[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK280577B6 - Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty - Google Patents

Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK280577B6
SK280577B6 SK434-95A SK43495A SK280577B6 SK 280577 B6 SK280577 B6 SK 280577B6 SK 43495 A SK43495 A SK 43495A SK 280577 B6 SK280577 B6 SK 280577B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
alkyl
optionally
Prior art date
Application number
SK434-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK43495A3 (en
Inventor
Alain Commercon
Eric Didier
Elie Fouque
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Publication of SK43495A3 publication Critical patent/SK43495A3/sk
Publication of SK280577B6 publication Critical patent/SK280577B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález sa týka nového spôsobu prípravy derivátov ta· xánu všeobecného vzorca (I)
ktoré majú pozoruhodné protileukemické a protinádorové vlastnosti.
V uvedenom všeobecnom vzorci (I)
R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,
R1 znamená benzoylová skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej
R2 znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo dusíkatú heterocyklickú skupinu a
Ar znamená arylovú skupinu.
V uvedenom všeobecnom vzorci (I) hlavne
R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,
R1 znamená benzoylová skupinu alebo skupinu R2-O-CO, v ktorej
R2 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,
- alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
- alebo 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a
Ar znamená fenylovú alebo alfa- alebo beta-naflylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, aryloxyskupinu, aryltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylovú skupina a alkylové zvyšky ďalších skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylovú a alkinylovú skupina obsahujú 3 až 8 uhlíkových atómov a arylovou skupinou je fenylovú alebo alfaalebo beta-naftylová skupina.
Obzvlášť zaujímavé sú produkty všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R1 znamená benzoylová skupinu alebo terc-butoxykarbonylaminoskupinu a Ar znamená fenylovú skupinu.
Produkty všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená benzoylová skupinu, zodpovedajúcu taxatolu a 10-desacetyltaxolu a produkty všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu, zodpovedajúcu produktom, ktoré sú predmetom európskeho patentu EP 0 253 738.
Doterajší stav techniky
V J. Med. Chem., 34,992(1991) je opísaná príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená n atóm vodíka Sharplessovou oxyaminačnou reakciou. Tieto zlúčeniny sú farmakologicky neúčinné.
Podľa spôsobu, ktorý je opísaný v medzinárodnej prihláške PCT WO 92/09589, sa môžu deriváty všeobecného vzorca (I) získať:
- kondenzáciou oxazolidínového derivátu všeobecného vzorca (II)
v ktorom Ar má už uvedený význam. Boe znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu a R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými arylovými skupinami, alebo arylovou skupinou alebo tiež R2 a R3 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh s chráneným baccatinom III alebo 10-desacetylbaccatinom III všeobecného
v ktorom G1 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny a G2 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny, za vzniku produktu všeobecného vzorca (IV)
SK 280577 Β6
v ktorom Ar, R2,R3, G1, G2 a Boe majú už uvedené významy,
- vystavením produktu všeobecného vzorca (IV) účinku kyslého prostredia v podmienkach, ktoré nemajú účinok na G1 a G2, za vzniku produktu všeobecného vzorca (V)
(V), v ktorom Ar, G1 a G2 majú už uvedené významy,
- reakciou produktu všeobecného vzorca (V) s činidlom vhodným na zavedenie skupiny R1, t. j. benzoylovej skupiny alebo skupiny R2-O-CO-, za vzniku produktu všeobec-
v ktorom Ar, R1, G1 a G2 majú už uvedené významy, a
- nahradením ochranných skupín G1 a G2 produktu všeobecného vzorca (VI) atómami vodíka za vzniku produktu všeobecného vzorca (I).
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo nové, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že produkty všeobecného vzorca (I) sa môžu získať:
1. esterifikáciou chráneného baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatinu III všeobecného vzorca (III), v ktorom G1 a prípadne G2 znamenajú ochrannú skupinu hydroxyskupiny kyselinou všeobecného vzorca (VII) ,COOH
S3 (vír), r
v ktorom Ar má už uvedený význam. R3 znamená trihalogénmetylovú skupinu, výhodne trichlórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou, výhodne trichlórmetylovou skupinou alebo derivátom tejto kyseliny a R4 znamená atóm vodíka alebo je rovnaký ako už definovaný R1,za vzniku produktu všeobecného vzorca (VIII)
v ktorom Ar, R3 R4, G'a G2majú už uvedené významy,
2. nahradením ochranných skupín hydroxy- a aminoskupiny produktu všeobecného vzorca (VIII) atómami vodíka pri vzniku produktu všeobecného vzorca (IX)
ÔCOCjHj
3. reakciou získaného produktu všeobecného vzorca (IX) s činidlom umožňujúcim zaviesť substituent R1 na aminoskupinu za vzniku produktu všeobecného vzorca (I).
Podľa vynálezu sa môže esterifikácia chráneného baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatinu III kyselinou všeobecného vzorca (VII), v ktorom R4 znamená výhodne atóm vodíka, vykonať v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je diimid ako dicyklohexylkarbodiimid, alebo reaktívny karbonát ako 2-amonopyridylkarbonát a aktivačného činidla, akým je aminopyridín ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidínopyridín, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, ako tetrahydrofúrán, diizopropyléter, metyl-terc-butyléter alebo dioxán, ketóny, ako metylizobutylketón, estery, ako etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogenované alifatické uhľovodíky, dichlúrmetán alebo 1,2-dichlúretán, a aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi -10 a 90 °C. Obzvlášť výhodné je uskutočňovať esterifikáciu v aromatickom uhľovodíku pri teplote blízkej 20 °C.
Esterifikácia sa môže uskutočniť pri použití kyseliny všeobecného vzorca (VII) vo forme anhydridu všeobecného vzorca (X)
v ktorom Ar, R3 a R4 majú už uvedené významy, v prítomnosti aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidínopyridín, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, ako tetrahydrofúrán, diizopropyléter, metyl-terc-butyléter alebo dioxán, ketóny, ako metylizobutylketón, estery, ako etylacetát, izopropylacetát, alebo n-butylacetát, nitrily, ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogenované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, a aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi 0 a 90 °C.
Esterifikácia sa môže tiež uskutočniť s použitím kyseliny všeobecného vzorca (Vil) vo forme halogenidu alebo zmesového anhydridu všeobecného vzorca (XI)
v ktorom Ar, R3 a R4 majú už uvedené významy, R4 znamená výhodne atóm vodíka a X znamená atóm halogénu
SK 280577 Β6 alebo acyloxyskupinu alebo aroyloxyskupinu, pripadne pripraveného in situ, v prítomnosti zásady, ktorou je výhodne dusíkatá organická zásada, ako je terciárny alifatický amín, pyridín alebo aminopyridín, ako 4-dimetylamino-pyridín alebo 4-pyrolidínopyridín, v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, ako tetrahydroíurán, diizopropyléter, metyl-terc-butyl éter alebo dioxán, ketóny, ako metylterc-butylketón, estery, ako etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, a aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi 10 a 80 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Výhodne sa použije aktivovaný derivát všeobecného vzorca (XI), v ktorom X znamená atóm halogénu alebo acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov alebo aryloxyskupinu, v ktorej arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 5 rovnakými alebo rôznymi substitucntmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm chlóru, atóm brómu), nitroskupinu, metylovú skupinu a metoxyskupinu.
Nahradenie ochranných skupín hydroxy- a aminoskupiny produktu všeobecného vzorca (VIII), v ktorom výhodne G1 a prípadne G2 znamená 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, atómami vodíka sa všeobecne uskutočňujú pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 20 a 60 °C alebo s použitím minerálnej alebo organickej kyseliny, akou jc kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom estere (etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát) v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
Nahradenie ochranných skupín produktu všeobecného vzorca (VIII) atómami vodíka sa môže tiež uskutočniť elektrolytickou redukciou.
Zavedenie substituentu R1 na aminoskupinu produktu všeobecného vzorca (IX) sa uskutočňuje pôsobením benzoylchloridu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca (XII)
R2-O-CO-Y (XII), v ktorom R2 má uvedený význam a Y znamená atóm halogénu alebo skupinu -O-R2 alebo skupinu -O-CO-R2, v prítomnosti organického rozpúšťadla, akým je alifatický ester, ako etylacetát, alebo alkohol, ako metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol, alebo halogenovaný alifatický uhľovodík, ako dichlórmetán, v prítomnosti minerálnej alebo organickej zásady, akou je hydrogenuhličitan sodný. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Kyselina všeobecného vzorca (VII) sa môže získať zmydelnením v zásaditom prostredí esteru všeobecného vzorca (XIII) v ktorom Ar, R3 a R4 majú uvedené významy a R5 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, prípadne substituovanú fenylovou skupinou.
