327797C (fi) |
| DE (1) | DE3850861T2 (fi) |
| DK (1) | DK160876C (fi) |
| ES (1) | ES2056941T3 (fi) |
| FI (2) | FI90548C (fi) |
| IE (1) | IE66336B1 (fi) |
| IL (1) | IL88313A (fi) |
| NO (1) | NO169540C (fi) |
| NZ (1) | NZ227212A (fi) |
| PH (1) | PH24818A (fi) |
| PT (1) | PT89170B (fi) |
| ZA (1) | ZA888558B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| US5602252A (en) * | 1989-11-17 | 1997-02-11 | Berlex Laboratories, Inc. | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| US5854419A (en) * | 1989-11-17 | 1998-12-29 | Schering Aktiengesellschaft | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK588389D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
| US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| AU657986B2 (en) * | 1991-06-14 | 1995-03-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo(1,5-a)quinoxalines |
| JPH0525037A (ja) * | 1991-07-01 | 1993-02-02 | Upjohn Co:The | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
| EP0625982B1 (en) * | 1992-02-13 | 2002-06-12 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 4-oxo- and 4h-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazines useful as benzodiazepine receptor-binding agents |
| TW274550B (fi) * | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| US5620978A (en) * | 1994-01-03 | 1997-04-15 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/NMDA receptor |
| US5792766A (en) * | 1996-03-13 | 1998-08-11 | Neurogen Corporation | Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| CA2636043A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-08-02 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA825094B (en) * | 1981-07-16 | 1983-04-27 | Usv Pharma Corp | Imidazoquinoxaline compounds |
| US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK161148C (da) * | 1988-06-14 | 1991-11-18 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
-
1987
- 1987-12-08 DK DK642287A patent/DK160876C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-11-07 IL IL88313A patent/IL88313A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 IE IE334788A patent/IE66336B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 PH PH37802A patent/PH24818A/en unknown
- 1988-11-16 ZA ZA888558A patent/ZA888558B/xx unknown
- 1988-11-21 EP EP88310982A patent/EP0320136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-21 AT AT88310982T patent/ATE109147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-21 ES ES88310982T patent/ES2056941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-21 DE DE3850861T patent/DE3850861T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-28 FI FI885518A patent/FI90548C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 CA CA000584610A patent/CA1327797C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-06 KR KR1019880016202A patent/KR0133079B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 PT PT89170A patent/PT89170B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 NZ NZ227212A patent/NZ227212A/xx unknown
- 1988-12-06 AU AU26602/88A patent/AU613125B2/en not_active Ceased
- 1988-12-07 NO NO885442A patent/NO169540C/no unknown
- 1988-12-07 US US07/281,090 patent/US4968682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-08 JP JP63308994A patent/JPH01190684A/ja active Pending
-
1990
- 1990-01-03 US US07/460,310 patent/US4999354A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-23 FI FI925309A patent/FI93836C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90548C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI82050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. | |
| EP0362695B1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| EP1832590B1 (en) | Heterotricyclic compounds as CRF receptor antagonists | |
| FI92700B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2002532501A (ja) | キノリン誘導体 | |
| CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| FI87458C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepin-6-on-derivat | |
| EP0370236B1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
| US5128338A (en) | Imidazo [1,2-c] quinazoline compounds | |
| US4727153A (en) | Oxadiazolyl intermediates | |
| FI92203B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI76800C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-imidazolyl)pyrrolo/3,2-ij/kinoliner och 2-(2-imidazolyl)azepino /3,2,1-hi/indoler, vilka aer antagonister mot 2-adrenergiska receptorer. | |
| JPH11502857A (ja) | ビス−インドリルマレイミド類の合成 | |
| JP2007297411A (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物 | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| FI83325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. | |
| KR0130978B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법 및 용도 | |
| CZ285797B6 (cs) | Deriváty 5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| Mahmoud et al. | [3, 1] Oxazino [5′, 4′: 5, 6]-, pyrido [3′, 2′: 5, 6]-, pyrimidino [5′, 4′: 5, 6]-, and pyrrolo [3′, 2′: 5, 6] pyrano [3, 2-c] chromene derivatives from 9-amino-7-(4-chlorophenyl)-6-oxo-6 H, 7 H-pyrano [3, 2-c] chromene-8-carbonitrile |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |