JPS61207385A - 新規オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン誘導体および該化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なオキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼ
ピン誘導体および前記化合物の製造方法に関する。これ
らの新規化合物は抗痙彎薬、不安寛解薬、催眠薬および
向精神薬（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ）として向精神性薬剤
における使用に適する。

本発明の新規な化合物は一般式（１） Ｋ３は式 （式中、ｋ“は水素、Ｃｌ−４−アルキル、Ｃ７−６−
アルコキシメチル、Ｃ５−Ｇ−シクロアルキルである）
を有し； Ｃは水素であり、Ｒ５はＣ，−４アルキルであるかまた
は尺４とＲ５とが一緒に２〜４員アルキレン鎮を形成し
； ＲＡはＣ，−＠−アルキル、Ｃ，４−アルコキシまたは
Ｃｌ−３）リフルオロアルキルである〕を有するオキサ
ジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン誘導体である。

欧州特許出願第１０９．９２１号にベンゾジアゼピン受
容体からフルニトラゼバム（ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａ
−）を置換できるイミダゾベンゾジアゼピン類の種々の
オキサジアゾリル誘導体が開示される。

また欧州特許出願第１５０．０４０号にイミダゾベンゾ
ジアゼピン類のオキサジアゾリル誘導体が開示されてい
る。この特許出願の包括クレームに一般（式中、Ｋ３、
Ｒ４、ぐおよびＲＡに前に規定した意義を有する） を有する化合物を包含するけれども、欧州特許出願第１
５０，０４０号にはＲＡがアルコキシまたは低級アルキ
ルである化合物の特定開示が含まれていない。

本発明の新規な化合物は、よく知られた関連化合物に比
較して改良された薬剤特性を有することが見出された。

を推動物の中枢神経系中の特定部位が１，４−および１
．５−ベンゾジアゼピン類の結合に対し高い特異的親和
性を示すことがよく知られている〔スクワイアーズばか
（５ｑｕｉｒｅｓ＋　Ｒ、Ｅ　、　ａｎｄ［１ｒａｅｓ
ｔｒｕｐ　、　Ｃ，）　、　　ネーチャ（ロンドン）（
Ｎａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ）　）　、　２６６　（
１９７７）７３４）、これらの部位はベンゾジアゼピン
受容体と称される。

本発明の化合物の薬剤潜在力は放射性標識フルニトラゼ
パムおよびイミダゾベンゾジアゼピン３Ｈ−Ｒ０１５−
１７８８を前記ベンゾジアゼピン受容体から置換する能
力の測定により例示することができる。

本発明の化合物の置換活性はｒｃ５ｏおよびＥ　Ｄ　５
０値を測定することにより決定された。

ＩＣ５０値は全量１ｍｌを含む試料中のベンゾジアゼピ
ン受容体から’Ｈ−ＲＯ１５−１７８８の特異的結合の
５０％の置換を生ずる濃度（ｎＭ、３０℃）を示す。

置換試験は次のとおり行なわれる： ラット大脳皮質膜ホモジネート７５０ｐ！を水中５ｎＭ
の３Ｈ−ＲＯ１５−１７８８，１００７＋１とともに３
０℃で保温した。試験化合物の溶液１００ｐＪおよびタ
レブス（Ｋｒｅｂｓ　）緩衝液５０戸Ｊを加えた。

保温後、ワットマンＣＦ／Ｂガラス繊維フィルターに通
して濾過し、次に水冷緩衝液’ｌ　ｘ　５　ｍｌで洗浄
することにより結合反応を終らせ、放射能をシンチレー
シッン計数により測定した。ｒｃ５ｏは試験化合物の少
くとも４つの濃度を基にして得られたデータのログ／プ
ロビット分析により決定した。

ＥＤ５０値は生体脳中のベンゾジアゼピン受容体に対す
るフルニトラゼバムの特異的結合を、対照値の５０％に
低下させる試験物質の用量（■／ｋｇ）を示す。

上記生体内試験は次のとおり行なわれる：マウスの群に
試験物質を種々の用量で、通常皮下に注射した。１５分
後３Ｈ−フルニトラゼパムをマウスに静脈注射で与え、
さらに２０分後マウスを殺し、それらの前脳膜をとり出
し、これらの前脳膜の放射脳をシンチレーシッン針数に
より測定した。Ｂ　Ｄ　ｓｏ値は用量−反応曲線から決
定した。

