JPH08501790A - タキサン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 保護されたバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを式（ＶＩＩ）の酸を用いてエステル化し、保護基を脱離し、側鎖のアミン官能基をアシル化することによる式（Ｉ）のタキサン誘導体の製造法。式（Ｉ）の生成物は顕著な抗腫瘍及び抗白血病性を有する。式（Ｉ）及び（ＶＩＩ）において、Ａｒはアリールを示し、Ｒは水素又はアセチルを示し、Ｒ₁はベンゾイル基又はＲ₂−Ｏ−ＣＯ−基を示し、ここでＲ₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニル又はヘテロ環基であり、Ｒ₃はトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されていることができるフェニル基であり、Ｒ₄は水素原子であるか、又はＲ₁と同じである。

Description

【発明の詳細な説明】 タキサン誘導体の製造法 本発明は注目するべき抗白血病及び抗腫瘍性を有する一般式： のタキサン誘導体（taxane derivatives）の新規な製造法に関する。 一般式（Ｉ）において： Ｒは水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ₁はベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ− を示し、ここでＲ₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ クロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニル又は窒素−含有ヘテロ環式基を示 し、Ａｒはアリール基を示す。 さらに特定的には、Ｒは水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ₁はベンゾイル基 又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８のアル ケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基 、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアルキ ル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素数 が１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルア ミノ基、ピペリジノ基、モ ルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４位において炭素数が１〜４のア ルキル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換さ れていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６ のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシル基あるいはアルキ ル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１つ又は複 数の置換基により置換されていることができる、 −あるいは場合により炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルキ ルオキシ基から選ばれる１つ又は複数の原子又は基により置換されていることが できるフェニル基を示す、 −あるいは場合により１つ又は多数の炭素数が１〜４のアルキル基により置換さ れていることができる飽和もしくは不飽和の５−もしくは６−員窒素−含有ヘテ ロ環式基を示し、 シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により１つ又 は複数の炭素数が１〜４のアルキル基により置換されていることができると理解 され、 Ａｒは場合によりハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）原子及びアルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキル チオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メ ルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカル ボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、ア ルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ及びトリ フルオロメチル基から選ばれる１つ又は複数の原子又は基により置換されている ことができ るフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示し、アルキル基及び他の基のア ルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は３ 〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチルであると理解 される。 Ｒが水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ₁がベンゾイル又はｔ−ブトキシカル ボニルアミノ基を示し、Ａｒがフェニル基を示す一般式（Ｉ）の生成物が非常に 特に有利である。 Ｒ₁がベンゾイル基を示す一般式（Ｉ）の生成物はタキソール及び１０−デア セチルタキソールに対応し、Ｒ₁がｔ−ブトキシカルボニル基を示す一般式（Ｉ ）の生成物はヨーロッパ特許ＥＰ０，２５３，７３８の主題となっているものに 対応する。 国際特許出願ＰＣＴ ＷＯ ９２／０９，５８９に記載の方法に従い、一般式 （Ｉ）の誘導体は： −一般式： ［式中、Ａｒは上記と同義であり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し 、Ｒ’₂及びＲ’₃は同一又は相異なり、場合により１つ又は複数のアリール基に より置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、又はアリール基 を示すか、あるいはまたＲ’₂及びＲ’₃はそれらが結合している炭素原子と一緒 になって４−〜７−員環を形成する］ のオキサゾリジンの誘導体を一般式： ［式中、Ｇ₁はヒドロキシル官能基の保護基を示し、Ｇ₂はアセチル基又はヒド ロキシル官能基の保護基を示す］ の保護されたバッカチンＩＩＩ又は１０−デアチセルバッカチンＩＩＩと縮合せ しめ、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ’₂、Ｒ’₃、Ｇ₁、Ｇ₂及びＢｏｃは上記と同義である］ の生成物を得、 −Ｇ₁及びＧ₂に影響を与えない条件下に、酸性媒体中で一般式（ＩＶ）の生成物 を処理し、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｇ₁及びＧ₂は上記と同義である］ の生成物を得、 −一般式（Ｖ）の生成物を基Ｒ₁、すならちベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ− の導入に適した試薬で処理し、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｇ₁及びＧ₂は上記と同義である］ の生成物を得、 −一般式（ＶＩ）の生成物の保護基Ｇ₁及びＧ₂を水素原子により置換して一般式 （Ｉ）の生成物を得る ことにより得られる。 