JPH0784433B2 - N−カルバモイルメチオニンの光学分割法 - Google Patents
N−カルバモイルメチオニンの光学分割法Info
- Publication number
- JPH0784433B2 JPH0784433B2 JP5161387A JP5161387A JPH0784433B2 JP H0784433 B2 JPH0784433 B2 JP H0784433B2 JP 5161387 A JP5161387 A JP 5161387A JP 5161387 A JP5161387 A JP 5161387A JP H0784433 B2 JPH0784433 B2 JP H0784433B2
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- JP
- Japan
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- ncm
- salt
- eba
- mmol
- carbamoylmethionine
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式 で示される(±)−N−カルバモイルメチオニン(以下
(±)−NCMと略記する)の光学分割法に関するもので
ある。
(±)−NCMと略記する)の光学分割法に関するもので
ある。
メチオニンは必須アミノ酸の1つであり、家畜の配合飼
料、食品およびアミノ酸輸液などの医薬品等として需要
の多い化合物である。医薬品として用いる場合には光学
活性体が要求されることから、大量の光学活性メチオニ
ンを取得する方法が望まれている。
料、食品およびアミノ酸輸液などの医薬品等として需要
の多い化合物である。医薬品として用いる場合には光学
活性体が要求されることから、大量の光学活性メチオニ
ンを取得する方法が望まれている。
光学活性メチオニンを光学分割により取得する方法とし
ては、種々の方法が提案されている。例えば、1)メチ
オニンをN−アセチル化し、その後アンモニウム塩とし
て優先晶析法により光学分割する方法(特公昭39−2444
0号公報)、2)アシル化メチオニンをアミノシラーゼ
を用いて酵素的に分割する(薬誌,75,113(1955))、
3)メチオニンアミドを酒石酸塩(薬誌,73,357(195
3))やピロリドンカルボン酸塩(特公昭45−32250号公
報)として分割する化学的方法、4)メチオニン−マン
デル酸複合体(特公昭58−1105号公報)として分割する
方法等である。しかし、1)の方法は、一回の生産量が
極めて少なく、工業的には大規模な装置を必要とし、設
備に費用がかかるという欠点がある。また2)の方法
は、一度アシル化としてアシル誘導体などとしなければ
ならず、また工業的には生物である酵素などを使用する
ので不利である。3)の方法はメチオニンを誘導体にし
なければならないのが欠点である。4)の方法は分割剤
として用いるマンデル酸が回収しにくいという欠点があ
り、未だ満足すべきものとは言い難い。
ては、種々の方法が提案されている。例えば、1)メチ
オニンをN−アセチル化し、その後アンモニウム塩とし
て優先晶析法により光学分割する方法(特公昭39−2444
0号公報)、2)アシル化メチオニンをアミノシラーゼ
を用いて酵素的に分割する(薬誌,75,113(1955))、
3)メチオニンアミドを酒石酸塩(薬誌,73,357(195
3))やピロリドンカルボン酸塩(特公昭45−32250号公
報)として分割する化学的方法、4)メチオニン−マン
デル酸複合体(特公昭58−1105号公報)として分割する
方法等である。しかし、1)の方法は、一回の生産量が
極めて少なく、工業的には大規模な装置を必要とし、設
備に費用がかかるという欠点がある。また2)の方法
は、一度アシル化としてアシル誘導体などとしなければ
ならず、また工業的には生物である酵素などを使用する
ので不利である。3)の方法はメチオニンを誘導体にし
なければならないのが欠点である。4)の方法は分割剤
として用いるマンデル酸が回収しにくいという欠点があ
り、未だ満足すべきものとは言い難い。
現在、(±)−メチオニンは主にヒダントインを経由す
る合成法で工業的に製造されている。このヒダントイン
を常圧下アルカリで加水分解すると容易にN−カルバモ
イル体が得られ、このN−カルバモイル体を加水分解す
ると容易に遊離α−アミノ酸となる。
る合成法で工業的に製造されている。このヒダントイン
を常圧下アルカリで加水分解すると容易にN−カルバモ
イル体が得られ、このN−カルバモイル体を加水分解す
ると容易に遊離α−アミノ酸となる。
そこで本発明者らは、N−カルバモイルメチオニンが容
易に光学分割できれば、工業的に簡便かつ安価な光学活
性メチオニンの製造法となり得ると考え鋭意検討を重ね
た結果、光学活性なα−エチルベンジルアミン(以下EB
Aと略記する)または2−アミノ−1−ブタノール(以
下2ABと略記する)を用いることにより、高光学純度か
つ高収率で(±)−NCMを光学分割できることを見出し
本発明を完成した。
易に光学分割できれば、工業的に簡便かつ安価な光学活
性メチオニンの製造法となり得ると考え鋭意検討を重ね
た結果、光学活性なα−エチルベンジルアミン(以下EB
Aと略記する)または2−アミノ−1−ブタノール(以
下2ABと略記する)を用いることにより、高光学純度か
つ高収率で(±)−NCMを光学分割できることを見出し
本発明を完成した。
即ち、本発明は(±)−NCMに光学活性なEBAまたは2AB
を分割剤として作用させて、2種類のジアステレオマー
塩を生成させて、光学分割する方法である。
を分割剤として作用させて、2種類のジアステレオマー
塩を生成させて、光学分割する方法である。
次に本発明の分割方法を具体的に述べる。まず、(±)
−NCMに光学活性なEBAまたは2ABと溶媒を加え、加熱溶
解して過飽和となし、室温まで冷却した後、必要とあれ
ば難溶性の光学活性NCM・EBA塩またはNCM・2AB塩の種晶
を少量接種して放置し、析出する同種の難溶性塩を分離
する。
−NCMに光学活性なEBAまたは2ABと溶媒を加え、加熱溶
解して過飽和となし、室温まで冷却した後、必要とあれ
ば難溶性の光学活性NCM・EBA塩またはNCM・2AB塩の種晶
を少量接種して放置し、析出する同種の難溶性塩を分離
する。
使用する溶媒としては、水、アルコール類、ケトン類、
エステル類、またはこれらの混合物のような一般に光学
分割操作に使用される溶媒でよいが、水の場合はNCMが
水に難溶のため、NCMをアルカリ金属塩、アミン塩、ア
ンモニウム塩等にして水に溶解させ、同時にEBAまたは2
ABを塩酸塩として水に溶解し、これを加えて反応させ
る。
エステル類、またはこれらの混合物のような一般に光学
分割操作に使用される溶媒でよいが、水の場合はNCMが
水に難溶のため、NCMをアルカリ金属塩、アミン塩、ア
ンモニウム塩等にして水に溶解させ、同時にEBAまたは2
ABを塩酸塩として水に溶解し、これを加えて反応させ
る。
反応温度は反応溶媒の沸点以下で0℃以上であるが、好
ましくは50℃ないし沸点の範囲がよい。
ましくは50℃ないし沸点の範囲がよい。
又、晶析温度は使用する溶媒の沸点以下であれば特に制
限はないが、0℃ないし50℃の範囲が好ましい。
限はないが、0℃ないし50℃の範囲が好ましい。
ここで使用する光学活性EBAまたは2ABの量は、(±)−
NCMに対して0.3〜1.5倍モル用いられるが、0.5〜1.2倍
モル用いれば効率よく光学分割されるので好ましい。
NCMに対して0.3〜1.5倍モル用いられるが、0.5〜1.2倍
モル用いれば効率よく光学分割されるので好ましい。
又ジアステレオマー塩の溶液をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付して分割してもよい。
ラフィーに付して分割してもよい。
このようにして得られた光学活性NCM・EBA塩またはNCM
・2AB塩を、必要とあれば再結晶した後にアルカリを加
えて塩を分解し、有機溶媒でEBAまたは2ABを抽出除去
し、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸で中和すると、光学活性
なNCMが析出する。これを濾取し、必要とあればこれを
再結晶することにより、純度の高いNCMを得ることがで
きる。
・2AB塩を、必要とあれば再結晶した後にアルカリを加
えて塩を分解し、有機溶媒でEBAまたは2ABを抽出除去
し、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸で中和すると、光学活性
なNCMが析出する。これを濾取し、必要とあればこれを
再結晶することにより、純度の高いNCMを得ることがで
きる。
また、有機溶媒により抽出した光学活性EBAまたは2AB
は、溶媒を減圧除去することにより容易に回収され、再
利用が可能である。
は、溶媒を減圧除去することにより容易に回収され、再
利用が可能である。
次に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例1 (±)−NCM9.60g(50mmol)に、水酸化ナトリウム2.00
g(50mmol)を水25mlに溶解した溶液を加え、撹拌しな
がら50℃に加熱した。これに(+)−EBA4.05g(30mmo
l)に1モル濃度塩酸30mlを加えた溶液を加えた。さら
に撹拌しながら70℃まで加熱して反応を完結させた。こ
れを冷却し、30℃で2時間放置し、析出した結晶を濾別
し、粗(+)−NCM・(+)−EBA塩8.49g(26.0mmol)
を得た。この塩を水30mlで懸濁精製することにより、精
(+)−NCM・(+)−EBA塩5.85g(17.9mmol)を得
た。このものの物性は次の通りであった。
g(50mmol)を水25mlに溶解した溶液を加え、撹拌しな
がら50℃に加熱した。これに(+)−EBA4.05g(30mmo
l)に1モル濃度塩酸30mlを加えた溶液を加えた。さら
に撹拌しながら70℃まで加熱して反応を完結させた。こ
れを冷却し、30℃で2時間放置し、析出した結晶を濾別
し、粗(+)−NCM・(+)−EBA塩8.49g(26.0mmol)
を得た。この塩を水30mlで懸濁精製することにより、精
(+)−NCM・(+)−EBA塩5.85g(17.9mmol)を得
た。このものの物性は次の通りであった。
〔α〕D 19;+3.3゜(C1,メタノール) mp;179−184℃ 用いた(±)−NCM中に含まれる(+)体に対する収率;
71.6% この塩に、水酸化ナトリウム0.82g(21.0mmol)を水12m
lに溶解した溶液を加え、遊離した(+)−EBAをベンゼ
ンで抽出除去した。水層に濃塩酸1.5mlを加え、析出し
た結晶を濾過後乾燥して粗(−)−NCM2.43g(12.6mmo
l)を得た。これを水20mlで再結晶することにより精
(+)−NCM1.99g(10.4mmol)を得た。このものの物性
は次の通りであった。
71.6% この塩に、水酸化ナトリウム0.82g(21.0mmol)を水12m
lに溶解した溶液を加え、遊離した(+)−EBAをベンゼ
ンで抽出除去した。水層に濃塩酸1.5mlを加え、析出し
た結晶を濾過後乾燥して粗(−)−NCM2.43g(12.6mmo
l)を得た。これを水20mlで再結晶することにより精
(+)−NCM1.99g(10.4mmol)を得た。このものの物性
は次の通りであった。
〔α〕D 19;+17.4゜(C1,エタノール) mp;165−168℃ 光学純度;100% 用いた(±)−NCM中に含まれる(+)体に対する収率;
41.6% 尚、ベンゼン抽出の際のベンゼン層を1モル濃度塩酸25
mlで逆抽出することにより(+)−EBAの塩酸塩3.10g
(18.1mmol)を回収した。
41.6% 尚、ベンゼン抽出の際のベンゼン層を1モル濃度塩酸25
mlで逆抽出することにより(+)−EBAの塩酸塩3.10g
(18.1mmol)を回収した。
実施例2 (±)−NCM1.92g(10mmol)と(+)−EBA1.49g(11mm
ol)をメタノール:水(6:1)混合溶媒14mlに加熱溶解
した。室温に2時間放置して析出した結晶を濾別し、
(+)−NCM・(+)−EBA塩1.29g(3.9mmol)を得た。
このものの物性は次の通りであった。
ol)をメタノール:水(6:1)混合溶媒14mlに加熱溶解
した。室温に2時間放置して析出した結晶を濾別し、
(+)−NCM・(+)−EBA塩1.29g(3.9mmol)を得た。
このものの物性は次の通りであった。
〔α〕D 30;+1.8゜(C1,メタノール) mp;191−195℃ 用いた(±)−NCM中に含まれる(+)体に対する収率;
78.0% この塩に、水酸化ナトリウム0.24g(5.9mmol)を水2.5m
lに溶かした溶液を加え、遊離した(+)−EBAをエーテ
ルで抽出除去し、水層に6規定塩酸1mlを加え、析出し
た結晶を濾別後乾燥して(+)−NCM0.36g(1.9mmol)
を得た。このものの物性は次の通りであった。
78.0% この塩に、水酸化ナトリウム0.24g(5.9mmol)を水2.5m
lに溶かした溶液を加え、遊離した(+)−EBAをエーテ
ルで抽出除去し、水層に6規定塩酸1mlを加え、析出し
た結晶を濾別後乾燥して(+)−NCM0.36g(1.9mmol)
を得た。このものの物性は次の通りであった。
〔α〕D 26;+16.2゜(C1,エタノール) mp;151−155℃ 光学純度;93.1% 用いた(±)−NCM中に含まれる(+)体に対する収率;
38.0% 実施例3 (±)−NCM1.92g(10mmol)と(+)−2AB0.98g(11mm
ol)をメタノール:2−プロパノール(1:1)混合溶媒10m
lに加熱溶解した。室温に2時間放置して析出した結晶
を濾過することにより粗(+)−NCM・(+)−2AB塩1.
54g(5.5mmol)を得た。この塩を上記の混合溶媒5.5ml
で再結晶し、精(+)−NCM・(+)−2AB塩1.00g(3.6
mmol)を得た。このものの物性は次の通りであった。
38.0% 実施例3 (±)−NCM1.92g(10mmol)と(+)−2AB0.98g(11mm
ol)をメタノール:2−プロパノール(1:1)混合溶媒10m
lに加熱溶解した。室温に2時間放置して析出した結晶
を濾過することにより粗(+)−NCM・(+)−2AB塩1.
54g(5.5mmol)を得た。この塩を上記の混合溶媒5.5ml
で再結晶し、精(+)−NCM・(+)−2AB塩1.00g(3.6
mmol)を得た。このものの物性は次の通りであった。
〔α〕D 25;−9.1゜(C0.5,MeOH) mp;111−118℃ 用いた(±)−NCM中に含まれる(+)体に対する収率;
72% この塩に6M塩酸0.6mlを加え、析出した結晶を濾過する
ことにより(+)−NCM0.56g(2.9mmol)を得た。この
ものの物性は次の通りであった。
72% この塩に6M塩酸0.6mlを加え、析出した結晶を濾過する
ことにより(+)−NCM0.56g(2.9mmol)を得た。この
ものの物性は次の通りであった。
〔α〕D 27;−13.8゜(C1,エタノール) mp;145−152℃ 光学純度;79% 用いた(±)−NCM中に含まれる(+)体に対する収率;
58%
58%
Claims (1)
- 【請求項1】(±)−N−カルバモイルメチオニンに光
学活性なα−エチルベンジルアミンまたは2−アミノ−
1−ブタノールを溶媒中で反応させ、生成するジアステ
レオマー塩を分割することを特徴とする(±)−N−カ
ルバモイルメチオニンの光学分割法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5161387A JPH0784433B2 (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | N−カルバモイルメチオニンの光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5161387A JPH0784433B2 (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | N−カルバモイルメチオニンの光学分割法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63218655A JPS63218655A (ja) | 1988-09-12 |
JPH0784433B2 true JPH0784433B2 (ja) | 1995-09-13 |
Family
ID=12891747
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5161387A Expired - Lifetime JPH0784433B2 (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | N−カルバモイルメチオニンの光学分割法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0784433B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5122871B2 (ja) * | 2007-06-01 | 2013-01-16 | 大東化学株式会社 | 光学活性n−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法およびジアステレオマー塩 |
WO2013011999A1 (ja) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | 株式会社カネカ | 光学活性2-メチルプロリン誘導体の製造法 |
CN103288699A (zh) * | 2012-02-24 | 2013-09-11 | 中国药科大学 | 脯氨酸类似物的制备方法 |
-
1987
- 1987-03-06 JP JP5161387A patent/JPH0784433B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS63218655A (ja) | 1988-09-12 |
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