Všeobecne sa zmydelnenie uskutočňuje pomocou minerálnej zásady, akou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lítny, hydroxid draselný, hydroxid sodný), uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan alebo hydrogenuhličitan draselný), vo vodno-alkoholickom prostredí, akým je zmes metanolu a vody, pri teplote medzi 10 a 40 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
Ester všeobecného vzorca (XIII) sa môže získať pôsobením aldehydu všeobecného vzorca (XIV)
R3-CHO (XIV), v ktorom R3 má uvedený význam, prípadne vo forme dialkylacetálu na derivát fenylizoserínu všeobecného vzorca (XV)
(XV), v ktorom Ar, R4 a R5 majú uvedené významy, v racemickej forme alebo výhodne vo forme 2R,3S v inertnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej minerálnej kyseliny, akou je kyselina sírová alebo organické kyseliny, akou je kyselina p-toluénsulfónová, prípadne vo forme pyridíniovej soli, pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi. Rozpúšťadlami, ktoré sú na tento účel obzvlášť vhodné, sú aromatické uhľovodíky.
Produkt všeobecného vzorca (XV) sa môže pripraviť za podmienok opísaných v medzinárodnej prihláške PCT WO 92/09589 alebo metódami opísanými v tejto prihláške, ktoré boli upravené na prípravu produktu všeobecného vzorca (1).
Anhydrid všeobecného vzorca (X) sa môže získať reakciou dehydratačného činidla, akým je dicyklohexylkarbodiimid, s kyselinou všeobecného vzorca (VII) v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej tetrahydroíurán, diizopropyléter, metyl-terc-butyléter alebo dioxán ako príklady éterov, ďalej ketóny, ako metylizobutylketón, estery, ako etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán, heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, a aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén pri teplote medzi 0 a 30 °C.
Aktivovaná kyselina všeobecného vzorca (XI) sa môže získať pôsobením sulfúrylhalogenidu, výhodne sulfúrylchloridu, alebo produktu všeobecného vzorca (XVI)
R6-CO-Z (XVI), v ktorom R6 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 5 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, nitroskupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu a Z znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, na kyselinu všeobecného vzorca (VII) vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, v prítomnosti organickej zásady, akou je terciárny amín, ako trietylamín, pri teplote medzi 0 a 30 °C.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
SK 280577 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
K roztoku 0,33 g kyseliny (4S,5R)-4-fenyl-2-trichlórmetyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej, 0,49 g 4-acetoxy-2alfa-benzoy loxy- 5beta,20-epoxy-1,13 alfa-dihydroxy-9 -oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-l 1-taxénu a 0,013 g 4-dimetylaminopyridínu v 2,77 cm3 bezvodého toluénu pri teplote blízkej 20 °C pridá 0,21 g dicyklohexylkarbodiimidu. Roztok sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 až 3 hodín, potom sa vylúčená dicyklohexylmočovina odfiltruje na sklenenej fŕite. Zrazenina sa prepláchne 20 cm3 etylacetátu a organická fáza sa postupne premyje 20 cm3 vodného jednomolámeho roztoku kyseliny chlorovodíkovej, 20 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa získa 0,78 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 20 g silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a n-hexánu v objemovom pomere 4 : 6. Po zahustení do sucha pri zníženom tlaku sa získa 0,70 g (4R,5S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)-karbonyloxy-11 -taxén-13 alfa-4-fcnyl-2-trichlórmetyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme zmesí dvoch diastereoizomérov, s nasledujúcimi charakteristikami: -infračervené spektrum (v tabletke s KBr):
hlavné absorpčné pásy pri 1760, 1730, 1600, 1585, 1490, 1450, 1250, 1065, 980, 810, 760, 725-700 cm’1, -protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum : (400 MHz, CDC13, chemické posuny v delta ppm, kopulačnej konštanty J v Hz) (zmes oboch diastereoizomérov v pomere 70:30)
1,15 až l,30(mt,6H),
1,86(S,1H),
2,00 až 2,10(mt,lH),
2,10 až 2,30(mt,2H).
3,20(mf,lH),
3,87(d,J=7,lH),
4,10(d,J=8,lH),
4,27(d,J=8,lH),
4.58(d,J=7,5,lH), 4,63(d,J=12,lH), 4,80(ab,2H),
4,85 až 5,00(mt,2H), 5,53(šir.s,lH), 5,60(dd,J=ll a7,lH), 5,68(d,J=7,lH), 6,24(s,lH),
7,30 až 7,5O(mt,3H),
7,60(d,2H), l,84(s,lH),
2,07(s,lH),
2,15(s,lH),
2,55 až2,70(mt,lH),
3,32(mf,lH),
3,94(d,J=7,lH),
4,13(d,J=8,lH),
4,30(d,J=8,lH),
4,61(d,J=12,lH), 4,70(d,J=8,lH), 4,80(mt,lH), 5,13(d,J=7,5,lH), 5,56(dd,J=ll a,7,lH), 5,66(d,J=7,lH),
6,20 až 6,35(mt,lH),
6,27(s,lH),
7,30 až 7,70(mt,3H), 8,03(d,J=7,5,2H).
K roztoku 0,50 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11 -taxén-13alfa-4-fenyl-2-trichlórmetyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu v 5 cm3 etylacetátu sa pridá 0,27 g práškového zinku a 1,07 cm3 kyseliny octovej. Roztok sa mieša pri teplote blízkej 20 °C počas 15 hodín, potom sa sfiltruje cez sklenenú fritu. Zrazenina sa premyje etylacetátom (20 cm3) a organická fáza sa postupne premyje vodou (15 cm3), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2-krát 15 cm3) a potom sa vysuší nad síranom sodným. Roztok sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku pri teplote 35 °C, pričom sa získa 0,33 g pevného amorfného produktu. Analýzou vykonanou veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) sa stanoví, že (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13alfa-yl-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionát má čistotu 50 % a že sa získal vo výťažku 65 %.
Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky: -protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-ds, chemické posuny delta v ppp, kopulačnej konštanty J v Hz)
0,99(s,3H), l,53(s,3H), l,75(s,3H),
2.12(s,3H),
3,65(d,J=7,lH),
4,00 až 4,15(mt,3H), 4,90(šir.d,J=10,lH), 5,05(mf,lH),
5.42(d,J=7,lH),
7.15 až7,45(mt,5H),
7,73(t,J=7,5,IH), l,O3(s,3H), l,65(mt,lH),
1,70 až l,90(mt,2H),
2,28(mt,lH), 4,02(ab,J=8,2H), 4,56(s,lH), 4,99(šir.s,lH), 5,10(s,lH), 5,88(t,J=9,lH), 7,65(tJ=7,5,2H), 7,98(d,J=7,5,2H).
K roztoku (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13alfa-yl-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, ktorý sa získal v predchádzajúcom reakčnom stupni, v 5 cm3 metanolu sa pridá 0,11 g di-terc-butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote blízkej 20 °C počas 15 hodín, potom sa pridá 20 cm3 vody. Roztok sa trikrát extrahuje 15 cm3 metylénchloridu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a potom sa zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Takto sa získa 0,395 g surového produktu. Analýzou vykonanou veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou sa stanoví, že výťažok (2R,3S)-4-acetoxy-2-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta, lObeta-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13 alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu je 70 %.
Kyselina 4-fenyl-2-trichlórmetyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylová vo forme konfigurácie (4S,5R) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok 3,0 g (2R,3S)-metyl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, 5 cm3 chloralu a 0,05 g pyridinium-p-toluénsulfonátu v 40 cm3 bezvodého toluénu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pri oddestilovaní rozpúšťadla. Po oddestilovaní 15 cm3 rozpúšťadla sa pridá 5 cm3 chloralu a 0,05 g piridínium-p-toluénsulfonátu. Po oddestilovaní ďalších 20 cm3 rozpúšťadla sa pridá 5 cm3 chloralu a 30 cm3 bezvodého toluénu. Po oddestilovaní 25 cm3 rozpúšťadla sa pridá 5 cm3 chloralu a 35 cm3 bezvodého toluénu. Po oddestilovaní 25 cm3 rozpúšťadla sa roztok ochladí na teplotu blízku 20 °C. Organický roztok sa premyje vodou (2-krát 50 cm3), vysuší nad síranom sodným a zahustí do sucha pri zníženom tlaku pri teplote asi 50 °C. Získaný zvyšok sa prečistí kvapalinovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 1 : 3. Takto sa získa vo výťažku 91 %, 3,0 g 4-fenyl-2-trichlórmetyl-l,3-oxazolidín-5-metoxykarbonylu s konfiguráciou (4S,5R), s nasledujúcimi charakteristikami: -infračervené spektrum (CCI4): charakteristické absorpčné pásy pri 3400, 3100, 3075, 3040, 2960, 1755, 1605, 1590, 1495, 1460, 1440, 1205 a 700 cm'1,
-protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
SK 280577 Β6 (200 MHz, DMSO-d6, chemické posuny delta v ppm, kopulačnej konštanty J v Hz)(zmes diastereoizomérov v pomere 65 :35)
3,62(s,3H), 3,72(s,3H), 4,5O(d,J=7,5,lH), 4,50 až 4,70(mf,lH), 4,62(šir.d,J=7,5,lH), 4,66(ab.limit.,2H), 5,22(mf,lH), 5,40(s,lH), 5,43(s,lH), 7,30 až 7,70(mt,5H).
K roztoku 10,48 g (4S,5R)-4-fenyl-2-trichlórmetyl-l,3-oxazolidín-5-metoxykarbonylu v 120 cm’ metanolu sa pridá roztok 1,49 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 40 cm3 vody. Roztok sa mieša pri teplote blízkej 20 °C počas jednej hodiny, potom sa etanol odparí pri zníženom tlaku a teplote 40 °C. Zvyšná vodná fáza sa okyslí 35 cm’ IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Pridá sa 80 cm3 etylacetátu pri intenzívnom miešania. Vodná fáza sa odtiahne a znova extrahuje 80 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom sodným a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa suší cez noc pri zníženom tlaku a teplote blízkej 20 °C. Takto sa získa 10,03 g kyseliny (4S,5R)-4-fenyl-2-trichlórmetyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylovej, s nasledujúcimi charakteristikami:
-infračervené spektrum (CHBr3): charakteristické pásy pri 3380, 3325-2240, 1730, 1600, 1495, 1455, 810 a 760 cm’1, protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz, DMSO-d6, chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)
4,39(d,J=7,5,lH).
4,40 až 4,70(mt,2H),
5,13(mt.lH),
5,37(s,lH),
5,41(s,H),
7,10až7,60(mt,5H).

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy derivátov taxánu všeobecného vzorca (I) tf-NH 0 .VOH (i).
    v ktorom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazinilovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,
    - alebo fenylovú skupinu pripadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
    - alebo 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť pripadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a
    Ar znamená fenylovú alebo alfa- alebo beta-nafiylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, aryloxyskupinu, aryltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxkarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkyl-karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylová skupina a alkylové zvyšky ďalších skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylovú a alkynylová skupina obsahujú 3 až 8 uhlíkových atómov a arylovou skupinou je fenylová alebo alfaalebo beta-naftylová skupina, vyznačujúci sa t ý m , že sa esterifikuje chránený baccatin III alebo 10-desacetylbaccatin III všeobecného vzorca (III) v ktorom G1 a prípadne G2 znamenajú ochrannú skupinu hydroxyskupiny, kyselinou všeobecného vzorca (VII)
    R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,
    R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO, v ktorej R* znamená
    -priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom v ktorom Ar má už uvedený význam, R’ znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihaíogénmetylovou skupinou a R4 znamená atóm vodíka alebo je identický s definovaným R1, alebo derivátom
    SK 280577 Β6 tejto kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) (VIII), v ktorom Ar, R3, R4, G1 a G2 majú už uvedené významy, potom sa nahradia ochranné skupiny hydroxy- a aminoskupiny získanej zlúčeniny atómami vodíka pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) <1X1, v ktorom Ar a R majú už uvedené významy, potom sa takto získaná zlúčenina uvedie do reakcie s činidlom umožňujúcim zaviesť substituent R1 na aminoskupinu a získaný produkt sa izoluje.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že esterifikácia sa uskutočňuje s použitím kyseliny všeobecného vzorca (VII) v ktorom Ar, R3 a R4 majú významy uvedené v nároku 1, v prítomností kondenzačného činidla a aktivačného činidla v organickom rozpúšťadle pri teplote -10 až 90 °C.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že kondenzačné činidlo sa zvolí z množiny zahrnujúcej imidy a reaktívne karbonáty a aktivačným činidlom je aminopyridín.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že kondenzačným činidlom je dicyklohexylkarbodiimid alebo 2-dipyridylkarbonát a aktivačným činidlom je
    4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrnujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , žc rozpúšťadlom je aromatický uhľovodík.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m . že esterifikácia sa uskutočňuje s použitím anhydridu všeobecného vzorca (X) o o v ktorom Ar, R3 a R4 majú významy uvedené v nároku 1, v prítomnosti aktivačného činidla v organickom rozpúšťadle pri teplote 0 až 90 °C.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že aktivačným činidlom je aminopyridín.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že aktivačným činidlom je 4-dimetylaminopyridin alebo 4-pyrolidinopyridín.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrnujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že esterifikácia sa uskutočňuje s použitím aktivovanej kyseliny všeobecného vzorca (XI)
    O v ktorom Ar, R’ a R4 majú už uvedené významy a X znamená atóm halogénu alebo acyloxyskupinu alebo aroyloxyskupinu, pripadne pripravené in situ, v pritomnosti zásady v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 10 a 80 °C.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že zásadou je organická dusíkatá zásada.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že organická dusíkatá zásada sa zvolí z množiny zahrnujúcej alifatické terciáme aminy, pyridín a aminopyridiny.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že organické rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrnujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénové alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je aromatický uhľovodík.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že nahradenie ochranných skupín hydroxy- a aminoskupiny atómami vodíka sa uskutočňuje pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote 20 až 60 °C.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 1, v y značujúci sa t ý m , že nahradenie ochranných skupín hydroxy- a aminoskupiny atómami vodíka sa uskutočňuje pri použití minerálnej alebo organickej kyseliny v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom esteri v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
  18. 18. Spôsob podľa niektorého z nárokov 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že G1 a prípadne G2 znamenajú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinou alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zavedenie substituentu R1 na aminoskupinu sa uskutočňuje pôsobením benzoylchloridu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca
    R2-O-CO-Y, v ktorom Y znamená atóm halogénu alebo zvyšok -OR2 alebo -O-CO-R2 a R2 má význam uvedený v nároku 1, v organickom rozpúšťadle v prítomnosti minerálnej alebo organickej zásady pri teplote medzi 0 a 50 °C.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa t ý m , že sa rozpúšťadlo zvoli z množiny zahrnujúcej alifatické estery a halogénované alifatické uhľovodíky.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa t ý m , že zásadou je hydrogenuhličitan sodný.
  22. 22. Kyselina všeobecného vzorca (VII) <VII) v ktorej Ar, R3 a R4 majú významy uvedené v nároku 1, prípadne vo forme soli, esteru, anhydridu, zmesového anhydridu alebo halogenidu, ako medziprodukt na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.
  23. 23. Zlúčenina všeobecného vzorca (Vili) lo = OCOCHj
    ÔCOC€H5 (Vín), v ktorom Ar, R3, R4, G1 a G2 majú významy uvedené v nároku 1, ako medziprodukt na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 23 všeobecného vzorca (VIII), v ktorom Ar, R3 a R4 majú významy uvedené v nároku 1, G1 znamená 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu a G2 znamená acetylovú skupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonyiovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu.
SK434-95A 1992-10-05 1993-10-04 Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty SK280577B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211743A FR2696460B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé de préparation de dérivés du taxane.
PCT/FR1993/000969 WO1994007879A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Procede de preparation de derives du taxane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK43495A3 SK43495A3 (en) 1995-08-09
SK280577B6 true SK280577B6 (sk) 2000-04-10

Family

ID=9434121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK434-95A SK280577B6 (sk) 1992-10-05 1993-10-04 Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5621121A (sk)
EP (1) EP0663908B1 (sk)
JP (1) JP3014762B2 (sk)
KR (1) KR100301237B1 (sk)
AT (1) ATE148882T1 (sk)
AU (1) AU690080B2 (sk)
CA (1) CA2146249A1 (sk)
CZ (1) CZ283291B6 (sk)
DE (1) DE69308154T2 (sk)
DK (1) DK0663908T3 (sk)
ES (1) ES2098060T3 (sk)
FI (1) FI951592A (sk)
FR (1) FR2696460B1 (sk)
GR (1) GR3022616T3 (sk)
HU (1) HUT72613A (sk)
MX (1) MX9305768A (sk)
NO (1) NO311255B1 (sk)
NZ (1) NZ256447A (sk)
PL (1) PL184556B1 (sk)
RU (1) RU2115649C1 (sk)
SK (1) SK280577B6 (sk)
TW (1) TW393474B (sk)
WO (1) WO1994007879A1 (sk)
ZA (1) ZA937320B (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
WO1994018186A1 (en) 1993-02-05 1994-08-18 Bryn Mawr College Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains
ES2193155T3 (es) * 1993-03-22 2003-11-01 Univ Florida State Taxanos que tienen la cadena lateral sustituida por furilo o tienilo.