今回、一般式（Ｉ）の生成物を、 １）一般式： ［式中、Ａｒは上記と同義であり、Ｒ₃はトリハロメチル、好ましくはトリク ロロメチル基又はトリハロメチル、好ましくはトリクロロメチル基により置換さ れていることができるフェニル基を示し、Ｒ₄は水素原子を示すか、又は上記で 定義されたＲ₁と同一である］ の酸あるいはこの酸の誘導体を用いて、Ｇ₁及び場合によりＧ₂がヒドロキシル官 能基の保護基を示す一般式（ＩＩＩ）の保護されたバッカチンＩＩＩ又は１０- デアセチルバッカチンＩＩＩをエステル化し、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ₁及びＧ₂は上記と同義である］ の生成物を製造し、 ２）一般式（ＶＩＩＩ）の生成物のヒドロキシル及びアミノ官能基の保護基を水 素により置換し、式： の生成物を製造し、 ３）得られる一般式（ＩＸ）の生成物を、アミノ官能基上に置換基Ｒ₁を導入す ることを可能にする試薬を用いて処理して一般式（Ｉ）の生成物を製造する ことにより得られることが見いだされ、これが本発明の主題となってい る。 本発明に従えば、Ｒ₄が好ましくは水素原子を示す一般式（ＶＩＩ）の酸を用 いた一般式（ＩＩＩ）の保護バッカチンＩＩＩ又は保護１０−デアセチルバッカ チンＩＩＩのエステル化は縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなど のジイミド又はジ−２−ピリジルカーボネートなどの反応性カーボネート、なら びに活性化剤、例えば４−（ジメチルアミノ）−ピリジン又は４−ピロリジノピ リジンなどのアミノピリジンの存在下で行うことができ、反応はテトラヒドロフ ラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又はジオキサンなど のエーテル類、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸イソ プロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル 類、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン 又は１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類あるいはベンゼン、ト ルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロロベンゼ ンなどの芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中において、−１０〜９０℃の 温度で行われる。芳香族溶媒中で２０℃近辺の温度においてエステル化を行うの が特に有利である。 エステル化は一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₃及びＲ₄は上記と同義である］ の無水物の形態の一般式（ＶＩＩ）の酸を用い、活性化剤、例えば４−ジメチル アミノピリジンなどのアミノピリジンの存在下で行うこともでき、反応はテトラ ヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又はジオキ サンなどのエーテル類、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、 酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類、アセトニトリルなどの ニトリル類、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ジクロ ロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類あるいはベン ゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロ ロベンゼンなどの芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中において、０〜９０ ℃の温度で行われる。 エステル化は、場合によりその場で製造される一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₃及びＲ₄は上記と同義であり、Ｒ₄は水素原子を示すのが好 ましく、Ｘはハロゲン原子又はアシルオキシもしくはアロイルオキシ基を示す］ のハライドの形態又は混合無水物の形態の一般式（ＶＩＩ）の酸を用いて塩基の 存在下で行うこともでき、塩基は窒素性有機塩基、例えば第３脂肪族アミン、ピ リジン、又は４−ジメチルアミノピリジンなどのアミノピリジン又は４−ピロリ ジノピリジンであることが好ましく、反応は テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又は ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチ ルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ペンタン、ヘキサン又 はヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタ ンなどのハロゲン化炭化水素類あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、エチル ベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類 から選ばれる不活性有機溶媒中において、１０〜８０℃、好ましくは２０℃近辺 の温度で行われる。 Ｘがハロゲン原子あるいは炭素数が１〜５のアシルオキシ基あるいはアリール 部分が場合によりハロゲン（塩素、臭素）原子及びニトロ、メチル又はメトキシ 基から選ばれる１〜５個の同一又は異なる原子又は基により置換されていること ができるフェニル基であるアリールオキシ基を示す一般式（ＸＩ）の活性化誘導 体を用いるのが好ましい。 好ましくはＧ₁及び場合によりＧ₂が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ ル又は２−（２−（トリクロロメチル）プロポキシ）カルボニル基を示す一般式 （ＶＩＩＩ）の生成物のヒドロキシル及びアミノ官能基の保護の水素による置換 は、酢酸の存在下で２０〜６０℃の温度において場合により銅と組み合わされた 亜鉛を用いた処理により、あるいは場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在下 に、炭素数が１〜３の脂肪族アルコール又は脂肪族エステル（酢酸エチル、酢酸 イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチル）中の溶液において塩酸又は酢酸などの無機又 は有機酸を用いて行うことができる。 一般式（ＶＩＩＩ）の生成物の保護基の水素原子による置換は電気分 解還元によっても行うことができる。 一般式（ＩＸ）の生成物のアミノ官能基上への置換基Ｒ₁の導入は、ベンゾイ ルクロリド又は一般式： Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｙ （ＸＩＩ） ［式中、Ｒ₂は上記と同義であり、Ｙはハロゲン原子又は残基−Ｏ−Ｒ₂もしく は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₂を示す］ の反応性誘導体と反応させることにより行われ、反応は有機溶媒、例えば酢酸エ チルなどの脂肪族エステル又はメタノール、エタノール、イソプロパノールもし くはｎ−ブタノールなどのアルコール、又はジクロロメタンなどのハロゲン化炭 化水素中で、重炭酸ナトリウムなどの無機又は有機塩基の存在下で行われる。一 般に反応は０〜５０℃、好ましくは２０℃近辺の温度で行われる。 一般式（ＶＩＩ）の酸は一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁及びＲ₄は上記と同義であり、Ｒ₅は場合によりフェニル基 により置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基を示す］ のエステルの塩基性媒体中における鹸化により得ることができる。 一般に鹸化はアルカリ金属ヒドロキシド（リチウム、カリウム、ナトリウムヒ ドロキシド）又はアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム又は重炭酸カリウム）などの無機塩基を用 い、メタノール／水混合物などの水／アルコール媒体中で、１０〜４０℃、好ま しくは２０℃近辺の温度において行う。 一般式（ＸＩＩＩ）のエステルは、場合によりジアルキルアセタールの形態の 一般式： Ｒ₃−ＣＨＯ （ＸＩＶ） ［式中、Ｒ₃は上記と同義である］ のアルデヒドを、ラセミ形の形態の、好ましくは２Ｒ，３Ｓ形態の一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₄及びＲ₅は上記と同義である］ のフェニルイソセリン誘導体と反応させることにより得ることができ、反応は不 活性有機溶媒中で硫酸などの強無機酸又は場合によりピリジニウム塩の形態のｐ −トルエンスルホン酸などの有機酸の存在下で、０℃〜反応混合物の沸点の温度 において行われる。特に適した溶媒は芳香族炭化水素類である。 一般式（ＸＶ）の生成物は、国際特許出願ＰＣＴ ＷＯ ９２／０９５８９に 記載の条件下で、又はそこに記載の方法の応用により製造することができる。 一般式（Ｘ）の無水物は、ジシクロヘキシルカーボジイミドなどの脱水剤を一 般式（ＶＩＩ）の酸と反応させることにより得ることができ、反応はテトラヒド ロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又はジオキサン などのエーテル類、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸 イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチルな どのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ペンタン、ヘキサン又はヘ プタンなどの炭化水素類、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどのハ ロゲン化炭化水素類及びベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソ プロピルベンゼン又はクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類から選ばれる有機 溶媒中で、０〜３０℃の温度において行われる。 一般式（ＸＩ）の活性化酸はスルフリルハライド、好ましくはクロリド又は一 般式： Ｒ₆−ＣＯ−Ｚ （ＸＶＩ） ［式中、Ｒ₆は炭素数が１〜４のアルキル基又は場合によりハロゲン原子及び ニトロ、メチル及びメトキシ基から選ばれる１〜５個の同一又は相異なる原子又 は基により置換されていることができるフェニル基を示し、Ｚはハロゲン原子、 好ましくは塩素原子を示す］ の生成物を一般式（ＶＩＩ）の酸と反応させることにより得ることができ、反応 はテトラヒドロフランなどの適した有機溶媒中で、有機塩基、例えばトリエチル アミンなどの第３アミンの存在下に、０〜３０℃の温度において行われる。 以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例 ２．７７ｃｍ³の無水トルエン中の０．３３ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニ ル−２−トリクロロメチル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸、０．４ ９ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１， １３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリク ロロエトキシ）カルボニルオキシ− １１−タキセン及び０．０１３ｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に、２０ ℃近辺の温度で０．２１ｇのジシクロヘキシルカーボジイミドを加える。溶液を ２５℃で２〜３時間撹拌し、次いで生成されるジシクロヘキシルウレアを焼結ガ ラスを通して濾過する。沈澱を２０ｃｍ³の酢酸エチルで濯ぎ、有機相を２０ｃ ｍ³の１モル塩酸水溶液、２０ｃｍ³の飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１０ｃｍ³ の飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上 で乾燥し、減圧下で濃縮乾燥して０．７８ｇの粗生成物を得、それを酢酸エチル ／ｎ−ヘキサン（ｖ／ｖ＝４／６）混合物を溶離剤とする２０ｇのシリカゲルを 通した濾過により精製する。減圧下における濃縮乾燥の後、０．７０ｇの４−ア セトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ− ９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニ ルオキシ−１１−タキセン−１３α−イル（４Ｒ，５Ｓ）−４−フェニル−２− トリクロロメチル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートが２つのジ アステレオ異性体の混合物の形態で得られ、その特性は以下の通りである： −赤外スペクトル（ＫＢｒを用いたペレットとして）：１７６０，１７３０，１ ６００，１５８５，１４９０，１４５０，１２５０，１０６５，９８０，８１０ ，７６０，７２５〜７００ｃｍ^-1において主要特徴的吸収バンド −プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍによる化 学シフトδ；Ｈｚによるカップリング定数Ｊ）（７０／３０の割合におけるジア ステレオ異性体の混合物）；１．１５〜１．３０（ｍｔ，６Ｈ），１．８４（ｓ ，１Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），２．０７ （ｓ，１Ｈ），２．００〜２．１０（ｍｔ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２ ．１０〜２．３０（ｍｔ，２Ｈ），２．５５〜２．７０（ｍｔ，１Ｈ），３．２ ０（非分解大ピーク，１Ｈ），３．３２（非分解大ピーク，１Ｈ），３．８７（ ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８， １Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），４．２７（ｄ．Ｊ＝８，１Ｈ），４． ３０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．６１（ｄ ，Ｊ＝１２，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８ ，１Ｈ），４．８０（ＡＢ，２Ｈ），４．８０（ｍｔ，１Ｈ），４．８５〜５． ００（ｍｔ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），５．５３（ブロード ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝ １１及び７，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７， １Ｈ），６．２０〜６．３５（ｍｔ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．２７ （ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．５０（ｍｔ，３Ｈ），７．３０〜７．７０（ｍｔ ，３Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）。 ０．２７ｇの亜鉛粉末及び１．０７ｃｍ³の酢酸を、５ｃｍ³の酢酸エチル中の ０．５０ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ −１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロ エトキシ）カルボニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｒ，５Ｓ） −４−フェニル−２−トリクロロメチル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボ キシレートの溶液に加える。溶液を２０℃近辺の温度で１５時間撹拌し、次いで 焼結ガラスを通して濾過する。沈澱を酢酸エチル（２０ｃｍ³）で洗浄し、有機 相を水（１ ５ｃｍ³）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｃｍ³で２回）で連続的に洗浄 し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。次いで溶液を３５℃において減圧下で 濃縮乾燥し、０．３３ｇの非晶質固体を得る。高性能液体クロマドラフィーによ る定量的測定は、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポ キシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３ α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピ オネートが、５０％で検定して６５％の収率で得られることを示す。 得られる生成物の特性は以下の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ｐｐｍによ る化学シフトδ；Ｈｚによるカップリング定数Ｊ）：０．９９（ｓ，３Ｈ），１ ．０３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍｔ，１Ｈ），１．７ ５（ｓ，３Ｈ），１．７０〜１．９０（ｍｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）， ２．２８（ｍｔ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ），４．０２（ＡＢ，Ｊ ＝８，２Ｈ），４．００〜４．１５（ｍｔ，３Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４ ．９０（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），４．９９（ブロードｓ，１Ｈ），５． ０５（非分解大ピーク，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝７ ，１Ｈ），５．８８（ｔ．Ｊ＝９，１Ｈ），７．１５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ） ，７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７ ．９８（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）。 ０．１１ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを、５ｃｍ³のメタノール 中の０．３０ｇの粗４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エ ポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オ キソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニ ル−２−ヒドロキシプロピオネ−トの溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の 温度で１５時間撹拌し、次いで２０ｃｍ³の水を加える。溶液を１５ｃｍ³のメチ レンクロリドで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次 いで減圧下で濃縮乾燥する。かくして０．３９５ｇの粗生成物が得られる。高性 能液体クロマトグラフィーによる定量的測定は、４−アセトキシ−２α−ベンゾ イルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９− オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルアミノ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオネートの収率 が７０％であることを示す。 （４Ｒ，５Ｓ）−４−フェニル−２−トリクロロメチル−１，３−オキサゾリ ジン−５−カルボン酸は以下の方法で製造することができる： ４０ｃｍ³の無水トルエン中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル、５ｃｍ³ のクロラール及び０．０５ｇのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの溶液を 、溶媒を蒸留しながら加熱還流する。１５ｃｍ³の溶媒を蒸留し、次いで５ｃｍ³ のクロラール及び０．０５ｇのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加える。 ２０ｃｍ³の溶媒を蒸留し、次いで５ｃｍ³のクロラールならびに３０ｃｍ³の無 水トルエンを加える。２５ｃｍ³の溶媒を蒸留し、５ｃｍ³のクロラール及び３５ ｃｍ³の無水トルエンを加える。２５ｃｍ³の溶媒を蒸留し、次いで溶液を２０℃ 近辺の温度に冷却する。有機溶液を水（５０ｃｍ³で２回）で洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥し、約５０℃において減圧下で濃縮乾燥する。得 られる残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により１／３）混合物を溶離 剤としてシリカゲル上の液体クロマトグラフィーにより精製する。かくして３． ０ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシカルボニル−４−フェニル−２−トリクロ ロメチル−１，３−オキサゾリジンが９１％の収率で得られ、その特性は以下の 通りである： −赤外スペクトル（ＣＣｌ₄）：３４００，３１００，３０７５，３０４０，２ ９６０，１７５５，１６０５，１５９０，１４９５，１４６０，１４４０，１２ ０５及び７００ｃｍ^-1において特徴的吸収バンド −プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ｐｐｍによ る化学シフトδ；Ｈｚによるカップリング定数Ｊ）（６５／３５の割合における ジアステレオ異性体の混合物）：３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ） ，４．５０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．５０〜４．７０（非分解大ピーク， １Ｈ），４．６２（ブロードｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．６６（リミットＡＢ ，２Ｈ），５．２２（非分解大ピーク，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．４ ３（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．７０（ｍｔ，５Ｈ）。 ４０ｃｍ³の水中の１．４９ｇの水酸化リチウム一水和物の溶液を１２０ｃｍ³ のメタノール中の１０．４８ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシカルボニル−４ −フェニル−２−トリクロロメチル−１，３−オキサゾリジンの溶液に加える。 溶液を２０℃近辺の温度で１時間撹拌し、次いで４０℃において減圧下でメタノ ールを蒸発させる。残留水相を３５ｃｍ³の１Ｍ塩酸水溶液を用いて酸性化する 。次いで激しく撹拌しながら８０ｃｍ³の酢酸エチルを加える。水相を取り出し 、８０ｃｍ³の酢酸エチルで再度抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上 で乾燥し、 減圧下で濃縮乾燥する。得られる残留物を２０℃近辺において減圧下で終夜乾燥 する。かくして１０．０３ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−４−フェニル−２−トリクロロ メチル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸が得られ、その特性は以下の 通りである： −赤外スペクトル（ＣＨＢｒ₃）：３３８０，３３２５〜２２４０，１７３０， １６００，１４９５，１４５５，８１０及び７６０ｃｍ^-1において特徴的バンド −プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ：ｐｐｍによ る化学シフトδ；Ｈｚによるカップリング定数Ｊ）：４．３９（ｄ，Ｊ＝７．５ ，１Ｈ），４．４０〜４．７０（ｍｔ，２Ｈ），５．１３（ｍｔ，１Ｈ），５． ３７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．６０（ｍｔ，５Ｈ） 。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年６月２８日 【補正内容】 −あるいは場合により炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルキ ルオキシ基から選ばれる１つ又は複数の原子又は基により置換されていることが できるフェニル基を示す、 −あるいは場合により１つ又は複数の炭素数が１〜４のアルキル基により置換さ れていることができる飽和もしくは不飽和の５−もしくは６−員窒素−含有ヘテ ロ環式基を示し、 シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により１つ又 は複数の炭素数が１〜４のアルキル基により置換されていることができると理解 され、 Ａｒは場合によりハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）原子及びアルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキル チオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メ ルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカル ボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、ア ルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ及びトリ フルオロメチル基から選ばれる１つ又は複数の原子又は基により置換されている ことができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示し、アルキル基及び 他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基の 炭素数は３〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチルで あると理解される。 Ｒが水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ₁がベンゾイル又はｔ−ブトキシカル ボニルアミノ基を示し、Ａｒがフェニル基を示す一般式（Ｉ）の生成物が非常に 特に有利である。 Ｒ₁がベンゾイル基を示す一般式（Ｉ）の生成物はタキソール（taxol）及び１ ０−デアセチルタキソールに対応し、Ｒ₁がｔ−ブトキシカルボニル基を示す一 般式（Ｉ）の生成物はヨーロッパ特許ＥＰ０，２５３，７３８の主題となってい るものに対応する。 Ｒ₁が水素原子を示し、不活性である一般式（Ｉ）の生成物のＳｈａｒｐｌｅ ｓｓオキシアミノ化反応による製造は、Ｊ.Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.,３４，９９２（ １９９１）に記載されている。 国際特許出願ＰＣＴ ＷＯ ９２／０９，５８９に記載の方法に従い、一般式 （Ｉ）の誘導体は： −一般式：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１）一般式： ［式中、 Ａｒは場合によりハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）原子及びアルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキ ルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、 メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカ ルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、 アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ及びト リフルオロメチル基から選ばれる１つ又は複数の原子又は基により置換されてい ることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示し、アルキル基及 び他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基 の炭素数は３〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル であると理解され Ｒ₃はトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されていることがで きるフェニル基を示し、 Ｒ₄は水素原子を示すか、あるいはベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し 、ここでＲ₂は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が ２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシク ロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１０のビ シクロアルキル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシ ル基、炭素数が１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４の ジアルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合 により４位において炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキル部分の炭素数が１ 〜４のフェニルアルキル基により置換されていることができる）、炭素数が３〜 ６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シ アノ基、カルボキシル基あるいはアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキ シカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基により置換されていることが できる、 −あるいは場合により炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアル キルオキシ基から選ばれる１つ又は複数の原子又は基により置換されていること ができるフェニル基を示す、 −あるいは場合により１つ又は複数の炭素数が１〜４のアルキル基により置換 されていることができる飽和もしくは不飽和５−もしくは６−員窒素−含有ヘテ ロ環式基を示し、 シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により１つ 又は複数の炭素数が１〜４のアルキル基により置換されていることができると理 解される］ の酸あるいはこの酸の誘導体を用いて、一般式： ［式中、 Ｇ₁及び場合によりＧ₂はヒドロキシル官能基の保護基を示す］ の保護されたバッカチンＩＩＩ又は保護された１０−デアセチルバッカチンＩＩ Ｉの誘導体をエステル化し、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ₁及びＧ₂は上記と同義である］ の生成物を製造し、 ２）得られる生成物のヒドロキシル及びアミノ官能基の保護基を水素により置換 し、式： ［式中、Ａｒは上記と同義であり、 Ｒは水素原子又はアセチル基を示す］ の生成物を製造し、 ３）かくして得られる生成物を、アミノ官能基上に置換基Ｒ₁を導入することを 可能にする試薬を用いて処理し、 ４）得られる生成物を単離する ことを特徴とする一般式： ［式中、 Ｒ及びＡｒは上記と同義であり、 Ｒ₁はベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は上記と同義 である］ のタキサン誘導体の製造法。 ２．エステル化を、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₃及びＲ₄は請求の範囲第１項におけると同義である］の酸を 用いて行い、反応を縮合剤及び活性化剤の存在下に、有機溶媒中 で−１０〜９０℃の温度において行うことを特徴とする請求の範囲第１項に記載 の方法。 ３．縮合剤がイミド及び反応性カーボネートから選ばれ、活性化剤がアミノピリ ジンから選ばれることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。 ４．縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミド及びジ−２−ピリジルケトンから 選ばれ、活性化剤が４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンか ら選ばれることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。 ５．溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類 、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれることを特徴と する請求の範囲第２項に記載の方法。 ６．溶媒が芳香族炭化水素類から選ばれることを特徴とする請求の範囲第５項に 記載の方法。 ７．エステル化を一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₃及びＲ₄は請求の範囲第１項におけると同義である］の無水 物を用いて行い、反応を活性化剤の存在下に、有機溶媒中で０〜９０℃の温度に おいて行うことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 ８．活性化剤がアミノピリジンから選ばれることを特徴とする請求の範囲第７項 に記載の方法。 ９．活性化剤が４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンから選 ばれることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。 １０．溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素 類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれることを特徴 とする請求の範囲第７項に記載の方法。 １１．エステル化を場合によりその場で製造される一般式： ［式中、 Ａｒ、Ｒ₃及びＲ₄は上記と同義であり、 Ｘはハロゲン原子又はアシルオキシもしくはアロイルオキシ基を示す］ の活性化酸を用いて塩基の存在下で行い、反応を有機溶媒中で１０〜８０℃の温 度において行うことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 １２．塩基が窒素性有機塩基から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１１項 に記載の方法。 １３．窒素性有機塩基が脂肪族第３アミン、ピリジン及びアミノピリジンから選 ばれることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４．有機溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂 肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれ ることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。 １５．溶媒が芳香族炭化水素類から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１４ 項に記載の方法。 １６．ヒドロキシル及びアミノ官能基の保護基の、水素原子による置換を、酢酸 の存在下で２０〜６０℃の温度において、場合により銅と組み合わされた亜鉛を 用いた処理により行うことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 １７．ヒドロキシル及びアミノ官能基の保護基の、水素原子による置換を、場合 により銅と組み合わされた亜鉛の存在下で、炭素数が１〜３の脂肪族アルコール 又は脂肪族エステル中の溶液において無機又は有機酸を用いて行うことを特徴と する請求の範囲第１項に記載の方法。 １８．Ｇ₁及び場合によりＧ₂が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は ２−（２−（トリクロロメチル）プロポキシ）カルボニル基を示す請求の範囲第 １６又は１７項のいずれかに記載の方法。 １９．アミノ官能基上への置換基Ｒ₁の導入を、ベンゾイルクロリド又は一般式 ： Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｙ ［式中、 Ｙはハロゲン原子又は残基−ＯＲ₂もしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₂を示し、 Ｒ₂は請求の範囲第１項におけると同義である］ の反応性誘導体と反応させることにより行い、反応を有機溶媒中で、無機又は有 機塩基の存在下に、０〜５０℃の温度において行うことを特徴とする請求の範囲 第１項に記載の方法。 ２０．溶媒が脂肪族エステル類及びハロゲン化脂肪族炭化水素類から選ばれるこ とを特徴とする請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１．塩基が重炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲第１９項に記 載の方法。 ２２．一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₃及びＲ₄は請求の範囲第１項と同義である］ の、場合により塩、エステル、無水物、混合無水物又はハライドの形態の酸。 ２３．一般式 ［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ₁及びＧ₂は請求の範囲第１項におけると同義であ る］ の生成物。 ２４．Ａｒ、Ｒ₃及びＲ₄が請求の範囲第１項におけると同義であり、Ｇ₁が２， ２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２−（トリクロロメチル）プ ロポキシ）カルボニル基を示し、Ｇ₂がアセチル基あ るいは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２−（トリクロロ メチル）プロポキシ）カルボニル基を示す請求の範囲第２３項に記載の生成物。 ２５．一般式： ［式中、 Ａｒは請求の範囲第１項におけると同義であり、 Ｒは水素原子又はアセチル基を示す］ の生成物。