本発明の若干の化合物を上記試験にかけることにより得
られた結果は表１から明らかであろう。

表　　　　　Ｉ Ｈ３ Ｆ３ 本発明はまた前記化合物の製造方法に関する。

これらの方法には （ａ）一般式（ＩＩＩ） （式中、ｋ４、ｋ５およびＲ１は前に示した意義を有す
る） を有する化合物の反応性誘導体と、式（ＩＶ）（式中、
ｋ“は前に示した意義を有する）を有する化合物とを反
応させて、Ｒ３が（式中、ｋ″は前に示した意義を有す
る）である式（１）を有する化合物を生成させる、ｆｂ
ｌ　　一般式（Ｖ） （式中、ＲＡ　、　Ｒ４およびＲ６は前に示した意義を
有する） を有する化合物と、式（Ｖｌ） ＦＺ’−Ｃ（ＯＣＨ３）　２　Ｎ　（ＣＨ３）　ｔ　　
　　（■）（式中、Ｒ″は前に示した意義を有する）の
化合物とを反応させて、一般式（■）（式中、ＲＡ　、
　Ｒ４、ＲＡおよびＲＪは前に示した意義を有する） を有する化合物を生成させ、式（■）を有する化合物と
、Ｎ　Ｒ２０Ｈまたは他のアミノ化剤とを反応させて、
Ｒ３が （式中、ｋ″は前に示した意義を有する）である式（１
）を有する化合物を生成させる、（Ｃ１一般式（■） （式中、Ｒ’ＳＲ’およびＲ６は前に示した意義を有す
る） を有する化合物と、Ｎ　Ｒ２０Ｈとを反応させて、一般
式（Ｉり （式中、ＲＡ　ＳＲ４およびに５は前に示した意義を有
する） を有する化合物を生成させ、式（ＩＸ）を有する化合物
と、一般式（Ｘ） （ｋ“Ｃ０２）Ｏ（Ｘ） （式中、ＲＪは前に示した意義を有する）を有する化合
物とを反応させて、ＲＪが（式中、ｋ″は前に示した意
義を有する）である式（１）を有する化合物を生成させ
る、または （ｄ）　　一般式（ＸＩ） ■ （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲＡは前に規定した意義を有
し、Ｙは脱離基である） を有する化合物と、式（Ｘｌｌ） ＣＮ−ＣＨ２Ｒ３（Ｘ（Ｉ） （式中、Ｋ３は前に規定した意義を有する）を有する化
合物とを反応させて式（Ｉ）を有する化合物を生成させ
る、 ことが含まれる。

本発明の方法に使用する出発物質は市販ベンゼン誘導体
から欧州特許出願第１０９．９２１号および第２７．２
１４号、並びにシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　
＋ｖｏ１．１０．ｐρ６８１〜２に記載された方法によ
り製造することができる。

本発明の化合物は、例えばガレヌス派薬学の常法により
、人を含め哺乳動物に経口および非経口で投与する製剤
調製の処方に使用することができる。

普通の賦形剤は、活性化合物と有害な反応をしない非経
口または腸内の適用に適する製剤に許容される有機また
は無機担体物質である。

そのような担体の例は水、塩溶液類、アルコール類、ポ
リエチレングリコール類、ポリヒドロキシエトキシル化
ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリ
セリド類およびジグリセリド類、ペンタエリトリトール
脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロース並びに
ポリビニルピロリドンである。

薬剤製品は滅菌し、望むならば、活性化合物と有害な反
応をしない佐剤、例えば潤滑側、保存剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、浸透圧に作用させる塩、緩衝剤および（ま
たは）着色物質など、と混合することができる。

非経口通用に殊に通するものは注射可能な溶液または懸
濁液、好ましくは活性化合物をポリヒドロキシル化ひま
し油に溶解した水溶液である。

アンプルは便宜な単位投薬である。

経口通用に殊に適するものは、タルクおよび（または）
炭水化物担体または結合剤などを含む錠剤、糖剤または
カプセル剤であり、担体は好ましくはラクトースおよび
（または）コーンスターチ並びに（または）ジャガイモ
デンプンである。

シロップ、エリキシルなどは甘味添加ビヒクルを使用で
きる場合に使用することができる。

一般に、本発明の化合物は製剤に許容される担体中に単
位投薬当り０．０５〜１００■を含む単位投薬形態に調
剤される。

本発明による化合物の投薬量は患者例えば人に薬物とし
て投与するときに０．１〜３００１１ｇ／日、好ましく
は１〜３０■７日である。

普通の錠剤手法により製造できる代表的な錠剤は、 活性化合物　　　　　　　　　　　　１．０■乳　　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　６７．８ｇｇＰ
ｈ、Ｂｕｒ。

アビセル〔＾ｖｉｃｅｌ　（登録商標）　）　　３１．
４ｗアンバーライト（Ａａｂｅｒｌｉｔｅ （登録面１１１）　）　　ＩＲＰ８８　　　　　１．０
１１１ｇステアリン酸マグネシウム （Ｍａｇｎｅｓｉｌ　　５ｔｅａｒａｓ　）　　　　　
　０．２５　■Ｐｈ、Ｅｕｒ。

を含む。

次に本発明の化合物の製造が次の実施例についてさらに
詳細に説明される。

実施例　ｌ Ａ、イサト酸無水物 ２−アミノ安息香酸塩酸塩７．５ｇをジホスゲン１０＋
ｗｌと混合し、混合物をジオキサン１５０＋１中で還流
で４０分間かくはんした。生じた混合物を冷却して濾過
した。

収量；表題化合物５．７ｇ 次の化合物が適当なアミノ安息香酸から同様の方法で合
成された： ６−メチルイサト酸無水物、 ６−メチルイサト酸無水物、および ６−トリフルオロメチルイサト酸無水物、５−メチルイ
サト酸無水物、 ５−メトキシイサト酸無水物、および ５−トリフルオロメチルイサト酸無水物。

Ｂ、３．４−ジヒド０−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２，５（ＩＨ）−ジオンイ号ト酸無水
物６４．８　ｇをサルコシン３５．４　ｇと混合し、生
じた混合物をジメチルスルホキシド４２０ｍ１とともに
１００℃で４時間かくはんした。

混合物を冷却し、水１．５１に注加した。沈殿生成物を
水で洗浄して乾燥した。

収量：表題化合物５７．１　ｇ 次の化合物が適当なイサト酸無水物銹導体から同様の方
法で合成された： ６−メトキシー３．４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ｌ　Ｈ）　−ジオ
ン、 Ｌ−プロリントの反応により、（Ｓ）−６−メチル−１
，２，３，ｌｌａ　、テトラヒトｏ　−５Ｈ−ビｏ。

（２，１−ｃ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン−５，
１１（ＩＯＨ）−ジオン、 ＭＰ、２０７．６〜２０９．９℃、 ６−ドリフルオロメヂルー３．４−ジヒドロ−４−メチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＩＨ）
−ジオン、 ＭＰ、２２３．７〜２２５．９℃、 ７−メチル−３，４−ジヒドロ−４−メヂルー２８−１
．４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＬＨ）−ジオン、 ＭＰ。２６　Ｑ、　Ｏ〜２６０．６℃、Ｌ−プロリンと
の反応により、（Ｓ）−７−メチル−１，２，３，１ｌ
ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピ００（２，１−ｃ　）　　
（１，４）ベンゾジアゼピン−５，１１（ＩＯＨ’）−
ジオン、 ＭＰ、２４３．１〜２４４．５℃、 ６−メチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＩＨ）−ジオン、 ＭＰ、２０４゜４〜２０５．４℃、 Ｌ−アゼチジンとの反応により、（Ｓ）−６−メチル−
１，ＩＱａ−ジヒドローアゼト（２，１−ｃ）（１，４
）ベンゾジアゼピン−４，１０（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
、 ７−メドキシー３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１８）　−ジオン
、 ＭＰ、２０６℃、 Ｌ−プロリンとの反応により、（Ｓ）　−７−メドキシ
ー１．２．３，１ｌａ−テトラヒト０−５Ｈ−ピロロ（
２，１−ｃ　）　　（１，４）ベンゾジアゼピン−５，
１１（ＩＯＨ）−ジオン、 ＭＰ、２１６．８〜２１７．６℃、 Ｌ−アゼチジンとの反応により、（Ｓ）−５−メチル−
１，１０ａ−ジヒドローアゼト（２，１−ｃ）（１，４
）ベンゾジアゼピン−４，１０（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
、 ７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＩＨ）
−ジオン、 ９−メチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＩＨ）−ジオン。

Ｃ８５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ
−イミダゾ（１，５−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼ
ピン−３−カルボン酸エチル ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２，５（ＩＨ）−ジオン１６．５　ｇおよ
びに−ｔ−ブトキシド１１．７ｇを乾燥ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　　１００ｗｌ中に溶解し、混合物を
１０分間かくはんした。次にジエチルクロロホスファ−
ト１３．２ｍｌを加え、生じた混合物を一２０℃に冷却
し、１０分間かくはんした。