EP0703909B1 (en) * 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
CN1046270C (zh) * 1993-11-12 1999-11-10 法玛西雅厄普约翰美国公司 嘧啶－硫烷基或烷基醚化合物
IL112412A (en) * 1994-01-28 2000-02-29 Upjohn Co Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
ATE223889T1 (de) * 1996-05-08 2002-09-15 Upjohn Co Oxazolidinester
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
ATE234800T1 (de) 1997-08-21 2003-04-15 Univ Florida State Verfahren zur synthese von taxanen
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
IT1308636B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Indena Spa Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii.
ITMI991483A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Indena Spa Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
CA2422964A1 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Bristol Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
CN100432064C (zh) * 2001-03-23 2008-11-12 台湾神隆股份有限公司 紫杉烷衍生物的制备方法
EP1562927B1 (en) * 2002-10-09 2009-05-13 Chatham Biotec Ltd. Thio-analogues of paclitaxel and intermediates thereof
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
DE102004034140A1 (de) * 2004-07-15 2006-02-23 Covion Organic Semiconductors Gmbh Verwendung von Polymeren für Up-conversion und Vorrichtungen zur Up-conversion
CA2667416C (en) * 2006-10-20 2013-12-17 Scinopharm Singapore Pte, Ltd. Process for making crystalline anhydrous docetaxel
KR100847331B1 (ko) * 2006-12-14 2008-07-21 한미약품 주식회사 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
EP2080764B1 (en) 2008-01-18 2012-08-22 INDENA S.p.A. Solid forms of ortataxel
KR101003820B1 (ko) 2008-06-19 2010-12-27 주식회사 셀트리온화학연구소 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
JP2014079364A (ja) * 2012-10-16 2014-05-08 Tokai Medical Care Holdings Co Ltd 歩行訓練補助器

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0703909B1 (en) * 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO951203D0 (no) 1995-03-29
GR3022616T3 (en) 1997-05-31
CZ283291B6 (cs) 1998-02-18
DK0663908T3 (sk) 1997-03-17
DE69308154D1 (de) 1997-03-27
FR2696460B1 (fr) 1994-11-25
HUT72613A (en) 1996-05-28
FI951592A0 (fi) 1995-04-04
PL184556B1 (pl) 2002-11-29
JP3014762B2 (ja) 2000-02-28
US5861515A (en) 1999-01-19
DE69308154T2 (de) 1997-09-25
NO311255B1 (no) 2001-11-05
TW393474B (en) 2000-06-11
NO951203L (no) 1995-03-29
KR950703548A (ko) 1995-09-20
KR100301237B1 (ko) 2001-11-22
US5726318A (en) 1998-03-10
AU690080B2 (en) 1998-04-23
CZ84395A3 (en) 1995-09-13
ATE148882T1 (de) 1997-02-15
FI951592A (fi) 1995-04-04
RU95110682A (ru) 1996-12-27
CA2146249A1 (fr) 1994-04-14
PL308242A1 (en) 1995-07-24
AU5115293A (en) 1994-04-26
JPH08501790A (ja) 1996-02-27
HU9500968D0 (en) 1995-06-28
FR2696460A1 (fr) 1994-04-08
US5621121A (en) 1997-04-15
NZ256447A (en) 1997-01-29
ZA937320B (en) 1994-04-25
ES2098060T3 (es) 1997-04-16
EP0663908A1 (fr) 1995-07-26
SK43495A3 (en) 1995-08-09
MX9305768A (es) 1994-05-31
WO1994007879A1 (fr) 1994-04-14
EP0663908B1 (fr) 1997-02-12
RU2115649C1 (ru) 1998-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280577B6 (sk) Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty
US5616739A (en) Method of preparing taxane derivatives
JP3014761B2 (ja) タキサン誘導体の製造法
SK43895A3 (en) Method of esterification of baccatine iii and 10- -deacetylbaccatine iii
US5686623A (en) Method for preparing taxane derivatives
RU2510395C2 (ru) Способ получения доцетаксела
SK92994A3 (en) Acids anhydrides and method of their preparation and use
SK280965B6 (sk) Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej