JPH0774208B2 - 新規なベンズオキサジン誘導体及びその中間体並びにその医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬、殊にカリウムチャネル（Ｋ⁺チャネ
ル）活性化薬として有用な新規ベンズオキサジン誘導
体、その製薬学的に許容される塩、これらを有効成分と
して含有する医薬及びこれら化合物や塩の製造中間体に
関する。

本発明のベンズオキサジン誘導体やその塩は、Ｋ⁺チャ
ネルを活性化することにより抗スパスム作用すなわち平
滑筋弛緩作用を発現する新しいタイプの化合物である。

（従来技術と発明が解決しようとする課題） 平滑筋弛緩薬としては、従来から収縮系と弛緩系に作用
するものが知られており、前者では各種の興奮性化学伝
達物質受容体遮断薬およびカルシウム拮抗薬が、また、
後者では抑制性化学伝達物質受容体刺激薬および硝酸薬
（硝酸エステル）などが代表としてあげられる。

最近、平滑筋弛緩薬にＫ⁺チャネルを活性化することに
より、平滑筋弛緩作用を発現する新しいタイプの薬物が
報告された。

Ｋ⁺チャネルは、太い動脈（特に冠および脳動脈）なら
びに気管の平滑筋では、一般の興奮性組織とは異なり、
早期かつ強く活性化され、これらの組織がむやみに興奮
しない様に機能している（内径の確保）が、Ｋ⁺チャネ
ルの生理機能に障害を受けると、一般の興奮性組織と同
様に電気的興奮が起り、強い収縮張力すなわちスパスム
（攣縮）が局所的に発生する。冠動脈、脳動脈、気管支
平滑筋のスパスムは、狭心症、脳血管障害、喘息などの
病気を引き起こすと言われており、その治療、予防には
Ｋ⁺チャネル活性化薬が有用であると考えられる。

Ｋ⁺チャネル活性化作用を有する化合物としては、特開
昭58-67683号に開示されているような４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール誘導体などが知られている。本発明の化合物は上記
化合物とは構造を異にする新規な2H−1,4−ベンズオキ
サジン誘導体であり、より強力なＫ⁺チャネル活性化作
用を示す。

（解決手段） 本発明者等は、Ｋ⁺チャネルを活性化する化合物につい
て検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で示される新規
なベンズオキサジン誘導体やその塩が有効であり、また
下記一般式（II）や（III）で示される化合物がその中
間体として有用であることを見出し、本発明を完成し
た。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるベ
ンズオキサジン誘導体又はその塩，及び一般式（Ｉ）で
示される化合物を有効成分として含有するカリウムチャ
ネル活性化剤に関する。

（式中の記号は以下の意味を表わす。

Ｒ¹,R²,R³及びＲ⁴：同一又は異なって，水素原子，ハロ
ゲン原子，ハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルキル基，低級アルコキシ基，シアノ基，ニトロ基，ア
ミノ基，低級アルカノイルアミノ基，低級アルキルスル
ホニルアミノ基，低級アルキルスルホニル基，又はアリ
ールスルホニル基。

Ｒ⁵及びＲ⁶：同一又は異なって，水素原子又は低級アル
キル基。

Ｒ⁷：ヒドロキシ低級アルキル基,B群に示された基で置
換された，ベンゼン環と縮合していてもよいシクロアル
キル基若しくはシクロアルケニル基である炭素環基,C群
に示された基で置換されていてもよく,N−オキシド化さ
れていてもよく，ベンゼン環と縮合していてもよい５乃
至６員の複素環基，式−Ａ¹−Ｒ⁸で示される基，式 で示される基，式 で示される基，又は 式 で示される基。

Ｂ群：低級アルキル基，水酸基，オキソ基，低級アルコ
キシカルボニル基，ヒドロキシイミノ基又は低級アルコ
キシイミノ基。

Ｃ群：ハロゲン原子，低級アルキル基，水酸基，低級ア
ルコキシ基，オキソ基，カルバモイル基又はモノ若しく
はジ低級アルキルアミノカルボニル基。

Ａ¹：水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン
基。

Ｒ⁸：ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されてても
よいアリール基,C群に示された基で置換されていてもよ
く,N−オキシド化されていてもよく，ベンゼン環と縮合
していてもよい５乃至６員の複素環基又は低級アルケニ
ルオキシ基。

Ａ²：低級アルキレン基。

Ｒ⁹：低級アルキル基，ハロゲン原子若しくはニトロ基
で置換されていてもよいアリール基,C群に示された基で
置換されていてもよく,N−オキシド化されていてもよ
く，ベンゼン環と縮合していてもよい５乃至６員の複素
環基，水酸基，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若し
くはジ低級アルキルアミノ基，ヒドロキシ低級アルキル
アミノ基，アラルキルアミノ基，又はアリールアミノ
基。

Ａ³：単結合，アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキレン基，
又は低級アルケニレン基。

Ｒ¹⁰:C群に示された基で置換されていてもよく,N−オキ
シド化されていてもよく，ベンゼン環と縮合していても
よい５乃至６員の複素環基，カルボキシル基，低級アル
コキシカルボニル基，カルバモリル基又はモノ若しくは
ジ低級アルキルアミノカルボニル基。

Ａ⁴：水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されてい
てもよい低級アルキレン基。

Ｒ¹¹及びＲ¹²：同一又は異なって水素原子又は低級アル
キル基。） 但し， （ａ） Ｒ⁷がヒドロキシ低級アルキル基のとき,R⁵及び
Ｒ⁶は同一又は異なって低級アルキル基を， （ｂ） Ｒ⁷が式−Ａ¹−Ｒ⁸で示される基で，かつＡ¹が
未置換低級アルキレン基のとき,R⁸は未置換のフェニル
基以外の基を， （ｃ） Ｒ⁷が式−Ａ¹−Ｒ⁸で示される基で,A¹が未置換
低級アルキレン基かつＲ⁸が複素環基のとき,R¹,R²,R³及
びＲ⁴の少なくとも１つは水素原子，ハロゲン原子又は
低級アルキル基以外の基を，又は， （ｄ） Ｒ⁷が式 で示される基で,A³が炭素数１〜３のアルキレン基のと
き,R¹⁰は，ピペリジノ基,1−ピロリジル基，モルホリノ
基及びＮ′−メチル−Ｎ−ピペラジニル基以外の基を，
それぞれ示す。

本発明化合物（Ｉ）の化学構造上の特徴は，特定のヘテ
ロ環，すなわち3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサ
ジン環の特定の位置，すなわちその４位に，特定の置換
基，すなわち基Ｒ⁷で必ず置換されている点にある。

このような3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン
誘導体としてはこれまでにC.B.Chapleo et al.,J.Med.C
hem.,32（７）,1627-1630（1987）に記載の４−アシル
−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン誘導体等
が知られているが，かような誘導体でＫ⁺チャネル活性
化作用を有する化合物は従来知られていない。

また，本発明の有用な製造中間体は下記一般式（II）及
び（III）で示される化合物又はその塩である。

（式中の記号は以下の意味を表わす。

Ｒ¹,R²,R³及びＲ⁴：同一又は異なって，水素原子，ハロ
ゲン原子，シアノ基又はニトロ基。

Ｒ⁵及びＲ⁶：同一又は異なって，低級アルキル基。

Ｒ^7a：オキソ基で置換された，ベンゼン環と縮合してい
てもよいシクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基
である炭素環基，又は式− で示される基。

Ａ²：低級アルキレン基。

Ｒ^9a：低級アルキル基；ハロゲン原子若しくはニトロ基
で置換されていてもよいアリール基；オキソ基，低級ア
ルキル基の少なくとも１つで置換されていてもよく,N−
オキシド化されていてもよい５乃至６員の含窒素複素環
基；水酸基；低級アルコキシ基；アミノ基；モノ若しく
はジ低級アルキルアミノ基。） （式中の記号は以下の意味を表わす。

Ｒ¹,R²,R³及びＲ⁴：同一又は異なって，水素原子，ハロ
ゲン原子，シアノ基又はニトロ基。

Ｒ⁵及びＲ⁶：同一又は異なって，低級アルキル基。

Ｒ¹³：ニトロソ基又はアミノ基。） 本発明中間体（II）は、一般式（Ｉ）で示される化合物
のうち特に有用な基Ｒ⁷として基Ｒ^7aを有する化合物や
その塩の製造中間体として有用であり、文献未載の新規
化合物である。また、中間体（III）は本発明化合物中
ベンズオキサジン環４位窒素原子と窒素原子で結合する
含窒素複素環基を有する化合物を製造する中間体として
有用である。

本発明の目的は、Ｋ⁺チャネル活性化薬として有用な前
記化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容される塩の提供
にある。

また、本発明の他の目的は、前記化合物（Ｉ）又はその
塩を有効成分として含有する医薬の提供にある。

本発明の更なる目的は、前記化合物（Ｉ）やその塩の製
造中間体として有用な化合物（II）及び（III）やそれ
らの塩の提供にある。

本発明の別の目的は、本明細書の記載から明らかとなる
だろう。

以下、本発明化合物につき詳述する。

なお、本明細書の一般式の定義において『低級』なる用
語は、特に断わらない限り、炭素数が１乃至６個の直鎖
又は分岐状の炭素鎖を意味する。

従って、『低級アルキル基』としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブ
チル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチ
ル基、３−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル
基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、
1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3
−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチル
ブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。

また、『低級アルコキシ基』としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキ
シ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソペンチ
ルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオ
キシ基、２−メチルブトキシ基、1,2−ジメチルプロポ
キシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等
が挙げられる。

『低級アルケニルオキシ基』は炭素数が２乃至６個の直
鎖又は分岐状のものであり、具体的にはビニルオキシ
基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプ
ロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニ
ルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−１−
プロペニルオキシ基、２−メチルアリルオキシ基、１−
メチル−１−プロペニルオキシ基、１−メチルアリルオ
キシ基、1,1−ジメチルビニルオキシ基、１−ペンテニ
ルオキシ基、２−ペンテニルオキシ基、３−ペンテニル
オキシ基、４−ペンテニルオキシ基、３−メチル−１−
ブテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、２−ヘキ
セニルオキシ基、３−ヘキセニルオキシ基、４−ヘキセ
ニルオキシ基、５−ヘキセニルオキシ基などが挙げられ
る。

『低級アルコキシカルボニル基』としては、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカ
ルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオ
キシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、
ネオペンチルオキシカルボニル基、tert−ペンチルオキ
シカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等直鎖又
は分岐状の低級アルコールと、カルボキシ基とでエステ
ル形成された基が挙げられる。

『低級アルカノイル基』としては、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基やヘキサイ
ル基等が挙げられる。

また、『モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基』は、ア
ミノ基の一つ又は二つの水素原子が前記『低級アルキル
基』で置換された基を意味する。具体的にはメチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピ
ルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ペ
ンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミ
ノ基等直鎖又は分岐状の低級アルキル基で置換されたモ
ノアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、
ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルア
ミノ基等直鎖又は分岐状の低級アルキル基でジ置換され
た対称型のジアルキルアミノ基、エチルメチルアミノ
基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ
基、ブチルメチルアミノ基、ブチルエチルアミノ基、ブ
チルプロピルアミノ基等直鎖又は分岐状のアルキル基の
うち相異なるアルキル基でジ置換された非対称型のジア
ルキルアミノ基等が挙げられる。

また、『モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル
基』は、上記『モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基』
に『カルボニル基』が結合したもので、具体的には例え
ばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル
基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノ
カルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、イソブチル
アミノカルボニル基、sec−ブチルアミノカルボニル
基、tert−ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノ
カルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキ
シルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニ
ル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカ
ルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプ
ロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル
基、ジペンチルアミノカルボニル基、ジヘキシルアミノ
カルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、メチ
ルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノ
カルボニル基、メチルブチルアミノカルボニル基、エチ
ルブチルアミノカルボニル基、プロピルブチルアミノカ
ルボニル基などが挙げられる。

『低級アルカノイルアミノ基』としては、ホルミルアミ
ノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチ
リルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ
基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ヘキ
サノイルアミノ基等の直鎖又は分岐状の基が挙げられ
る。

『低級アルキルスルホニル基』としては、メチルスルホ
ニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、
イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソ
ブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、tert
−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペ
ンチルスルホニル基、sec−ペンチルスルホニル基、ネ
オペンチルスルホニル基、tert−ペンチルスルホニル
基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基
等が挙げられる。

『低級アルキルスルホニルアミノ基』は、アミノ基の水
素原子が前記『低級アルキルスルホニル基』で置換した
ものであり、具体的には例えばメチルスルホニルアミノ
基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルア
ミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスル
ホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、sec
−ブチルスルホニルアミノ基、tert−ブチルスルホニル
アミノ基、ペンチルスルホニルアミノ基やヘキシルスル
ホニルアミノ基等直鎖又は分岐状の低級アルキルスルホ
ニルアミノ基が挙げられる。

『低級アルキレン基』としては、炭素数が１乃至６個の
アルキレン基が好適であり、具体的には、メチレン基、
エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、２−
メチルエチレン基、１−メチルエチレン基、ジメチルエ
チレン基、テトラメチレン基、１−メチルトリメチレン
基、２−メチルトリメチレン基、３−メチルトリメチレ
ン基、１−エチルエチレン基、２−エチルエチレン基、
2,2−ジメチルエチレン基、1,1−ジメチルエチレン基、
エチルメチルメチレン基、ペンタメチレン基、１−メチ
ルテトラメチレン基、２−メチルテトラメチレン基、３
−メチルテトラメチレン基、４−メチルテトラメチレン
基、1,1−ジメチルトリメチレン基、ヘキサメチレン
基、１−メチルペンタメチレン基、４−メチルペンタメ
チレン基、1,1−ジメチルテトラメチレン基等が挙げら
れる。

また、『低級アルケニレン基』としては、炭素数が２乃
至６個のものが好ましく、具体的には、例えばビニレン
基、プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−メチル
ビニレン基、２−メチルビニレン基、ブテニレン基、２
−ブテニレン基、３−ブテニレン基、１−メチルプロペ
ニレン基、１−メチル−２−プロペニレン基、ペンテニ
レン基、１−メチル−１−ブテニレン基等が挙げられ
る。

『ハロゲン原子』は、特に限定されるものでなく、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。

『ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基』は、低級アルキル基とハロゲノ低級アルキル基の双
方を意味し、低級アルキル基としては前記のものが、ま
たハロゲノ低級アルキル基としては、前記『低級アルキ
ル基』の任意の水素原子が前記『ハロゲン原子』で１つ
以上置換された基であって、具体的にはハロゲン原子と
してフッ素原子で例示すればフルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエ
チル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、３−フルオロ
プロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、２−フ
ルオロ−１−メチルエチル基などが挙げられる。

『ヒドロキシ低級アルキル基』は、前記『低級アルキル
基』の任意の水素原子が水酸基で置換された基を意味
し、具体的には例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロ
キシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロ
キシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル
基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒド
ロキシヘキシル基等が挙げられる。

『水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン基』
は、低級アルキレン基及びヒドロキシ置換低級アルキレ
ン基の双方を意味し、低級アルキレン基としては前記の
ものが、ヒドロキシ置換低級アルキレン基としては、具
体的にはヒドロキシメチレン基、１−ヒドロキシエチレ
ン基、２−ヒドロキシエチレン基、ヒドロキシメチルメ
チレン基、１−ヒドロキシトリメチレン基、２−ヒドロ
キシトリメチレン基、３−ヒドロキシトリメチレン基、
２−ヒドロキシテトラメチレン基、２−ヒドロキシペン
タメチレン基、２−ヒドロキシヘキサメチレン基等が挙
げられる。

『水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていても
よい低級アルキレン基』は、低級アルキレン基、ヒドロ
キシ置換低級アルキレン基、低級アルコキシ置換低級ア
ルキレン基の三者を意味し、低級アルキレン基やヒドロ
キシ置換低級アルキレン基としては前記のものが、低級
アルコキシ低級アルキレン基としては、具体的には低級
アルコキシ基としてメトキシ基で例示すればメトキシメ
チレン基、１−メトキシエチレン基、２−メトキシエチ
レン、メトキシメチルメチレン基、１−メトキシトリメ
チレン基、２−メトキシトリメチレン基、３−メトキシ
トリメチレン基、１−メトキシテトラメチレン基、４−
メトキシテトラメチレン基、１−メトキシペンタメチレ
ン基、５−メトキシペンタメチレン基、１−メトキシヘ
キサメチレン基、６−メトキシヘキサメチレン基等が挙
げられる。

また、『ヒドロキシ低級アルキルアミノ基』は、アミノ
の任意の水素原子が前記ヒドロキシ低級アルキル基で置
換された基を意味し、具体的にはヒドロキシメチルアミ
ノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシ
プロピルアミノ基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
アミノ基、４−ヒドロキシブチルアミノ基、５−ヒドロ
キシペンチルアミノ基、６−ヒドロキシヘキシルアミノ
基等である。

Ａ³が示す『置換されていてもよい低級アルキレン基』
の置換基であるアミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノ基としては，具体的には前記のものが挙げられ
る。

『炭素環基』は，芳香族炭素環基を含まない非芳香族炭
素環基であって，具体的にはベンゼン環と縮合していて
もよいシクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基を
意味し，更に具体的には例えばシクロプロピル基，シク
ロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シ
クロヘプチル基，シクロペンテニル基，シクロヘキセニ
ル基やインデニル基などが挙げられる。

この炭素環基の置換基としては，低級アルキル基，水酸
基，オキソ基，低級アルコキシカルボニル基，ヒドロキ
シイミノ基又は低級アルコキシイミノ基であり，これら
の基によって少なくとも１つ以上置換されているもので
ある。この低級アルキレン基や低級アルコキシカルボニ
ル基も具体的には前記『低級アルキル基』や『低級アル
コキシカルボニル基』と同様の基が挙げられ、低級アル
コキシイミノ基としてはメトキシイミノ基、エトキシイ
ミノ基、プロポキシイミノ基、イソプロポキシイミノ
基、ブトキシイミノ基、ペンチルオキシイミノ基、ヘキ
シルオキシイミノ基などが挙げられる。

『アリール基』は芳香族炭化水素基を意味し、好ましい
アリール基としてはフェニル基やナフチル基等が挙げら
れる。このアリール基に置換されていてもよい置換基と
してはハロゲン原子やニトロ基などが挙げられ、これら
の基は１つ以上置換していてもよい。ハロゲン原子は前
記のものが挙げられる。

『アラルキル基』は、前記『低級アルキル基』の任意の
水素原子が前記『アリール基』で置換された基を意味
し、アリール基としてフェニル基で例示すれば、ベンジ
ル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フ
ェニルプロピル基、２−フェニル−１−メチルエチル
基、４−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、３
−フェニル−２−メチルプロピル基、５−フェニルペン
チル基、６−フェニルペンチル基、ベンズヒドリル基、
トリチル基などが挙げられる。

このアラルキル基に置換していてもよい置換基として
は、アリール環のハロゲン原子やニトロ基が、アルキル
鎖の水酸基などが挙げられ、これらの基は１つ以上置換
していてもよく、ハロゲン原子としては前記のものが挙
げられる。

『アリールアミノ基』や『アリールスルホニル基』のア
リール基も前記『アリール基』と同様フェニル基やナフ
チル基が好適であり、具体的にはフェニルアミノ基、１
−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基、フェニル
スルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２−ナフチ
ルスルホニル基を例示しうる。

『アラルキルアミノ基』はアミノ基の任意の水素原子に
前記『アラルキル基』が置換したものであり、アラルキ
ル基としてベンジル基で例示すればベンジルアミノ基で
ある。

『複素環基』としては、フリル基、チエニル基、ピロリ
ル基、ピロリジニル基、ピラニル基、ピリジル基、オキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソ
チアゾリル基、チアゾリニル基、イミダゾリル基、イミ
ダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チ
アジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピ
リミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジニ
ル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベン
ゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、クロ
メニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル
基、キノキサリニル基などのベンゼン環と縮合していて
もよい５乃至６員の複素環基が挙げられる。

中でも、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラ
ジニル基、キノキサリニル基などのＮ−オキシド化可能
な含窒素芳香族単環又は、二環式複素環基や、ピロリジ
ニル基、ピペリジニル、インドリル基、イソインドリル
基などの窒素原子で結合可能でオキソ基が置換してラク
タム環を形成しうる含窒素非芳香族単環又は二環式複素
環基やベンズイミダゾリル基などの含窒素複素環基、フ
リル基、オキソラニル基、ピラニル基などの含酸素複素
環基が好ましい。

これらの複素環基が有していてもよい置換基としては、
ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキ
シ基、オキソ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級
アルキルアミノカルボニル基などが挙げられ、これらの
基は１つ以上置換していてもよい。また、含窒素芳香族
複素環基にあってはＮ−オキシド化されたものも本発明
の置換基に含まれる。これら置換基の具体例は前記のも
のと同様である。

本発明化合物（Ｉ）中、特に好適な化合物は、Ｒ²及び
Ｒ³の一方がニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を有
し、他方が水素原子、ニトロ基を有する化合物、Ｒ⁷が
１−オキソ−２−ピリジル基、６−メチル−１−オキソ
−２−ピリジル基などのＮ−オキシド化され低級アルキ
ル基で置換されていてもよい含窒素複素環基、２−オキ
ソ−１−ピリジル基などのオキソ置換含窒素複素環基、
２−オキソシクロペンチル基、５−オキソ−１−シクロ
ペンテン−１−イル基などのオキソ置換炭素環基、（１
−オキソ−２−ピリジル）メチル基などの式−Ａ¹−Ｒ⁸
（Ａ¹及びＲ⁸は前記のものを意味する）で示される基、
アセトニル基、フェナシル基、カルバモイルメチル基、
Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル基、N,N−ジメチル
アミノカルボニルメチル基などの式 （Ａ²及びＲ⁹は前記のものを意味する）で示される基を
有する化合物である。

本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩を形成する場合があ
る。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成す
る場合もある。かかる塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フ
マール酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アルパラギン
酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アル
ミニウムなどの無機塩基、メチルアミン、エチルアミ
ン、エタノールアミンなどの有機塩基、リジン、オルニ
チンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙
げられる。

また、本発明化合物には置換基の種類によっては二重結
合が存在する場合があり、また不斉炭素原子を含む場合
もある。従って、本発明化合物には、幾何異性体、互変
異性体、光学異性体など各種の異性体の混合物や単離さ
れたものが含まれる。

本発明化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に
基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造する
ことができる。以下にその代表的製法を示す。

［上式中、Ｒ¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,A¹,R⁸,A²,R⁹,A³,
R¹⁰,A⁴,R¹¹及びＲ¹²は前記の意味を表わし、他の記号は
以下の意味を表わす。

Ｒ^7c：置換基を有していてもよく、ヘテロ原子で結合し
ない複素環基，式−Ａ^1c−Ｒ^8cで示される基、 で示される基、式 で示される基又は式 で示される基。

Ａ^1c：低級アルキレン基。

Ｒ^8c：置換されていてもよいアリール基、置換されてい
てもよい複素環基、又は低級アルケニルオキシ基。但
し、Ａ^1cが非置換の低級アルキレン基のときは、Ｒ⁸は
フェニル基以外の基。

Ａ^3c：単結合、低級アルキレン基、又は低級アルケニレ
ン基。

Ｒ¹⁴：水素原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ
カルボニル基。

Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶：同一又は異って、低級アルキル基。

但し、Ｒ¹⁵とＲ¹⁶とは一体となって、低級アルキレン
基、ｏ−フェニレン基、又はカルボニル基を意味し、環
を形成していてもよい。

Ｚ¹：カルボニル基、メチレン基、又はカルビノール
基。

Ｙ¹：ハロゲン原子、有機スルホン酸残基、又はエステ
ル残基。

Ｒ^7a-1：式 で示される基、又は式 で示される基。

Ａ⁵:A²又は で示される基。

Ｒ¹⁷:R⁹又はＲ¹⁶。

Ｒ¹⁸：ハロゲン原子で置換されたプロピル基又はハロゲ
ン原子で置換されたブチル基。

Ａ⁶：トリメチレン基又はテトラメチレン基。

Ａ⁷：低級アルキレン基、又は式 で示される基。

Ｒ¹⁹及びＲ²⁰：同一又は異って、水素原子又は低級アル
キル基。但し、Ｒ¹⁹とＲ²⁰とは窒素原子と一体となり置
換基を有していてもよい複素環基を形成していてもよ
い。

Ａ⁸：単結合、Ａ¹,A²，又は式 で示される基。

：置換されていてもよい含窒素単環又は二環式芳香族複
素環基。

Ｙ²：ハロゲン原子、又はＹ³と一体となりカルボニル酸
素。

Ｙ³：ハロゲン原子、Ｙ²と一体となりカルボニル酸素、
又はＹ⁴がハロゲン原子のとき水素原子。

Ｙ⁴:Y²,Y³が共にハロゲン原子又は一体でカルボニル酸
素のとき水素原子、又はＹ²がハロゲン原子でＹ³が水素
原子のときハロゲン原子。］ ここにＹ¹〜Ｙ⁵やＲ¹⁸が示すハロゲン原子としてはヨウ
素原子、臭素原子、塩素原子が好ましく、またＹ¹が示
す有機スルホン酸残基としてはメタンスルホニルオキシ
基などのアルカンスルホン酸残基、ベンゼンスルホニル
オキシ基、トルエンスルホニルオキシ基（特にｐ−トル
エンスルホニルオキシ基）などの芳香族スルホン酸残基
が好適である。また、Ｙ¹が示すエステル残基としては
メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、Ｎ−
ヒドロキシベンズトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドとの活性エステル残基などが挙げられる。

以下各製法につき詳述する。

製法１ 本発明化合物中一般式（Ic）で示される化合物は、一般
式（IV）で示されるＮ−遊離ベンズオキサジン誘導体
に、一般（Ｖ）で示されるハライド、スルホネート又は
エステルを作用させるいわゆるＮ−アルキル化反応又は
Ｎ−アシル化反応により合成しうる。

この反応は、無溶媒でも進行するが、通常、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホラミド、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、メチレンクロリド、ジクロルエタン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの反応に不活
性な有機溶媒中に行なわれる。

反応に際し、トリメチルアミン、トリエチルアミン、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキ
シトなどのアルカリ金属アルコラート、炭酸カリウムな
どの塩基や触媒として銅、ヨウ化銅、硫酸銅などの銅触
媒を使用することは、反応を著しく促進させるので有利
である。

反応温度は、反応試剤など種々の反応条件によって異な
り、冷却下、室温下あるいは加熱下に行なわれる。

製法２ 一般式（Id）で示されるヒドロキシアルキル基を有する
ベンズオキサジン誘導体は、一般式（VI）で示される３
−オキソベンズオキサジン誘導体を原料とするときは、
このものに一般式（Ｖ−ａ）で示されるハライド、スル
ホネート又はエステルを作用させるいわゆるＮ−アルキ
ル化、Ｎ−アシル化により一般式（IIa−１）で示され
る３−オキソ−４−置換カルボニルアルキルベンズオキ
サジン誘導体を得、次いで化合物（IIa−１）を還元す
ることにより製造しうる。

また、一般式（Ie）で示されるカルボニル基を有する化
合物は、上記の方法で得られた化合物（Id）を原料とす
るときはこの化合物を酸化することにより製造しうる。

第一工程のＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化は製法１と同
様に実施しうる。

第二工程の還元は、ボランなどの還元剤、好ましくはボ
ラン−テトラヒドロフラン錯体（市販品）を用い、この
還元剤中に化合物（IIa−１）又は第一工程の反応液を
加えて、加熱又は加熱還流して行なうのが有利である。

第三工程の酸化は、カルビノール基をカルボニル基に酸
化しうる酸化法を採用しうるが、特にSwern酸化やJones
酸化を適用するのが有利である。例えばSwern酸化の場
合は、反応はメチレンクロリドなどの反応に不活性な有
機溶媒中、好ましくは不活性ガス雰囲気下で冷却下（約
−60℃）に、活性化ジメチルスルホキシド（オキザリル
クロリドとジメチルスルホキシドから製造される）で処
理し次いでトリエチルアミンで処理することにより行な
われる。

製法３ 本発明化合物中、一般式（If）で示されるベンズオキサ
ジン環４位に窒素原子で結合するラクタム環を有する化
合物は、対応するハロゲノブチリルアミノ又はハロゲノ
バレリルアミノ化合物（Ｘ）を環化することにより製造
しうる。

この環化反応は、酸ハライドを用いた前記製法１のＮ−
アルキル化反応と同様の反応条件下に行なわれる。用い
られる塩基としてはカリウムｔ−ブトキシドの如きアル
カリ金属アルコラートが有利に用いられうる。

なお、原料化合物（Ｘ）を製造するには、化合物（IV）
をニトロソ化し、次いでこのニトロソ化合物（VII）を
還元してアミノ化合物（VIII）となし、さらにこのアミ
ノ化合物と一般式（IX）で示されるカルボン酸又はその
反応性誘導体とを反応させることにより製造できる。

ニトロソ化の反応は、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノールなどのアルコール類や酢酸水など不活性溶媒
中酸性条件下に亜硝酸ナトリウム、亜硝酸、亜硝酸エス
テルなどのニトロソ化剤を20℃以下好ましくは10℃以下
に保つよう冷却下に、発熱がやんだら室温下に、作用さ
せることにより行なわれる。

還元は、メタノール、エタノール、イソプロパノールな
どのアルコール類などの反応に不活性な有機溶媒中水酸
化ナトリウムなどの塩基の存在下ホルムアミジンスルフ
ィン酸、又はジボラン、水素化ホウ素ナトリウムなどの
水素化ホウ素化合物などの適当な還元剤を加え冷却下乃
至室温下に作用させることにより行なわれる。

また、還元法として、ラネーニッケル、パラジウム炭
素、白金黒、パラジウム等を触媒とする接触水素化や
鉄、スズ、亜鉛と、塩酸、硫酸、酢酸などの酸とを用い
る化学還元を適用しうる場合がある。

アミド化は常法を適用して行なわれ、化合物（IX）の反
応性誘導体としてはメチルエステル、エチルエステルの
如きエステル；酸クロリド、酸ブロミドなど酸ハライ
ド；酸アジド;N−ヒドロキシベンズトリアゾールやＮ−
ヒドロキシスクシンイミド等の活性エステル；対称型酸
無水物；アルキル炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化
ジフェニルホスホリルとの混酸無水物；などが挙げら
れ、化合物（IX）を遊離のまま反応させるときは、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド,1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホス
ホリルシアニドなどの縮合剤が用いられる。反応は、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコ
ール類、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、メチレンクロリド、ジクロルエタ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリルなどの
反応に不活性な有機溶媒中、化合物（VIII）とこれに対
し等モル乃至過剰モルの化合物（IX）又はその反応性誘
導体とを、好ましくはトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの無機塩基などの塩基の存
在下、通常室温乃至加温下反応性誘導体によっては冷却
下に行なわれる。

製法４ 本発明化合物中一般式（Ih）で示される化合物は、一般
式（Ig）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体
と、一般式（IX）で示されるアミン又はその塩と反応さ
せてアミド化により製造できる。

このアミド化反応は、前記製法３の原料化合物（Ｘ）の
製法であるアミド化と同様であり、同様な反応条件下に
実施することができる。

なお、反応活性を有しないエステル化合物を原料とする
ときは、一旦この化合物を加水分解して化合物（Ig）と
した後、アミド化反応を行えばよく、この加水分解は、
トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、あるいは水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下に行う常
法に従うのが好ましい。

製法５ 一般式（Ij）で示されるＮ−オキシド化合物は、対応す
る含窒素複素化合物（Ii）を酸化することにより製造し
うる。

酸化はメチレンクロリド、ジクロルエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、メタノールなどのアルコール類、エー
テルなど反応に不活性な有機溶媒中、酸化剤を加えて室
温下ないし加温下に実施する常法によって行なうことが
でき、酸化剤としては過酸化水素、過リン酸、無水クロ
ム酸、過酸化硫酸、過酸化硫酸カリウムなどの無機過酸
や過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過ギ酸、過トリ
フルオロ酢酸、過フタル酸、過マレイン酸、過酢酸など
の有機過酸を用いうる。

製法６ 本発明化合物中、一般式（Ik）で示される化合物は、化
合物（IV）に一般式（VIII）で示されるジハロゲン化合
物又はジケトンを作用させることにより製造される。

なお、ジハロゲン化合物は次式のように対応するα−活
性水素カルボニル化合物に、メチレンクロリド、ジクロ
ルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、N,N−ジメチル
ホルムアミド、エーテル、ジオキサン、ベンゼン、酢酸
などの不活性有機溶媒中、過酸化ジベンゾイル、アゾビ
スイソブチロニトリル、ハロゲン化水素などの酸触媒あ
るいはラジカル開始剤の存在下、ハロゲンガス、Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミド、塩化スルフリル、塩化銅などのハ
ロゲン化剤を、室温下ないし加熱下に反応させることに
より製造される。

（式中Ｒ¹⁴,R¹⁵,R¹⁶は前記の意味を表わし、Ｙ⁵はハロ
ゲン原子を意味する） ジハロゲン化物又はジケトンとの反応は、メチレンクロ
リド、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、エ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの反応に不活性な有機溶媒中、
化合物（III）とこれに対し等モル乃至過剰モルの化合
物（VIII）とを使用し、ジケトンのときｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸や四塩化チタ
ンなどのルイス酸などの酸触媒の存在下に、ジハロゲン
化合物のときトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下に加熱好
ましくは加熱還流下に反応させることにより行うのが有
利である。

中間体（II）は、本発明有用化合物とベンズオキサジン
骨格３位にオキソ基を有する点が相違するだけであり、
製法２の如くカルボニルを還元しない限り、上記本発明
化合物の製法と同様にして製造することが可能である。

例えばＲ^7aがオキソ基、低級アルキル基の少なくとも一
つで置換されていてもよく、Ｎ−オキシド化されていて
もよい含窒素複素環基である化合物は、上記製法１、製
法３、製法５を適用して、Ｒ^7aがオキソ基で置換されて
いてもよい炭素環基である化合物は製法６を適用するこ
とにより、式−Ａ¹−Ｒ^8aで示される基を有する化合物
は、製法１、製法５で、式 で示される基を有する化合物は製法１、製法４で製造し
うる。

なお、中間体（II）から最終産物となる本発明化合物
（Ｉ）に至る経路は、４位置換基としてボランなどの還
元剤で還元され易いカルボニル基を有するときは製法２
により、還元されない基を有するときは、そのままボラ
ンで還元することににより製造される。

また中間体（III）は製法３に記載の方法により製造さ
れ、製法３に記載した方法を適用して本発明化合物とし
うる。

上記製法中に述べられている各反応の反応時間は、種々
の反応条件を考慮して適宜決定される。また、各反応に
よって得られる生成物の単離精製は容易に行うことがで
きる。

即ち、反応終了後、反応液を過剰の水または氷水中に注
ぎ、適当な有機溶媒、例えばメチレンクロリド、クロロ
ホルム、ベンゼン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなど
で有機物を抽出し、乾燥後、溶媒を留去して得られる残
渣を再結晶、もしくはシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製することにより行うことができる。再結
晶およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーに用いる
有機溶媒は、ヘキサン、ベンゼン、メチレンクロリド、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、エタノール、メ
タノールなどから適当な溶媒を用いても、あるいはこれ
らの混合溶媒を用いてもよい。

さらに、場合によっては反応の進行に伴い生成物が結晶
として析出してくることもあり、この場合は、それを濾
取し、上記と同様の適当な有機溶媒で再結晶すれば、よ
り簡便に単離精製できる。

なお、本発明化合物には前記の如く、各種の立体異性体
が存在する場合があるが、幾何異性体や互変異性体など
はそれら異性体相互間の理化学的性質の差を利用するな
どして分離・精製が可能である。

また、光学異性体は適当な原料化合物を用いるか、又は
一般式なラセミ分割法〔例えば一般的な光学活性酸（酒
石酸）とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法
など〕を適用することにより純粋な異性体とすることが
できる。

（発明の効果） 本発明によって提供される化合物はＫ⁺チャネル活性化
作用を有しており、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾
患をはじめ、高血圧症（動脈硬化、肥満及び脂血不良
等）、うっ血性心不全、不整脈及び末消血管障害（脱毛
症等）等の循環器系疾患の予防及び治療剤として有用で
ある。

また、本発明化合物は循環器作用以外にも脳血管障害
（脳血管攣縮、片頭痛及びめまい等）、呼吸器系障害
（可逆性気道閉塞、過敏性気道閉塞及び喘息等）、消化
器系障害（潰瘍、神経性胃腸疾患、過敏性大腸疾患及び
憩室疾患及び胆管の閉塞等）、視聴覚障害（内耳変調、
聴器官変調、緑内障、弱視力及び眼内高血圧症等）、泌
尿器系障害（腎不全、腎結石の通過に伴う障害、頻尿、
排尿困難症及び失禁等）及び生殖器系障害（早産及び月
経困難等）等の平滑筋収縮にともなう各種障害の治療薬
としても有用である。更に、本発明化合物は、血糖値異
常（低血糖、糖尿病等）及び心臓刺激伝導系異常（不整
脈等）等に基づく障害の治療剤としても有用である。

本発明化合物のこれら薬理効果は以下に示す試験方法に
よって確認されるものであるが、摘出標本においてＫ⁺
チャネル活性化作用は、10^-9〜10^-4Ｍの濃度範囲で認め
られた。静脈内投与による血圧降下作用及び冠血流量増
加作用は、１〜1000μg/kgの範囲で、また冠動脈内投与
による冠血管拡張作用は0.3〜100μｇの範囲で有効であ
った。更に、本発明化合物のあるものは血圧降下作用及
び冠血管拡張作用の持続時間が長いことも確認された。

以下に本発明化合物中、主な化合物について、これらの
薬理効果を裏付ける試験方法を掲記する。

試験方法 （１） 3,4−ジアミノピリジン誘発周期性収縮に対す
る作用 実験は内田及び杉本らの方法（脈管学、24,133〜143,19
84）に準じて行った。雌雄雑種イヌをペントバルビター
ル30mg/kgの静脈内投与により麻酔した後、放血致死さ
せ心臓を摘出した。Krebs-Henseleit液中において、左
冠動脈回旋技ないしは前下行枝を摘出し、約2mm幅のリ
ング標本を作製した。標本はステンレス鋼製ホックに装
置し負荷張力1.0g下に混合ガス（95％Ｏ₂及び５％CO₂）
を通気したKrebs-Henseleit液（37℃）中に懸垂し等尺
性収縮を記録した。標本は30分間安定させた後、3,4−
ジアミノピリジン（10mM）処置により周期性収縮を誘発
した。周期性収縮の収縮高及び収縮頻度がほぼ一定した
時点より被験化合物を累積的に栄養液中に添加し、収縮
高及び収縮頻度の濃度−作用曲線を求め効果を判定し
た。

このうち、表１の（１）の欄には収縮頻度に対する抑制
作用を示した。

（２） 心・血管系に対する作用 雌雄雑種イヌをペントバルビタール30mg/kg静脈内投与
により麻酔した後、気管挿管し、人工呼吸下に実験を行
った。開胸下に、心拍数、血圧、左心室内圧、左心室最
大収縮速度、肺動脈圧、中心静脈圧、心拍出量及び冠動
脈血流量を測定した。被験化合物は大腿静脈に留置した
カニューレより投与し、効果を判定した。

このうち、表１の（２）の欄には平均血圧降下作用（MB
P）について、その値（Δ％）を示した。

（３） 冠血管拡張作用 雌雄雑種イヌをペントバルビタール30mg/kg静脈内投与
により麻酔した後、気管挿管し、人工呼吸下に実験を行
った。開胸下に、総頸動脈より導いた自己血により体外
循環路を介した左冠動脈回旋枝を定圧灌流した。冠動脈
血流量は体外循環路中に設けた電磁血流計プローブによ
り測定した。被験化合物は体外循環より直接冠動脈内へ
投与し、冠血管拡張作用を判定した。

なお、被験薬の冠血管拡張作用はパパベリン300μｇ冠
動脈内投与時の反応を100％とした時の相対百分率を求
め、これより100％血流量増加用量（ED₁₀₀pap）を求め
た。

試験結果 つぎに、実施例１及び２の化合物について、無麻酔高血
圧自然発症ラット（SHR）における経口投与による降圧
作用及びマウスにおける静脈内投与時の急性毒性作用を
測定した。

試験方法 （１） 降圧作用 岡本−青木系雄性高血圧自然発症ラット（SHR）をペン
トバルビタール60mg/kgの腹腔内投与により麻酔後、血
圧測定用カニューレを左総頸動脈内に留置し、カニュー
レの他端を後頸より体外へ導出した。術後４〜５日の安
定期間を置いた後に血圧及び心拍数を無麻酔無拘束下に
測定した。被験化合物は0.5％メチルセルロース溶液に
懸濁し5ml/kgの容量で経口投与し、効果を判定した。

このうち、表２に平均血圧降下作用（MBP）について、
その値（Δ％）を示した。

（２） 急性毒性作用 雄性マウスを用い、被験化合物を尾静脈内投与した時の
急性毒性用量（LD₅₀）をup and down法により求めた。

表３に急性毒性用量（LD₅₀）を示した。

試験結果 本発明化合物（Ｉ）又はその塩の１種又は２種以上を有
効成分として含有する製剤は、通常用いられる製剤用の
担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、バッカ
ル、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、経口用
液剤（シロップ剤を含む）、注射剤、吸入剤、坐剤、経
皮用液剤、軟膏、経皮用貼付剤、経粘膜貼付剤（例えば
口腔内貼付剤）、経粘膜用液剤（例えば経鼻用液剤）な
どに調製され、経口的または非経口的に投与される。

製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たと
えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリー
ブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等や
その他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者の疾
患、症状、体重、年令や性別、投与ルート等を考慮して
適宜設定されるが、通常経口で成人１日当り0.1〜300m
g、静注で成人１日当り0.06〜100mgであり、これを１回
であるいは２〜４回に分けて投与する。

（実施例） 次に実施例及び処方例を掲記し、本発明を更に詳細に説
明する。

なお、原料化合物には新規な物質も含まれており、その
ような原料化合物の公知物からの入手方法を参考例に示
す。

参考例１ ６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1,4
−ベンズオキサジン480mg,青化第一銅206mgおよびN,N−
ジメチルホルムアミド5mlの混合物を130℃で４時間、続
いて150℃で５時間攪拌する。反応液にエチレンジアミ
ン0.5mlおよび水10mlを加え、ベンゼンで抽出する。有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（10:1）で溶
出して得られる粗結晶をヘキサンで洗浄、乾燥して６−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベ
ンズオキサジン160mgを得た。この化合物は次の理化学
的性状を有する。

ｉ） 融点 102〜103.5℃ ii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.37（6H,s）,1.5〜2.5（1H,s）,3.12（2H,
s）,6.77（1H,d）,6.86（1H,d）,6.97（1H,dd） 参考例２ ２−ニトロ−４−フェニルスルホニルフェノール11.05g
を無水エタノール120mlに懸濁させ、触媒量のラネーニ
ッケルを加えて常温常圧で水素化還元を行った。触媒を
濾去し、溶媒を留去して得られた残留物を減圧乾燥し、
粗製の２−アミノ−４−フェニルスルホニルフェノール
9.73gを得た。これをN,N−ジメチルホルムアミド19mlに
溶解した溶液をフッ化カリウム5.89g,2−ブロモイソ酪
酸エチル7.61g,N,N−ジメチルホルムアミド11mlの混合
物の中に滴下した後、60℃で一晩攪拌した。反応液を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（2:1）の混液で溶出して得られた結
晶をエタノール15mlから再結晶して、3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−３−オキソ−６−フェニルスルホニル
−2H−1,4−ベンズオキサジン4.706gを得た。

この化合物は以下の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 153〜157℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₅NO₄Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 60.55 4.76 4.41 10.10 実測値 60.62 4.79 4.25 10.13 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.52（6H,s）,6.99（1H,d）,7.3〜7.6（5H,
m）,7.8〜8.0（2H,m）,9.27（1H,s） 参考例３ 参考例２と同様にして以下の化合物を得た。

3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−メチルスルホニル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンズオキサジン ｉ） 融点 241〜243℃ ii） 元素分析値（C₁₁H₁₃NO₄Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 51.75 5.13 5.49 12.56 実測値 51.74 5.13 5.43 12.56 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.43（6H,s）,3.15（3H,s）,7.15（1H,d）,
7.3〜7.6（2H,m）,10.54（1H,s） 参考例４ フッ化カリウム40g,2−ブロモイソ酪酸エチル40ml、N,N
−ジメチルホルムアミド200mlの混合物に２−アミノ−
４−クロロ−５−ニトロフェノール49.1gを加え60℃で
４日間攪拌した。反応液を氷水中に注いで得られた固体
をイソプロパノール800mlから再結晶して６−クロロ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ニトロ−３−オキ
ソ−2H−1,4−ベンズオキサジン37.03gを得た。さら
に、このうちの0.51gをエタノール14mlから再結晶し、
元素分析用試料0.31gを得た。

この化合物は以下の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 243〜245℃ ii） 元素分析値（C₁₀H₉ClN₂O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 46.80 3.53 10.92 13.81 実測値 46.84 3.46 10.90 13.91 iii） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆） δ（ppm）;1.43（6H,s）,7.04（1H,s）,7.68（1H,s）,1
1.23（1H,s） 参考例５ ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン
溶液（1M）35mlに、氷冷下で3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−３−オキソ−６−フェニルスルホニル−2H−1,4
−ベンズオキサジン4.625gを加え、加熱還流下で２時間
攪拌した。反応液にメタノール4.3mlを加え、45分間加
熱還流し、さらに濃塩酸3.6mlを加え、45分間加熱還流
した。反応液を濃縮し、得られた固形物をエーテル中で
粉砕し、濾取した。これを希水酸化ナトリウム水溶液に
懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を
エタノール15mlから再結晶して、3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−６−フェニルスルホニル−2H−1,4−ベンズ
オキサジン3.76gを得た。

この化合物は以下の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 138〜140.5℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₇NO₃Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 63.34 5.65 4.62 10.57 実測値 63.36 5.65 4.54 10.65 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.28（6H,s）,3.04（3H,s）,3.2〜4.2（1
H）,6.76（1H,dd）,7.1〜7.3（2H,m）,7.3〜7.6（3H,
m）,7.8〜8.0（2H,m） 参考例６〜８ 参考例５と同様にして以下の化合物を得た。

参考例６ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−メチルスルホニル
−2H−1,4−ベンズオキサジン ｉ） 融点 137〜142℃ ii） 元素分析値（C₁₁H₁₅NO₃Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 54.75 6.27 5.80 13.29 実測値 54.86 6.29 5.78 13.30 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.32（6H,s）,3.50（3H,s）,3.09（2H,d）,
4.33（1H,s）,6.80（1H,dd）,7.1〜7.3（2H,m） 参考例７ ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ニト
ロ−2H−1,4−ベンズオキサジン ｉ） 融点 139〜140.5℃ ii） 元素分析値（C₁₀H₁₁ClN₂O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 49.50 4.57 11.54 14.61 実測値 49.45 4.53 11.52 14.57 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.32（6H,s）,3.18（2H,d）,4.71（1H,s）,
6.57（1H,s）,7.54（1H,s） 参考例８ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4
−ベンズオキサジン ｉ） 融点 151〜153℃ ii） 元素分析値（C₁₀H₁₂N₂O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.69 5.81 13.45 実測値 57.59 5.88 13.48 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.37（6H,s）,3.15（2H,d）,6.78（1H,d）,
7.50（1H,d）,7.59（1H,dd） 参考例９ （１） ２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノー
ル10g、無水炭酸カリウム8.0gおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド30mlの混合物に20ブロモイソブチルアルデヒド
8.8gのN,N−ジメチルホルムアミド（23ml）溶液を滴下
し、室温で４日間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、ト
ルエンで抽出した。有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶
液、水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（3:1）の混液で
溶出して得られた結晶をヘキサン15mlから２回再結晶を
行い、２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）イソブチルアルデヒド4.428gを得た。

（２） このアルデヒド4.408gをエタノール40mlに溶解
し、触媒量のラネーニッケルを加えて常温常圧で水素化
還元を行った。触媒を濾去し、溶媒を留去して得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン−ベンゼン（3:2）の混液で溶出して、3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−６−トリフルオロメチル−2H
−1,4−ベンズオキサジン2.294gを得た。さらに、この
うちの1gをヘキサン2mlから再結晶して元素分析用試料9
08mgを得た。

この化合物は以下の物理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 81〜82℃ ii） 元素分析値（C₁₁H₁₂F₃NOとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 計算値 57.14 5.23 6.06 24.65 実測値 57.10 5.31 6.00 24.62 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.35（6H,s）,3.10（2H,s）,3.3〜4.4（1H,b
r s）,6.7〜7.1（3H,m） 実施例１ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4
−ベンズオキサジン2.66gをN,N−ジメチルホルムアミド
10mgに溶解し、水素化ナトリウム（60％油性）1.02gを
加え、室温で30分攪拌した。氷冷下２−ブロモピリジン
Ｎ−オキシド塩酸塩2.77gを加え、発熱がおさまった
後室温で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、分液後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液；クロロホルム）に付し、２−
（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,
4−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキ
シドの粗製物を得た。

クロロホルム−エタノールから再結晶し、2.0gの目的物
を得た。

理化学的性状 ｉ） 融点 224〜226℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₅N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 59.80 5.02 13.95 実測値 59.73 5.20 13.80 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.42（6H,s）,3.69（2H,s）,6.94（1H,d）,
7.05〜7.41（3H,m）,7.49（1H,d）,7.77（1H,dd）,8.31
（1H,ddd） 実施例２ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1,4
−ベンズオキサジン1.5gをN,N−ジメチルホルムアミド1
0mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％油性）0.96gを徐
々に加えた。10分後、２−ブロモピリジン Ｎ−オキシ
ド塩酸塩3.36gを数回に分けて加え、発熱がおさまった
後室温で３時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで
抽出し、分液後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過後、濾液を減圧濃縮し、、シリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝5:1）
に付し、２−（６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジ
ン Ｎ−オキシドの粗製物を得た。酢酸エチルで結晶化
し、粗結晶0.78gを得た。さらにエタノールで再結晶
し、0.6gの目的物を得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 175〜177℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₅N₃O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 68.31 5.37 14.94 実測値 68.20 5.38 14.88 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.40（6H,s）,3.67（2H,s）,6.86〜7.33（6
H,m）,8.26〜8.33（1H,m） 実施例３〜32 実施例１及び２と同様製法１によって製造した化合物を
下表に示す。なお、室温で反応が進行しにくい場合に
は、加熱下の条件で反応を行った。また、塩基として、
水素化ナトリウムの他、トリエチルアミン、炭酸カリウ
ムも使用した。

これらの化合物の理化学的性状は以下の通りである。

実施例３ ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フェニルス
ルホニル−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）ピ
リジン Ｎ−オキシド 理化学的性状 ｉ） 融点 123〜124℃ ii） 元素分析値（C₂₁H₂₀N₂O₄Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 63.62 5.08 7.07 8.09 実測値 63.42 5.09 7.05 8.09 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.35（6H,s）,3.69（2H,t）,6.9〜7.6（9H,
m）,7.8〜7.9（2H,m）,8.2〜8.4（1H,m） 実施例４ ２−（3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオ
キサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド 理化学的性状 ｉ） 融点 139〜141℃ ii） 元素分析値（C₁₃H₁₁N₃O₄・0.1H₂Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 56.77 4.10 15.28 実測値 56.74 4.10 15.17 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;3.96（2H,t）,4.44（2H,t）,7.02（1H,d）,
7.2〜7.4（3H,m）,7.52（1H,d）,7.78（1H,dd）,8.36
（1H,d） 実施例５ ２−（６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−
オキシド 理化学的性状 ｉ） 融点 149〜151℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₅BrN₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Br（％） 計算値 53.75 4.51 8.36 23.84 実測値 53.74 4.49 8.39 23.83 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.34（6H,s）,3.65（2H,s）,6.68〜7.40（6
H,m）,8.19〜8.28（1H,m） 実施例６ ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−６−メチルピ
リジン Ｎ−オキシド 理化学的性状 ｉ） 融点 161〜163℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₇N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.94 5.43 13.33 実測値 60.97 5.48 13.21 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.43（6H,s）,2.57（3H,s）,3.65（2H,s）,
6.89（1H,d）,7.13〜7.28（3H,m）,7.40（1H,d）,7.70
（1H,dd） 実施例７ ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−メチルスル
ホニル−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）ピリ
ジン Ｎ−オキシド 理化学的性状 ｉ） 融点 220〜222℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₈N₂O₄Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 57.47 5.43 8.38 9.59 実測値 57.51 5.49 8.30 9.59 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.38（6H,s）,2.86（3H,s）,3.65（2H,s）,
6.9〜7.5（6H,m）,8.2〜8.3（1H,m） 実施例８ ２−（６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７
−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）ピ
リジン Ｎ−オキシド 理化学的性状 ｉ） 融点 179〜180.5℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₄ClN₃O₄Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 53.66 4.20 12.52 10.56 実測値 53.58 4.25 12.39 10.61 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.40（6H,s）,3.60（2H,br s）,6.46（1H,
s）,7.1〜7.5（3H,m）,7.60（1H,s）,8.2〜8.4（1H,m） 実施例９ ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−トリフルオ
ロメチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）ピ
リジン Ｎ−オキシド 塩酸塩 理化学的性状 ｉ） 融点 144〜166℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₅F₃N₂O₂・HClとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） Ｆ（％） 計算値 53.27 4.47 7.77 9.83 15.80 実測値 53.08 4.38 7.68 9.86 15.67 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.37（6H,s）,3.97（2H,s）,7.03（1H,d）,
7.2〜7.5（3H,m）,7.64（1H,dd）,7.8〜8.1（1H,m）,8.
76（1H,dd）,11.85（1H,br s） 実施例10 ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）キノリン Ｎ−
オキシド 理化学的性状 ｉ） 融点 183〜184℃ ii） 元素分析値（C₁₉H₁₇N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 64.95 4.88 11.96 実測値 64.92 4.90 11.92 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.43（6H,s）,3.84（2H,s）,6.94（1H,d）,
7.24〜7.90（7H,m）,8.71（1H,d of t） 実施例11 ３−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−N,N−ジメチル
ピラジン−２−カルボキサミド 理化学的性状 ｉ） 融点 134〜135℃（エタノール） ii） 元素分析値（C₁₇H₁₉N₅O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.14 5.36 19.60 実測値 57.19 5.47 19.52 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.48（6H,s）,2.82（3H,s）,3.19（3H,s）,
3.80（2H,s）,6.95（1H,d）,7.66（1H,d）,7.84（1H,d
d）,8.26（1H,d）,8.37（1H,d） 実施例12 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−（3,
4,5,6−テトラクロロ−２−ピリジル）2H−1,4−ベンズ
オキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 117〜119℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₁Cl₄N₃O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 42.58 2.62 9.93 33.52 実測値 42.14 2.56 9.76 33.40 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.51（6H,s）,3.49（2H,s）,6.92〜7.04（2
H,m）,7.77（1H,dd） 実施例13 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（３
−ピリジルメチル）−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 107〜108℃（エタノール−ヘキサン） ii） 元素分析値（C₁₇H₁₇N₃Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 73.10 6.13 15.04 実測値 73.01 6.19 15.02 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.35（6H,s）,3.07（2H,s）,4.46（2H,s）,
6.74〜7.04（3H,m）,7.20〜7.33（1H,m）,7.51〜7.65
（1H,m）,8.50〜8.58（2H,m） 実施例14 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−（２
−ピリジルメチル）−2H−1,4−ベンズオキサジン・塩
酸塩 理化学的性状 ｉ） 融点 174〜178℃（エタノール） ii） 元素分析値（C₁₆H₁₇N₃O₃・HClとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 57.23 5.40 12.51 10.56 実測値 57.36 5.39 12.59 10.77 iii） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆） δ（ppm）;1.34（6H,s）,3.37（2H,s）,5.04（2H,s）,
6.84〜6.96（1H,m）,7.48〜7.61（2H,m）,7.72〜7.91
（2H,m）,8.37（1H,d of t）8.80〜8.90（1H,m） 実施例15 ４−（３−フルオロベンジル）−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 68〜69℃（エタノール） ii） 元素分析値（C₁₇H₁₇FN₂O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 計算値 64.55 5.42 8.86 6.01 実測値 64.68 5.43 8.78 6.08 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.38（6H,s）,3.11（2H,s）,4.52（2H,s）,
6.7〜7.7（7H,m） 実施例16 ４−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキ
サジン 理化学的性状 ｉ） 融点 213〜214℃ ii） 元素分析値（C₁₈H₁₈N₄O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 63.89 5.36 16.56 実測値 63.87 5.39 16.55 iii） マススペクトル（EI）:m/z 338（Ｍ⁺） 実施例17 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−（２
−ニトロベンジル）−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 116〜118℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₇N₃O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 59.47 4.99 12.24 実測値 59.31 4.98 12.26 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.39（6H,s）,3.18（2H,d）,4.93（2H,s）,
6.90（1H,d）,7.4〜7.7（5H,m）,8.1〜8.2（1H,m） 実施例18 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−（３
−ニトロベンジル）−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 125〜127℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₇N₃O₅・0.1H₂Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 59.16 5.02 12.17 実測値 59.04 4.93 12.10 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.20（6H,s）,3.12（2H,s）,4.60（2H,s）,
6.81（1H,d）,7.4〜7.7（4H,m）,8.0〜8.2（2H,m） 実施例19 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（３−ピリジルメ
チル）−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン塩酸
塩 理化学的性状 ｉ） 融点 186〜189℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₈ClN₃O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 57.23 5.40 12.51 10.56 実測値 57.21 5.26 12.70 10.78 iii） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆） δ（ppm）;1.33（6H,s）,3.29（2H,s）,4.84（2H,s）,
6.84〜6.93（1H,m）,7.48〜7.59（2H,m）,7.91〜8.06
（1H,m）,8.36〜8.50（1H,m）,8.77〜8.89（2H,m） 参考例10 ４−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニ
トロ−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 92〜93℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₈N₂O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 68.44 6.08 9.39 実測値 68.57 6.13 9.30 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.36（6H,s）,3.06（2H,s）,4.28（2H,s）,
6.78（1H,d）,7.2〜7.4（5H,m）,7.5〜7.7（2H,m） 実施例21 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−（４
−ニトロベンジル）−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 118〜119℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₇N₃O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 59.47 4.99 12.24 実測値 59.47 4.90 12.32 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.39（6H,s）,3.13（2H,s）,4.61（2H,s）,
6.82（1H,d）,7.40〜7.67（4H,m）,8.13〜8.28（2H,m） 実施例22 ４−（２−フルオロベンジル）−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 油状物 ii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.32（6H,s）,3.11（2H,s）,4.54（2H,s）,
6.77（1H,dd）,6.9〜7.4（4H,m）,7.5〜7.7（2H,m） iii） マススペクトル（FAB）:m/z 316（Ｍ⁺） 実施例23 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（フ
タルイミドメチル）−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 147〜148℃ ii） 元素分析値（C₂₀H₁₇N₃O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 69.15 4.93 12.10 実測値 69.21 4.96 12.06 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.32（6H,s）,3.44（2H,s）,5.23（2H,s）,
6.76（1H,d）,7.01（1H,dd）,7.67〜7.96（5H,m） 実施例24 エチル （3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ
−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）アセテート 理化学的性状 ｉ） 融点 95〜96℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） ii） 元素分析値（C₁₄H₁₈N₂O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.14 6.16 9.52 実測値 57.16 6.15 9.43 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.27（3H,t）,1.36（6H,s）,3.21（2H,s）,
4.10（2H,s）,4.20（2H,q）,6.77（1H,d）,7.37（1H,
d）,7.59（1H,dd） 実施例25 エチル （６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）アセテート 理化学的性状 ｉ） 融点 52〜53℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₈N₂O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 65.68 6.61 10.21 実測値 65.81 6.65 10.20 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.28（3H,t）,1.36（6H,s）,3.20（2H,s）,
4.01（2H,s）,4.20（2H,q）,6.67（1H,d）,6.75（1H,
d）,6.95（1H,dd） 実施例26 エチル ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニ
トロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）プロピ
オネート 理化学的性状 ｉ） 融点 77〜78℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₂₀N₂O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 58.43 6.54 9.09 実測値 58.41 6.47 9.13 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.15〜1.75（12H,m）,3.15（2H,s）,4.20（2
H,q）,4.57（1H,q）,6.80（1H,dd）,7.50〜7.75（2H,
m） 実施例27 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−（２
−ビニルオキシエチル）−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 56〜56.5℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₈N₂O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.42 6.52 10.07 実測値 60.37 6.44 10.00 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.35（6H,s）,3.23（2H,s）,3.68（2H,t）,
3.93（2H,s）,4.05（1H,dd）,4.21（1H,dd）,6.47（1H,
dd）,6.80（1H,d）,7.47〜7.84（2H,m） 実施例28 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−ニコチノイル−６
−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン塩酸塩 理化学的性状 ｉ） 融点 158〜199℃（エタノール） ii） 元素分析値（C₁₆H₁₅N₃O₄・HClとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 54.94 4.61 12.01 10.14 実測値 55.01 4.64 12.04 10.16 iii） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆） δ（ppm）;1.28（6H,s）,3.75（2H,s）,7.13（1H,d）,
7.8〜8.1（2H,m）,8.4〜8.8（2H,m）,8.9〜9.2（2H,
m）,11.1（1H,br s） 実施例29 ４−（２−フロイル）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 112〜116.5℃（エタノール） ii） 元素分析値（C₁₅H₁₄N₂O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 59.60 4.67 9.27 実測値 59.56 4.62 9.31 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;2.42（6H,s）,3.84（2H,s）,6.53（1H,dd）,
6.94（1H,d）,7.16（1H,dd）,7.45（1H,dd）,7.91（1H,
dd）8.13（1H,d） 実施例30 トランス−４−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−
ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−４
−オキソ−２−ブテン酸エチル 理化学的性状 ｉ） 融点 93〜95℃（エタノール） ii） 元素分析値（C₁₆H₁₈N₂O₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.48 5.43 8.38 実測値 57.30 5.41 8.19 iii） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆） δ（ppm）;1.24（3H,t）,1.32（6H,s）,3.86（2H,s）,
4.21（2H,q）,6.74（1H,d）,7.08（1H,d）,7.56（1H,
d）,7.97（1H,dd）,8.5〜8.9（1H,br s） 実施例31 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−エチ
ルオキザリル−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 80〜81℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₆N₂O₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 54.54 5.23 9.09 実測値 54.51 5.19 9.05 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.37〜1.41（3H,m）,1.42（3H,s）,1.45（3
H,s）， 4.36〜4.46（2H,m）,6.99（1H,d）,8.02（1H,m）,9.11
（1H,br s） 実施例32 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２
−オキソ−３−オキソラニル）−2H−1,4−ベンズオキ
サジン 理化学的性状 ｉ） 融点 144〜146℃（エタノール） ii） 元素分析値（C₁₅H₁₆N₂O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 66.16 5.92 10.29 実測値 66.03 5.93 10.21 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.37（3H,s）,1.41（3H,s）,2.2〜2.7（2H,
m）,2.99（2H,d）,4.2〜4.8（3H,m）,6.82（1H,d）,6.8
9（1H,d）,7.05（1H,dd） 実施例33 アルゴン気流中、テトラヒドロフラン中のボラン1.0M溶
液30mlに3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−
３−オキソ−４−フェナシル−2H−1,4−ベンズオキサ
ジン1.5gを０〜10℃で加えた。

この溶液を70℃で１時間攪拌したのち、メタノール5.6m
lを徐々に加え、70℃で15分、更に濃塩酸5.6mlを加えた
のち、70℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣
に水30mlを加え、炭酸カリウムでアルカリ性としたの
ち、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン混合溶媒）で精製すると、油状の3,4−ジヒドロ
−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−2,2
−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン
1.67gが得られた。

マススペクトル（EI）:m/z 328（Ｍ⁺） 実施例34 アルゴン気流中、乾燥メチレンクロリド10ml中のオキザ
リルクロリド0.41ml溶液を−50〜−60℃に冷却し、乾燥
ジメチルスルホキシド0.7mlを徐々に加えたのち、２分
間同温度で攪拌した。

次に3,4−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチル）−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン1.5gの乾燥メチレンクロリド溶液20ml
を５分間で加え、その後15分間同温度で攪拌した。

トリエチルアミン1.3mlを反応液に加え、室温に戻し
て、水30mlを加えメチレンクロリドにて抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣をエーテルにて再結晶すると融点125-128℃を
示す3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−
フェナシル−2H−1,4−ベンズオキサジン1.31gが得られ
た。

元素分析値（C₁₈H₁₈N₂O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 66.25 5.56 8.58 実測値 66.16 5.62 8.47 マススペクトル（EI）:m/z 326（Ｍ⁺） 実施例35〜40 実施例33及び34と同様製法２によって製造した化合物を
下表に示す。

これらの化合物の理化学的性状は以下の通りである。

実施例35 3,4−ジヒドロ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（２−ピ
リジル）エチル〕−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−
1,4−ベンズオキサジン マススペクトル（EI）:m/z 329（Ｍ⁺） 実施例36 3,4−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシプロピル）−2,2
−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン マススペクトル（EI）:m/z 266（Ｍ⁺） 実施例37 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−
〔（２−ピリジルカルボニル）メチル〕−2H−1,4−ベ
ンズオキサジン 融点 106〜107℃ 元素分析値（C₁₇H₁₇N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 62.38 5.23 12.84 計算値 62.38 5.23 12.76 マススペクトル（GC-MS）:m/z 327（Ｍ⁺） 実施例38 ４−アセトニル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−
ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン 融点 98〜99℃ 元素分析値（C₁₃H₁₆N₂O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 59.08 6.10 10.60 計算値 58.92 6.21 10.52 マススペクトル（GC-MS）:m/z 264（Ｍ⁺） 実施例39 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ
シクロペンチル）−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキ
サジン 理化学的性状 ｉ） 元素分析値（C₁₅H₂₀N₂O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 61.63 6.90 9.58 実測値 61.60 7.00 9.53 ii） 融点 87〜88℃（ｎ−ヘキサン） iii） マススペクトル（m/z）:292（Ｍ⁺）（EI） iv） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.32（3H,s）,1.39（3H,s）,1.58〜2.22（6
H,m）,3.26（2H,s）,3.80（1H,m）,4.50〜4.68（1H,
m）,6.79（1H,d）,7.59（1H,d）,7.60（1H,dd） 実施例40 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−（２
−オキソシクロペンチル）−2H−1,4−ベンズオキサジ
ン 理化学的性状 ｉ） 元素分析値（C₁₅H₁₈N₂O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 62.06 6.25 9.65 実測値 61.84 6.38 9.52 ii） 融点 118〜119℃（エーテル−ｎ−ヘキサン） iii） マススペクトル（m/z）:290（Ｍ⁺）（EI） iv） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.34（3H,s）,1.41（3H,s）,1.75〜2.60（6
H,m）,2.83（1H,d）,2.99（1H,d）,4.22〜4.44（1H,
m）,6.79（1H,d）,7.51（1H,d）,7.61（1H,dd） 実施例41 （１） 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−
2H−1,4−ベンズオキサジン3gをメタノール34ml、酢酸
2.07mlに溶解した後、亜硝酸ナトリウム2.0gを水6.6ml
に溶かした溶液を滴下し、一夜室温で攪拌した。水酸化
ナトリウム水溶液を加えて中和した後、減圧濃縮し、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を
減圧濃縮し、3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニト
ロ−４−ニトロソ−2H−1,4−ベンズオキサジン3.2gを
得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 104〜105℃ ii） 元素分析値（C₁₀H₁₁N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 50.63 4.67 17.71 実測値 50.36 4.63 17.71 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.37（6H,s）,3.87（2H,s）,7.06（1H,d）,
8.08（1H,dd）,8.90（1H,d） （２） 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−
４−ニトロソ−2H−1,4−ベンズオキサジン2.29gをメタ
ノール69mlに溶解した後、氷浴で冷却した。水酸化ナト
リウム1.16gを8.1mlの水に溶かした溶液を加えた後、ホ
ルムアミジンスルフィン酸3.13gを徐々に加えた。一夜
室温で攪拌した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）に付し、４
−アミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ
−2H−1,4−ベンズオキサジン0.4gを得た。エーテル−
ヘキサンで再結晶し、0.28gの目的物を得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 83〜85℃ ii） 元素分析値（C₁₀H₁₃N₃O₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 53.81 5.87 18.82 実測値 53.75 5.80 18.93 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.41（6H,s）,3.18（2H,s）,6.77（1H,d）,
7.66（1H,dd）,8.06（1H,d） （３） ４−アミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン0.35gをメチレ
ンクロリド4mlに溶解後、氷浴で冷却した。トリエチル
アミン0.16gを加えた後、４−クロロブチリルクロリド
0.18mlをメチレンクロリド1.4mlに溶かした溶液を滴下
した。30分後、水を加えた後クロロホルム抽出をおこな
い有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て４−クロロ−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）
ブチリルアミドをエーテルから粗結晶として0.43g得、
精製することなく次の反応に用いた。

（４） このアミド体0.41gをジメチルホルムアミド8ml
に溶解し、氷浴で冷却後、カリウムtert−ブトキシド0.
14gを徐々に加えた。氷冷下、１時間攪拌後水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧
濃縮し、エーテルから結晶化した。粗結晶を濾取後、エ
タノールから再結晶し、0.16gの3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６
−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジンを得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 141〜143℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₇N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.72 5.88 14.42 実測値 57.61 5.89 14.40 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.41（3H,s）,1.49（3H,s）,2.1〜2.7（4H,
m）,3.15（1H,d）,3.4〜3.8（3H,m）,6.84（1H,d）,7.4
6（1H,d）,7.70（1H,dd） 実施例42〜44 実施例41と同様製法３により以下の化合物を得た。

これらの化合物の理化学的性状は以下の通りである。

実施例42 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−1,4−ベンズオキ
サジン 理化学的性状 ｉ） 融点 149〜150℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₇N₃O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 66.40 6.32 15.49 実測値 66.29 6.08 15.51 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.38（3H,s）,1.45（3H,s）,2.1〜2.6（4H,
m）,3.11（1H,d）,3.4〜3.7（3H,m）,6.74〜6.84（2H,
m）,7.04（1H,dd） 参考例11 Ｎ−（６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）アセトアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 167〜168℃ ii） 元素分析値（C₁₂H₁₅BrN₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Br（％） 計算値 48.18 5.05 9.36 26.71 実測値 48.14 5.01 9.29 26.51 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.36〜1.45（6H,m）,2.06,2.12（3H,s×
２）、3.16,3.30（2H,s×２）、6.56〜6.97（3H,m） 実施例44 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 139〜141℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₈N₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 68.27 7.37 11.37 実測値 67.75 7.44 11.26 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.38（3H,s）,1.46（3H,s）,2.04〜2.58（4
H,m）,3.0〜3.6（4H,m）,6.51〜6.84（4H,m） 実施例45 ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−1,
4−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキ
シド3.01gのメタノール（50ml）溶液に室温で塩化アン
モニウム10.9gの水溶液（50ml）を加えた後、氷冷下亜
鉛末13.1gを加えて３℃で15時間攪拌した。不溶物を濾
別後、濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を乾燥後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（50:1）溶出
分画より、２−（６−アミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）ピリ
ジン Ｎ−オキシド1.86gを得た。クロロホルム−エー
テルから再結晶した。この化合物は次の理化学的性状を
有する。

ｉ） 融点 200〜202℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₇N₃O₂・0.1H₂Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 65.97 6.35 15.39 実測値 65.94 6.35 15.39 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.30（6H,s）,3.28（2H,br s）,3.69（2H,
s）,6.19〜7.49（6H,m）,8.23（1H,m） 実施例46 ２−（６−アミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−
オキシド0.474gの無水酢酸（5ml）溶液にピリジン３滴
を加え、室温で63時間攪拌した。濃縮後、残渣をクロロ
ホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥後濃縮した。残渣をクロロホルム−エーテルか
ら再結晶して２−（６−アセトアミド−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イ
ル）ピリジン Ｎ−オキシド0.285gを得た。この化合物
は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 290〜295℃（分解） ii） 元素分析値（C₁₇H₁₉N₃O₃・0.1H₂Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 64.79 6.14 13.33 実測値 64.74 6.18 13.20 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.30（6H,s）,2.04（3H,s）,3.65（2H,s）,
6.68〜7.64（6H,m）,8.18（1H,m） 実施例47 実施例46と同様にして以下の化合物を得た。

２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−メタンスル
ホンアミド−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）
ピリジン Ｎ−オキシド 理化学的性状 ｉ） 元素分析値（C₁₆H₁₉N₃O₄・0.5H₂0として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 53.62 5.62 11.72 8.95 実測値 53.74 5.33 11.68 9.21 ii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃+DMSO-d₆） δ（ppm）;1.28（6H,s）,2.84（3H,s）,3.51（2H,s）,
6.24〜8.40（7H,m）,9.12（1H,br S） iii） マススペクトル（m/z）:349（Ｍ⁺） 実施例48 トランス−４−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−
ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−４
−オキソ−２−ブテン酸エチル0.5gをエタノール2mlに
溶解し、水酸化ナトリウム0.06gの水溶液1.5mlを加え、
室温で２時間攪拌した。反応液中のエタノールを減圧留
去した後、1N塩酸でpHを４に調節し、析出する沈澱を濾
取、水、エタノール洗浄することにより、トランス−４
−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−
1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−４−オキソ−２
−ブテン酸0.31gを得た。

この化合物は以下の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 222〜226℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₄N₂O₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 54.90 4.61 9.15 実測値 54.90 4.70 9.08 iii） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆） δ（ppm）;1.32（6H,s）,3.86（2H,s）,6.70（1H,d）,
7.08（1H,d）,7.48（1H,d）,7.96（1H,dd）,8.4〜8.8
（1H,br S） 実施例49 実施例48と同様に処理して以下の化合物を得た。

（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,
4−ベンズオキサジン−４−イル）酢酸 理化学的性状 ｉ） 融点 162〜164℃（分解）（ヘキサン−酢酸エチ
ル） ii） 元素分析値（C₁₂H₁₄N₂O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 54.13 5.30 10.52 実測値 53.95 5.22 10.58 iii） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆） δ（ppm）;1.29（6H,s）,3.24（2H,s）,4.22（2H,s）,
6.83（1H,d）,7.34（1H,d）,7.50（1H,dd）,12.84（1H,
br s） 実施例50 エチル（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−
2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）アセテート1.0
0gにメチルアミン（40％メタノール溶液）5mlを加え、1
00℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、２−（3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミ
ドの粗製物を得た。ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し
て粗結晶950mgを得た。さらに酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶し、866mgの目的物を得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 127〜128℃ ii） 元素分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 55.91 6.14 15.05 実測値 55.93 6.11 15.16 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.40（6H,s）,2.86（3H,d）,3.18（2H,s）,
3.93（2H,s）,6.18（1H,br s）,6.82（1H,d）,7.42（1
H,d）,7.66（1H,dd） 実施例51〜55 実施例50と同様（製法4.エステル法）にして以下の化合
物を得た。

これらの化合物の理化学的性状は以下の通りである。

実施例51 ２−（６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルア
セトアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 150〜151℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₇N₃O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 64.85 6.61 16.20 実測値 64.85 6.59 16.29 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.39（6H,s）,2.87（3H,d）,3.17（2H,s）,
3.85（2H,s）,6.75〜6.86（2H,m）,7.05（1H,dd） 実施例52 ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−エチルア
セトアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 115〜116℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₉N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.33 6.53 14.33 実測値 57.24 6.57 14.34 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.12（3H,t）,1.40（6H,s）,3.19（2H,s）,
3.34（2H,m）,3,91（2H,s）,6.17（1H,br s）,6.82（1
H,d）,7.44（1H,d）,7.66（1H,dd） 実施例53 ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）アセトアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 146〜147℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₉N₃O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 54.36 6.19 13.58 実測値 54.29 6.21 13.49 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.40（6H,s）,1.64（1H,br s）,3.19（2H,
s）,3.34〜3.82（4H,m）,3,93（2H,s）,6.72（1H,br
s）,6.81（1H,d）,7.43（1H,d）,7.64（1H,dd） 実施例54 ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチルプ
ロピオンアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 181〜182℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₉N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.33 6.53 14.33 実測値 57.27 6.54 14.34 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.38（6H,s）,1.45（3H,d）,2.86（3H,d）,
3.05（2H,s）,4.43（1H,q）,6.14（1H,br s）,6.83（1
H,dd）,7.50〜7.75（2H,m） 実施例55 ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−メチル−
２−オキソアセトアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 129〜130℃ ii） 元素分析値（C₁₃H₁₅N₃O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 53.24 5.16 14.33 実測値 53.04 5.05 14.25 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.39（6H,s）,2.95（3H,d）,4.28（1H,br
s）,6.93（1H,d）,7.99（1H,dd）,9.87（1H,br s） 実施例56 （3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,
4−ベンズオキサジン−４−イル）酢酸1.0g、塩化チオ
ニル1.34gをクロロホルム6mlに溶解後、ピリジン２滴を
加え、５時間加熱還流した。反応液を濃縮し粗製の酸ク
ロリドを得た。

ジメチルアミン塩酸塩0.93gおよびトリエチルアミン1.1
5gのクロロホルム（20ml）溶液に、氷冷下、粗製の酸ク
ロリドのクロロホルム（5ml）溶液を滴下し、室温で４
時間攪拌した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（3:1〜
1:3）で溶出し、２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イ
ル）−N,N−ジメチルアセトアミド0.46gを得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。この化合物は次の理化
学的性状を有する。

（ｉ） 融点 179〜180℃ （ii） 元素分析値（C₁₄H₁₉N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.33 6.53 14.33 実測値 57.26 6.48 14.28 （iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）:1.38（6H,s）,2.99（3H,s）,3.12（3H,s）,
3.23（2H,s）,4.18（2H,s）,6.79（1H,d）,7.31（1H,
d）,7.60（1H,dd） （iv） マススペクトル（m/z）:293（Ｍ⁺） 実施例57〜58 実施例56と同様にして以下の化合物を得た。

実施例57 ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）アセトアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 183〜184℃ ii） 元素分析値（C₁₂H₁₅N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 54.33 5.70 15.84 実測値 54.34 5.68 15.84 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.40（6H,s）,3.20（2H,s）,3.93（2H,s）,
6.07（2H,br s）,6.81（1H,d）,7.44（1H,d）,7.64（1
H,dd） 実施例58 ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−フェニル
アセトアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 185〜187℃ ii） 元素分析値（C₁₈H₁₉N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 63.33 5.61 12.31 実測値 63.15 5.70 12.15 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.46（6H,s）,3.24（2H,s）,4.03（2H,s）,
6.81〜7.80（8H,m）,9.10（1H,br s） 実施例59 トランス−４−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−
ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−４
−オキソ−２−ブテン酸0.4g、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.3g、１−ヒドロキシベンズトリアゾール0.26
gをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、ジメチルアミン
塩酸塩0.1g、トリエチルアミン0.13gのテトラヒドロフ
ラン溶液2mlを、氷冷下で加えた。室温で３日間攪拌し
た後、析出した沈澱を濾去し、溶媒を減圧留去した。残
渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸カリウム水溶液、水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン洗浄
することにより、トランス−４−（3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン
−４−イル）−N,N−ジメチル−４−オキソ−２−ブテ
ンアミド0.26gを得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 179〜182℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₉N₃O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.65 5.75 12.61 実測値 57.55 5.96 12.21 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.36（6H,s）,3.04（3H,s）,3.20（3H,s）,
3.80（2H,s）,6.94（1H,d）,7.36（1H,d）,7.60（1H,
d）,7.98（1H,dd） 実施例60〜62 実施例59と同様にして以下の化合物を得た。

実施例60 ２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−Ｎ−イソプロ
ピルアセトアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 156〜156.5℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₇N₃O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 58.62 6.89 13.67 実測値 58.58 6.96 13.63 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.13（6H,d）,1.40（6H,s）,3.17（2H,s）,
3.86（2H,s）,4.09（1H,m）,6.81（1H,d）,7.43（1H,
d）,7.65（1H,dd） iv） マススペクトル（m/z）:293（Ｍ⁺） 実施例61 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−〔（１−
ピロリジニルカルボニル）メチル〕−2H−1,4−ベンズ
オキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 165〜166℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₂₁N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.18 6.63 13.16 実測値 60.17 6.68 13.10 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.38（6H,s）,1.70〜2.24（4H,m）,3.27（2
H,s）,3.34〜3.66（4H,m）,4.08（2H,s）,6.79（1H,
d）,7.33（1H,d）,7.59（1H,dd） 実施例62 Ｎ−ベンジル−２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）
アセトアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 133〜135℃ ii） 元素分析値（C₁₉H₂₁N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 64.21 5.96 11.82 実測値 64.17 6.08 11.88 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.35（6H,s）,3.19（2H,s）,3.98（2H,s）,
4.50（2H,d）,6.55（1H,br s）,6.81（1H,d）,7.26（5
H,s）,7.28（1H,d）,7.66（1H,dd） 実施例63 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−（２
−ピリジルメチル）−2H−1,4−ベンズオキサジン0.33g
を、メチレンクロリド4mlに溶解し、ｍ−クロロ過安息
香酸0.26gを加え、一晩室温で攪拌した。重曹水を加え
た後、メチレンクロリドで抽出し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮すると
２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）メチルピリジン
Ｎ−オキシドの粗結晶が得られた。エタノール−クロ
ロホルムから再結晶し、目的物を0.2g得た。この化合物
は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 139〜140℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₇N₃O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.94 5.43 13.33 実測値 60.69 5.47 13.18 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.41（6H,s）,3.27（2H,s）,4.78（2H,s）,
6.83（1H,d）,7.12〜7.34（4H,m）,7,61（1H,dd）,8.24
〜8.42（1H,m） 実施例64 実施例63と同様にして以下の化合物を得た。

３−（６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）メチルピリジン
Ｎ−オキシド 理化学的性状 ｉ） 融点 144〜147℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₇N₃O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 69.14 5.80 14.23 実測値 69.33 5.82 14.23 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.37（6H,s）,3.11（2H,s）,4.42（2H,s）,
6.70〜7.36（5H,m）,8.08〜8.18（2H,m） 実施例65 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4
−ベンズオキサジン3.33gをN,N−ジメチルホルムアミド
40mlに溶解し、水素化ナトリウム0.77gを加えた。反応
液を室温で30分攪拌した後、氷冷し、２−クロロピラジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル2.76gのN,N−ジメチ
ルホルムアミド溶液6mlを、５℃以下に保ちながら滴下
した。室温で3.5時間攪拌した後、氷水にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製した。得られた粗結晶をエタノー
ルより再結晶し、3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−
（２−メトキシ−３−ピラジニル）カルボニル−６−ニ
トロ−2H−1,4−ベンズオキサジン1.27gを得た。この化
合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 183〜186℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₆N₄O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 55.81 4.68 16.27 実測値 55.96 4.55 16.09 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.4-1.6（9H,br s）,3.90（2H,s）,6.90（1
H,d）,7.8-8.0（1H,br s）,8.1-8.2（2H,m） 実施例66 （１） 実施例65と同様にして、3,4−ジヒドロ−４−
（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル−2,2
−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン
を得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 179〜182℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₇N₃O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 59.47 4.99 12.24 実測値 59.50 5.08 12.01 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.45（6H,s）,3.1〜4.0（5H,m）,6.90〜7.26
（3H,m）,7.85〜7.98（2H,m）,8.29（1H,dd） （２） 3,4−ジヒドロ−４−（２−メトキシピリジン
−３−イル）カルボニル−2,2−ジメチル−６−ニトロ
−2H−1,4−ベンズオキサジン0.4gを四塩化炭素6mlに溶
解後、ヨウ化トリメチルシラン0.26gを滴下した。50℃
に２時間加熱し、冷却後水を加え、クロロホルムで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過
し、濾液を減圧濃縮し、メタノールを加えると結晶化し
た。酢酸エチルから再結晶し、3,4−ジヒドロ−４−
〔（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルボニル〕
−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサ
ジン0.31gを得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 183〜184℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₅N₃O₅・0.8CH₃COOC₂H₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.68 5.40 10.51 実測値 57.66 5.40 10.56 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.41（6H,s）,3.70（2H,br s）,6.34（1H,
m）,6.94（1H,d）,7.40〜7.96（3H,m）,8.61（1H,m） 実施例67 シクロペンタノン2.53gに、四塩化炭素20ml、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド5.34g、および過酸化ジベンゾイルを
触媒量加え、３時間加熱還流した。冷却後濾過し、濾液
を減圧濃縮した。この濃縮液およびトリエチルアミン2.
43gを、６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2
H−1,4−ベンズオキサジン0.38gを5mlのテトラヒドロフ
ランに溶解した溶液に加え、一夜室温で攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。分
液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
し、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶
出液ヘキサン：酢酸エチル＝10:1〜4:1）に付し、６−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（５−オ
キソ−１−シクロペンテン−１−イル）−2H−1,4−ベ
ンズオキサジンの粗製物0.3gを得た。エタノール−ヘキ
サンから再結晶し、0.16gの精製物を得た。この化合物
は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 124〜126℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₆N₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 71.62 6.01 10.44 実測値 71.52 5.99 10.30 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.33（6H,s）,2.50〜2.77（4H,m）,3.42（2
H,s）,6.84（1H,d）,7.01〜7.14（2H,m）,7.21（1H,t） 実施例68〜72 実施例67と同様の方法により、次の化合物を得た。

実施例68 ６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（５
−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）−2H−1,4
−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 110〜115℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₆BrNO₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Br（％） 計算値 55.92 5.01 24.80 実測値 55.61 5.06 24.49 Ｎ（％） 計算値 4.35 実測値 4.28 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.26（6H,s）,2.4〜2.8（4H,m）,3.36（2H,
s）,6.59（1H,d）,6.74（1H,d）,6.87（1H,dd）,7.11
（1H,t） 実施例69 3,4−ジヒドロ−６−メトキシ−2,2−ジメチル−４−
（５−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）−2H−
1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 95〜97℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₉NO₃として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 70.31 7.01 5.12 実測値 70.17 6.90 4.92 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.28（6H,s）,2.44〜2.70（4H,m）,3.43（2
H,s）,3.69（3H,s）,6.36（1H,dd）,6.47（1H,d）,6.72
（1H,d）,7.17（1H,t） 実施例70 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−（５
−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）−2H−1,4
−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 96〜98℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₆N₂O₄・0.1H₂Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 62.10 5.63 9.66 実測値 62.11 5.64 9.43 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;2.33（6H,s）,2.51〜2.59（2H,m）,2.64〜2.
75（2H,m）,3.44（2H,s）,6.83（1H,dd）,7.24（1H,
t）,7.61〜7.22（1H,m） 実施例71 ６−エチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（５
−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）−2H−1,4
−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 68〜70℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₂₁NO₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 75.25 7.80 5.16 実測値 75.30 7.95 5.17 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.11（3H,t）,1.27（6H,s）,2.54〜2.72（6
H,m）,3.44（2H,s）,6.55〜6.82（3H,m）,7.06〜7.17
（1H,t） 実施例72 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ニトロ−４−（５
−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）−2H−1,4
−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 88〜89℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₆N₂O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 62.49 5.59 9.72 実測値 62.21 5.61 9.60 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.35（6H,s）,2.50〜2.64（2H,m）,2.68〜2.
79（2H,m）,3.41（2H,s）,6.68（1H,s）,7.35（1H,t）,
7.60〜7.74（2H,m） 実施例73 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1,4
−ベンズオキサジン0.5g、シクロヘキサン−1,2−ジオ
ン0.33g及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をトルエ
ン15mlに溶解し、ディーン−スターク装置を用いて４時
間加熱還流した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した後、得られた粗結晶
をエタノール洗浄することにより、６−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（６−オキソ−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−2H−1,4−ベンズオキサジ
ン0.5gを得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 166〜170℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₈N₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 72.32 6.43 9.92 実測値 72.36 6.38 9.83 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.34（6H,s）,2.0〜2.2（2H,m）,2.5〜2.7
（4H,m）,2.20（2H,s）,6.60（1H,d）,6.76（1H,d）,6.
8〜7.0（2H,m） 実施例74〜76 実施例73と同様にして以下の化合物を得た。

実施例74 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（４
−メチル−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−イ
ル）−2H−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 106〜108℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₈N₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 72.32 6.43 9.92 実測値 72.49 6.50 9.88 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.26（3H,d）,1.34（6H,s）,2.1〜3.1（3H,
m）,3.43（2H,s）,6.84（1H,d）,7.0〜7.2（3H,m） 実施例75 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（３
−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）−2H−1,4
−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 180〜184℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₆N₂O₂・0.1H₂Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 71.15 6.05 10.37 実測値 71.23 6.10 10.10 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.39（6H,s）,2.4〜2.6（2H,m）,2.7〜2.9
（2H,m）,3.55（2H,s）,5.73（1H,s）,6.96（1H,d）,7.
34（1H,dd）,7.68（1H,d） 実施例76 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（３
−オキソ−１−シクロヘキセン−１−イル）−2H−1,4
−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 147〜150℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₈N₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 72.32 6.43 9.92 実測値 72.40 6.48 9.91 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.35（6H,s）,2.12（2H,m）,2.44（2H,t）,
2.64（2H,t）,3.48（2H,s）,5.75（1H,d）,6.93（1H,
d）,7.23（1H,d）,7.36（1H,dd） 実施例77 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1,4
−ベンズオキサジン0.5g、2,3−ブタンジオン1.2ml、及
び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をトルエン2mlに溶
解し、100℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、再びトルエンに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、６−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−４−（2,5−ジメチル−３−フリ
ル）−2H−1,4−ベンズオキサジン0.15gを得た。

理化学的性状 ｉ） 融点 130〜132℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₈N₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 72.32 6.43 9.92 実測値 72.35 6.49 9.93 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.36（6H,s）,2.12（3H,s）,2.24（3H,s）,
3.20（2H,s）,5.80（1H,s）,6.70（1H,d）,6.76（1H,
d）,6.94（1H,dd） 実施例78〜79 実施例73と同様にして以下の化合物を得た。

実施例78 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−（１
−オキソインデン−２−イル）−2H−1,4−ベンズオキ
サジン 理化学的性状 ｉ） 融点 161〜165℃ ii） 元素分析値（C₁₉H₁₆N₂O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 67.85 4.79 8.33 実測値 67.89 4.90 8.22 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.37（6H,s）,3.66（2H,s）,6.8〜7.4（6H,
m）,7.76（1H,dd）,8.04（1H,d） 実施例79 ４−（２−エトキシカルボニルシクロペンテン−１−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン 理化学的性状 ｉ） 融点 157〜158℃ ii） 元素分析値（C₁₈H₂₂N₂O₅・0.5H₂Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.83 6.52 7.88 実測値 61.03 6.26 7.71 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.20（3H,t）,1.35（6H,s）,1.76〜2.09（2
H,m）,2.64〜2.84（4H,m）,3.41（2H,s）,4.11（2H,
q）,6.83（1H,d）,7.59〜7.77（2H,m） 実施例80 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（５
−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）−2H−1,4
−ベンズオキサジン0.3gをピリジン3mlに溶解し、メト
キシアミン塩酸塩0.26gを加えた。室温で一夜攪拌後、
溶媒を減圧留去した。残渣を水にあけ、酢酸エチルで抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をエタノール−エーテルで洗浄する
ことにより、６−シアノ−3,4−ジヒドロ−４−（５−
メトキシイミノ−１−シクロペンテン−１−イル）−2,
2−ジメチル−2H−1,4−ベンズオキサジン0.26gを得
た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 138〜141℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₁₉N₃O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 68.67 6.44 14.13 実測値 68.40 6.60 13.95 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.32（6H,s）,2.4〜2.8（4H,m）,3.38（2H,
s）,3.84（3H,s）,6.26（1H,t）,6.78（1H,d）,6.98（1
H,dd）,7.14（1H,d） 実施例81 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1,4
−ベンズオキサジン1.0gをN,N−ジメチルホルムアミド2
0mlに溶解し、水素化ナトリウム0.24gを加えた。混合液
を70℃で１時間攪拌した後、室温に冷却し、シクロペン
テンオキシド0.5mlを加え、70℃で３時間攪拌した。反
応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、得られた粗結晶を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、６−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−４−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−2,2
−ジメチル−2H−1,4−ベンズオキサジン0.53gを得た。

理化学的性状 ｉ） 融点 95〜97℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₂₀N₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 70.56 7.40 10.29 実測値 70.40 7.46 10.23 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.30（6H,s）,1.4〜2.2（6H,m）,2.94（2H,
s）,3.8-4.3（2H,m）,6.72（1H,d,J＝8.5Hz）,6.92（1
H,dd,J＝2.5,8.5Hz）,7.06（1H,dd,J＝2.5,8.5Hz） 実施例82 オキザリルクロライド0.2mlをメチレンクロリド5mlに溶
解し、−50〜−60℃に保ちながら、ジメチルスルホキシ
ド0.34mlをメチレンクロリド1mlに溶解した溶液を滴下
した。２分間攪拌した後、６−シアノ−3,4−ジヒドロ
−４−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−2,2−ジメ
チル−2H−1,4−ベンズオキサジン0.54gをメチレンクロ
リド2mlに溶解した溶液を滴下した。15分間攪拌した
後、トリエチルアミン0.7mlを加え、更に５分攪拌した
後、反応液を室温にもどした。反応液に水10mlを加え、
メチレンクロリドで抽出した。抽出液を食塩水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を濾取、エタノール洗した後、酢酸エチルで再
結晶し、６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
４−（２−オキソシクロペンチル）−2H−1,4−ベンズ
オキサジン0.28gを得た。

理化学的性状 ｉ） 融点 172〜175℃ ii） 元素分析値（C₁₆H₁₈N₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 71.09 6.71 10.36 実測値 71.01 6.82 10.29 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.32（3H,s）,1.36（3H,s）,1.7〜2.6（6H,
m）,2.86（2H,dd,J＝3.5,11.5Hz）,4.0〜4.3（1H,br
s）,6.74（1H,d,J＝8.5Hz）,6.80（1H,d,J＝2.5Hz）,6.
94（1H,dd,J＝2.5,8.5Hz） 実施例83 ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン
溶液（1M）9mlに、氷冷下で４−（２−フロイル）−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベ
ンズオキサジン1.30gを加え、加熱還流下で2.5時間攪拌
した。反応液にメタノール1.1mlを加え、さらに１時間
加熱還流した後、反応液を氷水中に注いだ。酢酸エチル
で抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−トルエン（2:
1）の混液で溶出して得られた粗結晶をエタノール3mlか
ら再結晶して、４−フルフリル−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン546
mgを得た。

この化合物は以下の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 94〜97℃ ii） 元素分析値（C₁₅H₁₆N₂O₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 62.49 5.59 9.72 実測値 62.44 5.51 9.76 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.35（6H,s）,3.13（2H,s）,4.50（2H,s）,
6.3〜6.4（2H,m）,6.77（1H,d）,3.36（1H,t）,7.58（1
H,dd）,7.71（1H,d） 実施例84 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4
−ベンズオキサジン2.08g、オルトギ酸エチル2.96g、マ
ロン酸ジエチル2.40gを混合し、封管中140℃で12時間攪
拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、２−〔１−（3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−４−イル）エトキシメチル〕マロン
酸ジエチル0.33g（化合物Ａ）、２−（3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジ
ン−４−イル）メチレンマロン酸ジエチル0.31g（化合
物Ｂ）を得た。

化合物Ａ ｉ） 融点 71〜74℃ ii） 元素分析値（C₂₀H₂₈N₂O₈として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 56.60 6.65 6.60 実測値 56.46 6.61 6.46 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.1〜1.5（15H,m）,3.29（2H,s）,3.72（2H,
q）,4.28（4H,q）,6.95（1H,d）,7.9〜8.1（3H,m） 化合物Ｂ ｉ） 融点 89〜91℃ ii） 元素分析値（C₁₈H₂₂N₂O₇として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.14 5.86 7.40 実測値 56.93 5.80 7.27 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.2〜1.6（12H,m）,3.36（2H,s）,4.28（4H,
q）,6.95（1H,d）,7.9〜8.0（3H,m） 実施例85 トランス−４−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−
ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−４
−オキソ−２−ブテン酸エチル0.5gをメチレンクロリド
3mlに溶解し、40％メチルアミン−メタノール溶液0.116
gを加え、室温下４日間攪拌した。溶媒を減圧留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
得られた粗結晶をエタノール−ヘキサン洗浄することに
より、４−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニト
ロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−３−メ
チルアミノ−４−オキソブタン酸エチル0.2gを得た。

この化合物は以下の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 75〜77℃ ii） 元素分析値（C₁₇H₂₃N₃O₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 55.88 6.34 11.50 実測値 55.68 6.30 11.47 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.28（3H,t）,1.36（6H,s）,2.42（3H,s）,
3.02（2H,d）,3.6〜3.8（3H,m）,4.20（2H,q）,6.90（1
H,d）,7.94（1H,dd）,8.3〜8.5（1H,br s） 実施例86 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−2H−1,4−ベンズオキサジン0.35gを
アセトニトリル5.2mlに溶解後、ニトロニウムテトラフ
ルオロボレート0.22gを徐々に加えた。30分攪拌後反応
液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出をおこなった。有機
層を乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、得られた粗結晶をクロロホルム−エー
テルで再結晶し、3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5,7
−ジニトロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−
2H−1,4−ベンズオキサジン0.07gを得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 189〜191℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₆N₄O₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 50.00 4.80 16.66 実測値 49.40 4.76 16.07 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.44（3H,s）,1.46（3H,s）,1.92〜2.44（4
H,m）,3.18〜3.61（4H,m）,7.76（1H,d）,7.90（1H,d
d） 実施例Ａ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−３−オキ
ソ−−2H−1,4−ベンズオキサジン6.66g、ブロモ酢酸エ
チル5.51g、炭酸カリウム4.56gおよびアセトニトリル20
mlの混合物を2.5時間加熱還流した。N,N−ジメチルホル
ムアミド10mlを加え80℃で２時間攪拌した後、ブロモ酢
酸エチル2.80gを加え、80℃で１時間攪拌、炭酸カリウ
ム2.28gを加え、80℃で１時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−酢酸エチル（10:1）溶出分画より得ら
れた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してエチル
（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−３−オ
キソ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）アセテ
ート7.4gを得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 67〜68℃ ii） 元素分析値（C₁₄H₁₆N₂O₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 54.54 5.23 9.09 実測値 54.49 5.24 9.06 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.32（3H,t）,1.59（6H,s）,4.28（2H,q）,
4.69（2H,s）,7.08（1H,d）,7.08（1H,d）,7.97（1H,d
d） 参考例12 実施例Ａと同様にして以下の化合物を得た。

エチル（3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−３−オキソ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）アセテート 理化学的性状 ｉ） 融点 102〜103℃ ii） 元素分析値（C₁₂H₁₂N₂O₆として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 51.43 4.32 10.00 実測値 51.52 4.28 10.07 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.32（3H,t）,4.28（2H,q）,4.68（2H,s）,
4.78（2H,s）,7.08（1H,d）,7.62（1H,d）,7.94（1H,d
d） 実施例Ｃ アルゴン気流中、無水ジメチルホルムアミド40ml中に水
素化ナトリウム（60％油性）0.4gに3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−６−ニトロ−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ズオキサジン2.0gを徐々に加え、室温で１時間攪拌した
後、フェナシルブロマイド2.68gを加えた。室温で１時
間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に水50mlを加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：メチレンクロリド−酢酸エチ
ル）に付し、酢酸エチル−エーテルにて再結晶すると融
点145-146℃を示す3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６
−ニトロ−３−オキソ−４−フェナシル−2H−1,4−ベ
ンズオキサジン2.04agが得られた。

元素分析値（C₁₈H₁₆N₂O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 63.53 4.74 8.23 実測値 63.61 4.72 8.05 マススペクトル（EI）:m/z 340（Ｍ⁺） 実施例Ｄ〜Ｆ 実施例Ｃと同様にして以下の化合物を得た。

実施例Ｄ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−３−オキ
ソ−４−（２−ピリジルカルボニル）メチル−2H−1,4
−ベンズオキサジン 融点 177〜178℃ 元素分析値（C₁₇H₁₅N₃O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 59.82 4.43 12.31 実測値 59.87 4.45 12.21 マススペクトル（EI）:m/z 341（Ｍ⁺） 実施例Ｅ ４−アセトニル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−
ニトロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンズオキサジン 融点 136〜137℃ 元素分析値（C₁₃H₁₄N₂O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 56.11 5.07 10.07 実測値 56.11 5.03 10.04 マススペクトル（EI）:m/z 278（Ｍ⁺） 実施例Ｆ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−４−３−
オキソ−（２−オキソシクロペンチル）−2H−1,4−ベ
ンズオキサジン 理化学的性状 融点 141〜142℃ マススペクトル（EI）:m/z 304（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.47（3H,s）,1.59（3H,s）,1.80〜2.96（6
H,m）,4.26（1H,t）,7.08（1H,d）,7.79（1H,d）,7.96
（1H,dd） 参考例13 エチル（3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−３−オキソ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）アセテート0.5
g、40％メチルアミン−メタノール溶液0.16gをメチレン
クロリド1.5mlに溶解し、室温で３日間放置した。溶媒
を減圧留去し、残渣をメチレンクロリド−ヘキサンより
再結晶することにより、２−（3,4−ジヒドロ−６−ニ
トロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−
イル）−Ｎ−メチルアセトアミド0.2gを得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｉ） 融点 180〜185℃ ii） 元素分析値（C₁₁H₁₁N₃O₅・0.1H₂Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 49.48 4.23 15.74 実測値 49.32 4.25 15.73 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;2.82（3H,d）,4.56（2H,s）,4.78（2H,s）,
5.9-6.1（1H,br s）,7.06（1H,d）,7.94（1H,dd）,7.98
（1H,d） 実施例Ｈ 実施例Ｇと同様にして以下の化合物を得た。

２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−３
−オキソ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）−
Ｎ−メチルアセトアミド 理化学的性状 ｉ） 融点 212〜214℃ ii） 元素分析値（C₁₃H₁₅N₃O₅として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 53.24 5.16 14.33 実測値 53.06 5.10 14.35 iii） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）;1.56（6H,s）,2.86（3H,d）,4.54（2H,s）,
5.86（1H,br s）,7.06（1H,d）,7.86〜7.98（2H,m） 処方例１ 実施例１の化合物 0.1mg 乳糖 63 mg コンスターチ 16 mg ステアリン酸マグネシウム 0.9mg 80 mg 実施例１の化合物、乳糖、コンスターチを均一に混合
後、コンスターチバインダーで湿式造粒する。

更にステアリン酸マグネシウムを混合後打錠し錠剤とす
る。

処方例２ 注射剤 次の成分をアンプルに充填、熔閉し、115℃30分間減菌
し製する。

成分 1ml当り 実施例１の化合物 50μｇ 塩化ナトリウム 9mg 注射用水で1mlとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１５ ２４１ ３０７ 413/06 ２０９ ２１３ ２３５ ２４１ ３０７ (72)発明者 内田 渡 茨城県牛久市刈谷町１―142 (72)発明者 浅野 雅晴 東京都板橋区中台３丁目27番Ｄ―508 (72)発明者 余田 徹 茨城県つくば市二の宮２丁目５―９ ルー ミー筑波205号 (72)発明者 柳沢 勲 東京都練馬区石神井台２―22―８

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中の記号は以下の意味を表わす。 Ｒ¹,R²,R³及びＲ⁴：同一又は異なって，水素原子，ハロ
   ゲン原子，ハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
   ルキル基，低級アルコキシ基，シアノ基，ニトロ基，ア
   ミノ基，低級アルカノイルアミノ基，低級アルキルスル
   ホニルアミノ基，低級アルキルスルホニル基，又はアリ
   ールスルホニル基。 Ｒ⁵及びＲ⁶：同一又は異なって，水素原子又は低級アル
   キル基。 Ｒ⁷：ヒドロキシ低級アルキル基,B群に示された基で置
   換された，ベンゼン環と縮合していてもよいシクロアル
   キル基若しくはシクロアルケニル基である炭素環基,C群
   に示された基で置換されていてもよく,N−オキシド化さ
   れていてもよく，ベンゼン環と縮合していてもよい５乃
   至６員の複素環基，式−Ａ¹−Ｒ⁸で示される基，式 で示される基，式 で示される基，又は 式 で示される基。 Ｂ群：低級アルキル基，水酸基，オキソ基，低級アルコ
   キシカルボニル基，ヒドロキシイミノ基又は低級アルコ
   キシイミノ基。 Ｃ群：ハロゲン原子，低級アルキル基，水酸基，低級ア
   ルコキシ基，オキソ基，カルバモイル基又はモノ若しく
   はジ低級アルキルアミノカルボニル基。 Ａ¹：水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン
   基。 Ｒ⁸：ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていて
   もよいアリール基,C群に示された基で置換されていても
   よく,N−オキシド化されていてもよく，ベンゼン環と縮
   合していてもよい５乃至６員の複素環基又は低級アルケ
   ニルオキシ基。 Ａ²：低級アルキレン基。 Ｒ⁹：低級アルキル基，ハロゲン原子若しくはニトロ基
   で置換されていてもよいアリール基,C群に示された基で
   置換されていてもよく,N−オキシド化されていてもよ
   く，ベンゼン環と縮合していてもよい５乃至６員の複素
   環基，水酸基，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若し
   くはジ低級アルキルアミノ基，ヒドロキシ低級アルキル
   アミノ基，アラルキルアミノ基，又はアリールアミノ
   基。 Ａ³：単結合，アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキ
   ルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキレン基，
   又は低級アルケニレン基。 Ｒ¹⁰:C群に示された基で置換されていていもよく,N−オ
   キシド化されていてもよく，ベンゼン環と縮合していて
   もよい５乃至６員の複素環基，カルボキシル基，低級ア
   ルコキシカルボニル基，カルバモイル基又はモノ若しく
   はジ低級アルキルアミノカルボニル基。 Ａ⁴：水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されてい
   てもよい低級アルキレン基。 Ｒ¹¹及びＲ¹²：同一又は異なって水素原子又は低級アル
   キル基。） 但し， （ａ） Ｒ⁷がヒドロキシ低級アルキル基のとき,R⁵及び
   Ｒ⁶は同一又は異なって低級アルキル基を， （ｂ） Ｒ⁷が式−Ａ¹−Ｒ⁸で示される基で，かつＡ¹が
   未置換低級アルキレン基のとき,R⁸は未置換のフェニル
   基以外の基を， （ｃ） Ｒ⁷が式−Ａ¹−Ｒ⁸で示される基で,A¹が未置換
   低級アルキレン基かつＲ⁸が複素環基のとき,R¹,R²,R³及
   びＲ⁴の少なくとも１つは水素原子，ハロゲン原子又は
   低級アルキル基以外の基を，又は， （ｄ） Ｒ⁷が式 で示される基で,A³が炭素数１〜３のアルキレン基のと
   き,R¹⁰は，ピペリジノ基,1−ピロリジニル基，モルホリ
   ノ基及びＮ′−メチル−Ｎ−ピペラジニル基以外の基
   を，それぞれ示す。 で示されるベンズオキサジン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】Ｒ⁷が低級アルキル基で置換されていても
   よいＮ−オキシド化含窒素複素環基，オキソ置換含窒素
   複素環基，オキソ置換炭素環基，式−Ａ¹−Ｒ⁸で示され
   る基，又は式 で示される基， （式中 Ａ¹：水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン
   基。 Ｒ⁸：ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていて
   もよいアリール基,C群に示された基で置換されていても
   よく,N−オキシド化されていてもよく，ベンゼン環と縮
   合していてもよい５乃至６員の複素環基又は低級アルケ
   ニルオキシ基。 Ａ²：低級アルキレン基。 Ｒ⁹：低級アルキル基，ハロゲン原子若しくはニトロ基
   で置換されていてもよいアリール基,C群に示された基で
   置換されていてもよく,N−オキシド化されていてもよ
   く，ベンゼン環と縮合していてもよい５乃至６員の複素
   環基，水酸基，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若し
   くはジ低級アルキルアミノ基，ヒドロキシ低級アルキル
   アミノ基，アラルキルアミノ基，又はアリールアミノ
   基。 Ｃ群：ハロゲン原子，低級アルキル基，水酸基，低級ア
   ルコキシ基，オキソ基，カルバモイル基又はモノ若しく
   はジ低級アルキルアミノカルボニル基。 を意味する） である請求項１に記載のベンズオキサジン誘導体又はそ
   の塩。
3. 【請求項３】Ｒ²及びＲ³の少なくとも一方がニトロ基，
   シアノ基，又はハロゲン原子であり，他方が水素原子又
   はニトロ基であり,R⁷が１−オキソ−２−ピリジル基,6
   −メチル−１−オキソ−２−ピリジル基,2−オキソ−１
   −ピロリジニル基，（１−オキソ−２−ピリジル）メチ
   ル基,2−オキソシクロペンチル基,5−オキソ−１−シク
   ロペンテン−１−イル基，アセトニル基，フェナシル
   基，カルバモイルメチル基,N−メチルアミノカルボニル
   メチル基又はN,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基
   である請求項２記載のベンズオキサジン誘導体又はその
   塩。
4. 【請求項４】２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６
   −ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）ピ
   リジン Ｎ−オキサイドである請求項３に記載のベンズ
   オキサジン誘導体又はその塩。
5. 【請求項５】一般式 （式中の記号は以下の意味を表わす。 Ｒ¹,R²,R³及びＲ⁴：同一又は異なって，水素原子，ハロ
   ゲン原子，シアノ基又はニトロ基。 Ｒ⁵及びＲ⁶：同一又は異なって，低級アルキル基。 Ｒ^7a：オキソ基で置換された，ベンゼン環と縮合してい
   てもよいシクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基
   である炭素環基，又は式− で示される基。 Ａ²：低級アルキレン基。 Ｒ^9a：低級アルキル基；ハロゲン原子若しくはニトロ基
   で置換されていてもよいアリール基；オキソ基，低級ア
   ルキル基の少なくとも１つで置換されていてもよく,N−
   オキシド化されていてもよい５乃至６員の含窒素複素環
   基；水酸基；低級アルコキシ基；アミノ基；モノ若しく
   はジ低級アルキルアミノ基。） で示される化合物又はその塩。
6. 【請求項６】一般式 （式中の記号は以下の意味を表わす。 Ｒ¹,R²,R³及びＲ⁴：同一又は異なって，水素原子，ハロ
   ゲン原子，シアノ基又はニトロ基。 Ｒ⁵及びＲ⁶：同一又は異なって，低級アルキル基。 Ｒ¹³：ニトロソ基又はアミノ基。） で示される化合物又はその塩。
7. 【請求項７】一般式 （式中の記号は以下の意味を表わす。 Ｒ¹,R²,R³及びＲ⁴：同一又は異なって，水素原子，ハロ
   ゲン原子，ハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
   ルキル基，低級アルコキシ基，シアノ基，ニトロ基，ア
   モノ基，低級アルカノイルアミノ基，低級アルキルスル
   ホニルアミノ基，低級アルキルスルホニル基，又はアリ
   ールスルホニル基。 Ｒ⁵及びＲ⁶：同一又は異なって，水素原子又は低級アル
   キル基。 Ｒ⁷：ヒドロキシ低級アルキル基,B群に示された基で置
   換された，ベンゼン環と縮合していてもよいシクロアル
   キル基若しくはシクロアルケニル基である炭素環基,C群
   に示された基で置換されていてもよく,N−オキシド化さ
   れていてもよく，ベンゼン環と縮合していてもよい５乃
   至６員の複素環基，式−Ａ¹−Ｒ⁸で示される基，式 で示される基，式 で示される基，又は 式 で示される基。 Ｂ群：低級アルキル基，水酸基，オキソ基，低級アルコ
   キシカルボニル基，ヒドロキシイミノ基又は低級アルコ
   キシイミノ基。 Ｃ群：ハロゲン原子，低級アルキル基，水酸基，低級ア
   ルコキシ基，オキソ基，カルバモイル基又はモノ若しく
   はジ低級アルキルアミノカルボニル基。 Ａ¹：水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン
   基。 Ｒ⁸：ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていて
   もよいアリール基,C群に示された基で置換されていても
   よく,N−オキシド化されていてもよく，ベンゼン環と縮
   合していてもよい５乃至６員の複素環基又は低級アルケ
   ニルオキシ基。 Ａ²：低級アルキレン基。 Ｒ⁹：低級アルキル基，ハロゲン原子若しくはニトロ基
   で置換されていてもよいアリール基,C群に示された基で
   置換されていてもよく,N−オキシド化されていてもよ
   く，ベンゼン環と縮合していてもよい５乃至６員の複素
   環基，水酸基，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若し
   くはジ低級アルキルアミノ基，ヒドロキシ低級アルキル
   アミノ基，アラルキルアミノ基，又はアリールアミノ
   基。 Ａ³：単結合，アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキ
   ルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキレン基，
   又は低級アルケニレン基。 Ｒ¹⁰:C群に示された基で置換されていていもよく,N−オ
   キシド化されていてもよく，ベンゼン環と縮合していて
   もよい５乃至６員の複素環基，カルボキシル基，低級ア
   ルコキシカルボニル基，カイバモイル基又はモノ若しく
   はジ低級アルキルアミノカルボニル基。 Ａ⁴：水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されてい
   てもよい低級アルキレン基。 Ｒ¹¹及びＲ¹²：同一又は異なって水素原子又は低級アル
   キル基。） で示されるベンズオキサジン誘導体又はその塩を有効成
   分として含有するカリウムチャネル活性化剤。
8. 【請求項８】２−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６
   −ニトロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−４−イル）ピ
   リジン Ｎ−オキサイドである請求項７に記載のカリウ
   ムチャネル活性化剤。