Ｋ−ｔ−ブトキシド１０．８　ｇとイソシアノ酢酸エチ
ル１０．５　ｍｌとの乾燥ＤＭＦ３０ｓｌ中の混合物を
、上記調製混合物に−１０〜−２０℃で加え、生じた混
合物を１時間室温でかくはんし、その復水　３００ａ＋
１中の酢酸８．７ｍｌに注加した。この混合物を塩化メ
チレン１５０ｍ１で２回抽出した。有機相を乾燥して蒸
発させた。生じた残留物を結晶化すると表題化合物１０
ｇが結晶として得られた。

次の化合物が適当なベンゾジアゼピン−ジオンから同様
の方法で合成された： ５．６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−７＝メト
キシ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　）　　（１，４）
ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル、（Ｓ）−８
−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−
９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ＜１．５−ａ）ピロロ（２
，１−ｃ　）　　（１，４）ベンゾジアゼピン−１−カ
ルボン酸エチル、 ＭＰ、１５０．４〜１５０゜５℃、 ５．６−シヒドロー５−メチル−６−オキツーツーメト
キシ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　）　　（１，４）
ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル、油状物質と
して、 ８−メチル−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキ
７−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　）　　（１，４）ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル、ＭＰ、１９５
．５〜１９５．８℃、 （Ｓ）−７−−メチルー１１．１２．１３．１３ａ−テ
トラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ
）ピロロ（２，１−ｃ）　　（１，４）ペンゾジアゼピ
ンート一カルボン酸エチル、 ＭＰ、２７１．Ｑ〜２７１．７℃、 ７−メチル−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキ
ソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　）　　（１，４）ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル、ＭＰ、１４７
．７〜１４８．１℃、 （Ｓ）−７−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テト
ラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）
アゼト（２，１−ｃ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン
−１−カルボン酸エチル、 ＭＰ、２５７．６〜２５９．１℃、 ８−メトキシ−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オ
キソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　）　　（１，４＞
ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル、ＭＰ、２２
８．１℃、 （Ｓ）−７−メドキシー１１．１２．１３．１３　ａ−
テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ（１，５−
ａ）ピロロ（２，１−ｃ　）　　（１，４）ベンゾジア
ゼピン−１−カルボン酸エチル、 ＭＰ、１９６．６〜１９７．１℃、 （Ｓ）−８−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テト
ラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）
アゼト（２，１−ｃ　）　　（１，４）ベンゾジアゼピ
ン−１−カルボン酸エチル、 ＭＰ、１６６．０℃、 ７−メドキシー５．６−シヒドロー５−メチル−６−オ
キソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　）　　（１，４）
ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル、油状物質と
して、 １０−メチル−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オ
キソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　）　　（１，４）
ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル、ＭＰ、１９
６．３〜１９６．９℃。

Ｄ、メトキシアセトアミドオキシム 乾燥メタノール３３ｓｌ中のナトリウム２．３ｇおよび
乾燥メタノール（ｉ６ｍｌ中のヒドロキシルアミン塩酸
塩６．６５　ｇを混合した。メトキシアセトニトリル７
．８ｇをＰ液に満願した。混合物を４８時間放置した。

次いで混合物を４℃に冷却した。濾過し、Ｐ液を蒸発さ
せると表題化合物８．７ｇが得られた。

次の化合物が適当なニトリルから同様の方法で合成され
た： プロピオンアミドオキシム、 イソ−プロピルカルボキサミドオキシム、アセトアミド
オキシム、 バレロアミドオキシム、 シクロプロピルカルボキサミドオキシム。

２．３−　（５−（３−メトキシメチル−１，２，４−
オキサジアゾール）−イル）−５，６−シヒドロー５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　）
　　（１，４）ベンゾジアゼピンナトリウム２４０■を
乾燥エタノール１２Ｉｌｌｌ並びにモレキエラーシープ
（４人）４ｇ中に熔解した。乾燥エタノール５ｍｌ中の
メトキシアセトアミドオキシム２．２ｇおよび５．６−
シヒドロー５−メチル−６〜オキソ−４Ｈ−イミダゾ（
１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボ
ン酸エチル１ｇを加えた。混合物を１５時間還流し、次
に蒸発させた。残留物を水から再結晶すると表題化合物
０．６ｇが得られた。

ＭＰ、１９３．８〜１９４．１℃。

次の化合物が適当なカルボン酸エステルから同様の方法
で合成された： ３−　（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール）−イル）−８−トリフルオロメチル−５，６−シ
ヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１
，５−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、１
７２〜１７５℃、 ３−　（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール）−イル〕−８−メチルー５，６−シヒドロー５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（Ｌ５−　ａ　）
　　（１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、］、９５．４
〜１９５．７℃、 （Ｓ）−１，−［５−（３−エチル−１，２，４−オキ
サジアゾール）−イル］−７−メチル−１１、１２，１
３，１３ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダ
ゾ（１＋５−ａ）ピ０口（２，１−ｃ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン、 ＭＰ、２７０℃、 ３−　（５−（３−メトキシメチル−Ｌ２，４−オキサ
ジアゾール）−イル〕−８−メチルー５，６−シヒドロ
ー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−
ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、２１５．
３〜２１６．１℃、 （Ｓ）−１−（５−（３−エチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール）−イルツー８−メチル−１１，１２，１３
，１３ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９ｆｌ−イミダ
ゾ（１，５−ａ）ピロＯ（２，１−Ｃ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン、 ＭＰ、１７０．３〜１７０．５℃、 ３−　（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール）−イル〕−７−メチルー５．６−シヒドロー５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（
１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、１６４．１℃、 （Ｓ）−１−（５−（３−エチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール）−イル〕−７−メチル−１０，１１，１２
，１２ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ
Ｔ１．５−ａ）アゼト（２，１−ｃ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン、 ＭＰ、２１０．１〜２１２．４℃、 （Ｓ）−１−（５−（３−イソプロピル−１，２，４−
オキサジアゾール）−イル〕−７−メチル−１０，１１
，１２，１２ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イ
ミダゾ（１，５−ａ）アゼト（２，１−ｃ）（１，４）
ベンゾジアゼピン、 ＭＰ、１９３．４〜１９５．４℃、 ３−　（５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール）−イルツー８−メトキシ−５，６−シヒドロー５
−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　
）　　（１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、２２２〜２
２２．３℃、 ３−　（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール）−イルツー８−メトキシ−５，６−シヒドロー５
−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ。２０９．３〜２１
０．４℃、 （Ｓ）　−１−（５−（３−エチル−１，２，４−オキ
サジアゾール）−イル〕−７−メドキシー１１、１２．
１３．１３ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミ
ダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベ
ンゾジアゼピン、 ＭＰ、２３７〜２３８℃、 （Ｓ）−１−（５−（３−エチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール）−イルツー８−メチル−１０、１１，１２
，１２ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ
（１，５−ａ）アゼト（２，１−ｃ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン、 ＭＰ、２０４．４〜２０４．６℃、 ３−　（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール）−イル〕−７−メドキシー５．６−シヒドロー５
−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　
）　　（１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、２１１．３
〜２１３．０℃、 ３−　（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール）−イル〕−１０−メチルー５．６−シヒドロー５
−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　
）　　（１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、１６２．６
〜１６３．３℃、 （Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−８−メチル−１１、１２，
１３，１３ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミ
ダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベ
ンゾジアゼピン、 ＭＰ、１７１．１〜１７１．２℃、 ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−５，６−シヒドロー５−メチル−６
−オキツーツーメトキシ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ
　）　　（１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、１６１゜
３℃、 ３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−５，６−シヒドロー５−メチル−６
−オキツーツーメチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　
）　　（１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、１５２．５
〜１５３．１℃、 ３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−５，６−シヒドロー５−メチル−６−
オキツーツーメチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　）
　　（１，４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、１７３．２〜
１７５．９℃、 （Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−８−メチル−１０、１１，
１２，１２ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミ
ダゾ（１，５−ａ）アゼト（２，１−ｃ　）（１，４）
ベンゾジアゼピン、 ＭＰ、１７３．１〜１７４．５℃。

実施例　２ Ａ、３−カルバモイル−８−メチル−５，６−シヒドロ
ー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−
ａ　）　　（１，４）ベンゾジアゼピンイミダゾール３
．５ｇと塩化チオニル０．９５僧ｌとの混合物をテトラ
ヒドロフラン３５１中で１５分間かくはんした。混合物
をＰ遇し、Ｐ液をＤＭＦ４■ｌ中の８−メチル−５，６
−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ
（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カル
ボン酸１．７ｇに加えた。この混合物を室温で２時間か
くはんし、ＮＨ３ガスを１５分間混合物に供給した。得
られた混合物を次いで１５＊１に減少させ、水１００ｍ
１を加えた。沈殿を水で洗浄した。

収量１．６　ｇＳＭＰ、２９０〜２９４℃。

８．３−シアノ−８−メチル−５，６−シヒドロー５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ　）
　　（１，４）ベンゾジアゼピン塩化メチレン１０ｍ１
中のＢｒ２０．４　ｍｌを塩化メチレン４０１中のトリ
フェニルホスフィンの溶液に０℃において加えた。得ら
れた混合物並びにトリエチルアミン３．３１にＡの生成
物を加えた。混合物を室温で３０分間かくはんした。次
いで水１０〇−１を加えた。有機相を減圧で２０１に減
少させ、エーテル５０ｍ１の添加により表題化合物　１
．２ｇが沈殿した。

ＭＰ、２５２〜２５２．３℃。

Ｃ，８−メチル−５，６−シヒドロー５−メチル−６−
オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン−３−カルボキサミドオキシム Ｂの生成物１．２ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩６００
■および炭酸カリウム６００■を９６％エタノール５０
ｍ１および水２ｓｌ中で５０℃で４時間かくはんした０
次いで、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩３００ｅｌを
加え、混合物を１時間かくはんした０次いで混合物を減
圧で２０＋＋＋１に減少させ、水５０＠１を加えると表
題化合物１．２ｇが沈殿した、ＭＰ、２２７〜２２９℃
。

Ｄ、３−　（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）−８−メチル−５，６−シヒドロー５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）　
　（１，４）ベンゾジアゼピンＣの生成物４５０Ｍとプ
ロピオン酸無水物１５ＩＩ１１との混合物を１００℃で
１０分間かくはんした。

次いで乾燥エタノール２５　ｍＬモレキュラーシーブ（
３人）３ｇおよびナトリウム５０＋ｎｇを加え、生じた
混合物を４時間還流した０次いで混合物を濾過し、戸液
を１０ｍ１に減少させた。次いで水７０ｍ＋１を加える
と表題化合物が沈殿した。沈殿を水および石油エーテル
で洗浄した。

収量１５０■、ＭＰ、１７４．６〜１７６．４℃。

次の化合物が無水酢酸との反応により同様の方法で合成
された： ３−　（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール）−イル〕−８−メチルー５．６−シヒドロー５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）　
　＜１．４　）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、２７６℃。

実施例　３ Ａ、３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール ａ、３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−
１，２，４−オキサジアゾール ホルミルアミノメチルカルボン酸エチル（１５０ミリモ
ル）とシクロプロビルカルホキ号ミドオキシム（１００
ミリモル）との１００％ＥｔＯＨ（１０（１＋１）中の
溶液にＮａ（２ＱＯｍｒ）および粉砕モレキュラーシー
ブ（４人）（１０ｇ）を加えた。得られた混合物をかく
はんして８時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、
−過助剤を通して戸遇し、Ｐ液を減圧下に蒸発させた。

油状残留物をＣＨＣＩＩ！ａ相中へ分配し、それをＮａ
２ＳＯ４で乾燥して蒸発させた。

ｂ、３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール ３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノエチル−１，
２，４−オキサジアゾール（６０ミリモル）とトリエチ
ルアミン（１フロミリモル）とのＣＨ２Ｃｌ１２　　（
１００ｍｌ）中のかくはん溶液に０℃でＰＯ口ａａ（６
０ｔリモル）を満願した０次いで混合物を３０分間０℃
でかくはんし、その後Ｎ６２ＣＯａ　　（６０ミリモル
）の８２０　（５０ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を
室温に加熱し、その後有機相を分離し、乾燥し、減圧下
に蒸発させた。

残留物をエーテルで処理してデカントし、溶液を蒸発さ
せると表題の化合物が油状物質として得られた。

油状物質はさらに精製することなく処理した。

Ｉ　Ｒ：　ｃｔａ−’　：　２１６０ ３−エチル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾールが３−エチル−５−ホルミルアミノメチル
−１，２，４−オキサジアゾールから同様の方法で製造
された。

ｒ　Ｒ：　ｃｖｘ−’　：　２１７０ ８．５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，
２，４−オキナシアゾール ａ、ホルミルアミノメチル−カルボキサミドオキシム メタノール３７０＋ｙ＋１に溶解した新に遊離したヒド
ロキシルアミン０．５５モルをＮ−ホルミルアミノ−ア
セトニトリル５３．６ｇ（０，６３８ミリモル）に加え
た。添加中氷浴を用いて温度を２０℃以下に保った。溶
液を一夜室温で放置し、その後蒸発させると表題の化合
物が淡色結晶として得られた。

分解　１０４〜１１０℃ ｂ、３−ホルミルアミノメチル−５−エチル−１，２，
４−オキサジアゾール プロピオン酸エチル７０＋ｍｌ、ホルミルアミノメチル
カルボキサミドオキシム２０　ｇ、ナトリウム／ｇおよ
び粉砕モレキュラーシーブ（４人）３０ｇの混合物を無
水ＢｔＯＨ３００＋１中で５時間還流した０反応混合物
を一過して戸液を蒸発させた。

油状残留物をＣＨＣＱａ　３００　ｍｌ中に懸濁させ、
−過してＰ液を蒸発させると表題の化合物が油状物質と
して得られた。

ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣＱｘ　）　　δ　（ｐ
ｐｍ）：１．４　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ＞、２．９
　　（２８゜ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５５　　（２）１
．ｓ）、７．８（ＩＨ，ブロード−ＮＨ）、８．２５　
　（ＬＨ，ｓ）。

次の化合物が適当なエチルエステルから同様の方法で合
成された： ３−ホルミルアミノメチル−５−シクロプロピル−１，
２，４−オキサジアゾール。

Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ１ｌａ　）δ　
（ｐｐｍ）　　　：　　１．２　　（４Ｈ，ｍ）　　、
　　２．８　　（ＩＨ。

ｍ）、４．５　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）、７．
８（ＩＨ，ブロード−ＮＨ）、８．２　　（ＩＨ，ｓ）
。

３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール。

ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　　ＣＤＣＱｉ　）δ（ｐｐ
ｍ）　　：　２．６　（３Ｈ，ｓ）　、　　４．６　（
２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４　　（ＩＨ，ブロード−ＮＨ
）　　。

８．２５（ＬＨ，ｓ）。

３−ホルミルアミノエチル−５−メトキシメチル−１，
２，４−オキサジアゾール。

ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ　　、　　　ＣＤＣＱ　３　）δ
（ｐｐｍ）　　：３．５　（３Ｈ，ｓ）　、　　４．７
　　（４Ｈ。

ｓ　＋ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８　　（Ｉ　Ｈ，ブロー
ド−ＮＨ）、８．２５　（ＩＨ，ｓ）。

ｃ　５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール ５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノ−メチル−Ｃ
２，４−オキサジアゾール（６０ミリモル）とトリエチ
ルアミン（１フロミリモル）とのＣＨ２１ＣＱ２　　（
１’００　ｍｌ）中のかくはん溶液に０℃でＰＯＣＱｓ
（６０ミリモル）を満願した。次いで混合物を３０分間
Ｏ℃でかくはんし、その後Ｎａｔ　Ｃ０３（６０ミリモ
ル）のＮ２０　（５０１１１）中の溶液を加えた。混合
物を室温に加熱し、その後有機相を分離して乾燥し、減
圧下に蒸発させた。

残留物をエーテルで処理し、デカントし、溶液を蒸発さ
せると表題の化合物が油状物質として得られた。

油状物質はさらに精製することなく処理した。

Ｉ　　Ｒ：　　ｃｓ−’　　：　　２　１　６　０５−
エチル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−１，２
，４−オキサジアゾール、および５−メトキシメチル−
３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾール
が同様の方法で製造された。

化合物はすべて油状物質で、それらの２１６０ｃｍ−’
における［Ｒ伸縮バンドにより確認された。

Ｃ，３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オ
キソ−４Ｈ−７−）リフルオロメチル−イミダゾ（１，
５−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン ３．４−ジヒドロ−４−メチル−６−トリフルオロメチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＩＨ）
−ジオン（２ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）１５鵠ｌ中に溶解し、Ｋ−ｔ−ブチラー）　２
．５　ミリモルを加えた。溶液をＮ２下に２０℃に冷却
し、その後クロロジエチルホスファート２．６ミリモル
を加えた。

反応混合物をＮ２下に一２０℃でかくはんして保持し、
上記のように製造した５−エチル−３−イソシアノメチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール（２，７ミリモル）
とに−ｔ−ブチラード２．６ミリモルの乾燥ＤＭＦ１５
ｍｌ中の一３０℃冷溶液を加えた。

生じた混合物を室温に加熱し、その後減圧下に蒸発乾固
した。油状残留物Ｈ２０をＮ２０　／エーテルで処理し
た。有機相を減圧下に蒸発乾固し、残留物をジエチルエ
ーテルから結晶化すると表題の化合物５０ＩＩＩｒが得
られた。

ＭＰ、２３０．４〜２３１．３℃ ３−（３−エチル−１，２，４−オキナシアゾール−５
−イル）−７−メチル−５，６−シヒドロー５−メチル
−６−オキソ−４Ｉ（−イミダゾ（１，５−ａ）（１，
４）ベンゾジアゼピン、ＭＰ、１６４℃、が同様の方法
で６−メチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＩＨ）−ジオンか
ら、前のように！ＩＩｌ造した３−エチル−５−イソシ
アノメチル−１，２，４−オキサジアゾールとの反応に
より製造された。

セン　　　　　　　　　　３１

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ″は水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６−アルコキシメチル、Ｃ＿３＿〜＿６−シク
   ロアルキルである）を有し； Ｒ＾４は水素であり、Ｒ＾５はＣ＿１＿〜＿６−アルキ
   ルであるか、またはＲ＾４とＲ＾５とが一緒に２〜４員
   アルキレン鎖を形成し； Ｒ＾ＡはＣ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６−
   アルコキシまたはＣ＿１＿〜＿３、トリフルオロアルキ
   ルである〕を有することを特徴とするオキサジアゾール
   イミダゾベンゾジアゼピン誘導体。
2. （２）（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４
   −オキサジアゾール−５−イル）−８−メチル−１０，
   １１，１２，１２ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ
   −イミダゾ（１，５−ａ）アセト（２，１−ｃ）（１，
   ４）ベンゾジアゼピンである、特許請求の範囲第（１）
   項記載のオキサジアゾールイミダゾベンゾジアゼピン誘
   導体。
3. （３）３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−
   オキソ−トリフルオロメチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５
   −ａ）（１，４）ベンゾジアゼピンである、特許請求の
   範囲第（１）項記載のオキサジアゾールイミダゾベンゾ
   ジアゼピン誘導体。
4. （４）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の製造方
   法であって、 （ａ）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾Ａは特許請求の範囲
   第（１）項に規定した意義を有する） を有する化合物の反応性誘導体と、式（IV）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ″は特許請求の範囲第（１）項に規定した意
   義を有する） を有する化合物とを反応させて、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ″は特許請求の範囲第（１）項に規定した意
   義を有する） である式（ I ）を有する化合物を生成させる、 （ｂ）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾Ａ、Ｒ＾４およびＲ＾５は特許請求の範囲
   第（１）項に規定した意義を有する） を有する化合物と、式（VI） Ｒ″−Ｃ（ＯＣＨ＿３）＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２（VI）
   （式中、Ｒ″は特許請求の範囲第（１）項に規定した意
   義を有する） の化合物とを反応させて、一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾Ａ、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ″は特許請求
   の範囲第（１）項に規定した意義を有する） を有する化合物を生成させ、式（VII）を有する化合物
   と、ＮＨ＿２ＯＨまたは他のアミノ化剤とを反応させて
   、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ″は特許請求の範囲第（１）項に規定した意
   義を有する） である式（ I ）を有する化合物を生成させる、 （ｃ）一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾Ａ、Ｒ＾４およびＲ＾５は特許請求の範囲
   第（１）項に規定した意義を有する） を有する化合物と、ＮＨ＿２ＯＨとを反応させて、一般
   式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＾Ａ、Ｒ＾４およびＲ＾５は特許請求の範囲
   第（１）項に規定した意義を有する） を有する化合物を生成させ、式（IX）を有する化合物と
   、一般式（Ｘ） （Ｒ″ＣＯ）＿２Ｏ（Ｘ） （式中、Ｒ″は特許請求の範囲第（１）項に規定した意
   義を有する） を有する化合物とを反応させて、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ″は特許請求の範囲第（１）項に規定した意
   義を有する） である式（ I ）を有する化合物を生成させる、または （ｄ）一般式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾Ａは上に規定した意
   義を有し、Ｙは脱離基である） を有する化合物と、式（ＸII） ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３（ＸII） （式中、Ｒ＾３は上に規定した意義を有する）を有する
   化合物とを反応させて式（ I ）を有する化合物を生成
   させる、 ことを特徴とする方法。
5. （５）一般式 ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３ 〔式中、Ｒ＾３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ″は水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６−アルコキシメチルまたはＣ＿３＿〜＿６−
   シクロアルキルであり、Ｒ′″はＣ＿１＿〜＿６−アル
   キル、Ｃ＿１＿〜＿６−アルコキシメチル、Ｃ＿４＿〜
   ＿６−シクロアルキルである）を有する〕 を有することを特徴とする特許請求の範囲第（４）項記
   載の方法に用いる新規化合物。